Písomná informácia pre používateľov


Príloha č.2 k notifikácii o zmene v registrácii, ev.č.: 2011/07064-ZIA


PÍSOMNÁ INFORMÁCIA PRE POUŽÍVATEĽOV

CARDIOXANE
500 mg prášok na infúzny roztok
Dexrazoxán

Pozorne si prečítajte celú písomnú informáciu skôr, ako Vám podajú tento
liek.
1. Túto písomnú informáciu si uschovajte. Možno bude potrebné, aby ste si
ju znovu prečítali.
2. Ak máte akékoľvek ďalšie otázky, obráťte sa na svojho lekára alebo
lekárnika.
- Ak začnete pociťovať akýkoľvek vedľajší účinok ako závažný alebo ak
spozorujete vedľajšie účinky, ktoré nie sú uvedené v tejto písomnej
informácii pre používateľov, povedzte to, prosím, svojmu lekárovi alebo
lekárnikovi.


V tejto písomnej informácii pre používateľov sa dozviete:
1. Čo je Cardioxane a na čo sa používa
2. Skôr ako Vám podajú Cardioxane
3. Ako sa používa Cardioxane
4. Možné vedľajšie účinky
5. Ako uchovávať Cardioxane
6. Ďalšie informácie


1. ČO JE CARDIOXANE A NA ČO SA POUŽÍVA

Cardioxane obsahuje látku nazvanú dexrazoxán. Táto látka patrí do skupiny
liečiv chrániacich srdce (kardioprotektívne lieky).

Cardioxane sa používa na zabránenie poškodenia srdca, keď sa počas liečby
nádoru prsníka u dospelých používajú lieky nazvané doxorubicín
alebo epirubicín.


2. SKÔR AKO VÁM PODAJÚ CARDIOXANE

Cardioxane nesmiete dostať
- keď máte menej ako 18 rokov.
- keď ste alergický (precitlivený) na dexrazoxán.
- keď dojčíte (pozri aj „Tehotenstvo a dojčenie“).
Ak sa Vás niečo z uvedeného týka, tento liek nesmiete dostať.

Skôr ako dostanete Cardioxane, upozornite lekára
. ak máte alebo ste mali ťažkosti s pečeňou alebo obličkami.
. ak máte alebo ste mali srdcový infarkt, zlyhávanie srdca,
nekontrolované bolesti na hrudi a ťažkosti so srdcovými chlopňami.
. ak ste tehotná alebo plánujete otehotnieť (pozri aj „Tehotenstvo
a dojčenie“).
. ak ste alergický na dexrazoxán alebo razoxán.

Musíte aj vedieť, že:
- Lekár Vám môže urobiť vyšetrenia pred a počas liečby Cardioxanom, aby
si overil, ako liečba účinkuje, a skontroloval funkciu niektorých
orgánov, napr. srdca, obličiek alebo pečene.
- Lekár Vám môže urobiť krvné testy počas liečby Cardioxanom na
sledovanie funkcie kostnej drene. Ak dostávate vysoké dávky
protinádorovej liečby (napr. chemoterapiu alebo ožarovanie) a zároveň
ste liečení vysokými dávkami Cardioxanom, funkcia kostnej drene sa môže
utlmiť. To môže ovplyvniť tvorbu červených krviniek, bielych krviniek
a krvných doštičiek.
- Cardioxane môže zvýšiť riziko vzniku leukémie (rakoviny krvi).
- Počas liečby Cardioxanom ženy v plodnom veku a muži musia používať
účinnú antikoncepciu. Muži musia pokračovať v používaní antikoncepcie
najmenej 3 mesiace po skončení liečby Cardioxanom (pozri aj
„Tehotenstvo a dojčenie“).
- Kombinácia Cardioxanu a liekov protinádorovej liečby môže zvýšiť riziko
krvných zrazenín.
- Ak sa Vám prášok alebo roztok Cardioxanu dostane na kožu, ihneď o tom
povedzte lekárovi. Je potrebné, aby ste Vy alebo lekár okamžite
dôkladne opláchli postihnuté miesto vodou.

Používanie iných liekov
Ak užívate alebo ste v poslednom čase užívali ešte iné lieky, vrátane
liekov, ktorých výdaj nie je viazaný na lekársky predpis, oznámte to,
prosím, svojmu lekárovi alebo lekárnikovi.

Tehotenstvo a dojčenie
- Cardioxane nedostanete, keď ste tehotná alebo ste plánovali otehotnieť,
pokiaľ lekár nerozhodne, že je to potrebné.
- Ženy v plodnom veku musia počas liečby Cardioxanom používať účinnú
antikoncepciu.
- Muži musia používať účinnú antikoncepciu počas liečby Cardioxanom a
najmenej 3 mesiace po skončení liečby Cardioxanom.
- Počas liečby Cardioxanom prestaňte dojčiť.
Ak ste tehotná alebo dojčíte, poraďte sa so svojím lekárom alebo lekárnikom
skôr, ako začnete užívať akýkoľvek liek.

Vedenie vozidla a obsluha strojov
Počas liečby Cardioxanom bola hlásená únava. Preto neveďte vozidlo ani
neobsluhujte stroje, ak sa cítite ospalý.


3. AKO SA POUŽÍVA CARDIOXANE

Ako Vám podajú Cardioxane
Liek Vám pripraví a podá lekár alebo iný zdravotnícky pracovník. O dávke,
ktorú dostanete, rozhodne lekár.
- Cardioxane sa podáva do žily v infúzii trvajúcej asi 15 minút.
Infúziu Vám začnú podávať asi 30 minút pred protinádorovou liečbou
(doxorubicínom a/alebo epirubicínom).

Ak si myslíte, že ste dostali viac Cardioxanu, ako ste mali
Ak ste dostali príliš veľa Cardioxanu, okamžite to ohláste lekárovi alebo
zdravotnej sestre. Môže sa u Vás objaviť niektorý z vedľajších účinkov
uvedených v časti 4. „Možné vedľajšie účinky“.


4. MOŽNÉ VEDĽAJŠIE ÚČINKY

Tak ako všetky lieky, aj Cardioxane môže spôsobovať vedľajšie účinky, hoci
sa neprejavia u každého.

Niektoré vedľajšie účinky môžu byť závažné a vyžadujú okamžitú liečbu:
Veľmi časté (postihujú viac ako 1 z 10 pacientov):
- Časté infekcie, horúčka, bolesť hrdla, neočakávaný vznik krvných
podliatin a krvácania (príznaky porúch krvi, napr. nízkeho počtu
červených krviniek, nízkeho počtu bielych krviniek, nízkeho počtu
krvných doštičiek a nízkeho počtu granulocytov. Krvný obraz sa však
môže upraviť na normálne hodnoty po každom liečebnom cykle.)
Časté (postihujú menej ako 1 z 10 pacientov):
- Opuch a sčervenanie žily
Menej časté (postihujú menej ako 1 zo 100 pacientov):
- Leukémia (rakovina krvi)
- Náhla strata vedomia
- Opuch a bolesť v niektorej časti tela, ktoré môžu byť spôsobené
zrážaním krvi v žile
- Opuch tkanív v končatinách
Nasledujúce vedľajšie účinky sa zaznamenali u veľmi málo pacientov počas
liečby Cardioxanom:
- Alergické reakcie vrátane svrbenia, vyrážok, opuchu tváre/hrdla,
sipotu, dýchavičnosti alebo ťažkostí s dýchaním, zmien hladiny vedomia,
nízkeho tlaku krvi
- Náhla dýchavičnosť, vykašliavanie krvi a bolesť na hrudi (príznaky
krvnej zrazeniny v pľúcach)
Ak sa u Vás vyskytne niektorý z vedľajších účinkov uvedených vyššie, ihneď
o tom povedzte svojmu lekárovi alebo choďte na centrálny príjem najbližšej
nemocnice.

K ďalším vedľajším účinkom patria:
Veľmi časté (postihujú viac ako 1 z 10 pacientov):
- Vypadávanie vlasov
- Vracanie, vredy v ústach, nutkanie na vracanie
- Slabosť
Časté (postihujú menej ako 1 z 10 pacientov):
- Hnačka, bolesť žalúdka, zápcha, pocit plnosti žalúdka a strata chuti do
jedenia
- Znížená činnosť srdcového svalu, rýchly tep srdca
- Bolesť, sčervenanie a opuch vlhkej výstelky vnútorných ciest, napr.
dýchacích ciest alebo tráviacej rúry
- Poruchy nechtov, napr. sčernanie
- Kožné reakcie, napr. opuch, sčervenanie, bolesť, pocit pálenia,
svrbenie v mieste podania infúzie
- Mravčenie alebo znecitlivenie rúk alebo nôh, závraty, bolesť hlavy
- Výtok z očí so svrbením, sčervenaním a opuchom
- Únava, pocit celkovej nevoľnosti
- Slabá horúčka
- Abnormálne výsledky testov funkcie pečene
Menej časté (postihujú menej ako 1 zo 100 pacientov):
- Zvýšenie počtu krviniek
- Silné závraty, infekcia ucha
- Krvácanie, citlivosť alebo zväčšenie ďasien, kvasinková infekcia úst
- Smäd

Ak začnete pociťovať akýkoľvek vedľajší účinok ako závažný alebo ak
spozorujete vedľajšie účinky, ktoré nie sú uvedené v tejto písomnej
informácii pre používateľov, povedzte to, prosím, svojmu lekárovi,
zdravotnej sestre alebo lekárnikovi.


5. AKO UCHOVÁVAŤ CARDIOXANE

Uchovávajte pri teplote prevyšujúcej 25 °C. Uchovávajte v pôvodnom obale na
ochranu pred svetlom.
Nepoužívajte po dátume exspirácie, ktorý je uvedený na obale.
Lieky sa nesmú likvidovať odpadovou vodou alebo domovým odpadom. Nepoužitý
liek vráťte do lekárne. Tieto opatrenia pomôžu chrániť životné prostredie.


6. ĎALŠIE INFORMÁCIE

Čo Cardioxane obsahuje
. Liečivo je dexrazoxanum (dexrazoxán) ako dexrazoxani hydrochloridum
(hydrochlorid dexrazoxánu).
. Každá injekčná liekovka obsahuje 500 mg dexrazoxánu. Cardioxane
neobsahuje iné zložky.

Ako vyzerá Cardioxane a obsah balenia
Cardioxane je biely až slabo nažltlý prášok na infúzny roztok v balení
s jednou liekovkou.

Držiteľ rozhodnutia o registrácii a výrobca
Novartis s.r.o., Praha, Česká republika

Táto písomná informácia pre používateľov bola naposledy schválená
v decembri 2011

INFORMÁCIA PRE ZDRAVOTNÍCKYCH PRACOVNÍKOV

CARDIOXANE 500 mg prášok na infúzny roztok
Dexrazoxán

Dávkovanie a spôsob podávania
Cardioxane sa podáva krátkou intravenóznou infúziou (15 minút), približne
30 minút pred podaním antracyklínu, v dávke rovnajúcej sa 20-násobku
ekvivalentu dávky doxorubicínu a 10-násobku ekvivalentu dávky epirubicínu.

Odporúča sa teda podávať Cardioxane v dávke 1 000 mg/m2, ak sa používa
bežná dávkovacia schéma pre doxorubicín 50 mg/m2 alebo epirubicín 100
mg/m2.

Poškodenie funkcie obličiek
U pacientov so stredne závažnou až závažnou dysfunkciou obličiek (klírens
kreatinínu < 40 ml/min) sa má dávka dexrazoxánu znížiť o 50 %.

Poškodenie funkcie pečene
Pomer dávok sa má zachovať, t.j. ak sa zníži dávka antracyklínu, má sa
patrične znížiť dávka dexrazoxánu.

V prípade predávkovanie sa má podať symptomatická liečba.

Odporúčania pre bezpečné používanie
Pri manipulácii s Cardioxanom majú predpisujúci lekári postupovať podľa
národných alebo iných uznávaných smerníc na zaobchádzanie s cytotoxickými
látkami. Rekonštitúciu smú robiť iba zaškolené osoby v priestoroch
vyhradených pre cytotoxické látky. Prípravu nesmú robiť gravidné ženy.

Odporúča sa používať rukavice a iné ochranné odevy, ktoré zabránia kontaktu
s kožou. Po kontakte s Cardioxanom boli hlásené kožné reakcie. Pri kontakte
kože alebo sliznice s práškom alebo roztokom Cardioxanu sa postihnuté
plochy majú okamžite dôkladne opláchnuť vodou.

Príprava na intravenózne podanie
Rekonštitúcia Cardioxanu
Na rekonštitúciu sa obsah každej liekovky má rozpustiť v 25 ml vody na
injekciu. Obsah liekovky sa rozpustí do niekoľkých minút za jemného
pretrepávania. Výsledný roztok má pH približne 1,6. Tento roztok sa má pred
podaním pacientovi ďalej zriediť.

Riedenie Cardioxanu
Aby sa znížilo riziko tromboflebitídy v mieste podania, Cardioxane sa pred
podaním v infúzii musí zriediť jedným z roztokov uvedených v tabuľke 1.
Konečný objem je úmerný použitému počtu liekoviek Cardioxanu a množstvu
infúzneho roztoku na zriedenie, čo môže byť 25 až 100 ml na 1 liekovku.

Tabuľka 1 nižšie uvádza konečný objem a približné pH lieku po rekonštitúcii
a zriedení 1 liekovky a 4 liekoviek Cardioxanu. Minimálne a maximálne
objemy infúznych roztokov, ktoré sa majú použiť na jednu liekovku, sú
uvedené v Tabuľke 1.



Tabuľka 1 Rekonštitúcia a riedenie Cardioxanu

|Infúzny roztok|Objem |Konečný objem |Konečný objem |pH |
| |infúzneho |pri |pri použití |(približne) |
|použitý na |roztoku |použití 1 liek|4 liekoviek | |
|zriedenie |použitého na |ovky | | |
| |zriedenie | | | |
| |1 liekovky | | | |
| |rekonštituovan| | | |
| |ého Cardioxanu| | | |
|Ringerov |25 ml |50 ml |200 ml |2,2 |
|roztok |100 ml |125 ml |500 ml |3,3 |
|s laktátom | | | | |
|sodným | | | | |
|Laktát sodný |25 ml |50 ml |200 ml |2,9 |
|0,16 mol/l* |100 ml |125 ml |500 ml |4,2 |


( laktát sodný 11,2 % sa má zriediť na 6-násobný objem, aby sa dosiahla
koncentrácia 0,16 mol/l

Použitie väčších objemov na zriedenie (maximálne 100 ml infúzneho roztoku
pridaných ku 25 ml rekonštituovaného Cardioxanu) sa zvyčajne odporúča na
zvýšenie pH roztoku. Menšie objemy na zriedenie (minimálne 25 ml infúzneho
roztoku pridaných ku 25 ml rekonštituovaného Cardioxanu) sa môžu použiť, ak
je to potrebné, v závislosti od hemodynamického stavu pacienta.

Rekonštituovaný a zriedený Cardioxane je určený len na jednorazové
použitie. Zriedený roztok sa má použiť buď okamžite, alebo uchovávať nie
dlhšie ako 4 hodiny pri teplote +2 °C až +8 °C a chránený pred svetlom.

Parenterálne lieky sa majú vizuálne skontrolovať na prítomnosť pevných
častíc, kedykoľvek to roztok a obal umožňujú. Cardioxane po rekonštitúcii
je normálne bezfarebný až žltý roztok, ale časom možno pozorovať odchýlky
v sfarbení, čo nie je známkou straty aktivity, ak bol liek uchovávaný podľa
odporúčania. Odporúča sa však zlikvidovať roztok, ak okamžite po
rekonštitúcii nie je bezfarebný až žltý.

Inkompatibility
Cardioxane sa nesmie miešať s inými liekmi okrem roztokov na zriedenie
uvedených vyššie.

Uchovávanie
Pred otvorením
Uchovávajte pri teplote neprevyšujúcej 25 °C. Uchovávajte injekčné liekovky
v pôvodnom obale na ochranu pred svetlom.

Po rekonštitúcii a zriedení
Zriedený roztok Cardioxanu je chemicky a fyzikálne stabilný počas 4 hodín
pri 25 °C.

Z mikrobiologického hľadiska sa má pripravený infúzny roztok použiť
okamžite. Ak sa nepoužije okamžite, používateľ zodpovedá za čas a podmienky
uchovávania, ktoré nemajú prekročiť 4 hodiny pri teplote +2 °C až +8 °C
(v chladničke) a ochrane pred svetlom.

Likvidácia
Nespotrebovaný roztok sa má zlikvidovať v súlade s národnými požiadavkami.
Je potrebné venovať patričnú pozornosť a vykonať príslušné opatrenia pri
likvidácii predmetov použitých pri rekonštitúcii a riedení Cardioxanu.

Súhrn charakteristických vlastnosti lieku


Príloha č.1 k notifikácii o zmene v registrácii, ev.č.: 2011/07064-ZIA

SÚHRN CHARAKTERISTICKÝCH VLASTNOSTÍ LIEKU

1. NÁZOV LIEKU

CARDIOXANE

500 mg prášok na infúzny roztok


2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE

Dexrazoxanum 500,00 mg ako dexrazoxani hydrochloridum v injekčnej liekovke
s práškom.

Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.


3. LIEKOVÁ FORMA

Prášok na infúzny roztok.

Sterilný apyrogénny biely až slabo nažltlý lyofilizovaný prášok.


4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikácie

Prevencia chronickej kumulovanej kardiotoxicity spôsobenej použitím
doxorubicínu alebo epirubicínu u dospelých pacientov s pokročilým a/alebo
metastázujúcim nádorovým ochorením prsníka po predchádzajúcom podaní
kumulovanej dávky 300 mg/m2 doxorubicínu alebo predchádzajúcom podaní
kumulovanej dávky 540 mg/m2 epirubicínu, keď je potrebná ďalšia liečba
antracyklínmi.

4.2 Dávkovanie a spôsob podávania

Dávkovanie
Cardioxane sa podáva krátkodobou intravenóznou infúziou (15 minút),
približne 30 minút pred podaním antracyklínu, v dávke rovnajúcej sa 10-
násobku ekvivalentu dávky doxorubicínu a 10-násobku ekvivalentu dávky
epirubicínu.

Odporúča sa teda podávať Cardioxane v dávke 500 mg/m2, ak sa používa bežná
dávkovacia schéma pre doxorubicín 50 mg/m2, alebo 600 mg/m2, ak sa používa
bežná dávkovacia schéma pre epirubicín 60 mg/m2.

/Deti a dospievajúci/
Cardioxane je kontraindikovaný u detí a dospievajúcich vo veku do 18 rokov
(pozri časť 4.3)

/Poškodenie funkcie obličiek/
U pacientov so stredne závažnou až závažnou dysfunkciou obličiek (klírens
kreatinínu < 40 ml/min) sa má dávka dexrazoxánu znížiť o 50 %.

/Poškodenie funkcie pečene/
Pomer dávkovania sa má zachovať, t.j. ak sa zníži dávka antracyklínu, má sa
patrične znížiť dávka dexrazoxánu.

Spôsob podania
Intravenózne použitie.

Pokyny na rekonštitúciu a zriedenie lieku pred podaním, pozri časť 6.6.

4.3 Kontraindikácie

- Deti a dospievajúci vo veku do 18 rokov (pozri časti 4.4 a 4.8)
- Pacienti s precitlivenosťou na dexrazoxán
- Dojčenie (pozri časť 4.6)

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Pri Cardioxane boli hlásené myelosupresívne účinky, ktoré môžu byť aditívne
k myelosupresívnym účinkom chemoterapie (pozri časť 4.8). Počet krviniek
v nadire môže byť nižší u pacientov, ktorí sú liečení dexrazoxánom. Preto
je potrebné hematologické monitorovanie. Leukopénia a trombocytopénia sa
spravidla rýchlo upravia po ukončení liečby Cardioxanom.

Pri vyšších dávkach chemoterapie, pri ktorých dávka Cardioxanu presiahne
1 000 mg/m2/,/ sa myelosupresia môže výrazne zvýšiť.

Keďže dexrazoxán je cytotoxická látka s inhibičným účinkom na topoizomerázu
II, kombinácia
dexrazoxánu s chemoterapiou môže mať za následok zvýšené riziko druhej
primárnej malignity.

V klinických skúšaniach sa druhé primárne malignity, najmä akútna myeloidná
leukémia (AML) a myelodysplastický syndróm (MDS), zaznamenali u
pediatrických pacientov s Hodgkinovou chorobou a akútnou lymfoblastickou
leukémiou, ktorí dostávali režimy chemoterapie pozostávajúce z niekoľkých
cytotoxických látok (napr. etopozidu, doxorubicínu, cyklofosfamidu) (pozri
časť 4.8).

AML bola po uvedení lieku na trh hlásená menej často u dospelých pacientov
s karcinómom prsníka (pozri časť 4.8).


V niektorých štúdiách sa pozorovala vyššia incidencia úmrtí v skupinách
liečených dexrazoxánom a chemoterapiou v porovnaní so skupinami, ktoré
dostávali samotnú chemoterapiu. Nemožno vylúčiť možnosť, že dexrazoxán bol
faktorom prispievajúcim k tejto nerovnováhe (pozri časť 5.1).

Významné zníženie podielu reakcie nádoru sa zaznamenalo v jednej štúdii
u pacientov s pokročilým karcinómom prsníka liečených doxorubicínom
a dexrazoxánom v porovnaní s pacientmi liečenými doxorubicínom a placebom.
Keďže dexrazoxán aj doxorubicín sú inhibítory topoizomerázy, je možné, že
dexrazoxán ovplyvňuje protinádorovú účinnosť doxorubicínu. Kuratívne
použitie dexrazoxánu v kombinácii s adjuvantnou liečbou karcinómu prsníka
alebo chemoterapiou sa preto neodporúča.

Klírens dexrazoxánu a jeho aktívnych metabolitov sa môže znížiť u pacientov
so zníženým klírensom kreatinínu.

U pacientov liečených Cardioxanom sa príležitostne pozorovala dysfunkcia
pečene (pozri časť 4.8).

Má sa pokračovať v štandardnom monitorovaní srdca spojenom s liečbou
doxorubicínom alebo epirubicínom.

Nie sú údaje, ktoré by podporili použitie dexrazoxánu u pacientov
s infarktom myokardu počas posledných 12 mesiacov, už prítomným zlyhávaním
srdca (vrátane klinického zlyhávania srdca následkom liečby antracyklínmi),
nezvládnutou angina pectoris alebo symptomatickým ochorením srdcových
chlopní.

Kombinácia dexrazoxánu s chemoterapiou môže viesť k zvýšenému riziku
trombembólie (pozri časť 4.8).

Keďže dexrazoxán je cytotoxická látka, sexuálne aktívni muži majú naďalej
používať účinné formy antikoncepcie najmenej 3 mesiace po skončení liečby
dexrazoxánom (pozri časť 4.6).

Anafylaktické reakcie vrátane angioedému, kožných reakcií, bronchospazmu,
dýchacích ťažkostí, hypotenzie a straty vedomia sa pozorovali u pacientov
liečených Cardioxanom a antracyklínmi (pozri časť 4.8). Pred podaním sa má
starostlivo preskúmať alergia na dexrazoxán alebo razoxán v anamnéze.

4.5 Liekové a iné interakcie

Cardioxane môže potenciovať hematologickú toxicitu vyvolanú chemoterapiou
alebo ožarovaním, preto sa vyžaduje starostlivé monitorovanie
hematologických parametrov počas prvých dvoch cyklov liečby (pozri časť
4.4).

Štúdie interakcií s dexrazoxánom sú obmedzené. Účinky na enzýmy CYP450
alebo nosiče liekov sa nesledovali.

Cardioxane sa počas infúzie nemá miešať so žiadnym iným liekom.

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

Ženy v reprodukčnom veku/antikoncepcia u mužov a žien
Sexuálne aktívni muži aj ženy majú používať účinnú formu antikoncepcie
počas lieby. U mužov sa má pokračovať s antikoncepciou najmenej 3 mesiace
po skončení liečby Cardioxanom (pozri časť 4.4).

Gravidita
Nie sú dostatočné údaje o používaní dexrazoxánu u gravidných žien.
V štúdiách na zvieratách sa zistili embryotoxické a teratogénne účinky
(pozri časť 5.3). Potenciálne riziko u ľudí nie je známe. Cardioxane sa má
používať počas gravidity, len ak je to jednoznačne nutné.

Laktácia
Nie sú štúdie na zvieratách o prechode liečiva a/alebo jeho metabolitov do
mlieka. Nie je známe, či sa dexrazoxán a /alebo jeho metabolity vylučujú do
mlieka u ľudí. Vzhľadom na možné závažné nežiaduce reakcie u dojčiat pri
expozícii Cardioxanom majú matky prerušiť dojčenie počas liečby Cardioxanom
(pozri časť 4.3).

Fertilita
Účinky Cardioxanu na fertilitu ľudí a zvierat sa neskúmali.

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Pacientov je potrebné upozorniť, aby boli opatrní pri vedení vozidla alebo
obsluhe strojov, ak sa u nich počas liečby Cardioxanom vyskytne únava.

4.8 Nežiaduce účinky

Cardioxane sa podáva spolu s antracyklínovou chemoterapiou, preto
zodpovedajúci podiel antracyklínu a Cardioxanu na profile nežiaducich
reakcií môže byť nejasný. Najčastejšie nežiaduce reakcie sú hematologické
a gastroenterologické reakcie, predovšetkým anémia, leukopénia, nauzea,
vracanie a stomatitída, ako aj asténia a alopécia. Myelosupresívne účinky
Cardioxanu a chemoterapie môžu byť aditívne (pozri časť 4.4). Zaznamenalo
sa zvýšené riziko vzniku druhých primárnych malignít, najmä AML.

Nežiaduce reakcie
Nasledujúca tabuľka obsahuje reakcie z klinických skúšaní a z používania po
uvedení na trh. Vzhľadom na spontánny charakter hlásení po uvedení na trh
sú takéto udalosti uvádzané s frekvenciou „neznáme”, ak už neboli
identifikované ako reakcie v klinických skúšaniach.

Nežiaduce reakcie sú zoradené podľa frekvencie, najčastejšie ako prvé,
pomocou nasledujúcej konvencie: veľmi časté (?1/10); časté (?1/100 až
<1/10); menej časté (?1/1 000 až <1/100); neznáme (z dostupných údajov).

Tabuľka 1

|Infekcie a nákazy |
|Menej časté |Infekcia, sepsa |
|Benígne a malígne nádory, vrátane nešpecifikovaných novotvarov (cysty a|
|polypy) |
|Menej časté |Akútna myeloidná leukémia |
|Poruchy krvi a lymfatického systému |
|Veľmi časté |Anémia, leukopénia |
|Časté |Neutropénia, thrombocytopénia, febrilná neutropénia, |
| |granulocytopénia |
|Menej časté |Febrilná aplázia kostnej drene, zvýšený počet |
| |eozinofilov, zvýšený počet neutrofilov, zvýšený počet |
| |trombocytov, zvýšený počet leukocytov, znížený počet |
| |lymfocytov, znížený počet monocytov |
|Poruchy imunitného systému |
|Neznáme |Anafylaktická reakcia, precitlivenosť |
|Poruchy metabolizmu a výživy |
|Časté |Anorexia |
|Poruchy nervového systému |
|Časté |Parestézie, závraty, bolesť hlavy, periférna neuropatia |
|Menej časté |Synkopa |
|Poruchy oka |
|Časté |Konjunktivitída |
|Poruchy ucha a labyrintu |
|Menej časté |Vertigo, infekcia ucha |
|Poruchy srdca a srdcovej činnosti |
|Časté |Pokles ejekčnej frakcie, tachykardia |
|Poruchy ciev |
|Časté |Flebitída |
|Menej časté |Venózna trombóza, lymfedém |
|Neznáme |Embólia |
|Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína |
|Časté |Dyspnoe, kašeľ, faryngitída |
|Menej časté |Infekcia dýchacej sústavy |
|Neznáme |Pľúcna embólia |
|Poruchy gastrointestinálneho traktu |
|Veľmi časté |Nauzea, vracanie, stomatitída |
|Časté |Hnačka, zápcha, bolesť brucha, dyspepsia |
|Menej časté |Gingivitída, kandidóza úst |
|Poruchy pečene a žlčových ciest |
|Časté |Zvýšené aminotransferázy |
|Poruchy kože a podkožného tkaniva |
|Veľmi časté |Alopécia |
|Časté |Ochorenia nechtov, erytém |
|Celkové poruchy a reakcie v mieste podania |
|Veľmi časté |Asténia |
|Časté |Zápal slizníc, pyrexia, únava, celková nevoľnosť, |
| |reakcia v mieste podania infúzie (vrátane bolesti, |
| |opuchu, pocitu pálenia, erytému, svrbenia, trombózy) |
|Menej časté |Edém, smäd |

Údaje z klinických skúšaní
Tabuľka vyššie uvádza nežiaduce reakcie hlásené v klinických štúdiách, pri
ktorých bola opodstatnená možnosť príčinného vzťahu s Cardioxanom. Tieto
údaje pochádzajú z klinických skúšaní u pacientov s nádorovými ochoreniami,
keď sa Cardioxane používal v kombinácii s chemoterapiou založenou na
antracyklínoch a keď sa v niektorých prípadoch možno odvolať na kontrolnú
skupinu pacientov, ktorí dostávali samotnú chemoterapiu.

/Pacienti liečení chemoterapiou a Cardioxanom (n=375):/
. Z týchto bolo 76 % liečených pre karcinóm prsníka a 24 % pre rôzne
pokročilé karcinómy.
. Liečba Cardioxanom: priemerná dávka 1 010 mg/m2 (medián 1 000 mg/m2)
v kombinácii s doxorubicínom a priemerná dávka 941 mg/m2 (medián
997 mg/m2) v kombinácii s epirubicínom.
. Chemoterapia u pacientov s karcinómom prsníka: 45 % kombinovaná liečba
doxorubicínom 50 mg/m2 (prevažne s 5-fluorouracilom a cyklofosfamidom):
17 % iba epirubicín; 14 % kombinovaná liečba epirubicínom 60 alebo
90 mg/m2 (prevažne s 5-fluorouracilom a cyklofosfamidom).

/Pacienti liečení iba chemoterapiou (n=157):/
. Všetci pacienti boli liečení pre karcinóm prsníka.
. Podaná chemoterapia: 43 % monoterapia epirubicínom 120 mg/m2; 33 %
kombinovaná liečba doxorubicínom 50 mg/m2 (prevažne s 5-fluorouracilom
a cyklofosfamidom); 24 % kombinovaná liečba epirubicínom 60 alebo
90 mg/m2 (prevažne s 5-fluorouracilom a cyklofosfamidom).

Druhé primárne malignity
Sekundárna akútna myeloidná leukémia (AML) / myelodysplastický syndróm
(MDS) sa pozorovali u pediatrických pacientov s Hodgkinovým lymfómom
alebo akútnou lymfoblastickou leukémiou, ktorí dostávali dexrazoxán
v kombinácii s chemoterapiou (pozri časť 4.4). AML bola u dospelých
pacientov s karcinómom prsníka hlásená menej často po uvedení lieku na trh.

Bezpečnostný profil pri maximálnej tolerovanej dávke
Maximálna tolerovaná dávka (MTD) dexrazoxánu podávaná kardioprotektívne
v monoterapii ako krátkodobá infúzia každý tretí týždeň sa zvlášť
nesledovala. V štúdiách dexrazoxánu ako cytotoxika sa ukázalo, že jeho MTD
závisí od podávania a dávkovacej schémy a pohybuje sa v rozmedzí od
3 750 mg/m2 , ak sa krátkodobé infúzie podávajú v čiastkových dávkach počas
3 dní, do 7 420 mg/m2 , ak sa podávajú raz týždenne v priebehu 4 týždňov,
pričom myelosupresia a abnormálne hepatálne testy určujú limity dávkovania.
MTD je nižšia u pacientov, ktorí boli intenzívne predliečení chemoterapiou
a u pacientov s už prítomnou imunosupresiou (napr. pri AIDS).

Keď sa podával Cardioxane v dávke približne MTD, boli hlásené tieto
nežiaduce reakcie: neutropénia, trombocytopénia, nauzea, vracanie, zvýšenie
hepatálnych testov. Ďalšie toxické účinky boli celková nevoľnosť, slabá
horúčka, zvýšený klírens železa a zinku močom, anémia, poruchy zrážania
krvi, prechodné zvýšenie triacylglycerolov a amylázy v sére a prechodný
pokles hladiny vápnika v sére.

4.9 Predávkovanie

K príznakom a prejavom predávkovania pravdepodobne patria leukopénia,
trombocytopénia, nauzea, vracanie, hnačka, kožné reakcie a alopécia. Nie je
špecifické antidotum a liečba má byť symptomatická.

Do liečby je potrebné zahrnúť profylaxiu a liečbu infekcií, prísun tekutín
a udržovanie výživy.


5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: liečivá na zníženie toxicity protinádorovej
liečby/,/ ATC kód: V03AF02

Presný mechanizmus, ktorým dexrazoxán pôsobí kardioprotektívne, nebol úplne
objasnený, avšak na základe dostupných dôkazov sa predpokladá mechanizmus
uvedený ďalej. Kardiotoxicita závislá od dávky, ktorá sa vyskytuje počas
podávania antracyklínov, môže byť dôsledkom antracyklínmi indukovaného, od
železa závislého oxidatívneho stresu voľných radikálov na relatívne
nechránenom srdcovom svale. Dexrazoxán, analóg EDTA (kyseliny
etyléndiamíntetraoctovej), je hydrolyzovaný v bunkách srdcového svalu na
produkt ICRF-198 s otvoreným kruhom. Dexrazoxán (ICRF-187) aj ICRF-198 sú
schopné tvoriť cheláty s iónmi kovov. Vo všeobecnosti sa predpokladá, že
môžu mať kardioprotektívny účinok založený na vychytávaní kovových iónov,
čím bránia redoxnému cyklu Fe3+-antracyklínového komplexu a vzniku
reaktívnych radikálov.

Na základe poznatkov z klinických skúšaní sa zdá, že kardioprotektívny
prínos dexrazoxánu narastá so zvyšujúcou sa kumulatívnou dávkou
antracyklínu.

Dexrazoxán nechráni pred inými ako kardiotoxickými účinkami antracyklínov.

Väčšina kontrolovaných klinických skúšaní sa vykonala u pacientov
s pokročilým karcinómom prsníka. Revidované boli údaje od dospelých
liečených v 8 kontrolovaných randomizovaných klinických štúdiách, v ktorých
780 pacientov dostávalo dexrazoxán a chemoterapiu a 789 dostávalo iba
chemoterapiu. Výskyt úmrtí počas štúdie bol vyšší u kombinácie dexrazoxánu
s chemoterapiou (5,0 %) v porovnaní so samotnou chemoterapiou (3,4 %).
Rozdiel nebol štatisticky významný a nebola zrejmá zhodná príčina, avšak
nie je možné vylúčiť podiel dexrazoxánu na tomto rozdiele.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Po intravenóznom podaní pacientom s nádorovým ochorením zodpovedá kinetika
dexrazoxánu v sére otvorenému dvojkompartmentovému modelu s elimináciou
prvého rádu. Maximálna plazmatická koncetrácia pozorovaná po 12- až 15-
minútovej infúzii 1 000 mg/m2 je približne 80 µg/ml s plochou pod krivkou
závislosti plazmatickej koncentrácie od času (AUC) 130 ± 15 mg.h/l.
Plazmatické koncentrácie potom klesajú s priemernou hodnotou polčasu
2,2 ± 1,2 hodiny. Zdanlivý distribučný objem je 44,0 ± 3,9 l , z čoho možno
usudzovať, že dexrazoxán sa distribuuje hlavne v celkovej telesnej
tekutine. Celkový klírens dexrazoxánu u dospelých sa odhaduje na
14,4 ± 1,6 l/h. Cardioxane a jeho metabolity boli nájdené v plazme a moči
zvierat a ľudí. Väčšina podanej dávky sa vylučuje močom prevažne ako
nezmenený dexrazoxán. Celkové vylučovanie nezmeneného dexrazoxánu močom je
približne 40 %. Väzba dexrazoxánu na plazmatické bielkoviny je nízka (2 %)
a liečivo v klinicky významnom rozsahu nepreniká do cerebrospinálnej
tekutiny. Klírens liečiva môže byť znížený u starších a u pacientov
s nízkym klírensom kreatinínu. Sú obmedzené informácie o farmakokinetických
interakciách s chemoterapeutickými liekmi inými ako doxorubicín,
epirubicín, cyklofosfamid, 5-fluorouracil a paklitaxel. Nevykonali sa
štúdie so staršími a s osobami s poškodením funkcie pečene a obličiek.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Predklinické štúdie naznačujú, že hlavnými cieľovými orgánmi dexrazoxánu
pri opakovanom podávaní sú orgány s rýchlym bunkovým delením: kostná dreň,
lymfatické tkanivo, semenníky a sliznica gastrointestinálneho traktu.
Dávkovací režim Cardioxanu je určujúcim faktorom pre rozsah toxického
poškodenia tkaniva. Jednorazová vysoká dávka je lepšie tolerovaná ako
rovnaká dávka podaná v niekoľkých čiastkových dávkach za deň. Dokázalo sa,
že dexrazoxán má mutagénne účinky. Karcinogénny potenciál dexrazoxánu sa
nesledoval. Avšak dlhodobé podávanie vysokých dávok razoxánu, racemickej
zmesi, v ktorej dexrazoxán je S(+)-enantiomér, bolo spojené so vznikom
sekundárnych malignít (najmä akútnej myeloidnej leukémie). Reprodukčné
štúdie u zvierat ukázali, že razoxán je embryotoxický u myší, potkanov
a králikov a tiež pôsobí teratogénne u potkanov a myší, hoci sa použila
odlišná dávkovacia schéma ako u ľudí.


6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

Neaplikovateľné.

6.2 Inkompatibility

Nie sú známe inkompatibility s inými liekmi. Napriek tomu sa Cardioxane
nesmie miešať v infúzii s inými liekmi okrem riediacich roztokov uvedených
časti 6.6.

6.3 Čas použiteľnosti

Pred otvorením
36 mesiacov

Po rekonštitúcii a zriedení
Chemická a fyzikálna stabilita rekonštituovaného a následne zriedeného
Cardioxanu sa preukázala počas 4 hodín pri 25 °C.

Z mikrobiologického hľadiska sa má pripravený infúzny roztok použiť
okamžite. Ak sa nepoužije okamžite, používateľ zodpovedá za čas a podmienky
uchovávania, ktoré nemajú prekročiť 4 hodiny pri teplote 2 °C až 8 °C
(v chladničke) a ochrane pred svetlom.

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Pred otvorením
Uchovávajte pri teplote neprevyšujúcej 25 °C. Uchovávajte v pôvodnom obale
na ochranu pred svetlom.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

Injekčné liekovky (z hnedého skla typu I), obsahujúce 500 mg prášku,
uzavreté zátkou z chlórobutylovej gumy s hliníkovým strhávacím krytom.
Vonkajšie balenie lieku je škatuľka.

Balenie obsahuje 1 a 4 injekčne liekovky.

Nie všetky veľkosti balenia musia byť uvedené na trh.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu a iné zaobchádzanie s liekom

Odporúčania pre bezpečnú manipuláciu
Pri manipulácii s Cardioxanom majú predpisujúci lekári postupovať podľa
národných alebo iných uznávaných smerníc na zaobchádzanie s cytotoxickými
látkami. Rekonštitúciu smú robiť iba zaškolené osoby v priestoroch na to
určených. Prípravu nesmú robiť gravidné ženy.

Odporúča sa používať rukavice a iné ochranné odevy, ktoré zabránia kontaktu
s kožou. Po kontakte s Cardioxanom boli hlásené kožné reakcie. Pri kontakte
kože alebo sliznice s práškom alebo roztokom Cardioxanu sa postihnuté
plochy majú okamžite dôkladne opláchnuť vodou.

Príprava na intravenózne podanie
/Rekonštitúcia Cardioxanu/

Na rekonštitúciu sa obsah každej liekovky má rozpustiť v 25 ml vody na
injekciu. Obsah liekovky sa rozpustí do niekoľkých minút za jemného
pretrepávania. Výsledný roztok má pH približne 1,6. Tento roztok sa má pred
podaním pacientovi ďalej zriediť.

/Riedenie Cardioxanu/
Aby sa znížilo riziko tromboflebitídy v mieste podania, Cardioxane sa má
pred podaním v infúzii zriediť jedným z roztokov uvedených v tabuľke
nižšie. Prednostne sa majú použiť roztoky s vyšším pH. Konečný objem
zodpovedá použitému počtu liekoviek Cardioxanu a množstvu infúzneho roztoku
na zriedenie, čo môže byť 25 ml až 100 ml na 1 liekovku.

Tabuľka nižšie uvádza konečný objem a približné pH lieku po rekonštitúcii a
zriedení 1 liekovky a 4 liekoviek Cardioxanu. Minimálne a maximálne objemy
infúznych roztokov použitých na 1 liekovku sú uvedené nižšie.

|Infúzny roztok|Objem |Konečný objem |Konečný objem |pH |
| |infúzneho |pri |pri použití |(približne) |
|použitý na |roztoku |použití 1 liek|4 liekoviek | |
|zriedenie |použitého na |ovky | | |
| |zriedenie | | | |
| |1 liekovky | | | |
| |rekonštituovan| | | |
| |ého Cardioxanu| | | |
|Ringerov |25 ml |50 ml |200 ml |2,2 |
|roztok |100 ml |125 ml |500 ml |3,3 |
|s laktátom | | | | |
|sodným | | | | |
|Laktát sodný |25 ml |50 ml |200 ml |2,9 |
|0,16 mol/l* |100 ml |125 ml |500 ml |4,2 |


( laktát sodný 11,2 % sa má zriediť na 6-násobný objem, aby sa dosiahla
koncentrácia 0,16 mol/l

Použitie väčších objemov na zriedenie (maximálne 100 ml infúzneho roztoku
pridaných ku 25 ml rekonštituovaného Cardioxanu) sa zvyčajne odporúča na
zvýšenie pH roztoku. Menšie objemy na zriedenie (minimálne 25 ml infúzneho
roztoku pridaných ku 25 ml rekonštituovaného Cardioxanu) sa môžu použiť, ak
je to potrebné, v závislosti od hemodynamického stavu pacienta.

Cardioxane je určený len na jednorazové použitie. Rekonštituovaný
a následne zriedený sa musí použiť buď okamžite, alebo v priebehu 4 hodín,
ak sa uchováva pri teplote 2 °C až 8 °C.

Parenterálne lieky sa majú vizuálne skontrolovať na prítomnosť pevných
častíc, kedykoľvek to roztok a obal umožňujú. Cardioxane po rekonštitúcii
je normálne bezfarebný až žltý roztok, ale časom možno pozorovať odchýlky
v sfarbení, čo nie je známkou straty aktivity, ak bol liek uchovávaný podľa
odporúčania. Odporúča sa však zlikvidovať roztok, ak okamžite po
rekonštitúcii nie je bezfarebný alebo žltý.

Opatrenia na likvidáciu
Nespotrebovaný roztok sa má zlikvidovať v súlade s národnými požiadavkami.
Je potrebné venovať patričnú pozornosť a vykonať príslušné opatrenia pri
likvidácii predmetov použitých pri rekonštitúcii a riedení Cardioxanu.


7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Novartis s.r.o., Praha, Česká republika


8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO

87/0720/92-C/S


9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/ PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum registrácie: 23.04.1998
Registrácia predĺžená do: bez časového obmedzenia


10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU

December 2011