Písomná informácia pre používateľov


PRÍLOHA 3 K ROZHODNUTIU O ZMENE V REGISTRÁCII LIEKU, EV.Č. 2106/0945


Písomná informácia pre používateľa

Čítajte pozorne!





Baxter Oncology GmbH


33790 Halle, Nemecko



Endoxan

(Cyclophosphamidum monohydricum)
obalené tablety

Zloženie lieku

1 obalená tableta obsahuje:

Liečivo: Cyclophosphamidum monohydricum (monohydrát cyklofosfamidu) 53,5
mg, čo zodpovedá Cyclophosphamidum (cyklofosfamid) 50 mg

Pomocné látky: Saccharosum (sacharóza) , maydis amylum (kukuricový škrob),
lactosum monohydricum (monohydrát laktózy), calcii hydrogenophosphas
(hydrogénfosforečnan vápenatý), talcum (mastenec), magnesii stearas
(stearan horečnatý), gelatina (želatína), glycerolum 85% (glycerol 85%),
tianii dioxidum (oxid titaničitý), calcii carbonas (uhličitan vápenatý),
macrogolum 35000 (makrogol 35000), silica colloidalis anhydrica (koloidný
oxid kremičitý), povidonum 25 (povidón 25), carmellosum natricum (sodná soľ
karmelózy), polysorbatum 20 (polysorbát 20), cera montanglycoli
(montaglykolový vosk)

Farmakoterapeutická skupina: cytostatikum

Charakteristika

Cyklofosfamid patrí do skupiny liekov určených na liečbu zhubného bujnenia.
Účinok je zabezpečený narušením bunkového delenia. Cyklofosfamid ovplyvňuje
bunkový cyklus vo všetkých jeho fázach a výrazne potlačuje imunitné
reakcie.

Indikácie

Endoxan sa používa v rámci polychemoterapeutického programu alebo ako
monoterapia.
Akútne a chronické nádorové bujnenie bielych krviniek (lymfatické a
myeloidné leukémie).
Nádory miazgových uzlín: Morbus Hodgkin, non-Hodgkinove lymfómy,
plazmocytóm.
Metastázujúce a nemetastázujúce malígne solídne nádory: nádory vaječníkov,
semenníkov, prsníka, malobunkový karcinóm pľúc, nádor z nervového tkaniva,
Ewingov sarkóm.
Agresívne prebiehajúce autoimúnne ochorenia vznikajúce poruchou činnosti
imunitného systému, napr. reumatoidné zápaly kĺbov, psoriatická artropatia,
systémový lupus, erythematosus, sklerodermia, systémové vaskulitídy (napr.
s nefrotickým syndrómom), niektoré typy zápalu obličkových klbiek (napr. s
nefrotickým syndrómom), myasthenia gravis, autoimmúnna haemolytická anémia,
prítomnosť chladových autoprotilátok.
Liečba potláčajúca imunitnú odpoveď (imunosupresívna liečba) pri
transplantáciách orgánov.

Kontraindikácie

Kontraindikované sú ochorenia alebo stavy, pri ktorých sa určité lieky
nesmú používať' vôbec alebo len po uvážlivom posúdení lekárom. Musíte ho
preto oboznámiť s predchádzajúcimi chorobami, sprievodnými ochoreniami, so
súčasnou inou liečbou, ako aj so zvláštnosťami Vašich životných podmienok a
s Vašimi zvyklosťami.
Tieto stavy sa môžu prejaviť alebo rozpoznať až po začiatku liečby týmto
liekom. Aj v týchto prípadoch by ste mali informovať svojho lekára.
Endoxan sa nesmie používať pri:
- známej precitlivenosti na cyklofosfamid,
- ťažkom poškodení funkcie kostnej drene (najmä u pacientov, ktorí boli
liečení cytostatikami alebo ožiarením),
- zápale močového mechúra (cystitída)
- pri poruchách odtoku moču
- aktívnych infekciách
Použitie v tehotenstve a počas dojčenia:
Vitálna indikácia na liečbu pacientky naliehavo vyžaduje počas l. tretiny
tehotenstva, aby lekár konzultoval s pacientkou prerušenie tehotenstva. Po
prvej tretine tehotenstva, ak je liečba neodkladná a žena si dieťa praje,
má sa chemoterapia vykonať po predchádzajúcom objasnení rizika vrodených
vád dieťaťa, ktoré je síce nízke, ale nedá sa vylúčiť.
Ženy by počas liečby Endoxanom nemali otehotnieť.
Ak by napriek tomu počas liečby otehotneli, je potrebné využiť možnosť
genetického poradenstva.
Trvanie antikoncepčných opatrení po ukončení liečby sa riadi prognózou
základného ochorenia a želaním rodičov mať dieťa.
Počas liečby sa nesmie dojčiť.

Nežiaduce účinky

Lieky môžu mať popri požadovaných hlavných účinkoch tiež účinky neželané,
takzvané nežiaduce účinky. Ďalej sú uvedené nežiaduce účinky, ktoré boli
pozorované v časovej súvislosti s použitím lieku Endoxan, aj keď sa nemusia
vyskytnúť u každého pacienta.
Počas liečby Endoxanom sa môžu v závislosti na dávkovaní vyskytnúť
nasledujúce, prevažne prechodné nežiaduce účinky:

Hematologické nežiaduce účinky

V každom prípade sa musí počítať s nasledujúcimi nežiaducimi účinkami:
- zníženie počtu bielych krviniek s nebezpečenstvom život ohrozujúcich
infekcií
- zníženie počtu krvných doštičiek s nebezpečenstvom zvýšeného rizika
krvácania
- zníženie počtu červených krviniek s poklesom hemoglobínu viac ako 2 g/100
ml oproti pôvodnej hodnote.
Najnižšie hodnoty bielych krviniek a krvných doštičiek sa vyskytujú
spravidla v 1. až 2. týždni po začiatku liečby a po 3 - 4 týždňoch sa
vrátia na normálne hodnoty.
Pri kombinovanej liečbe s inými myelosupresívnymi liekmi sa musí dávkovanie
individuálne upraviť.

Žalúdočnočrevné nežiaduce účinky

Často nevoľnosť a dávenie - zriedkavo nechutenstvo, hnačka, zápcha a zápal
sliznice ústnej dutiny. Existujú ojedinelé správy o zápale hrubého čreva s
krvácaním a vredoch sliznice úst.

Močovopohlavné ústrojenstvo

Po podaní Endoxanu je častý výskyt liečbou podmienených zápalov močového
mechúra, často sprevádzaných krvácaním, ktoré vyžadujú prerušenie liečby.
Cyklofosfamid a jeho metabolity vyvolávajú po vylúčení do moču v mechúre
zmeny ako je edém mechúra, suburetrálne krvácanie, intersticiálne zápaly so
zmnožením kolagénového tkaniva ako aj prípadnú stuhnutosť steny mechúra.
Zápal močového mechúra je najskôr nebakteriálny, môže nasledovať sekundárne
osídlenie choroboplodnými mikroorganizmami. Existujú ojedinelé hlásenia
hemoragického zápalu močového mechúra so smrteľným koncom. Poškodenia
obličiek následkom vysokého dávkovania (najmä pri už existujúcej poruche
funkcie obličiek) sú zriedkavé.
Silná hydratácia a alkalizácia moču, príp. užívanie uroprotektíva, môžu
zreteľne znížiť častosť a stupeň prejavu týchto urotoxických nežiaducich
účinkov.

Pohlavné orgány:
Už pre svoj alkylačný spôsob účinku sa dá očakávať, že cyklofosfamid bude
spôsobovať čiastočne ireverzibilné poruchy spermatogenézy a z toho
vyplývajúci aspermatizmus, príp. pretrvávajúcu oligospermiu. Tak isto môže
spôsobovať poruchy ovulácie, niekedy ireverzibilné, a z toho vyplývajúcu
amenoreu a zníženú hladinu ženských pohlavných hormónov.

Hepatotoxicita

Zriedkavo boli hlásené poruchy pečeňových funkcií, ktoré sa prejavovali
vzostupom príslušných laboratórnych hodnôt (AST, ALT,
gammaglutamyltransferázy, alkalickej fosfatázy, bilirubínu).

Srdcovocievny a dýchací systém

V ojedinelých prípadoch môže vzniknúť závažné ochorenie pľúc.
Bolo referované o druhotnom, cytostatikami indukovanom ochorení srdcovej
svaloviny najmä po vysokých dávkach cyklofosfamidu (120 -240 mg/kg telesnej
hmotnosti), ktoré sa prejavilo ako arytmia, zmeny EKG a LVEF, v ojedinelých
prípadoch infarkt myokardu. Existujú správy o zvýšenom kardiotoxickom
účinku cyklofosfamidu po predchádzajúcom liečebnom ožiarení srdcovej
krajiny a pri súčasnej liečbe antracyklínmi alebo pentostatínom.
V tomto kontexte je potrebné mať na mysli pravidelné kontroly
elektrolytov, zvlášť je nutná obozretnosť u pacientov s preexistujúcim
srdcovým ochorením.

Sekundárne nádory

Ako všeobecne pri cytostatickej liečbe aj pri podaní cyklofosfamidu
existuje riziko vzniku sekundárnych nádorov ako neskorého následku
liečby. Je zvýšené riziko výskytu zhubného nádoru močových ciest a akútneho
nádorového bujnenia bielych krviniek, ktoré môže progredovať do akútnej
leukémie. Toto riziko je možné špeciálne pri karcinóme močového mechúra
významne znížiť adekvátnym podaním uroprotektíva.

Iné nežiaduce účinky

Často sa vyskytujúce padanie vlasov je spravidla reverzibilné. Vyskytli sa
zmeny pigmentu dlaní, nechtov rúk a nôh.
Okrem toho sa pozorovali nasledovné nežiaduce účinky:
- SIADH (syndróm neadekvátnej sekrécie antidiuretického hormónu ADH,
Schwartz- Bartterov syndróm)
- zápaly kože a slizníc
- reakcie z precitlivenosti, v ojedinelých prípadoch až šok
- prechodné nezreteľné videnie a závrate
- v zriedkavých prípadoch akútny zápal podžalúdkovej žľazy
- vo veľmi zriedkavých prípadoch boli hlásené ťažké reakcie ako Stevens
Johnsonov syndróm a toxická epidermálna nekrolýza (kožné ochorenie)

Interakcie

Účinky niektorých liekov môže ovplyvniť súčasné podanie iných liekov. Ak
nejaký iný liek užívate stále, užívali ste prednedávnom alebo chcete užívať
súčasne s Endoxanom, poraďte sa s lekárom. Dozviete sa od neho, či za
týchto okolností je potrebné rátať s neznášanlivosťou alebo či sú potrebné
osobitné opatrenia pri užívaní tohto lieku, napr. nové stanovenie
dávkovania.
Môže sa zosilniť účinok derivátov sulfonylmočoviny, znižujúci hladinu cukru
v krvi. Pri súčasnom podaní alopurinolu alebo hydrochlorotiazidu sa zvyšuje
myelosupresívny účinok.
Predchádzajúca alebo súčasná liečba fenobarbitalom, fenytoinom,
benzodiazepínmi alebo chloralhydrátom môže indukovať mikrozomálne pečeňové
enzýmy.
Keďže Endoxan potláča imunitné reakcie organizmu, možno u pacientov
očakávať zníženú odpoveď na akékoľvek očkovanie; očkovanie aktívnymi
vakcínami môže byť sprevádzané vakcinačnou infekciou.
Pri súčasnom podaní depolarizujúcich myorelaxancií (napr. halogenidu
suxametónia) môže pre zníženie koncentrácie pseudocholínesterázy dôjsť
k dlhšie trvajúcemu apnoe.
Súčasné podanie chloramfenikolu spôsobuje predĺženie biologického polčasu
cyklofosfamidu a spomalenie metabolizovania.
Antracyklíny (Doxorubicín) a pentostatín zosilňujú potenciálnu
kardiotoxicitu cyklofosfamidu. Zosilnenie kardiotoxického účinku sa
predpokladá tiež po predchádzajúcom ožiarení srdcovej krajiny.
Je nutná zvýšená opatrnosť pri súčasnom podávaní indometacínu, pretože v
jednom prípade bola hlásená akútna intoxikácia vodou.
Vo všeobecnosti by sa mali pacienti liečení Endoxanom zdržiavať pitia
alkoholických nápojov, pretože môžu potencovať cyklofosfamidom indukovanú
nevoľnosť a dávenie.
Keďže grapefruit obsahuje zložku narúšajúcu aktiváciu Endoxanu, a tým aj
jeho účinnosť, pacienti nesmú jesť toto ovocie, ani piť nápoje z neho
pripravené.

Dávkovanie

Dávkovanie sa stanovuje vždy individuálne.
Ak nie je predpísané inak, užívajú sa pri dlhodobej liečbe denne 1- 4
obalené tablety (50 - 200 mg) prípadne na odporúčanie lekára aj viac.
Toto dávkovacie odporúčanie platí pre monoterapiu Endoxanom. Pri kombinácii
s inými chemoterapeutickými látkami podobnej toxicity môže byť potrebná
redukcia dávok alebo predĺženie intervalov medzi podávaním lieku.
Redukcia dávok je nevyhnutná pri ťažkej pečeňovej alebo obličkovej
insuficiencii. Zvyčajne sa odporúča redukcia dávky o 25% pri hodnote
bilirubínu v sére 3,1 až 5 mg/100 ml a o 50% pri hodnote glomerulárnej
filtrácie pod 10 ml/min. Cyklofosfamid je dialyzovateľný.
Tak isto je potrebná úprava dávok u pacientov s útlmom kostnej drene.

Spôsob a dĺžka podávania

Liek smie podávať výlučne len skúsený onkológ.
Endoxan by sa mali podávať ráno s adekvátnym množstvom vody. Je dôležité sa
uistiť, či pacient má pravidelnú diurézu.
Dĺžka a intervaly terapie závisia od indikácie, od zvolenej
chemoterapeutickej schémy, od aktuálneho zdravotného stavu pacienta a jeho
laboratórnych parametrov (vrátane krvného obrazu).

Upozornenia

Treba dbať na starostlivú hygienu úst.

Pred začiatkom liečby sa musia vylúčiť, príp. odstrániť poruchy odtoku moču
v močových cestách, zápal močového mechúra, ako aj infekcie a poruchy
elektrolytovej rovnováhy.

Endoxan sa má, tak ako všeobecne všetky cytostatiká, používať opatrne u
oslabených a starších pacientov, ako aj u pacientov po liečbe ožarovaním.
Zvláštnu opatrnosť si vyžadujú pacienti s oslabeným imunitným systémom ako
napr. pri cukrovke, chronických obličkových a pečeňových ochoreniach.

Ak sa počas liečby Endoxanom vyskytne cystitída s prítomnosťou krvi v moči,
liečba sa musí prerušiť až do normalizácie stavu.

Existujú niektoré komplikácie ako je tromboembolická choroba, DIC
(diseminovaná intravaskulárna koagulácia) alebo hemolyticko-uremický
dyndróm (HUS), ktoré môžu byť indukované základným ochorením, ale ktoré sa
môžu objaviť so zvýšenou frekvenciou počas liečby chemoterapiou s použitím
Endoxanu.

Počas liečby sa musia pravidelne vykonávať kontroly krvného obrazu: na
začiatku liečby v intervaloch 5 - 7 dní, pri hodnotách pod 3000
leukocytov/mm3 v dvojdenných intervaloch, prípadne denne. Pri dlhodobej
liečbe zvyčajne postačujú kontroly v 14-dňových intervaloch. Pravidelne sa
má kontrolovať aj močový sediment na prítomnosť červených krviniek.

Upozornenie pre účastníkov cestnej premávky:
U pacientov liečených cyklofosfamidom sa prípadne môže vyskytnúť obehová
slabosť následkom nežiaducich účinkov, ako nevoľnosť a dávenie, preto o
aktívnej účasti na cestnej premávke alebo o obsluhe strojov musí ošetrujúci
lekár rozhodnúť individuálne.

Liečba cyklofosfamidom môže spôsobiť anomálie genotypu u mužov a žien.
Vitálna indikácia na liečbu počas l. tretiny tehotenstva absolútne
vyžaduje, aby lekár konzultoval s pacientkou možnosť prerušenia
tehotenstva. Po prvej tretine tehotenstva, ak je liečba neodkladná a žena
si dieťa praje, má sa chemoterapia vykonať po predchádzajúcom objasnení
rizika vrodených vád dieťaťa, ktoré je síce nízke, ale nedá sa vylúčiť.
Ženy by počas liečby Endoxanom nemali otehotnieť. Ak by napriek tomu počas
liečby otehotneli, je potrebné využiť možnosť genetického poradenstva.
Keďže cyklofosfamid prechádza do materského mlieka, žena nesmie počas
liečby dojčiť.
Trvanie antikoncepčných opatrení po ukončení liečby žien aj mužov sa riadi
prognózou základného ochorenia a želaním rodičov mať dieťa.
Muži, vyžadujúci terapiu Endoxanom, by mali byť informovaní o možnosti
odberu a konzervovania spermií ešte pred zahájením liečby.

Varovanie

Liek sa nesmie použiť po uplynutí doby použiteľnosti uvedenej na obale.
Liek uchovávajte mimo dosahu a dohľadu detí.

Balenie

Al/PVC/PVDC blister, papierová škatuľka, písomná informácia pre
používateľov
Veľkosť balenia:
50 a 100 obalených tabliet

Uchovávanie

Uchovávajte pri teplote do 25°C.


Dátum poslednej revízie textu

November 2007

Súhrn charakteristických vlastnosti lieku


PRÍLOHA 2 K ROZHODNUTIU O ZMENE V REGISTRÁCII LIEKU, EV.Č. 2106/0945


Súhrn charakteristických vlastností lieku

1. Názov lieku
Endoxan


2. Kvalitatívne a kvantitatívne zloženie lieku
Jedna obalená tableta obsahuje:
Cyclophosphamidum monohydricum 53,5 mg (ekvivalent Cyclophosphamidum
50 mg)


3. Lieková forma
Obalené tablety


4. Klinické údaje

4.1. Terapeutické indikácie
Endoxan sa používa ako súčasť kombinovaných chemoterapeutických
režimov alebo v rámci
monoterapie pri:
Leukémiách:
Akútne alebo chronické lymfatické a myeloidné leukémie
Malígne lymfómy:
Hodgkinova choroba, non-Hodgkinove lymfómy, plazmocytóm
Metastázujúce a nemetastázujúce malígne solídne tumory:
Ovariálny karcinóm, testikulárny karcinóm, karcinóm prsníka,
malobunkový karcinóm pľúc, neuroblastóm, Ewingov sarkóm.
Progresívne "autoimúnne ochorenia":
napr. reumatoidná artritída, psoriatická artropatia, systémový lupus
erythematosus, sklerodermia, systémové vaskulitídy (napr. s
nefrotickým syndrómom), niektoré typy glomerulonefritíd (napr. s
nefrotickým syndrómom), myasthenia gravis, autoimúnna haemolytická
anémia, prítomnosť chladových autoprotilátok
Imunosupresívna liečba pri transplantáciách orgánov

4.2. Dávkovanie a spôsob podávania
Endoxan by mal podávať len skúsený onkológ.
Dávkovanie musí byť prispôsobené individuálne každému pacientovi.
Obyčajne sa odporúča nasledovné dávkovanie:


Endoxan obalené tablety:
Pre kontinuálnu terapiu 1-4 tablety (50-200 mg) denne; v nevyhnutných
prípadoch je možné podávať aj viac tabliet.

Odporúčané dávkovanie sa týka cyklofosfamidu v monoterapii. V
kombinácii s inými cytostatikami s podobným profilom toxicity môže byť
nutné znížiť dávkovanie alebo predĺžiť prestávky medzi jednotlivými
cyklami chemoterapie.

/Odporúčaná redukcia dávok u pacientov s myelosupresiou/

|Leukocyty [(l] |Trombocyty [(l] |Dávka |
|( 4000 |( 100 000 |100 % plánovanej dávky |
|4000 – 2500 |100 000 - 50 000 |50 % plánovanej dávky |
|( 2500 |( 50 000 |Prispôsobenie dávky, kým sa |
| | |hodnoty normalizujú alebo |
| | |vykonanie špecifického |
| | |rozhodnutia |

/Odporúčaná úprava dávkovania u pacientov/ /s hepatálnou alebo/
/renálnou insufficienciou/
Ťažká hepatálna alebo renálna insuficiencia si vyžaduje redukciu
dávok. Odporúča sa zníženie dávky o 25% pri sérovom bilirubíne od 3,1
do 5 mg/100 ml a o 50% pri glomerulárnej filtrácii pod 10 ml za
minútu. Cyklofosfamid je dialyzovateľný.
Adekvátnu pozornosť treba venovať primeranej hydratácii, ako aj
podávaniu uroprotektíva.

Endoxan obalené tablety by sa mali podávať ráno s adekvátnym
množstvom vody. Je dôležité sa uistiť, či pacient má pravidelnú
diurézu.

Dĺžka a intervaly terapie závisia od indikácie, od zvolenej
chemoterapeutickej schémy, od aktuálneho zdravotného stavu pacienta a
jeho laboratórnych parametrov (vrátane krvného obrazu).

4.3. Kontraindikácie
Endoxan sa nemá podávať pacientom:
so známou precitlivenosťou na cyklofosfamid
s ťažko poškodenou funkciou kostnej drene (zvlášť u pacientov predliečených
cytotoxickými liekmi a/alebo rádioterapiou)
so zápalom močového mechúra (cystitídou)
s obštrukciou odtoku moču
s aktívnou infekciou
počas tehotenstva a laktácie viď časť 4.6.

4.4. Špeciálne upozornenia
Pred začatím liečby je nutné vylúčiť alebo skorigovať akúkoľvek
obštrukciu v odvodných močových cestách, vyliečiť cystitídu a iné
infekcie, tiež upraviť poruchy v elektrolytovej rovnováhe.

Vo všeobecnosti by sa mal Endoxan, tak ako iné cytostatiká, používať
obozretne u oslabených a starších pacientov a u pacientov po
predchádzajúcej rádioterapii.
Pacienti s oslabeným imunitným systémom, napr. s diabetes mellitus,
chronickým poškodením pečene alebo obličiek, tak isto vyžadujú pozorné
sledovanie.

Ak sa objaví cystitída s mikro alebo makrohematúriou počas liečby
Endoxanom, podávanie sa musí sa prerušiť až do úpravy klinického
stavu.


Počas liečby je potrebné pravidelne kontrolovať hodnotu leukocytov v
intervaloch 5-7 dní po začatí liečby a každé 2 dni, ak hodnota klesne
pod 3000 leukocytov/mm3. V určitých prípadoch je potrebné kontrolovať
hodnoty každý deň. U pacientov s dlhodobou liečbou stačí zvyčajne
vykonávať kontrolu každé dva týždne. Ak sa prejavy myelosupresie stanú
evidentné, odporúča sa skontrolovať aj hladinu erytrocytov a
trombocytov (viď časť 4.2.). Rovnako by sa mal pravidelne kontrolovať
močový sediment na prítomnosť erytrocytov.


Vo všeobecnosti by sa mali pacienti liečení cyklofosfamidom zdržovať
pitia alkoholických nápojov, pretože môžu potencovať cyklofosfamidom
indukovaný vomitus a nauseu.


Ďalšie upozornenia pozri v častiach 4.5., 4.6. a 4.7.

4.5. Liekové a iné interakcie
Môže sa zosilniť účinok derivátov sulfonylmočoviny, znižujúci hladinu
cukru v krvi. Pri súčasnom podaní alopurinolu alebo hydrochlorotiazidu
sa zvyšuje myelosupresívny účinok.
Predchádzajúca alebo súčasná liečba fenobarbitalom, fenytoínom,
benzodiazepínmi alebo chloralhydrátom môže indukovať mikrozomálne
pečeňové enzýmy.

Keďže cyklofosfamid má imunosupresívny účinok, možno u pacientov
očakávať zníženú odpoveď na akékoľvek očkovanie; očkovanie aktívnymi
vakcínami môže byť sprevádzané iatrogénnou vakcinačnou infekciou.


Pri súčasnom podaní depolarizujúcich myorelaxancií (napr. halogenidu
suxametónia) môže pre zníženie koncentrácie pseudocholínesterázy dôjsť
k dlhšie trvajúcemu apnoe.


Súčasné podanie chloramfenikolu spôsobuje predĺženie biologického
polčasu cyklofosfamidu a spomalenie metabolizmu.


Antracyklíny a pentostatín môžu zosilňovať potenciálnu kardiotoxicitu
cyklofosfamidu. Zosilnenie kardiotoxického účinku sa predpokladá tiež
po predchádzajúcom ožiarení srdcovej krajiny.


Je nutná zvýšená opatrnosť pri súčasnom podávaní indometacínu,
pretože v jednom prípade bola hlásená akútna intoxikácia vodou.

Keďže grapefruit obsahuje zložku narúšajúcu aktiváciu
cyklofosfamidu, a tým aj jeho účinnosť, pacienti nesmú jesť toto
ovocie, ani piť nápoje z neho pripravené.

4.6. Používanie v gravidite a počas laktácie
Liečba cyklofosfamidom môže spôsobiť anomálie genotypu u mužov a žien.
Vitálna indikácia na liečbu počas l. tretiny tehotenstva absolútne
vyžaduje, aby lekár konzultoval s pacientkou možnosť prerušenia
tehotenstva. Po prvej tretine tehotenstva, ak je liečba neodkladná a
žena si dieťa praje, má sa chemoterapia vykonať po predchádzajúcom
objasnení rizika vrodených vád dieťaťa, ktoré je síce nízke, ale nedá
sa vylúčiť.
Ženy by počas liečby Endoxanom nemali otehotnieť. Ak by napriek tomu
počas liečby otehotneli, je potrebné využiť možnosť genetického
poradenstva.
Keďže cyklofosfamid prechádza do materského mlieka, žena nesmie počas
liečby dojčiť.
Trvanie antikoncepčných opatrení po ukončení liečby žien aj mužov sa
riadi prognózou základného ochorenia a želaním rodičov mať dieťa.
Muži, vyžadujúci terapiu Endoxanom, by mali byť informovaní o možnosti
odberu a konzervovania spermií ešte pred zahájením liečby.

4.7. Ovplyvnenie schopnosti riadiť motorové vozidlo a obsluhovať
stroje:
U pacientov liečených cyklofosfamidom sa môže vyskytnúť obehová
slabosť následkom nežiaducich účinkov, ako je nevoľnosť a dávenie,
preto o aktívnej účasti na cestnej premávke alebo o obsluhe strojov
musí ošetrujúci lekár rozhodnúť individuálne.

4.8. Nežiaduce účinky
Počas liečby Endoxanom sa môžu v závislosti na dávkovaní vyskytnúť
nasledujúce, prevažne reverzibilné nežiaduce účinky:



Hematologické nežiaduce účinky

V každom prípade sa musí počítať s nasledujúcimi nežiaducimi účinkami:


- leukocytopénia s alebo bez teploty, s rizikom sekundárnych (niekedy
život ohrozujúcich) infekcií
- trombocytopénia a nebezpečenstvo zvýšeného rizika krvácania
- anémia s poklesom hemoglobínu viac ako 2 g/100 ml oproti pôvodnej
hodnote (zvyčajne až po niekoľkých cykloch liečby).
Najnižšie hodnoty leukocytov a trombocytov sa vyskytujú spravidla v 1.
až 2. týždni po začiatku liečby a zvyčajne sa upravia po 3-4 týždňoch.
Výraznejšiu myelosupresiu môžeme očakávať u pacientov po
predchádzajúcej chemoterapii alebo rádioterapii a u pacientov
s poškodením obličiek.


Pri kombinovanej liečbe s inými myelosupresívnymi liekmi sa musí
dávkovanie individuálne upraviť. Treba zohľadniť príslušné tabuľky na
prispôsobenie dávkovania cytostatík podľa hodnôt krvného obrazu na
začiatku cyklu a taktiež prispôsobenie dávkovania podľa najnižších
hodnôt.



Gastrointestinálne nežiaduce účinky

Často nevoľnosť a dávenie, ktorých intenzita závisí od dávky. Mierne
až ťažké formy sa vyskytujú zhruba u 50% pacientov. Zriedkavejšie sú
anorexia, hnačka, obstipácia a stomatitída, prípadne mukozitída.
Existujú ojedinelé správy o hemoragickej kolitíde a ulceráciách
sliznice úst.


Obličky a odvodové močové cesty
Cyklofosfamid a jeho metabolity vyvolávajú po vylúčení do moču zmeny
v odvodných močových cestách a zvlášť v močovom mechúre. Najčastejšie,
od veľkosti dávky závislé nežiaduce účinky, sú hemoragická cystitída,
mikro až makrohematúria a sú dôvodom na prerušenie liečby. Cystitída
je najskôr nebakteriálna, môže nasledovať sekundárne osídlenie
choroboplodnými mikroorganizmami. Existujú ojedinelé hlásenia
hemoragickej cystitídy so smrteľným koncom. Ďalej boli pozorované edém
mechúra, suburetrálne krvácanie, intersticiálne zápaly s fibrózou, ako
aj prípadná skleróza steny mechúra. Poškodenia obličiek následkom
vysokého dávkovania (najmä pri už existujúcej poruche funkcie
obličiek) sú zriedkavé.


Poznámka:
Liečba uroprotektívom alebo dôkladná hyperhydratácia môžu výrazne
znížiť frekvenciu a intenzitu týchto vedľajších účinkov.


Pohlavné orgány:
Už pre svoj alkylačný spôsob účinku sa dá očakávať, že cyklofosfamid
bude spôsobovať čiastočne ireverzibilné poruchy spermatogenézy a z
toho vyplývajúcu azoospermiu, príp. pretrvávajúcu oligospermiu. Tak
isto môže spôsobovať poruchy ovulácie, niekedy ireverzibilné, a z toho
vyplývajúcu amenoreu a zníženú hladinu ženských pohlavných hormónov.



Hepatotoxicita:

Zriedkavo boli hlásené poruchy pečeňových funkcií, ktoré sa
prejavovali vzostupom príslušných laboratórnych hodnôt (AST, ALT,
gamaglutamyl transansferázy, alkalickej fosfatázy, bilirubínu).
Veno-okluzívna choroba (VOD) sa objavuje približne u 15-50% pacientov
liečených vysokými dávkami cyklofosfamidu v kombinácii s busulfanom
alebo celotelovým ožiarením počas alogénnej transplantácie kostnej
drene. Naopak, VOD je len zriedkavo pozorovaná u pacientov
s aplastickou anémiou, ktorí boli liečení len vysokodávkovaným
cyklofosfamidom. Syndróm sa v typických prípadoch vyvinie 1-3 týždne
po transplantácii a je charakterizovaný náhlym prírastkom na
hmotnosti, hepatomegáliou, ascitom a hyperbilirubinémiou. Tak isto sa
môže rozvinúť hepatálna encefalopatia.
Známe rizikové faktory predisponujúce pacienta k rozvinutiu VOD sú pre-
existujúce poruchy hepatálnych funkcií, liečba hepatotoxickými liekmi
súbežne s vysokodávkovanou chemoterapiou, zvlášť ak je jej súčasťou
alkylačná látka busulfan.


Kardiovaskulárny a respiračný systém:
V ojedinelých prípadoch môže vzniknúť intersticiálna pneumónia, ktorá
môže progredovať do chronickej intersticiálnej fibrózy.
Existujú referencie o sekundárnej, cytostatikami indukovanej
kardiomyopatii (najmä po vysokých dávkach cyklofosfamidu: 120 -240
mg/kg telesnej hmotnosti), ktorá sa prejavovala ako arytmie, zmeny EKG
a LVEF, v ojedinelých prípadoch infarkt myokardu. Tak isto sú dôkazy
o možnom zvýšenom kardiotoxickom účinku cyklofosfamidu po
predchádzajúcom liečebnom ožiarení srdcovej krajiny a adjuvantnej
liečbe antracyklínmi alebo pentostatínom. V tomto kontexte je potrebné
mať na mysli pravidelné kontroly elektrolytov, zvlášť je nutná
obozretnosť u pacientov s preexistujúcim srdcovým ochorením.


Sekundárne tumory:
Ako všeobecne pri cytostatickej liečbe aj pri podaní cyklofosfamidu
existuje riziko výskytu sekundárnych nádorov, ako neskorého následku
liečby. Existuje zvýšené riziko vzniku karcinómu močových ciest a
myelodysplastických stavov, ktoré môžu progredovať do akútnej
leukémie. Toto riziko je možné špeciálne pri karcinóme mechúra, ako
dokázali pokusy na zvieratách, významne znížiť adekvátnym podaním
uroprotektíva.



Iné nežiaduce účinky:

Často sa vyskytujúca alopécia je spravidla reverzibilná. Vyskytli sa
zmeny pigmentu dlaní, nechtov rúk a nôh.
Okrem toho sa pozorovali nasledovné nežiaduce účinky:
- SIADH (syndróm neadekvátnej sekrécie antidiuretického hormónu
(AHD), Schwartz-Bartterov syndróm) s hyponatriémiou a retenciou
vody
- zápaly kože a slizníc
- reakcie z precitlivenosti s teplotou, v ojedinelých prípadoch až
šok
- prechodné hmlisté videnie a závrate
- v izolovaných prípadoch akútna pankreatitída
- vo veľmi zriedkavých prípadoch ((0.01%) boli hlásené ťažké reakcie
ako Stevens Johnsonov syndróm a toxická epidermálna nekrolýza

Upozornenie:
Existujú niektoré komplikácie, ako je tromboembolická choroba,
DIC (diseminovaná intravaskulárna koagulácia) alebo hemolyticko-
uremický syndróm (HUS), ktoré môžu byť indukované základným ochorením,
ale ktoré sa môžu objaviť so zvýšenou frekvenciou počas liečby
chemoterapiou s použitím Endoxanu.

Adekvátnu pozornosť je nutné venovať pravidelnému podávaniu
antiemetík a starostlivej hygiene dutiny ústnej.

Počas liečby sa musia pravidelne vykonávať kontroly krvného obrazu: na
začiatku liečby v intervaloch 5 - 7 dní, pri hodnotách pod 3000 na
mm3 v dvojdenných intervaloch, prípadne denne. Pri dlhodobej liečbe
zvyčajne postačujú kontroly každé dva týždne. Pravidelne sa má
kontrolovať aj močový sediment na prítomnosť erytrocytov.

4.9. Predávkovanie
Keďže pre cyklofosfamid nie je známe žiadne antidotum, je nutné ho
podávať s veľkou opatrnosťou. Cyklofosfamid je však možné dialyzovať,
takže pri suicidálnom alebo náhodnom predávkovaní alebo intoxikácii je
indikovaná rýchla hemodialýza. V jednom prípade bol z koncentrácie
nemetabolizovaného cyklofosfamidu v dialyzáte vypočítaný dialyzačný
klírens 78 ml/min (normálny renálny klírens je okolo 5 - 11 ml/min).
Iná skupina udávala hodnotu 194 ml/min. Po 6 hodinách dialýzy bolo v
dialyzáte zistených 72% podanej dávky cyklofosfamidu. V prípade
predávkovania je nutné očakávať, okrem iných reakcií, príznaky
myelosupresie, hlavne leukocytopéniu. Závažnosť a trvanie
myelosupresie závisia od množstva podaného cyklofosfamidu. Sú potrebné
pravidelné časté kontroly krvného obrazu a monitoring pacienta. Pri
vzniku neutropénie musia byť zabezpečené profylaktické opatrenia proti
vzniku infekcie a prípadnú infekciu liečiť adekvátnou antibiotickou
terapiou. Pri vzniku trombocytopénie má byť zabezpečená substitučná
terapia trombocytmi podľa potreby. Zdôrazňujeme nutnosť podávania
uroprotektíva (mesny) ako profylaxiu cystitídy a ďalších urotoxických
účinkov.


5. Farmakologické vlastnosti

5.1 Farmakodynamické vlastnosti
Farmakoterapeutická skupina: cytostatiká, ATC L01AA01
Cyklofosfamid je derivát oxazofosforínov, chemicky príbuzný s nitrózo
ureou. Cyklofosfamid je /in vitro/ neaktívny, aktivuje sa
prostredníctvom pečeňových mikrozomálnych enzýmov na 4-
hydroxycyklofosfamid, ktorý je v rovnováhe so svojim tautomérom
aldofosfamidom.
Cytotoxický efekt cyklofosfamidu je založený na interakcii jeho
alkylačných metabolitov s DNA. Táto alkylácia má za následok zlomy a
prepojenie jednotlivých reťazcov DNA a prepojenie DNA s proteínmi. V
bunkovom cykle je narušený prechod G2 fázou. Cytotoxická aktivita nie
je špecifická k bunkovej fáze, ale je špecifická k bunkovému cyklu.


Skrížená rezistencia nemôže byť vylúčená, zvlášť u štruktúrne
podobných cytostatík, ako je ifosfamid a iné alkylačné liečivá.

5.2. Farmakokinetické vlastnosti
Cyklofosfamid sa takmer kompletne resorbuje z gastrointestinálneho
traktu. U človeka dochádza do 24 hodín po intravenóznej aplikácii
značkovaného cyklofosfamidu k hlbokému poklesu jeho plazmatickej
koncentrácie, rovnako ako aj jeho metabolitov. Detekovateľné hladiny
môžu pretrvávať do 72 hodín.
Cyklofosfamid je /in vitro/ neaktívny, aktivuje sa až /in vivo./
Priemerný polčas odbúravania je 7 hodín u dospelých a 4 hodiny u
detí.
Cyklofosfamid a jeho metabolity sú vylučované hlavne obličkami.

Hladiny v krvi sú po i.v. a perorálnom podaní bioekvivalentné.

5.3. Predklinické údaje o bezpečnosti
/Akútna toxicita/
V porovnaní s inými cytostatikami je akútna toxicita cyklofosfamidu
relatívne nízka, ako dokazujú experimenty na myšiach, morčatách,
králikoch a psoch. Po jednorazovom i.v. podaní bola LD50 u potkanov
okolo 160 mg/kg, u myší a morčiat 400 mg/kg, u králikov 130 mg/kg a u
psov 40 mg/kg.


/Chronická toxicita/
Chronické podávanie toxických dávok viedlo k poškodeniu pečene,
prejavujúce sa ako tuková degenerácia, neskôr s nekrózou. Sliznica
čreva nebola postihnutá. Prah hepatotoxicity bol u králikov 100 mg/kg
a 10 mg/kg u psov.


Pri pokusoch so zvieratami vykazoval cyklofosfamid a jeho aktívne
metabolity mutagénny, karcinogénny a teratogénny efekt.


6. Farmakologické informácie

6.1 Zoznam pomocných látok
saccharosum, maydis amylum, lactosum monohydricum, calcii
hydrogenophosphas, talcum
magnesii stearas, gelatina, glycerolum 85%, titanii dioxidum, calcii
carbonas, macrogolum
35000, silica colloidalis anhydrica, povidonum 25, carmellosum
natricum, polysorbatum 20, cera montanglycoli

6.2. Inkompatibility
Roztoky obsahujúce benzylalkohol môžu redukovať stabilitu
cyklofosfamidu.

6. 3. Čas použiteľnosti
36 mesiacov

6.4 Upozornenia na podmienky a spôsob skladovania
Uchovávajte pri teplote do 25°C.

6.5 Vlastnosti a zloženie obalu, veľkosť balenia
Al/PVC/PVDC blister, papierová škatuľka, písomná informácia pre
používateľov
Veľkosť balenia:
1 x 50 tbl obd
1 x 100 tbl obd

6.6. Upozornenia na spôsob zaobchádzania s liekom
Zaobchádzanie a príprava Endoxanu musí byť vždy v súlade s
bezpečnostnými predpismi platnými pre manipuláciu s cytotoxickými
prípravkami.


7. Držiteľ rozhodnutia o registrácii
Baxter Oncology GmbH
Kantstrasse 2
33790 Halle/ Westfalen,
Nemecko

8. Registračné číslo
44/0298/97-S

9. Dátum registrácie
29.5.1997

10. Dátum poslednej revízie textu
November 2007