Písomná informácia pre používateľov


PRÍLOHA 3 K ROZHODNUTIU O ZMENE V REGISTRÁCII LIEKU, EV.Č. 2106/0888


Písomná informácia pre používateľa
Čítajte pozorne!





Baxter Oncology GmbH


33790 Halle, Nemecko



Endoxan 200 mg


Endoxan 500 mg


Endoxan 1 g

(Cyclophosphamidum monohydricum)
Prášok na injekčný roztok

Zloženie lieku

1 injekčná liekovka obsahuje:

Endoxan 200 mg
Liečivo: Cyclophosphamidum monohydricum (monohydrát cyklofosfamidu) 213,8
mg, čo zodpovedá Cyclophosphamidum (cyklofosfamid) 200 mg
Endoxan 500 mg
Liečivo: Cyclophosphamidum monohydricum (monohydrát cyklofosfamidu) 534,5
mg, čo zodpovedá Cyclophosphamidum (cyklofosfamid) 500 mg
Endoxan 1 g
Liečivo: Cyclophosphamidum monohydricum (monohydrát cyklofosfamidu) 1069,0
mg, čo zodpovedá Cyclophosphamidum (cyklofosfamid) 1 g

Pomocné látky: žiadne

Charakteristika

Cyklofosfamid patrí do skupiny liekov určených na liečbu zhubného bujnenia.
Aktivuje sa v pečeňových mikrozómoch. Má výrazné imunosupresívne účinky,
ovplyvňuje imunitu sprostredkovanú bunkami aj protilátkovú imunitu.
Cytotoxický efekt cyklofosfamidu je založený na interakcii jeho alkylačných
metabolitov s DNA. Táto alkylácia má za následok zlomy a prepojenie
jednotlivých reťazcov DNA a prepojenie DNA s proteínmi.
Cyklofosfamid je /in vitro/ neaktívny, aktivuje sa až /in vivo/.
Cyklofosfamid sa takmer kompletne resorbuje z gastrointestinálneho traktu.
U človeka ochádza do 24 hodín po intravenóznej aplikácii značkovaného
cyklofosfamidu k hlbokému poklesu jeho plazmatickej koncentrácie, rovnako
ako aj jeho metabolitov. Detekovateľné hladiny môžu pretrvávať do 72 hodín.

Priemerný polčas odbúravania je 7 hodín u dospelých a 4 hodiny u detí.
Cyklofosfamid a jeho metabolity sú vylučované hlavne obličkami.

Hladiny v krvi sú po i.v. a perorálnom podaní bioekvivalentné.

Indikácie

Endoxan sa používa v rámci polychemoterapeutického programu alebo ako
monoterapia.
Leukémie: akútne a chronické lymfatické a myeloidné leukémie.
Malígne lymfómy: Morbus Hodgkin, non-Hodgkinove lymfómy, plazmocytóm.
Metastázujúce a nemetastázujúce malígne solídne tumory:
karcinóm ovárií, karcinóm semenníkov, karcinóm prsníka, malobunkový
bronchiálny karcinóm, neuroblastóm, Ewingov sarkóm.
Agresívne prebiehajúce autoimúnne ochorenia: napr. reumatoidná artritída,
arthropathia psoriatica, systémový lupus erythematosus, sklerodermia,
systémové vaskulitídy (napr. s nefrotickým syndrómom), určité formy
glomerulonefritíd (napr. s nefrotickým syndrómom), myasthenia gravis,
autoimúnna hemolytická anémia, choroby s prítomnosťou chladových
aglutinínov.
Imunosupresívna liečba pri transplantáciách orgánov.

Kontraindikácie

Endoxan sa nesmie používať pri:
- známej precitlivenosti na cyklofosfamid,
- ťažkom poškodení funkcie kostnej drene (najmä u pacientov, ktorí boli
predliečení cytostatikami alebo ožiarením),
- zápale močového mechúra (cystitída)
- pri poruchách odtoku moču
- aktívnych infekciách
Použitie v tehotenstve a počas dojčenia:
Vitálna indikácia na liečbu pacientky naliehavo vyžaduje počas l. tretiny
tehotenstva, aby lekár konzultoval s pacientkou prerušenie tehotenstva. Po
prvej tretine tehotenstva, ak je liečba neodkladná a žena si dieťa praje,
má sa chemoterapia vykonať po predchádzajúcom objasnení rizika vrodených
vád dieťaťa, ktoré je síce nízke, ale nedá sa vylúčiť.
Ženy by počas liečby Endoxanom nemali otehotnieť.
Ak by napriek tomu počas liečby otehotneli, je potrebné využiť možnosť
genetického poradenstva.
Trvanie antikoncepčných opatrení po ukončení liečby sa riadi prognózou
základného ochorenia a želaním rodičov mať dieťa.
Počas liečby sa nesmie dojčiť.

Nežiaduce účinky

Lieky môžu mať popri požadovaných hlavných účinkoch tiež účinky neželané,
takzvané nežiaduce účinky. Ďalej sú uvedené nežiaduce účinky, ktoré boli
pozorované v časovej súvislosti s použitím lieku Endoxan, aj keď sa nemusia
vyskytnúť u každého pacienta.
Počas liečby Endoxanom sa môžu v závislosti na dávkovaní vyskytnúť
nasledujúce, prevažne prechodné nežiaduce účinky:

Hematologické nežiaduce účinky

V každom prípade sa musí počítať s nasledujúcimi nežiaducimi účinkami:
- zníženie počtu bielych krviniek s nebezpečenstvom život ohrozujúcich
infekcií
- zníženie počtu krvných doštičiek s nebezpečenstvom zvýšeného rizika
krvácania
- zníženie počtu červených krviniek s poklesom hemoglobínu viac ako 2 g/100
ml oproti pôvodnej hodnote.
Najnižšie hodnoty bielych krviniek a krvných doštičiek sa vyskytujú
spravidla v 1. až 2. týždni po začiatku liečby a po 3 - 4 týždňoch sa
vrátia na normálne hodnoty.
Pri kombinovanej liečbe s inými myelosupresívnymi liekmi sa musí dávkovanie
individuálne upraviť.

Gastrointestinálne nežiaduce účinky

Často nevoľnosť a dávenie - zriedkavo nechutenstvo, hnačka, zápcha a zápal
ústnej dutiny.
Existujú ojedinelé správy o zápale hrubého čreva s krvácaním a vredoch
sliznice úst.

Urogenitálny trakt

Po podaní Endoxanu je častý výskyt liečbou podmienených zápalov močového
mechúra, často sprevádzaných krvácaním, ktoré vyžadujú prerušenie liečby.
Cyklofosfamid a jeho metabolity vyvolávajú po vylúčení do moču v mechúre
zmeny ako je edém mechúra, suburetrálne krvácanie, intersticiálne zápaly so
zmnožením kolagénového tkaniva ako aj prípadnú stuhnutosť steny mechúra.
Zápal močového mechúra je najskôr abakteriálny, môže nasledovať sekundárne
osídlenie choroboplodnými mikroorganizmami. Existujú ojedinelé hlásenia
hemoragického zápalu močového mechúra so smrteľným koncom. Poškodenia
obličiek následkom vysokého dávkovania (najmä pri už existujúcej poruche
funkcie obličiek) sú zriedkavé.
Upozornenie: Silná hydratácia a alkalizácia moču, príp. užívanie
uroprotektíva, môžu zreteľne znížiť častosť a stupeň prejavu týchto
urotoxických nežiaducich účinkov.

Hepatotoxicita

Zriedkavo boli hlásené poruchy pečeňových funkcií, ktoré sa prejavovali
vzostupom príslušných laboratórnych hodnôt (AST, ALT, gamma-
glutamyltransferázy, alkalickej fosfatázy, bilirubínu).

Srdce a krvný obeh

Bolo referované o druhotnom, cytostatikami indukovanom onemocnení srdcovej
svaloviny najmä po vysokých dávkach cyklofosfamidu (120 -240 mg/kg telesnej
hmotnosti). Existujú správy o zvýšenom kardiotoxickom účinku cyklofosfamidu
pri predchádzajúcom liečebnom ožiarení srdcovej krajiny a pri súčasnej
liečbe antracyklínmi alebo pentostatínom.

Sekundárne nádory

Ako všeobecne pri cytostatickej liečbe aj pri podaní cyklofosfamidu
existuje riziko vzniku sekundárnych nádorov ako neskorého následku liečby.
Je zvýšené riziko výskytu akútnej leukémie a karcinómu močových ciest. Toto
riziko je možné špeciálne pri karcinóme mechúra významne znížiť adekvátnym
podaním uroprotektíva.

Iné nežiaduce účinky

Často sa vyskytujúce padanie vlasov je spravidla reverzibilné. Vyskytli sa
zmeny pigmentu dlaní, nechtov rúk a nôh.
Okrem toho sa pozorovali nasledovné nežiaduce účinky:
- čiastočne nevratné poruchy tvorby spermií (azoospermia, oligospermia),
zriedkavejšie nevratné poruchy ovulácie spolu z toho vyplývajúcim
vynechaním menštruačného cyklu.
- chronická intersticiálna pneumónia až fibróza pľúc
- SIADH (syndróm neadekvátnej sekrécie antidiuretického hormónu ADH,
Schwartz-Bartterov syndróm)
- zápaly kože a slizníc
- reakcie z precitlivenosti, v ojedinelých prípadoch až šok
- prechodné nezreteľné videnie a závrate
- v zriedkavých prípadoch akútna pankreatitída
- vo veľmi zriedkavých prípadoch boli hlásené ťažké reakcie ako Stevens
Johnsonov Syndróm a toxická epidermálna nekrolýza

Interakcie

Účinky niektorých liekov môže ovplyvniť súčasné podanie iných liekov. Ak
nejaký iný liek užívate stále, užívali ste prednedávnom alebo chcete užívať
súčasne s Endoxanom, poraďte sa s lekárom. Dozviete sa od neho, či za
týchto okolnosti je potrebné rátať s neznášanlivosťou, alebo či sú potrebné
osobitné opatrenia pri užívaní tohto lieku, napr. nové stanovenie
dávkovania.
Môže sa zosilniť účinok derivátov sulfonylmočoviny, znižujúci hladinu cukru
v krvi. Pri súčasnom podaní alopurinolu alebo hydrochlorotiazidu sa zvyšuje
myelosupresívny účinok.
Predchádzajúca alebo súčasná liečba fenobarbitalom, fenytoinom,
benzodiazepínmi alebo chloralhydrátom môže indukovať mikrozomálne pečeňové
enzýmy.
Keďže Endoxan potláča imunitné reakcie organizmu, možno u pacientov
očakávať zníženú odpoveď na akékoľvek očkovanie; očkovanie aktívnymi
vakcínami môže byť sprevádzané vakcinačnou infekciou.
Pri súčasnom podaní depolarizujúcich myorelaxancií (napr. halogenidu
suxametónia) môže pre zníženie koncentrácie pseudocholínesterázy dôjsť
k dlhšie trvajúcemu apnoe.
Súčasné podanie chloramfenikolu spôsobuje predĺženie biologického polčasu
cyklofosfamidu a spomalenie metabolizovania.
Antracyklíny (Doxorubicín) a pentostatín zosilňujú potenciálnu
kardiotoxicitu cyklofosfamidu. Zosilnenie kardiotoxického účinku sa
predpokladá tiež po predchádzajúcom ožiarení srdcovej krajiny.
Je nutná zvýšená opatrnosť pri súčasnom podávaní indometacínu, pretože v
jednom prípade bola hlásená akútna intoxikácia vodou.
Vo všeobecnosti by sa mali pacienti liečení Endoxanom zdržiavať pitia
alkoholických nápojov.
Keďže grapefruit obsahuje zložku narúšajúcu aktiváciu Endoxanu, a tým aj
jeho účinnosť, pacienti nesmú jesť toto ovocie, ani piť nápoje z neho
pripravené.

Dávkovanie

Dávkovanie sa stanovuje vždy individuálne.
Ak nie je predpísané inak, platí odporúčané dávkovanie:
- Ako dlhodobá liečba u dospelých a detí 3 – 6 mg/kg telesnej hmotnosti
denne (zodpovedá 120 až 240 mg/m2 povrchu tela)
- Ako intermitentná liečba 10 – 15 mg/kg telesnej hmotnosti (zodpovedá 400
až 600 mg/m2 povrchu tela) v intervaloch 2 až 5 dní.
- Ako vysoko dávková intermitentná liečba napr. 20 – 40 mg/kg telesnej
hmotnosti (zodpovedá 800 až 1600 mg/m2 povrchu tela) a vyššie dávky
(napr. na prípravu pred transplantáciou kostnej drene) v intervaloch 21
až 28 dní.
Tieto dávkovacie schémy platia pre monoterapiu cyklofosfamidom. Pri
kombinácii s inými chemoterapeutikami podobnej toxicity, môže dôjsť k
potrebe redukovať dávky alebo predĺžiť intervaly medzi podávaním lieku.
Redukcia dávok je nevyhnutná pri ťažkej pečeňovej alebo obličkovej
insuficiencii. Zvyčajne sa odporúča redukcia dávky o 25% pri hodnote
bilirubínu v sére 3,1 až 5 mg/100 ml a o 50% pri hodnote glomerulárnej
filtrácie pod 10 ml/min. Cyklofosfamid je dialyzovateľný.
U pacientov s myelosupresiou je odporúčaná redukcia dávok podľa tabuľky:

|Leukocyty [(l] |Trombocyty [(l] |Dávka |
|( 4000 |( 100 000 |100 % plánovanej dávky |
|4000 – 2500 |100 000 - 50 000 |50 % plánovanej dávky |
|( 2500 |( 50 000 |Prispôsobenie dávky, kým sa |
| | |hodnoty normalizujú alebo |
| | |vykonanie špecifického |
| | |rozhodnutia |


Spôsob a dĺžka podávania

Liek smie podávať výlučne len skúsený onkológ.
Je potrebné dbať na dostatočný prívod tekutín, prípadne pri vyššom
dávkovaní podávať uroprotektívum. Je dôležité sa uistiť, či má pacient
pravidelnú diurézu.
Pre prípravu cytostatík a zaobchádzanie s nimi platia všeobecne platné
predpisy.

Príprava roztoku

Pre prípravu injekčného roztoku sa pridá k suchej substancii zodpovedajúce
množstvo fyziologického roztoku.

Endoxan 200 mg
Fyziolog. roztok 10 ml

Endoxan 500 mg
Fyziolog. roztok 25 ml

Endoxan 1 g
Fyziolog. roztok 50 ml

Prášok sa ľahko rozpúšťa, ak sa liekovkou po vstreknutí rozpúšťadla silno
potrasie. Ak sa látka hneď nerozpustí bezo zvyšku, je vhodné roztok nechať
stáť niekoľko minút.
Tento roztok je určený na intravenózne podanie, ktoré sa má prednostne
uskutočniť pomocou infúzie. Na krátkodobú intravenóznu infúziu sa
pripravený roztok Endoxanu doplní do 500 ml napr. Ringerovým roztokom,
fyziologickým roztokom alebo roztokom glukózy.
Infúzia môže trvať podľa jej objemu 30 minút až 2 hodiny.
Dĺžka a intervaly terapie závisia od indikácie, od zvolenej
chemoterapeutickej schémy, od aktuálneho zdravotného stavu pacienta a jeho
laboratórnych parametrov (vrátane krvného obrazu).
Adekvátnu pozornosť treba venovať primeranej hydratácii, ako aj
podávaniu uroprotektíva.
Pripravený roztok sa musí spotrebovať do 24 hodín (pri skladovaní do 8°C).

Upozornenie

Vplyvom kolísania teplôt pri preprave alebo uchovávaní suchej substancie
Endoxanu môže dôjsť k roztečeniu účinnej látky – cyklofosfamidu. Liekovky s
roztečenou substanciou sa dajú ľahko opticky rozpoznať od liekoviek s
neporušenou látkou. Roztečený cyklofosfamid je číra, žltkastá, hustá
tekutina, ktorá sa nachádza ako rovnorodá fáza alebo vo forme kvapiek v
príslušnej liekovke. Injekčné liekovky s roztečeným obsahom sa už nesmú
použiť.
Počas liečby sa musia pravidelne vykonávať kontroly krvného obrazu: na
začiatku liečby v intervaloch 5 - 7 dní, pri hodnotách pod 3000 na mm3 v
dvojdenných intervaloch, prípadne denne. Pri dlhodobej liečbe zvyčajne
postačujú kontroly v 14-dňových intervaloch. Pravidelne sa má kontrolovať
aj močový sediment na prítomnosť erytrocytov.
Upozornenie pre účastníkov cestnej premávky:
U pacientov liečených cyklofosfamidom sa môže vyskytnúť obehová slabosť
následkom nežiaducich účinkov, ako nevoľnosť a dávenie, preto o aktívnej
účasti na cestnej premávke alebo o obsluhe strojov musí ošetrujúci lekár
rozhodnúť individuálne.
Ak sa počas liečby Endoxanom vyskytne cystitída s mikro- alebo
makrohematúriou, liečba sa musí prerušiť až do normalizácie stavu.
Pred začiatkom liečby sa musia vylúčiť, príp. odstrániť poruchy odtoku moču
v močových cestách, zápal močového mechúra, ako aj infekcie a poruchy
elektrolytovej rovnováhy.
Endoxan sa má, tak ako všeobecne všetky cytostatiká, používať opatrne u
oslabených a starších pacientov, ako aj u pacientov po liečbe ožarovaním.
Zvláštnu opatrnosť si vyžadujú pacienti s oslabeným imunitným systémom ako
napr. pri cukrovke, chronických obličkových a pečeňových ochoreniach.
Mužom, ktorí budú liečení Endoxanom, sa preto odporúča poradiť sa pred
začiatkom liečby o možnom konzervovaní spermy.

Varovanie

Liek sa nesmie použiť po uplynutí času použiteľnosti uvedenom na obale.
Uchovávajte mimo dosahu a dohľadu detí.


Balenie

Endoxan 200mg: 10 x 200 mg
Endoxan 500mg: 1 x 500 mg
Endoxan 1g: 1 x 1g

Uchovávanie

Uchovávajte pri teplote do 25°C.

Dátum poslednej revízie textu

November 2007
-----------------------
[pic]

Súhrn charakteristických vlastnosti lieku


PRÍLOHA 2 K ROZHODNUTIU O ZMENE V REGISTRÁCII LIEKU, EV.Č. 2106/0888


Súhrn charakteristických vlastností lieku

1. Názov lieku
Endoxan 200 mg
Endoxan 500 mg
Endoxan 1 g


2. Kvalitatívne a kvantitatívne zloženie lieku
Endoxan 200 mg
1 injekčná liekovka obsahuje:
Cyclophosphamidum monohydricum 213,8 mg (ekvivalent Cyclophosphamidum
200 mg )

Endoxan 500 mg
1 injekčná liekovka obsahuje:
Cyclophosphamidum monohydricum 534,5 mg (ekvivalent Cyclophosphamidum
500 mg)

Endoxan 1 g
1 injekčná liekovka obsahuje:
Cyclophosphamidum monohydricum 1069,0 mg (ekvivalent
Cyclophosphamidum 1 g)

3. Lieková forma
Prášok na injekčný roztok


4. Klinické údaje

4.1. Terapeutické indikácie
Endoxan sa používa ako súčasť kombinovaných chemoterapeutických
režimov alebo v rámci
monoterapie pri:
Leukémiách:
Akútne alebo chronické lymfatické a myeloidné leukémie
Malígne lymfómy:
Hodgkinova choroba, non-Hodgkinove lymfómy, plazmocytóm
Metastázujúce a nemetastázujúce malígne solídne tumory:
Ovariálny karcinóm, testikulárny karcinóm, karcinóm prsníka,
malobunkový karcinóm pľúc, neuroblastóm, Ewingov sarkóm.
Progresívne "autoimúnne ochorenia":
napr. reumatoidná artritída, psoriatická artropatia, systémový lupus
erythematosus, sklerodermia, systémové vaskulitídy (napr. s
nefrotickým syndrómom), niektoré typy glomerulonefritíd (napr. s
nefrotickým syndrómom), myasthenia gravis, autoimúnna haemolytická
anémia, prítomnosť chladových autoprotilátok
Imunosupresívna liečba pri transplantáciách orgánov

4.2. Dávkovanie a spôsob podávania
Endoxan by mal podávať len skúsený onkológ.
Dávkovanie musí byť prispôsobené individuálne každému pacientovi.
Obyčajne sa odporúča nasledovné dávkovanie:

Endoxan 200 mg/500 mg/1 g prášok na injekčný roztok:
pre kontinuálnu liečbu dospelých a detí 3 až 6 mg/kg telesnej hmotnosti
denne (ekvivalent 120 až 240 mg/m˛ povrchu tela)
pre intermitentnú liečbu 10 až 15 mg/kg telesnej hmotnosti (ekvivalent 400
až 600 mg/m˛ povrchu tela) v intervaloch 2 až 5 dní
pre vysoko-dávkovú intermitentnú liečbu, napr. 20 až 40 mg/kg telesnej
hmotnosti (ekvivalent 800 až 1600 mg/m˛ povrchu tela) a vyššie dávky (napr.
v príprave pred transplantáciou kostnej drene) v intervaloch 21 až 28 dní.


Príprava roztoku

Na prípravu injekčného roztoku sa prášok rozpúšťa v nasledujúcom
množstve fyziologického roztoku:


|Endoxan inj. liekovka |200 mg |500 mg |1 g |
|Suchá substancia |213,8 mg|534,5 mg|1069,0 mg |
|Ekvivalent | | | |
|Cyclophosphamidu, |200 mg |500 mg |1 g |
|bezvodého | | | |
|Fyziologický roztok |10 ml |25 ml |50 ml |



Po pridaní rozpúšťadla sa pri razantnom trepaní liekovky prášok rýchlo
rozpúšťa. Ak sa substancia nerozpustí rýchlo a úplne, je vhodné ju
nechať niekoľko minút stáť.


Roztok je vhodný na intravenózne použitie, pričom sa odporúča
uprednostniť podávanie formou infúzie. Na krátkodobé i.v. infúzie sa
pripravený roztok Endoxanu pridáva do Ringerovho roztoku,
fyziologického roztoku, prípadne roztoku dextrózy do celkového objemu
napr. 500 ml.


Dĺžka infúzie môže trvať od 30 min do 2 hodín, v závislosti na objeme.

Odporúčané dávkovanie sa týka cyklofosfamidu v monoterapii. V
kombinácii s inými cytostatikami s podobným profilom toxicity môže byť
nutné znížiť dávkovanie alebo predĺžiť prestávky medzi jednotlivými
cyklami chemoterapie.

/Odporúčaná redukcia dávok u pacientov s myelosupresiou/

|Leukocyty [(l] |Trombocyty [(l] |Dávka |
|( 4000 |( 100 000 |100 % plánovanej dávky |
|4000 – 2500 |100 000 - 50 000 |50 % plánovanej dávky |
|( 2500 |( 50 000 |Prispôsobenie dávky, kým sa |
| | |hodnoty normalizujú alebo |
| | |vykonanie špecifického |
| | |rozhodnutia |

/Odporúčaná úprava dávkovania u pacientov/ /s hepatálnou alebo/
/renálnou insufficienciou/
Ťažká hepatálna alebo renálna insuficiencia si vyžaduje redukciu
dávok. Odporúča sa zníženie dávky o 25% pri sérovom bilirubíne od 3,1
do 5 mg/100 ml a o 50% pri glomerulárnej filtrácii pod 10 ml za
minútu. Cyklofosfamid je dialyzovateľný.

Endoxan 200 mg/500 mg/1 g, prášok na injekčný roztok:
Dĺžka a intervaly terapie závisia od indikácie, od zvolenej
chemoterapeutickej schémy, od aktuálneho zdravotného stavu pacienta a
jeho laboratórnych parametrov (vrátane krvného obrazu).
Adekvátnu pozornosť treba venovať primeranej hydratácii, ako aj
podávaniu uroprotektíva.


Dĺžka a intervaly terapie závisia od indikácie, od zvolenej
chemoterapeutickej schémy, od aktuálneho zdravotného stavu pacienta a
jeho laboratórnych parametrov (vrátane krvného obrazu).

4.3. Kontraindikácie
Endoxan sa nemá podávať pacientom:
so známou precitlivenosťou na cyklofosfamid
s ťažko poškodenou funkciou kostnej drene (zvlášť u pacientov predliečených
cytotoxickými liekmi a/alebo rádioterapiou)
so zápalom močového mechúra (cystitídou)
s obštrukciou odtoku moču
s aktívnou infekciou
počas gravidity a laktácie viď časť 4.6.

4.4. Špeciálne upozornenia
Pred začatím liečby je nutné vylúčiť alebo skorigovať akúkoľvek
obštrukciu v odvodných močových cestách, vyliečiť cystitídu a iné
infekcie, tiež upraviť poruchy v elektrolytovej rovnováhe.

Vo všeobecnosti by sa mal Endoxan, tak ako iné cytostatiká, používať
obozretne u oslabených a starších pacientov a u pacientov po
predchádzajúcej rádioterapii.
Pacienti s oslabeným imunitným systémom, napr. s diabetes mellitus,
chronickým poškodením pečene alebo obličiek, tak isto vyžadujú pozorné
sledovanie.

Ak sa objaví cystitída s mikro alebo makrohematúriou počas liečby
Endoxanom, podávanie sa musí sa prerušiť až do úpravy klinického
stavu.


Počas liečby je potrebné pravidelne kontrolovať hodnotu leukocytov v
intervaloch 5-7 dní po začatí liečby a každé 2 dni, ak hodnota klesne
pod 3000 leukocytov/mm3. V určitých prípadoch je potrebné kontrolovať
hodnoty každý deň. U pacientov s dlhodobou liečbou stačí zvyčajne
vykonávať kontrolu každé dva týždne. Ak sa prejavy myelosupresie stanú
evidentné, odporúča sa skontrolovať aj hladinu erytrocytov a
trombocytov (viď časť 4.2.). Rovnako by sa mal pravidelne kontrolovať
močový sediment na prítomnosť erytrocytov.


Vo všeobecnosti by sa mali pacienti liečení cyklofosfamidom zdržovať
pitia alkoholických nápojov, pretože môžu potencovať cyklofosfamidom
indukovaný vomitus a nauseu.


Ďalšie upozornenia pozri v častiach 4.5., 4.6. a 4.7.

4.5. Liekové a iné interakcie
Môže sa zosilniť účinok derivátov sulfonylmočoviny, znižujúci hladinu
cukru v krvi. Pri súčasnom podaní alopurinolu alebo hydrochlorotiazidu
sa zvyšuje myelosupresívny účinok.
Predchádzajúca alebo súčasná liečba fenobarbitalom, fenytoínom,
benzodiazepínmi alebo chloralhydrátom môže indukovať mikrozomálne
pečeňové enzýmy.

Keďže cyklofosfamid má imunosupresívny účinok, možno u pacientov
očakávať zníženú
odpoveď na akékoľvek očkovanie; očkovanie aktívnymi vakcínami môže byť
sprevádzané iatrogénnou vakcinačnou infekciou.


Pri súčasnom podaní depolarizujúcich myorelaxancií (napr. halogenidu
suxametónia) môže pre zníženie koncentrácie pseudocholínesterázy dôjsť
k dlhšie trvajúcemu apnoe.


Súčasné podanie chloramfenikolu spôsobuje predĺženie biologického
polčasu cyklofosfamidu a spomalenie metabolizmu.


Antracyklíny a pentostatín môžu zosilňovať potenciálnu kardiotoxicitu
cyklofosfamidu. Zosilnenie kardiotoxického účinku sa predpokladá tiež
po predchádzajúcom ožiarení srdcovej krajiny.


Je nutná zvýšená opatrnosť pri súčasnom podávaní indometacínu,
pretože v jednom prípade bola hlásená akútna intoxikácia vodou.

Keďže grapefruit obsahuje zložku narúšajúcu aktiváciu
cyklofosfamidu, a tým aj jeho účinnosť, pacienti nesmú jesť toto
ovocie, ani piť nápoje z neho pripravené.

4.6. Používanie v gravidite a počas laktácie
Liečba cyklofosfamidom môže spôsobiť anomálie genotypu u mužov a žien.
Vitálna indikácia na liečbu počas l. tretiny gravidity absolútne
vyžaduje, aby lekár konzultoval s pacientkou možnosť prerušenia
gravidity. Po prvej tretine gravidity, ak je liečba neodkladná a žena
si dieťa praje, má sa chemoterapia vykonať po predchádzajúcom
objasnení rizika vrodených vád dieťaťa, ktoré je síce nízke, ale nedá
sa vylúčiť.
Ženy by počas liečby Endoxanom nemali otehotnieť. Ak by napriek tomu
počas liečby otehotneli, je potrebné využiť možnosť genetického
poradenstva.
Keďže cyklofosfamid prechádza do materského mlieka, žena nesmie počas
liečby dojčiť.
Trvanie antikoncepčných opatrení po ukončení liečby žien aj mužov sa
riadi prognózou základného ochorenia a želaním rodičov mať dieťa.
Muži, vyžadujúci terapiu Endoxanom, by mali byť informovaní o možnosti
odberu a konzervovania spermií ešte pred zahájením liečby.

4.7. Ovplyvnenie schopnosti riadiť motorové vozidlo a obsluhovať
stroje:
U pacientov liečených cyklofosfamidom sa môže vyskytnúť obehová
slabosť následkom nežiaducich účinkov, ako je nevoľnosť a dávenie,
preto o aktívnej účasti na cestnej premávke alebo o obsluhe strojov
musí ošetrujúci lekár rozhodnúť individuálne.

4.8. Nežiaduce účinky
Počas liečby Endoxanom sa môžu v závislosti na dávkovaní vyskytnúť
nasledujúce, prevažne reverzibilné nežiaduce účinky:



Hematologické nežiaduce účinky

V každom prípade sa musí počítať s nasledujúcimi nežiaducimi účinkami:


- leukocytopénia s alebo bez teploty, s rizikom sekundárnych (niekedy
život ohrozujúcich) infekcií
- trombocytopénia a nebezpečenstvo zvýšeného rizika krvácania
- anémia s poklesom hemoglobínu viac ako 2 g/100 ml oproti pôvodnej
hodnote (zvyčajne až po niekoľkých cykloch liečby).
Najnižšie hodnoty leukocytov a trombocytov sa vyskytujú spravidla v 1.
až 2. týždni po začiatku liečby a zvyčajne sa upravia po 3-4 týždňoch.
Výraznejšiu myelosupresiu môžeme očakávať u pacientov po
predchádzajúcej chemoterapii alebo rádioterapii a u pacientov
s poškodením obličiek.


Pri kombinovanej liečbe s inými myelosupresívnymi liekmi sa musí
dávkovanie individuálne upraviť. Treba zohľadniť príslušné tabuľky na
prispôsobenie dávkovania cytostatík podľa hodnôt krvného obrazu na
začiatku cyklu a taktiež prispôsobenie dávkovania podľa najnižších
hodnôt.



Gastrointestinálne nežiaduce účinky

Často nevoľnosť a dávenie, ktorých intenzita závisí od dávky. Mierne
až ťažké formy sa vyskytujú zhruba u 50% pacientov. Zriedkavejšie sú
anorexia, hnačka, obstipácia a stomatitída, prípadne mukozitída.
Existujú ojedinelé správy o hemoragickej kolitíde a ulceráciách
sliznice úst.


Obličky a odvodové močové cesty
Cyklofosfamid a jeho metabolity vyvolávajú po vylúčení do moču zmeny
v odvodných močových cestách a zvlášť v močovom mechúre. Najčastejšie,
od veľkosti dávky závislé nežiaduce účinky, sú hemoragická cystitída,
mikro až makrohematúria a sú dôvodom na prerušenie liečby. Cystitída
je najskôr nebakteriálna, môže nasledovať sekundárne osídlenie
choroboplodnými mikroorganizmami. Existujú ojedinelé hlásenia
hemoragickej cystitídy so smrteľným koncom. Ďalej boli pozorované edém
mechúra, suburetrálne krvácanie, intersticiálne zápaly s fibrózou, ako
aj prípadná skleróza steny mechúra. Poškodenia obličiek následkom
vysokého dávkovania (najmä pri už existujúcej poruche funkcie
obličiek) sú zriedkavé.


Poznámka:
Liečba uropretektívom alebo dôkladná hyperhydratácia môžu výrazne
znížiť frekvenciu a intenzitu týchto vedľajších účinkov.


Pohlavné orgány:
Už pre svoj alkylačný spôsob účinku sa dá očakávať, že cyklofosfamid
bude spôsobovať čiastočne ireverzibilné poruchy spermatogenézy a z
toho vyplývajúcu azoospermiu, príp. pretrvávajúcu oligospermiu. Tak
isto môže spôsobovať poruchy ovulácie, niekedy ireverzibilné, a z toho
vyplývajúcu amenoreu a zníženú hladinu ženských pohlavných hormónov.



Hepatotoxicita:

Zriedkavo boli hlásené poruchy pečeňových funkcií, ktoré sa
prejavovali vzostupom príslušných laboratórnych hodnôt (AST, ALT,
gamaglutamyl transansferázy, alkalickej fosfatázy, bilirubínu).
Veno-okluzívna choroba (VOD) sa objavuje približne u 15-50% pacientov
liečených vysokými dávkami cyklofosfamidu v kombinácii s busulfanom
alebo celotelovým ožiarením počas alogénnej transplantácie kostnej
drene. Naopak, VOD je len zriedkavo pozorovaná u pacientov
s aplastickou anémiou, ktorí boli liečení len vysokodávkovaným
cyklofosfamidom. Syndróm sa v typických prípadoch vyvinie 1-3 týždne
po transplantácii a je charakterizovaný náhlym prírastkom na
hmotnosti, hepatomegáliou, ascitom a hyperbilirubinémiou. Tak isto sa
môže rozvinúť hepatálna encefalopatia.
Známe rizikové faktory predisponujúce pacienta k rozvinutiu VOD sú pre-
existujúce poruchy hepatálnych funkcií, liečba hepatotoxickými liekmi
súbežne s vysokodávkovanou chemoterapiou, zvlášť ak je jej súčasťou
alkylačná látka busulfan.


Kardiovaskulárny a respiračný systém:
V ojedinelých prípadoch môže vzniknúť intersticiálna pneumónia, ktorá
môže progredovať do chronickej intersticiálnej fibrózy.
Existujú referencie o sekundárnej, cytostatikami indukovanej
kardiomyopatii (najmä po vysokých dávkach cyklofosfamidu: 120 -240
mg/kg telesnej hmotnosti), ktorá sa prejavovala ako arytmie, zmeny EKG
a LVEF, v ojedinelých prípadoch infarkt myokardu. Tak isto sú dôkazy
o možnom zvýšenom kardiotoxickom účinku cyklofosfamidu po
predchádzajúcom liečebnom ožiarení srdcovej krajiny a adjuvantnej
liečbe antracyklínmi alebo pentostatínom. V tomto kontexte je potrebné
mať na mysli pravidelné kontroly elektrolytov, zvlášť je nutná
obozretnosť u pacientov s preexistujúcim srdcovým ochorením.


Sekundárne tumory:
Ako všeobecne pri cytostatickej liečbe aj pri podaní cyklofosfamidu
existuje riziko výskytu sekundárnych nádorov, ako neskorého následku
liečby. Existuje zvýšené riziko vzniku karcinómu močových ciest a
myelodysplastických stavov, ktoré môžu progredovať do akútnej
leukémie. Toto riziko je možné špeciálne pri karcinóme mechúra, ako
dokázali pokusy na zvieratách, významne znížiť adekvátnym podaním
uroprotektíva.



Iné nežiaduce účinky:

Často sa vyskytujúca alopécia je spravidla reverzibilná. Vyskytli sa
zmeny pigmentu dlaní, nechtov rúk a nôh.
Okrem toho sa pozorovali nasledovné nežiaduce účinky:
- SIADH (syndróm neadekvátnej sekrécie antidiuretického hormónu
(AHD), Schwartz-Bartterov syndróm) s hyponatriémiou a retenciou
vody
- zápaly kože a slizníc
- reakcie z precitlivenosti s teplotou, v ojedinelých prípadoch až
šok
- prechodné hmlisté videnie a závrate
- v izolovaných prípadoch akútna pankreatitída
- vo veľmi zriedkavých prípadoch ((0.01%) boli hlásené ťažké reakcie
ako Stevens Johnsonov syndróm a toxická epidermálna nekrolýza

Upozornenie:
Existujú niektoré komplikácie, ako je tromboembolická choroba,
DIC (diseminovaná intravaskulárna koagulácia) alebo hemolyticko-
uremický syndróm (HUS), ktoré môžu byť indukované základným ochorením,
ale ktoré sa môžu objaviť so zvýšenou frekvenciou počas liečby
chemoterapiou s použitím Endoxanu.

Adekvátnu pozornosť je nutné venovať pravidelnému podávaniu
antiemetík a starostlivej hygiene dutiny ústnej.

Počas liečby sa musia pravidelne vykonávať kontroly krvného obrazu: na
začiatku liečby v intervaloch 5 - 7 dní, pri hodnotách pod 3000 na
mm3 v dvojdenných intervaloch, prípadne denne. Pri dlhodobej liečbe
zvyčajne postačujú kontroly každé dva týždne. Pravidelne sa má
kontrolovať aj močový sediment na prítomnosť erytrocytov.

4.9. Predávkovanie
Keďže pre cyklofosfamid nie je známe žiadne antidotum, je nutné ho
podávať s veľkou opatrnosťou. Cyklofosfamid je však možné dialyzovať,
takže pri suicidálnom alebo náhodnom predávkovaní alebo intoxikácii je
indikovaná rýchla hemodialýza. V jednom prípade bol z koncentrácie
nemetabolizovaného cyklofosfamidu v dialyzáte vypočítaný dialyzačný
klírens 78 ml/min (normálny renálny klírens je okolo 5 - 11 ml/min).
Iná skupina udávala hodnotu 194 ml/min. Po 6 hodinách dialýzy bolo v
dialyzáte zistených 72% podanej dávky cyklofosfamidu. V prípade
predávkovania je nutné očakávať, okrem iných reakcií, príznaky
myelosupresie, hlavne leukocytopéniu. Závažnosť a trvanie
myelosupresie závisia od množstva podaného cyklofosfamidu. Sú potrebné
pravidelné časté kontroly krvného obrazu a monitoring pacienta. Pri
vzniku neutropénie musia byť zabezpečené profylaktické opatrenia proti
vzniku infekcie a prípadnú infekciu liečiť adekvátnou antibiotickou
terapiou. Pri vzniku trombocytopénie má byť zabezpečená substitučná
terapia trombocytmi podľa potreby. Zdôrazňujeme nutnosť podávania
uroprotektíva (mesny) ako profylaxiu cystitídy a ďalších urotoxických
účinkov.

Poznámka/:/
Ak dôjde k náhodnému paravenóznemu úniku roztoku cyklofosfamidu,
obvykle nehrozí, že dôjde k cytostatickému poškodeniu tkaniva, pretože
liek nadobúda účinnosť až po bioaktivácii v pečeni. Napriek tomu je v
takomto prípade potrebné ihneď zastaviť infúziu, aspirovať paravazát
pôvodnou kanylou, prepláchnuť miesto fyziologickým roztokom a
imobilizovať končatinu.


5. Farmakologické vlastnosti

5.1 Farmakodynamické vlastnosti
Farmakoterapeutická skupina: cytostatiká, ATC L01AA01
Cyklofosfamid je derivát oxazofosforínov, chemicky príbuzný s nitrózo
ureou. Cyklofosfamid je /in vitro/ neaktívny, aktivuje sa
prostredníctvom pečeňových mikrozomálnych enzýmov na 4-
hydroxycyklofosfamid, ktorý je v rovnováhe so svojim tautomérom
aldofosfamidom.
Cytotoxický efekt cyklofosfamidu je založený na interakcii jeho
alkylačných metabolitov s DNA. Táto alkylácia má za následok zlomy a
prepojenie jednotlivých reťazcov DNA a prepojenie DNA s proteínmi. V
bunkovom cykle je narušený prechod G2 fázou. Cytotoxická aktivita nie
je špecifická k bunkovej fáze, ale je špecifická k bunkovému cyklu.


Skrížená rezistencia nemôže byť vylúčená, zvlášť u štruktúrne
podobných cytostatík, ako je ifosfamid a iné alkylačné liečivá.

5.2. Farmakokinetické vlastnosti
Cyklofosfamid sa takmer kompletne resorbuje z gastrointestinálneho
traktu. U človeka dochádza do 24 hodín po intravenóznej aplikácii
značkovaného cyklofosfamidu k hlbokému poklesu jeho plazmatickej
koncentrácie, rovnako ako aj jeho metabolitov. Detekovateľné hladiny
môžu pretrvávať do 72 hodín.
Cyklofosfamid je /in vitro/ neaktívny, aktivuje sa až /in vivo/.
Priemerný polčas odbúravania je 7 hodín u dospelých a 4 hodiny u
detí.
Cyklofosfamid a jeho metabolity sú vylučované hlavne obličkami.

Hladiny v krvi sú po i.v. a perorálnom podaní bioekvivalentné.

5.3. Predklinické údaje o bezpečnosti
/Akútna toxicita/
V porovnaní s inými cytostatikami je akútna toxicita cyklofosfamidu
relatívne nízka, ako dokazujú experimenty na myšiach, morčatách,
králikoch a psoch. Po jednorazovom i.v. podaní bola LD50 u potkanov
okolo 160 mg/kg, u myší a morčiat 400 mg/kg, u králikov 130 mg/kg a u
psov 40 mg/kg.


/Chronická toxicita/
Chronické podávanie toxických dávok viedlo k poškodeniu pečene,
prejavujúce sa ako tuková degenerácia, neskôr s nekrózou. Sliznica
čreva nebola postihnutá. Prah hepatotoxicity bol u králikov 100 mg/kg
a 10 mg/kg u psov.


Pri pokusoch so zvieratami vykazoval cyklofosfamid a jeho aktívne
metabolity mutagénny, karcinogénny a teratogénny efekt.


6. Farmakologické informácie

6.1 Zoznam pomocných látok
žiadne

6.2. Inkompatibility
Roztoky obsahujúce benzylalkohol môžu redukovať stabilitu
cyklofosfamidu.

6. 3. Čas použiteľnosti
36 mesiacov
Pripravený roztok sa musí použiť do 24 hodín po rekonštitúcii
(uchovávať pri teplote do +8°C).

6.4 Upozornenia na podmienky a spôsob skladovania
Uchovávajte pri teplote do +25°C.

Počas transportu a skladovania injekčných liekovieks Endoxanom môže
vplyvom teplotných zmien dôjsť k topeniu aktívnej zložky
cyklofosfamidu. Liekovky obsahujúce roztopenú substanciu je možné
ľahko vizuálne oddiferencovať od intaktných liekoviek: roztopený
cyklofosfamid má vzhľad čírej až nažltnutej tekutiny (zvyčajne v
spojitej fáze alebo ako kvapky na stenách liekovky). Nepoužívajte
injekčné liekovky s roztopeným obsahom.

6.5 Vlastnosti a zloženie obalu, veľkosť balenia
Injekčné liekovky z bezfarebného skla, gumová zátka, hliníkový
uzáver, kryt z plastickej hmoty, papierová skladačka, písomná
informácia pre používateľa

Veľkosť balenia:
10 x 200 mg
1 x 500 mg
1 x 1 g

6.6. Upozornenia na spôsob zaobchádzania s liekom
Zaobchádzanie a príprava Endoxanu musí byť vždy v súlade s
bezpečnostnými predpismi platnými pre manipuláciu s cytotoxickými
prípravkami.


7. Držiteľ rozhodnutia o registrácii
Baxter Oncology GmbH
Kantstrasse 2
33790 Halle/ Westfalen,
Nemecko

8. Registračné číslo
44/0157/97-S

9. Dátum registrácie/Dátum predĺženia registrácie
25.3.1997

10.Dátum poslednej revízie textu
November 2007