Písomná informácia pre používateľov


PÍSOMNÁ INFORMÁCIA PRE POUŽÍVATEĽOV

CADUET 5 mg/10 mg filmom obalené tablety
CADUET 10 mg/10 mg filmom obalené tablety

(amlodipiniumbesilát/trihydrát vápenatej soli atorvastatínu)

Pozorne si prečítajte celú písomnú informáciu skôr, ako začnete užívať Váš
liek.
- Túto písomnú informáciu si uschovajte. Možno bude potrebné, aby ste si
ju znovu prečítali.
- Ak máte akékoľvek ďalšie otázky, obráťte sa na svojho lekára alebo
lekárnika.
- Tento liek bol predpísaný Vám. Nedávajte ho nikomu inému. Môže mu
uškodiť, dokonca aj vtedy, ak má rovnaké príznaky ako Vy.
- Ak začnete pociťovať akýkoľvek vedľajší účinok ako závažný, alebo ak
spozorujete vedľajšie účinky, ktoré nie sú uvedené v tejto písomnej
informácii pre používateľov, povedzte to, prosím, svojmu lekárovi alebo
lekárnikovi.


V tejto písomnej informácii pre používateľov sa dozviete:
1. Čo je CADUET a na čo sa používa
2. Skôr ako užijete CADUET
3. Ako užívať CADUET
4. Možné vedľajšie účinky
5. Ako uchovávať CADUET
6. Ďalšie informácie


1. ČO JE CADUET A NA ČO SA POUžÍVA

CADUET sa používa na prevenciu srdcovocievnych príhod (napr. angíny
pektoris, srdcového infarktu) u pacientov s vysokým krvným tlakom, ktorí
majú ďalšie srdcovocievne rizikové faktory, ako sú fajčenie, nadváha,
zvýšený cholesterol v krvi, srdcové ochorenie v rodinnej anamnéze alebo
cukrovka. Prítomnosť takýchto rizikových faktorov súvisiacich s vysokým
krvným tlakom vystavuje pacientov zvýšenému riziku vzniku srdcovocievnych
príhod.

CADUET je liek, ktorý obsahuje dve liečivá, amlodipín (blokátor kalciových
kanálov) a atorvastatín (statín) a má sa používať vtedy, keď Váš lekár
považuje za vhodné použiť oba lieky. Amlodipín sa používa na liečbu
vysokého krvného tlaku (hypertenzie) a atorvastatín znižuje hladinu
cholesterolu.

Vysoký krvný tlak (hypertenzia) je zdravotný stav, pri ktorom sa zistilo
pretrvávajúce abnormálne zvýšenie tlaku krvi a je jedným z rizikových
faktorov srdcovocievnych príhod (angíny pektoris, srdcového infarktu,
cievnej mozgovej príhody).

Cholesterol je prirodzene sa vyskytujúca látka v tele, ktorá je potrebná
pre normálny rast. Ak však máte v krvi príliš veľa cholesterolu, môže sa
ukladať na stenách ciev, čím zvyšuje riziko krvných zrazenín
a srdcovocievnych príhod. Toto je jedna z najčastejších príčin ochorenia
srdca.


2. SKÔR AKO UŽIJETE CADUET

Neužívajte CADUET
- keď ste alergický (precitlivený) na amlodipín alebo atorvastatín alebo
na ktorýkoľvek iný blokátor kalciových kanálov
- keď ste alergický (precitlivený) na ktorúkoľvek zo zložiek tohto lieku
(tieto sú uvedené na konci tejto písomnej informácie pre používateľov)
- keď v súčasnosti máte ochorenie pečene, ktoré má vplyv na pečeň (keď
ste v minulosti mali ochorenie, ktoré malo vplyv na pečeň, pozrite
nižšie časť “Buďte zvlášť opatrný pri užívaní CADUETu“)
- keď ste mali akékoľvek nevysvetliteľné abnormálne hodnoty krvných
testov funkcie pečene
- keď ste tehotná, pokúšate sa otehotnieť, alebo keď dojčíte
- keď užívate niektorý z nasledujúcich liekov: ketokonazol, itrakonazol
(lieky používané na liečbu infekcie spôsobenej hubami alebo mykóz),
telitromycín (antibiotikum)
- keď máte závažne nízky tlak krvi (hypotenziu)
- keď máte zúženie srdcovnicovej chlopne (aortálnu stenózu) alebo
kardiogénny šok (stav, keď Vaše srdce nie je schopné dostatočne
zásobovať telo krvou)
- keď trpíte srdcovým zlyhaním po srdcovom záchvate

Buďte zvlášť opatrný pri užívaní CADUETu
- keď máte problémy s obličkami
- keď máte zníženú činnosť štítnej žľazy (hypotyreózu)
- keď ste mali opakované alebo nevysvetlené bodanie alebo bolesti svalov,
dedičné svalové problémy v osobnej alebo rodinnej anamnéze
(chorobopise)
- keď ste mali svalové problémy počas predchádzajúcej liečby inými liekmi
na zníženie cholesterolu (tuku) (napr. inými “statínmi“ alebo
“fibrátmi“)
- keď pravidelne pijete veľké množstvo alkoholu
- keď ste mali v minulosti ochorenie, ktoré malo vplyv na Vašu pečeň
- keď máte viac ako 70 rokov

Skôr ako užijete CADUET, overte si u svojho lekára alebo lekárnika
- či nemáte ťažké respiračné zlyhanie

Ak sa na Vás vzťahuje niektorý z týchto prípadov, Váš lekár bude potrebovať
urobiť krvné testy pred a možno počas Vašej liečby CADUETom, aby mohol
predpovedať Vaše riziko výskytu vedľajších účinkov súvisiacich so svalmi.
Je známe, že riziko výskytu vedľajších účinkov súvisiacich so svalmi, napr.
rabdomyolýzy, sa zvyšuje, keď sa niektoré lieky užívajú v rovnakom čase
(pozrite časť 2 “Užívanie iných liekov“).

Užívanie iných liekov
Ak užívate alebo ste v poslednom čase užívali ešte iné lieky, vrátane
liekov, ktorých výdaj nie je viazaný na lekársky predpis, prosím, oznámte
to svojmu lekárovi alebo lekárnikovi. Existujú niektoré lieky, v prípade
ktorých môže dôjsť k interakcii s CADUETom. Táto interakcia by mohla
spôsobiť menšiu účinnosť jedného alebo oboch liekov. Alebo by mohla zvýšiť
riziko alebo závažnosť vedľajších účinkov vrátane závažných stavov
charakterizovaných ubúdaním svalov, známych ako rabdomyolýza a myopatia
(opísaných v časti 4):

- niektoré antibiotiká, napr. rifampicín, alebo “makrolidové
antibiotiká“, napr. erytromycín, klaritromycín, telitromycín, kyselina
fusidová; alebo niektoré lieky používané na liečbu hubových infekcií,
napr. ketokonazol, itrakonazol
- lieky na reguláciu hladiny cholesterolu: fibráty, napr. gemfibrozil,
niacín alebo kolestipol
- lieky na reguláciu Vášho srdcového rytmu, napr. amiodarón, diltiazem
- lieky používané na liečbu alebo prevenciu záchvatov, napr.
karbamazepín, fenobarbital, fenytoín, fosfenytoín, primidon
- lieky, ktoré sa používajú na ovplyvnenie Vášho imunitného systému,
napr. cyklosporín
- inhibítory proteáz používané pri liečbe HIV
- warfarín (liek na zriedenie krvi)
- antacidá (na tráviace ťažkosti)
- perorálne antikonceptíva (tablety)
- lieky používané na liečbu depresie, napr. nefazodon a imipramín
- lieky používané na liečbu duševných porúch, napr. neuroleptiká
- lieky používané na liečbu srdcového zlyhávania, napr. betablokátory
- lieky používané na liečbu vysokého tlaku krvi, napr. blokátory
receptorov angiotenzínu II, ACE inhibítory a diuretiká
- alfablokátory používané pri liečbe vysokého tlaku krvi a problémov
s prostatou
- amifostín (používaný pri liečbe rakoviny)
- sildenafil (na erektilnú dysfunkciu pri impotencii)
- dantrolén a baklofén (svalové relaxanciá, na uvoľnenie svalstva)
- steroidy
- voľnopredajný liek ľubovník bodkovaný

Ak užívate alebo ste v poslednom čase užívali ešte iné lieky, vrátane
liekov, ktorých výdaj nie je viazaný na lekársky predpis, oznámte to,
prosím, svojmu lekárovi alebo lekárnikovi.

Užívanie CADUETu s jedlom a nápojmi
CADUET sa môže užívať kedykoľvek počas dňa, s jedlom alebo bez jedla.

/Grapefruitový džús/
Nevypite viac ako jeden alebo dva poháre grapefruitového džúsu za deň, lebo
veľké množstvo grapefruitového džúsu môže zmeniť účinky CADUETu.

/Alkohol/
Počas užívania CADUETu sa vyhýbajte pitiu príliš veľkého množstva alkoholu.
Ďalšie informácie pozrite v časti 2 “Buďte zvlášť opatrný pri užívaní
CADUETu“.

Tehotenstvo a dojčenie
Neužívajte CADUET, ak ste tehotná, ak dojčíte, alebo ak sa pokúšate
otehotnieť. Ženy v reprodukčnom veku musia počas užívania CADUETu alebo
akéhokoľvek lieku používať primerané antikoncepčné metódy. Skôr, ako
začnete užívať akýkoľvek liek, poraďte sa so svojím lekárom alebo
lekárnikom.

Vedenie vozidla a obsluha strojov
Neveďte vozidlo a nepoužívajte žiadne stroje, ak po užití tohto lieku
pociťujete závrat.


3. AKO UŽÍVAŤ CADUET

Vždy užívajte CADUET presne tak, ako Vám povedal Váš lekár. Ak si nie ste
niečím istý, overte si to u svojho lekára alebo lekárnika.

Dospelí
Zvyčajná začiatočná dávka CADUETu u dospelých je jedna 5 mg/10 mg tableta
denne. V prípade potreby Váš lekár môže zvýšiť dávku na 10 mg/10 mg tabletu
CADUETu denne.

CADUET sa má prehltnúť celý a zapiť vodou. Tablety sa môžu užiť kedykoľvek
počas dňa, s jedlom alebo bez jedla. Avšak pokúste sa užiť Vašu tabletu
každý deň v rovnakom čase.

Dodržujte rady svojho lekára týkajúce sa diéty, zvlášť diéty s obmedzením
tukov, vyhýbajte sa fajčeniu a pravidelne cvičte.

Ak máte dojem, že účinok tabliet CADUETu je priveľmi silný alebo priveľmi
slabý, povedzte to svojmu lekárovi alebo lekárnikovi.

Deti a dospievajúci
Tento liek sa neodporúča pre detí a dospievajúcich.

Ak užijete viac CADUETu, ako máte
Ak náhodou užijete príliš veľa tabliet CADUETu (viac ako Vašu zvyčajnú
dennú dávku), požiadajte o radu svojho lekára, alebo choďte do najbližšej
nemocnice. Zoberte si so sebou všetky tablety, čo zostali a vnútorný obal
s celou škatuľkou, aby mohli zamestnanci nemocnice ľahko zistiť, aký liek
ste užili.

Ak zabudnete užiť CADUET
Ak zabudnete užiť dávku, užite len Vašu nasledujúcu plánovanú dávku
v správnom čase.
Neužívajte dvojnásobnú dávku, aby ste nahradili vynechanú dávku.

Ak prestanete užívať CADUET
CADUET neprestaňte užívať, pokiaľ Vám to nepovie Váš lekár. Ak máte ďalšie
otázky týkajúce sa použitia tohto lieku, opýtajte sa svojho lekára alebo
lekárnika.


4. MOŽNÉ VEDĽAJŠIE ÚČINKY

Tak ako všetky lieky, aj CADUET môže spôsobovať vedľajšie účinky, hoci sa
neprejavia u každého.

Ak u Vás nastane niektorý z nasledujúcich prípadov, prestaňte užívať CADUET
a povedzte to okamžite svojmu lekárovi:

. opuch tváre, jazyka a priedušnice, ktoré môžu spôsobiť veľké ťažkosti
pri dýchaní;
. ak pociťujete akúkoľvek nevysvetliteľnú svalovú slabosť, svalovú
citlivosť alebo bolesť vo svaloch a zároveň sa necítite dobre, alebo
máte vysokú teplotu. (Veľmi zriedkavo táto kombinácia účinkov viedla
k závažnému život ohrozujúcemu stavu nazývanému rabdomyolýza.)

Časté vedľajšie účinky (ovplyvňujúce menej ako 1 osobu z 10):

. bolesť hlavy (zvlášť na začiatku liečby), závrat, pocit únavy,
ospanlivosť
. nepravidelné búšenie srdca, začervenanie
. nutkanie na vracanie, bolesť brucha, problémy s trávením, zmenené
črevné návyky (vrátane hnačky, zápchy a vetrov)
. bolesť svalov a kĺbov, svalové kŕče, bolesť chrbta, opuch ramien, rúk,
nôh, kĺbov alebo chodidiel
. zvýšenie hladiny cukru v krvi (ak máte cukrovku, naďalej starostlivo
sledujte Vašu hladinu cukru v krvi), zvýšená hladina kreatínfosfokinázy
v krvi, výsledky krvných testov, ktoré poukazujú na to, že Vaša pečeň
nefunguje správne

Menej časté vedľajšie účinky (ovplyvňujúce 1 osobu zo 100):

. hepatitída (zápal pečene)
. alergická reakcia a žihľavka, nádcha
. strata chuti do jedla, zníženie hladiny cukru vo Vašej krvi (ak máte
cukrovku, naďalej starostlivo sledujte Vašu hladinu cukru v krvi),
zvýšenie alebo zníženie telesnej hmotnosti
. ťažkosti so spaním, nočné mory, zmeny nálady (vrátane úzkosti),
depresia, tremor (tras), poškodenie senzorických nervov (znížená
citlivosť) na rukách a nohách, strata pamäti
. problémy so zrakom (vrátane dvojitého videnia), zahmlené videnie,
zvonenie alebo bzučanie v ušiach
. palpitácie (búšenie srdca), namáhavé dýchanie, mdloby, zvýšené potenie,
nízky krvný tlak
. sucho v ústach, zmeny vo vnímaní chuti, vracanie
. strata vlasov, modriny alebo malé škvrny na koži, zmeny sfarbenia
pokožky, znížená citlivosť kože na dotyk alebo bolesť, pocit mravčenia
v prstoch a palcoch na nohách, kožná vyrážka, žihľavka alebo svrbenie
. ťažkosti pri močení (vrátane nadmerného močenia v noci a zvýšenej
frekvencie močenia), impotencia, zväčšenie prsných žliaz u mužov
. pocit telesnej nepohody, svalová únava, bolesť, bolesť krku, bolesť na
hrudi

Zriedkavé vedľajšie účinky (ovplyvňujúce menej ako 1 osobu z 1 000):

. ťažký zápal svalov, veľmi silné svalové bolesti alebo kŕče, ktoré môžu
veľmi zriedkavo viesť k rabdomyolýze (rozpadu svalových buniek)
. znížený počet krvných doštičiek vo Vašej krvi
. ťažkosti s pečeňou (zožltnutie kože)
. zápal pankreasu
. zápal alebo opuch kostrových svalov, vyrážka s pľuzgierikmi, náhly,
závažný, ohraničený opuch kože
. zmätenosť

Veľmi zriedkavé vedľajšie účinky (ovplyvňujúce menej ako 1 osobu z 10 000):

. znížený počet bielych krviniek vo Vašej krvi
. stuhnutosť svalov alebo zvýšené svalové napätie, zápal šliach,
poškodenie šliach
. nepravidelný srdcový rytmus, srdcový infarkt, zápal malých krvných
ciev, bolesť žalúdka (gastritída)
. zväčšenie ďasien, kašľanie
. opuch v hlbokých vrstvách kože – vrátane opuchu pier, očných viečok
a jazyka
. závažné kožné reakcie alergického pôvodu, začervenanie kože,
pľuzgierovitá vyrážka, odlupovanie kože, ktoré sa môže rýchlo rozšíriť
na celé telo a môže začať príznakmi podobnými chrípke sprevádzanými
vysokou horúčkou
. strata sluchu, zlyhanie pečene
. fotosenzitivita (citlivosť kože na svetlo)

Ďalšie možné vedľajšie účinky:

. problémy s dýchaním vrátane pretrvávajúceho kašľa a/alebo namáhavé
dýchanie alebo horúčka
. problémy striedania stuhnutosti, trasu a/alebo pohybové problémy

Ak začnete pociťovať akýkoľvek vedľajší účinok ako závažný, alebo ak
spozorujete vedľajšie účinky, ktoré nie sú uvedené v tejto písomnej
informácii pre používateľov, povedzte to, prosím, svojmu lekárovi alebo
lekárnikovi.


5. AKO UCHOVÁVAŤ CADUET

Uchovávajte mimo dosahu a dohľadu detí.

Uchovávajte pri teplote neprevyšujúcej 30 (C.

Nepoužívajte CADUET po dátume exspirácie, ktorý je uvedený na blistri,
papierovej škatuľke a fľaške. Dátum exspirácie sa vzťahuje na posledný deň
v mesiaci.

Lieky sa nesmú likvidovať odpadovou vodou alebo domovým odpadom. Nepoužitý
liek vráťte do lekárne. Tieto opatrenia pomôžu chrániť životné prostredie.


6. ĎALŠIE INFORMÁCIE

Čo CADUET obsahuje

Liečivá v CADUETe sú amlodipín a atorvastatín. Tablety CADUET 5 mg/10 mg
obsahujú 5 mg amlodipínu ako amlodipiniumbesilát a 10 mg atorvastatínu ako
trihydrát vápenatej soli atorvastatínu. Tablety CADUET 10 mg/10 mg obsahujú
10 mg amlodipínu ako amlodipiniumbesilát a 10 mg atorvastatínu ako
trihydrát vápenatej soli atorvastatínu.

Ďalšie zložky v tabletách CADUET sú: uhličitan vápenatý, sodná soľ
kroskarmelózy, mikrokryštalická celulóza, predželatínovaný kukuričný škrob,
polysorbát 80, hyprolóza, koloidný oxid kremičitý (bezvodý)
a magnéziumstearát.

Filmotvorná obalová vrstva tabliet CADUET 5 mg/10 mg obsahuje: bielu
Opadry II 85F28751 (polyvinylalkohol, oxid titaničitý (E171),
makrogol 3000, mastenec).

Filmotvorná obalová vrstva tabliet CADUET 10 mg/10 mg obsahuje: modrú
Opadry II 85F10919 (polyvinylalkohol, oxid titaničitý (E171),
makrogol 3000, mastenec).

Ako vyzerá CADUET a obsah balenia

Tablety CADUET 5 mg/10 mg sú biele filmom obalené tablety oválneho tvaru
označené ‘Pfizer‘ na jednej strane a “CDT 051“ na strane druhej.

Tablety CADUET 10 mg/10 mg sú modré filmom obalené tablety oválneho tvaru
označené ‘Pfizer‘ na jednej strane a “CDT 101“ na strane druhej.

Tablety CADUET sú dostupné v blistrových baleniach obsahujúcich 7, 10, 14,
20, 28, 30, 50, 56, 60, 90, 100 alebo 200 tabliet alebo vo fľaškách
s uzáverom s detskou poistkou, ktoré obsahujú 30 alebo 90 tabliet.

Nie všetky veľkosti balenia musia byť uvedené na trh.

Držiteľ rozhodnutia o registrácii

Pfizer Europe MA EEIG
Ramsgate Road, Sandwich, Kent, CT13 9NJ
Veľká Británia

Výrobca

Pfizer Manufacturing Deutschland GmbH
Betriebsstätte Freiburg
Mooswaldallee 1
79090 Freiburg
Nemecko

Tento liek je schválený v nasledujúcich členských štátoch EHS pod obchodným
názvom CADUET:
Rakúsko, Cyprus, Česká republika, Francúzsko, Maďarsko, Island, Lotyšsko,
Litva, Luxembursko, Malta, Poľsko, Portugalsko, Slovenská republika,
Slovinsko, Španielsko

Táto písomná informácia pre používateľov bola naposledy schválená
v 05/2011.

Súhrn charakteristických vlastnosti lieku


SÚHRN CHARAKTERISTICKÝCH VLASTNOSTÍ LIEKU


1. NÁZOV LIEKU

CADUET 5 mg/10 mg filmom obalené tablety


2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE LIEKU

Každá filmom obalená tableta obsahuje 5 mg amlodipínu (ako
amlodipiniumbesilát) a 10 mg atorvastatínu (ako trihydrát vápenatej soli
atorvastatínu).

Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.


3. LIEKOVÁ FORMA

Filmom obalená tableta

Biele filmom obalené tablety oválneho tvaru s vyrazeným logom “Pfizer“ na
jednej strane a CDT 051 na strane druhej.


4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikácie

CADUET je indikovaný v prevencii kardiovaskulárnych príhod u hypertonických
pacientov s tromi súčasne prítomnými kardiovaskulárnymi rizikovými
faktormi, s normálnymi až mierne zvýšenými hladinami cholesterolu, bez
klinicky zjavnej ischemickej choroby srdca, kde sa v súhlase so súčasnými
odporúčaniami pre liečbu považuje kombinované použitie amlodipínu a malej
dávky atorvastatínu za vhodné (pozri časť 5.1).

CADUET sa má použiť, keď je odpoveď na diétu a ďalšie nefarmakologické
opatrenia neadekvátna.

4.2 Dávkovanie a spôsob podávania

CADUET je určený na perorálne použitie.

Obvyklá úvodná dávka je 5 mg/10 mg jedenkrát denne.

Ak sa zistí, že u pacienta je potrebné väčšie zníženie krvného tlaku, môže
sa podávať 10 mg/10 mg jedenkrát denne.

Dávky sa môžu užiť kedykoľvek počas dňa s jedlom alebo bez jedla.

CADUET sa môže používať buď samotný alebo v kombinácii
s antihypertenzívami, ale nesmie sa použiť v kombinácii s iným blokátorom
kalciového kanála alebo s iným statínom.

Kombinácii CADUETu a fibrátov sa treba vyhnúť (pozri časti 4.4 a 4.5).

Pacienti s renálnou insuficienciou: U pacientov s poškodením funkcie
obličiek sa nevyžaduje úprava dávky (pozri časť 4.4. a časť 5.2).

Pacienti s poškodením funkcie pečene: CADUET je kontraindikovaný
u pacientov s akútnym ochorením pečene (pozri časť 4.3).

Deti/adolescenti: Bezpečnosť a účinnosť CADUETu nebola u detí
a adolescentov stanovená. Z tohto dôvodu sa použitie u týchto skupín
obyvateľstva neodporúča.

Starší pacienti: u starších pacientov nie je potrebná úprava dávky (pozri
časť 5.2).

Použitie v kombinácii s inými liekmi
Ak sa používa súčasne s cyklosporínom, dávka atorvastatínu nesmie prekročiť
10 mg (pozri časť 4.5 Liekové a iné interakcie).

4.3 Kontraindikácie

CADUET je kontraindikovaný u pacientov:
. s precitlivenosťou na dihydropyridíny, na liečivá amlodipín
a atorvastatín alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok;
. s aktívnym ochorením pečene alebo neobjasneným pretrvávajúcim zvýšením
sérových transamináz na viac ako trojnásobok hornej hranice normálnych
hodnôt;
. v tehotenstve a v období dojčenia (pozri časť 4.6);
. alebo v kombinácii s itrakonazolom, ketokonazolom a telitromycínom
(pozri časť 4.5).
. závažná hypotenzia
. šok (vrátane kardiogénneho šoku)
. obštrukcia ejekčnej časti ľavej komory (napr. aortálna stenóza
závažného stupňa)
. hemodynamicky nestabilné srdcové zlyhanie po akútnom infarkte myokardu

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Vplyv na pečeň: Pečeňové testy sa majú urobiť pred začiatkom liečby,
pravidelne počas liečby a pacientom, u ktorých sa objavia akékoľvek znaky
alebo príznaky ukazujúce na poškodenia pečene. V prípade zvýšených hladín
transamináz sa má pacient sledovať až do momentu, kým sa abnormality
neupravia.

Ak zvýšenie ALT alebo AST o viac ako trojnásobok hornej hranice normálnych
hodnôt (ULN) pretrváva, liečba sa má prerušiť.

Kvôli atorvastatínovej zložke sa má CADUET používať opatrne u pacientov,
ktorí konzumujú značné množstvo alkoholu, u pacientov s poškodením funkcie
pečene, a/alebo ktorí majú v anamnéze ochorenie pečene.

Vplyv na kostrové svalstvo: Atorvastatín, podobne ako iné inhibítory HMG-
CoA reduktázy, môže postihnúť kostrové svalstvo a spôsobiť myalgiu,
myozitídu a myopatiu, ktoré sa môžu v zriedkavých prípadoch ďalej vyvinúť
do rabdomyolýzy, ktorá je charakterizovaná výrazným zvýšením hodnôt CPK
(> 10-krát ULN), myoglobinémiou a myoglobinúriou, a ktorá môže viesť ku
zlyhaniu obličiek a v zriedkavých prípadoch môže skončiť fatálne.

Pravidelná kontrola hladín CPK alebo iných svalových enzýmov sa neodporúča
u asymptomatických pacientov liečených statínmi. Monitorovanie CPK sa
odporúča pred začatím akejkoľvek liečby statínmi a počas liečby statínom
u pacientov s predisponujúcimi faktormi pre rabdomyolýzu a u tých, ktorí
majú svalové príznaky (pozri nižšie).

Pred liečbou
CADUET sa má predpisovať s opatrnosťou u pacientov s predisponujúcimi
faktormi pre rabdomyolýzu. Hodnoty kreatínfosfokinázy (CPK) sa majú
vyšetriť pred začiatkom liečby statínmi v nasledujúcich
prípadoch/situáciách:
. u starších pacientov (vek > 70 rokov);
. renálne poškodenie;
. hypotyreóza;
. výskyt dedičných svalových porúch/ochorení v osobnej alebo rodinnej
anamnéze;
. pozitívna anamnéza výskytu svalovej toxicity v súvislosti so statínmi
alebo fibrátmi v minulosti;
. nadmerná konzumácia alkoholu.

V takýchto prípadoch sa musí zvážiť riziko liečby vo vzťahu k možnému
prínosu a odporúča sa klinické monitorovanie.

Ak sú hodnoty CPK na začiatku sledovania signifikantne zvýšené (> 5-krát
ULN), liečba sa nemá začať.

/Stanovenie hladiny kreatínfosfokinázy/
Kreatínfosfokináza (CPK) sa nemá stanoviť po namáhavom cvičení alebo
v prípade prítomnosti akejkoľvek hodnovernej alternatívnej príčiny zvýšenia
CPK, keďže to sťažuje interpretáciu výsledkov. Ak sú hodnoty CPK na
začiatku sledovania signifikantne zvýšené (> 5-krát ULN), musia sa jej
hodnoty systematicky opäť stanoviť o 5 až 7 dní neskôr, aby sa potvrdili
výsledky. Ak sa hodnoty CPK > 5-krát ULN zistené na začiatku sledovania
potvrdia, liečba sa nemá začať.

Počas liečby
. Pacienti musia byť požiadaní, aby okamžite hlásili nevysvetlené bolesti
svalov, svalové kŕče alebo svalovú slabosť, zvlášť, ak sú sprevádzané
nevoľnosťou alebo horúčkou.

. Ak sa takéto príznaky vyskytnú počas liečby pacienta, musia sa stanoviť
jeho hodnoty CPK. Ak sa zistí, že tieto hodnoty sú signifikantne
zvýšené (> 5-krát ULN), liečba sa musí ukončiť.

. Ak sú svalové príznaky závažné a zapríčiňujú každodenné ťažkosti,
dokonca aj keď sú hodnoty CPK zvýšené na ( 5 x ULN, má sa zvážiť
prerušenie liečby.

. Ak príznaky ustúpia a hodnoty CPK sa vrátia k normálu, potom možno
zvážiť opätovné nasadenie CADUETu s prísnym monitorovaním.

Amlodipín nemá vplyv na laboratórne parametre.

Sprievodná liečba

Kombinácia CADUETu s dantrolenom (infúzia), gemfibrozilom a inými fibrátmi
sa neodporúča.

Podobne, ako v prípade ďalších liekov zo skupiny statínov, je riziko
rabdomyolýzy a myopatie zvýšené, keď sa CADUET podáva súčasne s niektorými
liekmi, ktoré môžu zvyšovať plazmatické koncentrácie atorvastatínu, ako sú:
imunosupresívne lieky, napr. cyklosporín, makrolidové antibiotiká, napr.
erytromycín, klaritromycín, azolové antimykotiká, napr. itrakonazol,
ketokonazol, nefazodon, lipidy upravujúce dávky niacínu, gemfibrozilu,
iných fibrátov alebo inhibítory HIV proteáz (pozri časť 4.5 a časť 4.8).

Kombinácia atorvastatínu s kyselinou fusidovou sa neodporúča. Počas liečby
kyselinou fusidovou môže byť vhodné dočasné prerušenie liečby
atorvastatínom (pozri časť 4.5).

Prevencia náhlej cievnej mozgovej príhody agresívnym znížením hladín
cholesterolu (Stroke Prevention by Aggressive Reduction in Cholesterol
Levels, SPARCL):
V “post-hoc“ analýze podtypov náhlej cievnej mozgovej príhody u pacientov
bez ischemickej choroby srdca (ICHS), ktorí nedávno prekonali náhlu cievnu
mozgovú príhodu alebo tranzitórny ischemický atak (TIA), bol v porovnaní
s placebom vyšší výskyt hemoragických náhlych cievnych mozgových príhod
(NCMP) u pacientov, ktorí začali liečbu atorvastatínom v dávke 80 mg.
Zvýšené riziko sa pozorovalo zvlášť u pacientov s hemoragickou NCMP
v anamnéze alebo lakunárnym mozgovým infarktom pri vstupe do štúdie.
U pacientov s prekonanou hemoragickou NCMP alebo lakunárnym mozgovým
infarktom je pomer rizika a prínosu 80 mg atorvastatínu neistý, a preto sa
pred začatím liečby musí starostlivo zvážiť možné riziko hemoragickej NCMP
(pozri časť 5.1)/./

Intersticiálne ochorenie pľúc: Pri používaní statínov, hlavne pri dlhodobej
liečbe, boli hlásené výnimočné prípady výskytu intersticiálneho ochorenia
pľúc (pozri časť 4.8). Medzi prejavy patrí dyspnoe, suchý (neproduktívny)
kašeľ a celkové zhoršenie zdravotného stavu (únava, chudnutie a horúčka).
Ak je podozrenie, že sa u pacienta prejavilo intersticiálne ochorenie pľúc,
je nutné prerušiť liečbu statínmi.

4.5 Liekové a iné interakcie

Interakcie súvisiace s kombinovaným liekom
Údaje zo štúdie zaoberajúcej sa liekovou interakciou pri použití 10 mg
amlodipínu a 80 mg atorvastatínu u zdravých jedincov naznačujú, že
farmakokinetika amlodipínu sa nemení, keď sa lieky podávajú súčasne. Nebol
pozorovaný žiaden vplyv amlodipínu na Cmax atorvastatínu, ale AUC
atorvastatínu sa v prítomnosti amlodipínu zvýšila o 18 % (IC90 % [109 –
127 %]).

S CADUETom a inými liekmi neboli vykonané žiadne štúdie zaoberajúce sa
liekovými interakciami, hoci štúdie boli vykonané s atorvastatínom
a amlodipínom samostatne, ako je to popísané dole:

Interakcie súvisiace s amlodipínom

Neodporúčaná kombinácia

Dantrolén (infúzia): u zvierat sú konzistentne pozorované prípady fatálnej
fibrilácie komôr, keď sa verapamil a dantrolén podajú intravenózne.
Na základe extrapolácie sa má kombinácii amlodipínu a dantrolénu vyhnúť
(pozri časť 4.4).

Kombinácie vyžadujúce opatrnosť

Baklofén: zvýšenie antihypertenzívneho účinku. Monitorovanie arteriálneho
tlaku a úprava dávky antihypertenzíva, ak je to potrebné.

Induktory CYP3A4 (antikonvulzíva, ako sú karbamazepín, fenobarbital,
fenytoín, fosfenytoín, primidon, rifampicín): riziko zníženia plazmatických
hladín blokátorov kalciového kanála v dôsledku zvýšenia pečeňového
metabolizmu týmito induktormi. Má sa vykonávať klinické monitorovanie.
Úprava dávky amlodipínu počas liečby týmito induktormi a neskôr vysadenie,
ak je to potrebné.

Kombinácie, ktoré treba zvážiť

Alfa-1-blokátory v urológii (prazosín, alfuzosín, doxazosín, tamsulozín,
terazosín): zvýšenie hypotenzívneho účinku. Riziko závažnej ortostatickej
hypotenzie.

Amifostín: zvýšenie hypotenzívneho účinku ako prídavného nežiaduceho
účinku.

Imipramínové antidepresíva, neuroleptiká: zvýšený antihypertenzívny účinok
a riziko ortostatickej hypotenzie (aditívny účinok).

Betablokátory pri zlyhávaní srdca (bisoprolol, karvedilol, metoprolol):
riziko hypotenzie a srdcového zlyhania u pacientov s latentným alebo
nekontrolovaným srdcovým zlyhávaním (/in vitro/ negatívny inotropný účinok
dihydropiridínov, odlišný v závislosti od lieku, ktorý môže prispievať
k negatívnemu inotropnému účinku betablokátorov). Prítomnosť liečby
betablokátorom môže minimalizovať reflexnú reakciu sympatika, ktorá sa môže
objaviť v prípade nadmernej hemodynamickej odozvy (na podanie kalciového
blokátora).

Kortikosteroid, tetrakozaktid: zníženie antihypertenzívneho účinku
(zadržiavanie vody a sodíka ako účinok kortikosteroidov).

Iné antihypertenzíva: súčasné použitie amlodipínu s iným antihypertenzívom
(betablokátorom, blokátorom angiotenzín II receptorov, diuretikom, ACE
inhibítorom) môže zvýšiť hypotenzívny účinok amlodipínu. Liečbu
trinitrátmi, nitrátmi alebo inými vazodilatátormi je potrebné starostlivo
zvážiť.

Sildenafil: jedna dávka 100 mg sildenafilu u pacientov s esenciálnou
hypertenziou nemala žiadny vplyv na farmakokinetické parametre amlodipínu.
Keď sa amlodipín a sildenafil použili v kombinácii, každý z nich nezávisle
uplatnil svoj vlastný antihypertenzívny účinok.

V interakčných štúdiách sa taktiež ukázalo, že cimetidín, atorvastatín,
soli s obsahom hliníka/horčíka a digoxín neovplyvnili farmakokinetiku
amlodipínu.

Interakcie súvisiace s atorvastatínom

Kontraindikované kombinácie

Itrakonazol, ketokonazol: zvýšené riziko nežiaducich účinkov (závislé od
dávky), ako je rabdomyolýza (znížený metabolizmus atorvastatínu pečeňou)
(pozri časť 4.3).

Telitromycín: zvýšené riziko nežiaducich účinkov (závislé od dávky), ako je
rabdomyolýza (znížený metabolizmus atorvastatínu pečeňou) (pozri časť 4.3).

Neodporúčaná kombinácia

Gemfibrozil a iné fibráty: zvýšené riziko nežiaducich účinkov (závislé od
dávky), ako je rabdomyolýza (pozri časť 4.4)

Kombinácie vyžadujúce opatrnosť

Inhibítory cytochrómu P450 3A4: atorvastatín je metabolizovaný cytochrómom
P450 3A4. Interakcia sa môže vyskytnúť, keď sa atorvastatín podáva spolu
s inhibítormi cytochrómu P450 3A4 (napríklad s imunosupresívnymi liekmi,
napr. cyklosporínom, makrolidovými antibiotikami, napr. erytromycínom
a klaritromycínom, nefazodonom, azolovými antimykotikami a inhibítormi
HIV proteáz). Súčasné podávanie môže viesť k zvýšeným plazmatickým
koncentráciám atorvastatínu. Preto je nutná zvláštna opatrnosť, keď sa
atorvastatín použije v kombinácii s takýmito liečivami.
V prípade, že sa súčasné podávanie týchto liekov spolu s atorvastatínom
považuje za nevyhnutné, prínos a riziko súčasnej liečby sa má starostlivo
zvážiť. Preto sa majú zvážiť nižšie začiatočné a udržiavacie dávky
atorvastatínu, ak sa užíva súčasne s vyššie spomínanými liekmi.

Inhibítory transportérov: atorvastatín a jeho metabolity sú substrátmi
transportérov, ktoré môžu byť inhibované súčasne podávanými liekmi, ako je
cyklosporín, ktorý následne zvyšuje biologickú dostupnosť atorvastatínu.
Súčasné podávanie atorvastatínu 10 mg a cyklosporínu 5,2 mg/kg/deň viedlo
k 7,7-násobnému zvýšeniu expozície voči atorvastatínu (pozri tiež časť
4.2 Dávkovanie a spôsob podávania). V prípade, že sa súčasné podávanie
atorvastatínu spolu s cyklosporínom považuje za nevyhnutné, dávka
atorvastatínu nesmie prekročiť 10 mg.

Induktory cytochrómu P450 3A4: súčasné podávanie atorvastatínu s induktormi
cytochrómu P450 3A4 (napr. efavirenzom, rifampicínom, karbamazepínom,
fenytoínom, fenobarbitalom, rifabutínom alebo ľubovníkom bodkovaným) môže
viesť ku kolísavým poklesom plazmatických koncentrácií atorvastatínu. Tento
pokles môže dosiahnuť maximálnu hodnotu 80 % u rifampicínu. Aby sa
zabezpečila účinnosť, musia sa monitorovať hladiny cholesterolu.

Inhibítory proteáz: súčasné podávanie atorvastatínu a inhibítorov proteáz,
ktoré sú známymi inhibítormi cytochrómu P450 3A4, bolo spojené so zvýšením
plazmatických koncentrácií atorvastatínu.

Warfarín: súčasné podávanie atorvastatínu môže zvýšiť antikoagulačný účinok
warfarínu, čo môže viesť k riziku krvácania. Pacient musí byť často
monitorovaný, keďže môže byť nutné upraviť dávku perorálneho
antikoagulanciá.

Kyselina fusidová: ako v prípade iných statínov, boli po uvedení na trh
v rámci skúseností so súčasným podávaním atorvastatínu a kyseliny fusidovej
hlásené účinky na svaly, vrátane rabdomyolýzy. Mechanizmus tejto interakcie
nie je známy. Pacienti majú byť starostlivo monitorovaní a môže byť vhodné
aj dočasné prerušenie liečby atorvastatínom.

Niacín: riziko myopatie počas liečby s inhibítormi HMG-CoA reduktázy pri
súčasnom podávaní lipidy upravujúcich dávok niacínu je zvýšené
a v zriedkavých prípadoch vyústilo do rabdomyolýzy s renálnou dysfunkciou,
ktorá vznikla sekundárne následkom myoglobinúrie. Preto sa má starostlivo
zvážiť prínos a riziko súčasnej liečby (pozri časť 4.4).

Kombinácie, ktoré treba zvážiť

Antacidum: súčasné podávanie atorvastatínu s perorálnou antacidovou
suspenziou (hydroxid hlinitý a hydroxid horečnatý) znížilo plazmatické
koncentrácie atorvastatínu a jeho aktívneho metabolitu približne o 35 %.
Avšak zníženie LDL cholesterolu sa nezmenilo.

Grapefruitová šťava: zvýšenie plazmatických koncentrácií hypolipidemika
s rizikom nástupu nežiaducich účinkov, ako sú svalové príhody.

Perorálne kontraceptíva: súčasné podávanie atorvastatínu s perorálnymi
kontraceptívami má za následok vzostup plazmatických koncentrácií
noretindrónu a etinylestradiolu. Tento vzostup koncentrácií sa musí vziať
do úvahy pri výbere dávok perorálneho kontraceptíva.

Kolestipol: plazmatické koncentrácie atorvastatínu a jeho aktívnych
metabolitov boli nižšie (približne o 25 %), keď sa kolestipol podával
súčasne s atorvastatínom. Avšak účinky na lipidy boli väčšie, keď
atorvastatín a kolestipol podávali súčasne, ako keď sa každý liek užíval
samostatne.

/Iné interakcie//:/
Diltiazemiumchlorid: súčasné podávanie atorvastatínu 40 mg s diltiazemom
240 mg viedlo k 51 % zvýšeniu expozície voči atorvastatínu.

Fenazon: súčasné podávanie opakovaných dávok atorvastatínu s fenazonom
ukázalo malý alebo nedetekovateľný vplyv na klírens fenazonu.

Nepozorovali sa žiadne interakcie s nesteroidovými antiflogistikami
(NSAIDs), antibiotikami, hypoglykemikami, cimetidínom a digoxínom.

4.6 Gravidita a laktácia

CADUET je kontraindikovaný počas gravidity a počas laktácie.

Tehotenstvo
Ženy v reprodukčnom veku musia používať primerané antikoncepčné metódy.

Cholesterol a jeho deriváty sú nevyhnutné pre vývoj plodu, preto
potenciálne riziko inhibície HMG-CoA reduktázy prevažuje nad prínosom zo
statínovej liečby počas tehotenstva.

V prípade zistenia tehotenstva počas liečby, CADUET sa musí ihneď vysadiť.

Laktácia
Nie je známe, či amlodipín prechádza do materského mlieka, ale keďže
atorvastatínová zložka CADUETu prechádza do materského mlieka, CADUET je
počas dojčenia kontraindikovaný (pozri časť 4.3).

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Neuskutočnila sa žiadna štúdia za účelom stanovenia účinku CADUETu na
schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje. Avšak na základe
farmakodynamických vlastností amlodipínovej zložky CADUETu je potrebné
vziať do úvahy možný výskyt závratov počas vedenia motorového vozidla alebo
obsluhovania strojov (pozri časť 4.8).

4.8 Nežiaduce účinky

Bezpečnosť CADUETu sa vyhodnotila v dvojito zaslepených placebom
kontrolovaných štúdiách u 1 092 pacientov liečených súčasne na hypertenziu
a dyslipidémiu. V klinických štúdiách s CADUETom sa nepozorovali žiadne
nežiaduce účinky špecifické pre túto kombináciu. Nežiaduce účinky sa
obmedzovali na tie, ktoré boli hlásené v prípade amlodipínu a/alebo
atorvastatínu v minulosti (pozri doleuvedené príslušné tabuľky
s nežiaducimi účinkami).

V kontrolovaných klinických skúšaniach sa žiadalo prerušenie liečby
v dôsledku klinických nežiaducich účinkov alebo abnormálnych laboratórnych
výsledkov len u 5,1 % pacientov liečených oboma, amlodipínom aj
atorvastatínom, v porovnaní so 4,0 % pacientov, ktorí dostávali placebo.

Nasledujúce nežiaduce účinky sú zatriedené v súlade s MedDRA terminológiou
do systémových orgánových tried s vyjadrením frekvencie, a to zvlášť pre
amlodipín a atorvastatín.
Veľmi časté: (( 1/10), časté: (( 1/100 až ( 1/10), menej časté:
(( 1/1 000 až ( 1/100), zriedkavé: (( 1/10 000 až ( 1/1 000), veľmi
zriedkavé: (( 1/10 000), neznáme (z dostupných údajov).


|MedDRA | |Frekvencia |
|Systémová |Nežiaduce účinky | |
|Orgánová Trieda | | |
| | |amlodipín |atorvastatín |
|Poruchy krvi |leukopénia |Veľmi |- |
|a lymfatického | |zriedkavé | |
|systému | | | |
| |trombocytopénia |Veľmi |Zriedkavé |
| | |zriedkavé | |
|Poruchy |alergická reakcia|Veľmi |Menej časté |
|imunitného | |zriedkavé | |
|systému | | | |
| |anafylaxia |- |Veľmi |
| | | |zriedkavé |
|Poruchy |hypoglykémia |- |Menej časté |
|metabolizmu | | | |
|a výživy | | | |
| |hyperglykémia |Veľmi |Časté |
| | |zriedkavé | |
| |zvýšenie telesnej|Menej časté |Menej časté |
| |hmotnosti | | |
| |zníženie telesnej|Menej časté |- |
| |hmotnosti | | |
| | | | |
| |anorexia |- |Menej časté |
|Psychické |insomnia |Menej časté |Menej časté |
|poruchy | | | |
| |zmeny nálady |Menej časté |- |
| |(vrátane úzkosti)| | |
| |nočná mora |- |Menej časté |
| |depresia |Menej časté |Neznáme |
| |zmätenosť |Zriedkavé |- |
|Poruchy |somnolencia |Časté |- |
|nervového | | | |
|systému | | | |
| |závraty |Časté |Menej časté |
| |bolesť hlavy |Časté |Časté |
| |(zvlášť na | | |
| |začiatku liečby) | | |
| |tremor |Menej časté |- |
| |hypoestézia, |Menej časté |Menej časté |
| |parestézia | | |
| |hypertónia |Veľmi |- |
| | |zriedkavé | |
| |periférna |Veľmi |Zriedkavé |
| |neuropatia |zriedkavé | |
| |amnézia |- |Menej časté |
| |porucha chuti |Menej časté |Menej časté |
| |extrapyramídový |Neznáme |- |
| |syndróm | | |
|Poruchy oka |zahmlené videnie |- |Menej časté |
| |poruchy zraku |Menej časté |Zriedkavé |
| |(vrátane | | |
| |diplopie) | | |
|Poruchy ucha |tinnitus |Menej časté |Menej časté |
|a labyrintu | | | |
| |strata sluchu |- |Veľmi |
| | | |zriedkavé |
|Poruchy srdca |palpitácie |Menej časté |- |
|a srdcovej | | | |
|činnosti | | | |
| |synkopa |Menej časté |- |
| |anginózna bolesť |Zriedkavé |- |
| |infarkt myokardu |Veľmi |- |
| | |zriedkavé | |
| |arytmia (vrátane |Veľmi |- |
| |bradykardie, |zriedkavé | |
| |komorovej | | |
| |tachykardie a | | |
| |fibrilácie | | |
| |predsiení) | | |
|Poruchy ciev |začervenanie |Časté |- |
| |hypotenzia |Menej časté |- |
| |vaskulitída |Veľmi |- |
| | |zriedkavé | |
|Poruchy dýchacej|dyspnoe |Menej časté |- |
|sústavy, | | | |
|hrudníka | | | |
|a mediastína | | | |
| |rinitída |Menej časté |- |
| |kašľanie |Veľmi |- |
| | |zriedkavé | |
| |intersticiálne |- |Neznáme |
| |ochorenie pľúc, | | |
| |zvlášť pri | | |
| |dlhodobej liečbe | | |
|Poruchy |gingiválna |Veľmi |- |
|gastrointestinál|hyperplázia |zriedkavé | |
|neho traktu | | | |
| |abdominálna |Časté |Časté |
| |bolesť, nauzea | | |
| |vracanie |Menej časté |Menej časté |
| |dyspepsia |Menej časté |Časté |
| |porucha činnosti |Menej časté |- |
| |čriev (vrátane | | |
| |hnačky a zápchy) | | |
| |sucho v ústach |Menej časté |- |
| |zmena chuti |Menej časté |- |
| |hnačka, zápcha, |- |Časté |
| |plynatosť | | |
| |gastritída |Veľmi |- |
| | |zriedkavé | |
| |pankreatitída |Veľmi |Zriedkavé |
| | |zriedkavé | |
|Poruchy pečene |hepatitída |Veľmi |Menej časté |
|a žlčových ciest| |zriedkavé | |
| |cholestáza |- |Zriedkavé |
| |zlyhanie pečene |- |Veľmi |
| | | |zriedkavé |
|Poruchy kože |Quinckeho edém |Veľmi |Veľmi |
|a podkožného | |zriedkavé |zriedkavé |
|tkaniva | | | |
| |multiformný |Veľmi |- |
| |erytém |zriedkavé | |
| |alopécia |Menej časté |Menej časté |
| |purpura |Menej časté |- |
| |zmeny sfarbenia |Menej časté |- |
| |pokožky | | |
| | | | |
| |pruritus |Menej časté |Menej časté |
| |vyrážka |Menej časté |Menej časté |
| |hyperhydróza |Menej časté |- |
| |exantém |Menej časté |- |
| |bulózny exantém |- |Zriedkavé |
| |žihľavka |Veľmi |Menej časté |
| | |zriedkavé | |
| |angioedém |Veľmi |Zriedkavé |
| | |zriedkavé | |
| |exfoliatívna |Veľmi |- |
| |dermatitída |zriedkavé | |
| |fotosenzitivita |Veľmi |- |
| | |zriedkavé | |
| |Stevensov-Johnson|Veľmi |Veľmi |
| |ov syndróm |zriedkavé |zriedkavé |
| |Lyellov syndróm |- |Veľmi |
| | | |zriedkavé |
|Poruchy |opuch kĺbov |Časté |Časté |
|kostrovej |(vrátane opuchu | | |
|a svalovej |členkov) | | |
|sústavy | | | |
|a spojivového | | | |
|tkaniva | | | |
| |artralgia, |Menej časté |Časté |
| |myalgia (pozri | | |
| |časť 4.4) | | |
| |svalové kŕče |Menej časté |Časté |
| |bolesť chrbta |Menej časté |Časté |
| |svalová únava |- |Menej časté |
| |myozitída (pozri|- |Zriedkavé |
| |časť 4.4) | | |
| |rabdomyolýza, |- |Zriedkavé |
| |myopatia (pozri | | |
| |časť 4.4) | | |
| |tendinopatia, |- |Veľmi |
| |v zriedkavých | |zriedkavé |
| |prípadoch ruptúra| | |
| |šľachy | | |
|Poruchy obličiek|ťažkosti pri |Menej časté |- |
|a močových ciest|močení, nočné | | |
| |močenie, zvýšená | | |
| |frekvencia | | |
| |močenia | | |
|Poruchy |impotencia |Menej časté |Menej časté |
|reprodukčného | | | |
|systému | | | |
|a prsníkov | | | |
| |gynekomastia |Menej časté |Veľmi |
| | | |zriedkavé |
|Celkové poruchy |edém, periférny |Časté |Menej časté |
|a reakcie |edém | | |
|v mieste podania| | | |
| |únava |Časté |Menej časté |
| |bolesť na hrudi |Menej časté |Menej časté |
| |asténia |Menej časté |Menej časté |
| |bolesť |Menej časté |- |
| |celková nevoľnosť|Menej časté |Menej časté |
|Laboratórne |zvýšenie |Veľmi |Časté |
|a funkčné |pečeňových |zriedkavé | |
|vyšetrenia |enzýmov ALT, AST | | |
| |(väčšinou spojené| | |
| |s cholestázou) | | |
| |zvýšené hodnoty |- |Časté |
| |CPK (pozri časť | | |
| |4.4) | | |

4.9 Predávkovanie

Neexistujú žiadne informácie týkajúce sa predávkovania CADUETom u ľudí.

V prípade amlodipínu sú skúsenosti s úmyselným predávkovaním u ľudí
obmedzené.
Veľké predávkovanie môže viesť k excesívnej periférnej vazodilatácii
s následnou výraznou a pravdepodobne pretrvávajúcou systémovou hypotenziou.
Akákoľvek hypotenzia v dôsledku predávkovania amlodipínom si vyžaduje
monitorovanie na kardiologickej jednotke intenzívnej starostlivosti.
Vazokonstrikčne pôsobiaca látka môže pomôcť pri obnovení cievneho tonusu
a tlaku krvi. Amlodipín nie je dialyzovateľný.

Špeciálna liečba pri predávkovaní atorvastatínom neexistuje. Pokiaľ dôjde
k predávkovaniu, pacienta treba liečiť symptomaticky a v prípade potreby
zaviesť podpornú liečbu. Musia byť monitorované pečeňové testy a hodnoty
CPK v sére. Keďže sa atorvastatín výrazne viaže na plazmatické proteíny,
nedá sa očakávať, že hemodialýza významne zvýši klírens atorvastatínu.


5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: inhibítory HMG-CoA reduktázy, iné kombinácie
(atorvastatín a amlodipín), ATC kód: C10BX03

CADUET má duálny mechanizmus účinku; účinok amlodipínu ako kalciového
antagonistu dihydropyridínového typu (kalciový antagonista alebo blokátor
pomalých kanálov) a atorvastatínu ako inhibítora HMG-CoA reduktázy.
Amlodipínová zložka CADUETu inhibuje transmembránový vstup kalciových iónov
do hladkej svaloviny ciev a do srdcového svalu. Atorvastatínová zložka
CADUETu je selektívny, kompetitívny inhibítor HMG-CoA reduktázy, teda
enzýmu, ktorý katalyzuje premenu 3-hydroxy-3-metyl-glutaryl-koenzýmu A na
mevalonát, čo je prekurzor sterolov vrátane cholesterolu.

V prípade CADUETu nebola pozorovaná žiadna zmena účinku amlodipínu na
systolický tlak krvi v porovnaní so samotným amlodipínom.

Rovnako, v prípade CADUETu nebola pozorovaná žiadna zmena účinku
atorvastatínu na LDL-C v porovnaní so samotným atorvastatínom.

Štúdia ASCOT (“The Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial“) je
randomizovaná štúdia s 2 x 2 faktoriálnym dizajnom porovnávajúca
2 antihypertenzné režimy celkovo u 19 257 pacientov (rameno zamerané na
zníženie tlaku krvi – ASCOT-BPLA), ako aj účinok pridania 10 mg
atorvastatínu v porovnaní s placebom u 10 305 pacientov (rameno zamerané na
zníženie hladiny lipidov – ASCOT-LLA) na fatálne a nefatálne koronárne
príhody:

Účinok atorvastatínu na fatálne a nefatálne koronárne príhody sa posudzoval
v randomizovanej dvojito zaslepenej placebom kontrolovanej štúdii (ASCOT-
LLA) u 10 305 hypertenzívnych pacientov vo veku 40 – 79 rokov bez
predošlého infarktu myokardu alebo liečby angíny pektoris a s hladinou
celkového cholesterolu TC ? 6,5 mmol/l (251 mg/dl). Všetci pacienti mali
aspoň 3 z nasledujúcich vopred definovaných kardiovaskulárnych rizikových
faktorov: mužské pohlavie, vek (( 55 rokov), fajčenie, diabetes mellitus,
pozitívna anamnéza predčasného výskytu ICHS u prvostupňových príbuzných,
TC: HDL ( 6, ochorenie periférnych ciev, hypertrofia ľavej komory, cievna
mozgová príhoda v minulosti, špecifické abnormality na EKG,
proteinúria/albuminúria.

Pacienti boli liečení antihypertenznými režimami založenými na terapii
s amlodipínom (5 - 10 mg) alebo atenololom (50 – 100 mg). Za účelom
ďalšieho dosiahnutia cieľového tlaku krvi (TK) (< 140/90 mmHg pre
nediabetických pacientov, < 130/80 mmHg pre diabetických pacientov) sa
mohol pridať perindopril (4 – 8 mg) ku skupine s amlodipínom
a bendroflumetiazid draselný (1,25 – 2,5 mg) ku skupine s atenololom.
Tretiu líniu liečby v oboch ramenách predstavoval doxazosín XL (4 – 8 mg).
V skupine s atorvastatínom bolo 5 168 pacientov (2 584 pacientov dostávalo
amlodipín a 2 584 pacientov dostávalo atenolol) a v skupine s placebom
5 137 pacientov (2 554 pacientov dostávalo amlodipín a 2 583 pacientov
dostávalo atenolol).

Kombinácia amlodipínu s atorvastatínom viedla k významnému zníženiu rizika
v primárne sledovanom koncovom parametri zloženom z fatálnej ICHS
a nefatálneho IM o:

. 53 % (95 % interval spoľahlivosti 31 % až 68 %, p < 0,0001) v porovnaní
s amlodipínom + placebom,

. 39 % (95 % interval spoľahlivosti 8 % až 59 %, p < 0,016) v porovnaní
s atenololom + atorvastatínom.

Tlak krvi sa významne znížil v oboch liečebných režimoch a významne viac
v amlodipínovom režime s atorvastatínom ako v atenololovom režime
s atorvastatínom (-26,5/-15,6 mmHg voči -24,7/-13,6 mmHg). Hodnoty p
rozdielov medzi dvoma skupinami boli 0,0036 (pre STK) a < 0,0001 (pre DTK).

Štúdia ALLHAT (“The Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to
Prevent Heart Attack Trial“):
Randomizovaná, dvojito zaslepená štúdia s názvom “Antihypertensive and
Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial“ (ALLHAT) bola
vykonaná za účelom porovnania účinkov amlodipínu alebo lizinoprilu
s chlórtalidonom ako prvolíniových terapeutických možností u pacientov
s miernou alebo stredne závažnou hypertenziou.

Celkovo 33 357 pacientov s artériovou hypertenziou vo veku 55 rokov alebo
starších bolo randomizovaných do skupín a sledovaných počas priemerne
4,9 roka. Pacienti mali aspoň jeden ďalší rizikový faktor ICHS vrátane:
infarktu myokardu alebo náhlej cievnej mozgovej príhody v minulosti
(> 6 mesiacov pred zaradením do štúdie) alebo zdokumentované iné
aterosklerotické kardiovaskulárne ochorenie (celkovo 51,5 %), diabetes
mellitus 2. typu (36,1 %), HDL-C < 35 mg/dl (11,6 %), hypertrofiu ľavej
komory diagnostikovanú elektrokardiogramom alebo echokardiograficky
(20,9 %), fajčenie v súčasnosti (21,9 %).

Primárne sledovaný koncový parameter bol zložený z fatálnej ICHS alebo
nefatálneho infarktu myokardu. 11,3 % pacientov v amlodipínovej skupine
dosiahlo primárne sledovaný koncový parameter v porovnaní s 11,5 %
pacientov z chlórtalidonovej skupiny (relatívne riziko RR 0,98; 95 % CI
[0,90 – 1,07] p = 0,65).
Spomedzi sekundárnych sledovaných parametrov:
. úroveň mortality z akejkoľvek príčiny bola 17,3 % v chlórtalidonovej
skupine a 16,8 % v amlodipínovej skupine (amlodipín verzus chlórtalidon
RR 0,96; 95 % CI [0,89 - 1,02] p = 0,20);
. incidencia zlyhania srdca (zložka zloženého kombinovaného
kardiovaskulárneho koncového parametra) bola signifikantne vyššia
v amlodipínovej skupine v porovnaní s chlórtalidonovou skupinou
(10,2 % vs 7,7 %; RR 1,38; 95 % CI [1,25 – 1,52] p < 0,001).

Štúdia nepreukázala superioritu žiadneho lieku vzhľadom na primárne
sledovaný koncový parameter; analýza výsledkov vykonaná
/a posteriori/ ukázala, že amlodipín znižuje primárne sledovaný koncový
parameter – fatálnu ICHS a nefatálne infarkty myokardu, ako aj sekundárne
sledovaný koncový parameter – mortalitu každej príčiny v podobnom rozsahu
ako chlórtalidon.

V štúdii SPARCL (“Prevencia náhlej cievnej mozgovej príhody agresívnym
znížením hladín cholesterolu“) sa hodnotil účinok 80 mg atorvastatínu denne
alebo placeba na náhlu cievnu mozgovú príhodu u 4 731 pacientov, ktorí mali
náhlu cievnu mozgovú príhodu alebo tranzitórny ischemický atak (TIA)
v priebehu predchádzajúcich 6 mesiacov a nemali pozitívnu anamnézu
ischemickej choroby srdca (ICHS). 60 % pacientov boli muži vo veku
21 – 92 rokov (priemerný vek 63 rokov) a ich priemerná hodnota LDL
cholesterolu na začiatku sledovania bola 3,4 mmol/l (133 mg/dl). Priemerná
hodnota LDL-C počas liečby atorvastatínom bola 1,9 mmol/l (73 mg/dl)
a 3,3 mmol/l (129 mg/dl) počas liečby placebom. Stredná hodnota sledovania
bola 4,9 rokov.

Atorvastatín 80 mg znižoval riziko primárne sledovaného parametra fatálnej
alebo nefatálnej náhlej cievnej mozgovej príhody o 15 % (HR 0,85; 95 % IS,
0,72 – 1,00; p = 0,05 alebo 0,84; 95 % IS, 0,71 – 0,99; p = 0,03 po úprave
faktorov na začiatku sledovania) v porovnaní s placebom. Celková mortalita
pri použití atorvastatínu bola 9,1 % (216/2365) oproti 8,9 % (211/2366) pri
placebe.

V “/post-hoc/“ analýze znižoval atorvastatín 80 mg výskyt ischemickej náhlej
cievnej mozgovej príhody (218/2365, 9,2 % oproti 274/2366, 11,6 %,
p = 0,01) a zvyšoval výskyt hemoragickej náhlej cievnej mozgovej príhody
(55/2365, 2,3 % oproti 33/2366, 1,4 %, p = 0,02) v porovnaní s placebom.

. Riziko hemoragickej náhlej cievnej mozgovej príhody bolo zvýšené
u pacientov, ktorí vstúpili do štúdie s anamnézou už prekonanej
hemoragickej náhlej cievnej mozgovej príhody (7/45 u atorvastatínu
oproti 2/48 u placeba; HR 4,06; 95 % IS, 0,84 – 19,57) a riziko
ischemickej náhlej cievnej mozgovej príhody bolo v oboch skupinách
podobné (3/45 u atorvastatínu oproti 2/48 u placeba; HR 1,64; 95 % IS,
0,27 – 9,82).


. Riziko hemoragickej náhlej cievnej mozgovej príhody bolo zvýšené
u pacientov, ktorí vstúpili do štúdie s anamnézou už prekonaného
lakunárneho mozgového infarktu (20/708 u atorvastatínu oproti 4/701
u placeba; HR 4,99; 95 % IS, 1,71 – 14,61), ale u týchto pacientov bolo
tiež znížené riziko ischemickej náhlej cievnej mozgovej príhody (79/708
u atorvastatínu oproti 102/701 u placeba; HR 0,76; 95 % IS,
0,57 – 1,02). Je možné, že výsledné riziko náhlej cievnej mozgovej
príhody je zvýšené u pacientov s anamnézou už prekonaného lakunárneho
mozgového infarktu, ktorí dostávajú 80 mg atorvastatínu/deň.


V podskupine pacientov s anamnézou už prekonanej hemoragickej náhlej
cievnej mozgovej príhody bola celková mortalita pri použití atorvastatínu
15,6 % (7/45) oproti 10,4 % (5/48) pri placebe. V podskupine pacientov
s anamnézou už prekonaného lakunárneho mozgového infarktu bola celková
mortalita pri použití atorvastatínu 10,9 % (77/708) oproti 9,1 % (64/701)
pri placebe.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Údaje o CADUETe
Po perorálnom podaní boli pozorované dve rôzne maximálne plazmatické
koncentrácie. Prvú v priebehu 1 až 2 hodín od podania možno pripísať
atorvastatínu, druhú medzi 6 a 12 hodinami po podaní možno pripísať
amlodipínu. Miera a rozsah absorpcie (biologická dostupnosť) amlodipínu
a atorvastatínu z CADUETu sa signifikantne nelíšia od biologickej
dostupnosti amlodipínu a atorvastatínu pri súčasnom podávaní tabliet
amlodipínu a atorvastatínu.

Príjem potravy nemal vplyv na biologickú dostupnosť amlodipínu z CADUETu.
Hoci jedlo znižuje mieru absorpcie atorvastatínu z CADUETu o približne 32 %
a rozsah absorpcie o 11 %, podobné zníženie plazmatických koncentrácií bolo
pozorované aj pri atorvastatíne (samotnom), ak boli tieto parametre
posudzované pomocou Cmax a AUC, bez zníženia jeho účinku na LDL-C
u pacientov po najedení (pozri nižšie).

Údaje o amlodipíne

Absorpcia: Po perorálnom podávaní terapeutických dávok amlodipínu samotného
sa vrcholové plazmatické koncentrácie v dôsledku absorpcie dosiahnu medzi
6 - 12 hodinami po užití dávky. Absolútna biologická dostupnosť sa odhaduje
v rozmedzí 64 – 80 %. Distribučný objem je približne 21 l/kg. Biologická
dostupnosť amlodipínu nie je ovplyvnená súčasným príjmom jedla.

Distribúcia: /In vitro/ štúdie s amlodipínom ukázali, že u hypertonických
pacientov je približne 97,5 % cirkulujúceho lieku naviazaného na
plazmatické bielkoviny.

Biotransformácia: Amlodipín sa extenzívne (asi 90 %) metabolizuje v pečeni
na neúčinné metabolity.

Vylučovanie: Eliminácia amlodipínu z plazmy je dvojfázová, pričom
terminálny eliminačný polčas je asi 30 – 50 hodín. Ustálený stav
plazmatických hladín sa dosiahne po 7 – 8 po sebe nasledujúcich dňoch
podávania. 10 % materskej zlúčeniny amlodipínu a 60 % metabolitov
amlodipínu sa vylučuje močom.

Údaje o atorvastatíne

Absorpcia: Atorvastatín sa rýchlo absorbuje, maximálne plazmatické
koncentrácie sa dosiahnu do 1 – 2 hodín. Miera absorpcie vzrastá
proporcionálne s dávkou atorvastatínu. Absolútna biologická dostupnosť
atorvastatínu (materského liečiva) je približne 12 % a systémová dostupnosť
inhibičnej aktivity HMG-CoA reduktázy je približne 30 %. Nízka systémová
dostupnosť sa pripisuje presystémovému klírensu na sliznici GIT a/alebo
tzv. “first-pass“ metabolizmu v pečeni. Hoci jedlo znižuje mieru absorpcie
o približne 25 % a rozsah absorpcie o 9 %, zníženie LDL-C je podobné, či sa
atorvastatín podáva s jedlom alebo bez jedla, ak boli tieto parametre
posudzované pomocou Cmax a AUC. Plazmatické koncentrácie atorvastatínu sú
nižšie (približne 30 % pre Cmax a AUC) po večernom podaní lieku v porovnaní
s ranným. Avšak zníženie LDL-C je rovnaké bez ohľadu na to, kedy počas dňa
sa liek podá.

Distribúcia: Priemerný distribučný objem atorvastatínu je približne
381 litrov. Atorvastatín sa viaže ( 95 % na plazmatické bielkoviny.

Metabolizmus/:/ Atorvastatín sa extenzívne metabolizuje na orto-
a parahydroxylové deriváty a rôzne betaoxidačné produkty. /In/
/vitro/ inhibícia HMG-CoA reduktázy orto- a parahydroxylovými metabolitmi je
ekvivalentná inhibícii atorvastatínom. Približne 70 % cirkulujúcej
inhibičnej aktivity HMG-CoA reduktázy sa pripisuje aktívnym metabolitom.

Vylučovanie: Atorvastatín a jeho metabolity sa primárne vylučujú žlčou po
hepatálnom a/alebo extrahepatálnom metabolizme. Nezdá sa však, že by liek
prechádzal signifikantnou enterohepatálnou recirkuláciou. Priemerná hodnota
eliminačného polčasu atorvastatínu v plazme je u človeka približne
14 hodín, ale polčas inhibičnej aktivity HMG-CoA reduktázy je asi
20 až 30 hodín v dôsledku prispenia aktívnych metabolitov. Po perorálnom
podaní sa menej ako 2 % dávky atorvastatínu objavia v moči.

Údaje o použití amlodipínu a atorvastatínu u špeciálnych skupín pacientov

Starší ľudia: Čas po dosiahnutie vrcholovej plazmatickej koncentrácie
amlodipínu u starších i mladých ľudí je podobný. Klírens amlodipínu má
tendenciu k zníženiu, čo vedie k zväčšeniu plochy pod krivkou (AUC)
a predĺženiu eliminačného polčasu u starších pacientov. Zväčšenie plochy
pod krivkou (AUC) a predĺženie eliminačného polčasu u pacientov
s kongestívnym srdcovým zlyhávaním bolo v rozsahu, aký sa očakával vzhľadom
na vek skúmanej skupiny pacientov.

Plazmatické koncentrácie atorvastatínu sú vyššie (približne o 40 %
v prípade Cmax a o 30 % v prípade AUC) u zdravých starších jedincov (vek
( 65 rokov) ako u mladých dospelých osôb. Klinické údaje naznačujú väčší
stupeň zníženia LDL cholesterolu pri akejkoľvek dávke atorvastatínu
u populácie starších ľudí v porovnaní s mladšími dospelými osobami (pozri
časť 4.4).

Deti: Farmakokinetické údaje u detskej populácie nie sú k dispozícii.

Pohlavie: Koncentrácie atorvastatínu u žien sa líšia (približne o 20 %
vyššie Cmax a o 10 % nižšia hodnota AUC) od koncentrácií u mužov. Tieto
rozdiely neboli klinicky významné a nemali za následok žiadne klinicky
signifikantné rozdiely v účinku na lipidy medzi mužmi a ženami.

Renálna insuficiencia: Poškodenie funkcie obličiek nemá významný vplyv na
farmakokinetiku amlodipínu. Amlodipín nie je dialyzovateľný. Preto pacienti
so zlyhávaním obličiek môžu dostať zvyčajnú úvodnú dávku amlodipínu.

V štúdiách s atorvastatínom nemalo ochorenie obličiek vplyv na plazmatické
koncentrácie alebo na zníženie LDL-C atorvastatínu, a teda úprava dávky
atorvastatínu u pacientov s renálnou dysfunkciou nie je potrebná.

Pečeňová insuficiencia: Pacienti s pečeňovou insuficienciou majú znížený
klírens amlodipínu, čo má za následok zväčšenie AUC o približne
40 % – 60 %. Stredne závažná až závažná pečeňová dysfunkcia u pacientov
nemá vplyv na terapeutickú odpoveď na atorvastatín, ale expozícia pôsobeniu
lieku je výrazne zvýšená. Plazmatické koncentrácie atorvastatínu sú výrazne
zvýšené (asi 16-násobne v prípade Cmax a asi 11-násobne v prípade AUC)
u pacientov s chronickým alkoholickým poškodením pečene (“Child-Pugh B“).

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Neuskutočnili sa žiadne predklinické štúdie s fixnou dávkou amlodipínu
a atorvastatínu. Predklinické údaje s amlodipínom získané na základe
obvyklých farmakologických štúdií bezpečnosti, toxicity po opakovanom
podávaní, genotoxicity alebo karcinogénneho potenciálu neodhalili žiadne
osobitné riziko pre ľudí. V reprodukčných toxikologických štúdiách
s amlodipínom sa u potkanov pozorovalo predĺženie pôrodu a vyššia
perinatálna mortalita.

Atorvastatín nebol u potkanov ani genotoxický (/in vitro/ a /in vivo/), ani
karcinogénny. V dvojročnej štúdii u myší stúpla incidencia
hepatocelulárnych adenómov u samcov a hepatocelulárnych karcinómov u samíc
pri použití maximálnej dávky, v prípade ktorej bola systémová expozícia
6 až 11-násobne vyššia ako systémová expozícia po podaní maximálnej dávky
u ľudí na základe AUC (0 – 24). Zo štúdií na zvieratách existuje dôkaz, že
inhibítory HMG-CoA reduktázy môžu ovplyvniť vývoj embryí a plodov. Počas
expozície potkaních matiek atorvastatínom v dávkach vyšších ako
20 mg/kg/deň (klinická systémová expozícia) bol vývoj potomstva potkanov
oneskorený a skrátilo sa ich postnatálne prežívanie. Koncentrácia
atorvastatínu a jeho aktívnych metabolitov v mlieku potkaních matiek bola
približne rovnaká ako v ich plazme. Atorvastatín nemal žiadny vplyv na
fertilitu samcov pri dávkach až do 175 mg/kg/deň a samíc až
do 225 mg/kg/deň a nebol teratogénny.


6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

CADUET obsahuje nasledujúce pomocné látky:

Jadro:
uhličitan vápenatý, sodná soľ kroskarmelózy, mikrokryštalická celulóza,
predželatínovaný škrob, polysorbát 80, hyprolóza, koloidný oxid kremičitý,
magnéziumstearát

Filmotvorná obalová vrstva:
biela Opadry II 85F28751 [obsahuje: polyvinylalkohol, oxid titaničitý
(E171), makrogol 3 000 a mastenec]

6.2 Inkompatibility

Neaplikovateľné.

6.3 Čas použiteľnosti

3 roky

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Uchovávajte pri teplote neprevyšujúcej 30 (C.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

7, 10 14, 20, 28, 30, 50, 56, 60, 90, 100 alebo 200 filmom obalených
tabliet v blistroch (polyamid / hliník / PVC).

30 alebo 90 filmom obalených tabliet vo fľaškách (HDPE),
obsahujúcich vysušovadlo, s uzáverom s detskou poistkou.

Nie všetky veľkosti balenia musia byť uvedené na trh.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu

Žiadne zvláštne požiadavky.


7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Pfizer Europe MA EEIG
Ramsgate Road, Sandwich, Kent, CT13 9NJ
Veľká Británia


8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO

58/0080/06 – S


9. DÁTUM REGISTRÁCIE/DÁTUM PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie: 22.02.2006
Spoločný dátum predĺženia registrácie: 07.07.2010 bez časového obmedzenia


10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU

05/2011