Písomná informácia pre používateľov


PRÍLOHA č.2. k Rozhodnutiu o predĺžení registrácie ev.č. 2879/2005
PRÍLOHA Č. 3. K ROZHODNUTIU O ZMENE REGISTRÁCIE EV. Č. 2106/4066
PRÍLOHA Č. 2. K NOTIFIKÁCII REGISTRÁCIE EV. Č. 2767/2005
PRÍLOHA Č. 3. K NOTIFIKÁCII REGISTRÁCIE EV. Č. 2108/01962



Písomná informácia pre používateľa

Alexan 100 mg/5 ml
Alexan 500 mg/10 ml
Alexan 1000 mg/20 ml
Alexan 2000 mg/40 ml
(cytarabinum)
injekčný roztok


Držiteľ rozhodnutia o registrácii

EBEWE Pharma Ges.m.b.H. Nfg.KG,
A-4866 Unterach, Rakúsko

Zloženie lieku
Alexan 100 mg/5 ml: Liečivo: 5 ml injekčného roztoku obsahuje 100 mg
cytarabinum (cytarabínu)
Pomocné látky pro Alexan 100mg/5ml: acidum lacticum (kyselina mliečna),
natrii lactas (nátriumlaktát), natrii chloridum (chlorid sodný), aqua ad
iniectabilia (voda na injekciu).

Alexan 500 mg/10 ml: Liečivo: 10 ml injekčného roztoku obsahuje 500 mg
cytarabinum (cytarabínu)
Alexan 1000 mg/20 ml: Liečivo:20 ml injekčného roztoku obsahuje 1000 mg
cytarabinum (cytarabínu)
Alexan 2000 mg/40 ml: Liečivo:40 ml injekčného roztoku obsahuje 2000 mg
cytarabinum (cytarabínu)
Pomocné látky pro Alexan 500mg/10ml, 1000mg/20ml a 2000mg/40ml: acidum
lacticum (kyselina mliečna), natrii lactas (nátriumlaktát), aqua ad
iniectabilia (voda na injekciu).

Farmakoterapeutická skupina
cytostatikum zo skupiny antimetabolitov

Charakteristika
Cytarabín je prijímaný nádorovými bunkami. Jeho aktívny metabolit cytarabín-
trifosfát vyvoláva v bunkách v závislosti od koncentrácie cytostatický
alebo cytotoxický efekt. Tým sa inhibuje (potláča) rast nádoru.

Indikácie
Alexan je indikovaný v kombinácii s inými cytostatikami v obvyklých
dávkach na:
1. indukciu remisie, konsolidačnú a udržiavaciu terapiu akútnej
nelymfocytovej leukémie dospelých pacientov a detí,
1. indukciu remisie a konsolidačnú akútnu lymfoblastickú leukémiu dospelých
pacientov a detí,
1. intratekálnu profylaxiu a liečenie leukemických infiltrácií centrálneho
nervového systému,
1. liečbu non-hodgkinových lymfómov stredného a vysokého stupňa malignity v
dospelom veku,
1. liečbu non-hodgkinových lymfómov v detskom veku,
1. liečbu blastového zvratu chronickej myeloickej leukémie.

Vysokodávková terapia na:
. refraktérne non-hodgkinové lymfómy ,
. refraktérne akútne nelymfocytové leukémie,
. refraktérne akútne lymfoblastické leukémie,
. recidívy akútnych leukémií,
. leukémie so zvláštnym rizikom,
. sekundárne leukémie po predchádzajúcej chemoterapii a/alebo ožarovaní,
. manifestné leukémie po transformácii preleukémií,
1. konsolidácie remisie akútnej nelymfocytovej leukémie u osôb mladších ako
60 rokov,
2. blastový zvrat chronickej myeloickej leukémie.

Kontraindikácie
Alexan sa nesmie používať:
1. pri precitlivenosti na cytarabín alebo na niektorú z ďalších zložiek
lieku
2. pri nedostatku bielych krviniek a/alebo krvných doštičiek, ktoré nie sú
podmienené nádorovým ochorením

Alexan by sa nemal používať:
3. u pacientov starších ako 60 rokov - vysokodávková terapie cytarabínom sa
má uskutočniť iba po osobitnom zhodnotení rizík
4. počas tehotenstva, v prípade, že je nevyhnutná liečba počas laktácie,
treba dojčenie ukončiť

Nežiaduce účinky
Nežiaduce účinky vyvolané cytarabínom sú priamo závislé od dávkovania,
spôsobu užívania a od dĺžky liečby.

Hematopoetický systém :
Najzávažnejší nežiaduci účinok Alexanu je útlm kostnej drene. Zmeny krvného
obrazu (leukopénie, trombocytopénie, anémie, megaloblastóza) sa vyskytujú v
závislosti od dávky, pri štandardných dávkach sa vyskytuje leukopénia
s najnižšími hodnotami v 12. až 24. dni liečby.
Vysokodávková terapia je spojená so značnou myelotoxicitou.

Gastrointestinálny trakt:
Gastrointestinálne poruchy vo forme nevoľností a vracania sú veľmi časté.
Okrem toho môže dôjsť k zmenám sliznice zažívacieho traktu s ulceráciami,
črevným emfyzémom a infekciám. To môže viesť k črevnej nekróze a
k nekrotizujúcej kolitíde.
So zápalom a ulceráciou sliznice (orálnej, análnej) sa musí počítať
predovšetkým pri liečení vysokými dávkami, čo môže viesť k závažným
vznikom hnačiek so zodpovedajúcou stratou kália a bielkovín. Osobitne pri
vysokodávkovej terapii dochádza ojedinelo k črevnej nekróze s ileom
a peritonitídou.

Koža a kožné adnexy:
Toxicky podmienené kožné reakcie vo forme makupopulózneho exantému,
erytrodermie alebo erytém je možné zaznamenať už po zvyčajných dávkach.
Okrem toho sa môže vyskytovať alopécia.
Po vysokodávkovanom cytarabíne sa až u 75% pacientov objavuje
generalizovaný erytém niekedy s tvorbou pľuzgierov a deskvamácií. Môžu sa
vyskytnúť pálivé afekcie na dlaniach a chodidlách.

Nervový systém:
Centrálne nervové poruchy sú pozorované prevažne po vysokodávkovej terapii,
väčšinou vo forme cerebrálnych (cerebelárnych porúch) nystagmus, dyzartrie,
ataxie, stavy zmätenosti) bolesti hlavy, poruchy myslenia, somnolencia,
letargia, kóma, kŕče a anorexia. Pri celkových dávkach pod 36 g
cytarabínu/m2 povrchu tela sú toxické reakcie CNS zriedkavé. Predispozičné
faktory sú vysoký vek, pečeňová a obličková insuficiencia, predchádzajúca
liečba CNS (ožiarenie, intratekálna aplikácia cytostatík) a abusus
alkoholu. Centrálne nervové poruchy sú väčšinou reverzibilné.
Po intratekálnej aplikácii Alexanu dochádza ojedinelo k nevoľnosť,
vracaniu, bolestiam hlavy a/alebo k horúčke. Tieto ťažkosti môžu byť tiež
vyvolané ako následné stavy po lumbálnej punkcii. Symptómy sú väčšinou
mierne a reverzibilné. Pri intratekálnej aplikácii dávok cytarabínu viac
ako 30 mg/m2 povrchu tela dochádza často k neurotoxickým reakciám.
Kumulatívne neurotoxicity sa môžu objavovať po podaní dávok v krátkych
intervaloch.

Boli popísané zriedkavé prípady nekrotickej leukoencefalopatie, paraplegie
a oslepnutie po intratekálnej aplikácii cytarabínu. Bezpodmienečne treba
zamedziť intratekálnej aplikácii benzylalkoholu alebo iných prísad do
rozpúšťadiel.

V jednotlivých prípadoch boli popísané poškodenia periférnych nervov po
vysokodávkovanom cytarabíne, rovnako ako výskyt oneskorenej progresívnej
paralýzy.

Pohybový aparát:
Občas bola pozorovaná myalgia a/alebo artralgia v oblasti šije a dolných
končatín po vysokodávkovanom cytarabíne. Bola tiež pozorovaná rabdomyolýza.

Zmyslové orgány:
Očné ťažkosti vo forme konjunktivitídy, keratitídy, fotofóbie, pálenia očí,
slzných a zrakových ťažkostí sú pozorované v závislosti od dávky u 25 až
80% pacientov pri vysokodávkovej liečbe. V ťažkých prípadoch dochádza k
hemoragickej konjunktivitíde a ulceróznej keratitíde. Častým vyplachovaním
očí alebo profylaktickým užívaním očných kvapiek s kortikoidmi možno
zamedziť vzniku ťažkostí resp. ťažkosti poľavia.

Pečeň a podžalúdková žľaza:
Poškodenie funkcie pečene s nárastom cholestatických enzýmov a
hyperbilirubinémie je pozorovaný u 25 až 50% pacientov s vysokodávkovou
liečbou. Boli popísané jednotlivé prípady výskytu trombózy pečeňových vén
(Budd-Chiari syndróm) .
Pri vysokodávkovej terapii cytarabínom bol zaznamenaný výskyt
pankreatitídy.

Pľúca:
Zriedkavo po štandardných dávkach a u 10 až 30% pacientov po vysokých
dávkach cytarabínu boli pozorované pľúcne edémy z dôvodu zvýšenej
permeability alveolárnych kapilár. Tieto pľúcne komplikácie sú väčšinou
reverzibilné. Môžu sa vyskytnúť ťažkosti pri dýchaní.
U pacientov, ktorí dostali stredné dávky (1 g cytarabínu /m2 povrchu
tela) a zároveň i iné cytostatiká, došlo v 10 z 52 prípadov k
difúznej intersticiálnej pneumónii. Nebolo však možné zistiť kauzálnu
súvislosť s cytarabínovou liečbou.

Srdce a obeh:
Boli popísané nežiaduce účinky na srdcový sval (akútna perikarditída a
prechodné poruchy srdcového rytmu).

Obličkové a močové cesty:
Pri vysokodávkovej terapii s cytarabínom bol u 5% až 20% pacientov
pozorovaný nárast kreatinínu v sére, nebola však preukázaná jasná
súvislosť s liečbou cytarabínom.
Pri masívnom rozpade buniek musí byť začatá liečba na zamedzenie urátovej
nefropatie.

Ostatné nežiaduce účinky:
V jednotlivých prípadoch bol pozorovaný po vysokodávkovanom cytarabíne
syndróm inadekvátnej sekrécie adiuretinínu, imunosupresia, sepsa,
tromboflebitída, hemoragia.
Horúčka sa vyskytuje u 20% až 50% pacientov, ktorí absolvovali
vysokodávkovú terapiu.
Veľmi zriedkavé sú alergické reakcie typu urtikárie, anafylaxia.

Cytarabínový syndróm:
Cytarabínový syndróm sa vyznačuje horúčkou, myalgiami, bolesťami v
kostiach, príležitostne bolesťami v hrudi, makulopapulóznym exantémom,
konjunktivitídou a nevoľnosťou. Symptómy sa vyskytnú obvykle 6 až 12
hodín po aplikácii. Pri profylaxii tohto syndrómu sa preukázali ako účinné
kortikosteroidy.

Interakcie
Je možné očakávať zvýšenú toxicitu pri súčasnej liečbe s inými pre kostnú
dreň toxickými liečebnými postupmi (osobitne iné cytostatiká, ožarovanie).
Ukázalo sa, že antimykotická aktivita flucytozínu môže byť zastavená
cytarabínom.

Dávkovanie a spôsob podávania
A) Indukcia remisie pri akútnej leukémii:
Obvyklé dávky na indukciu remisie predstavujú 100 až 200 mg
cytarabínu/m2 povrchu tela denne, najčastejšie ako kontinuálna intravenózna
infúzia alebo ako krátka infúzia podávaná 5 až 10 dní.

B) Udržiavacia liečba remisie:
Dávkovanie na udržanie remisie je väčšinou spojené s aplikáciou 70 až 200
mg cytarabínu/m2 povrchu tela na deň. Podáva sa ako rýchla intravenózna
injekcia alebo subkutánna injekcia 5 po sebe nasledujúcich dní v 4
týždňových intervaloch.

C) Liečba non-hodgkinových lymfómov:
Dospelí pacienti:
V tejto indikácii sa odporúčajú vhodné polychemoterapeutické schémy, napr.
PROMACE-CYTABOM. Dávkovanie cytarabínu je 300 mg/m2 povrchu tela vždy v 8.
deň momentálne prebiehajúceho terapeutického cyklu.

Deti:
Cytarabín sa užíva pri non-hodgkinových lymfómoch v detskom veku v
závislosti od štádia ochorenia a od histologického typu v rámci rozdielnych
terapeutických protokolov v rôznych dávkach.

Nižšie uvedené protokoly a dávkovania predstavujú výber účinných
kombinovaných terapií podľa súčasného stavu vedeckých poznatkov.
Podrobnosti sú uvedené v špeciálnej odbornej literatúre.

150 mg cytarabínu/m2 povrchu tela ako jednohodinová intravenózna infúzia
podaná vždy po 12 hodinách 4. a 5. deň, označeného v tomto protokole ako
„blok A príp. blok AA" terapeutického úseku (dovedna 4 intravenózne
infúzie), v kombinácii s inými cytotoxickými liekmi (BFM-protokoly pre B-
bunkové lymfómy v štádiu II. a III. príp. IV.).

75 mg cytarabínu/m2 povrchu tela v 31 až 34 deň, 38 až 41 deň, 45 až 48 a
52 až 55 deň indukovaná terapia, v kombinácii s inými cytostatikami (BFM-
protokol pre non-B-lymfómy v štádiu I. a II.).

E) Vysokodávková terapia
Vysokodávková terapia sa najčastejšie vykonáva v dávke 1 až 3 g
cytarabínu/m2 povrchu tela ako intravenózna infúzia počas 1 až 3 hodín, s
12 hodinovým intervalom medzi dávkami, 4 až 6 dní.

F) Intratekálna terapia:
Intratekálna terapia sa vykonáva v dávkach od 5 do 30 mg
cytarabínu/m2 povrchu tela, podáva sa jednorázovo každé dva dni až 7 dní.
Spravidla z dôvodu nebezpečnej kumulatívnej neurotoxicity nemá byť
interval dávok pri intratekálnej aplikácii kratší než 3 až 5 dní. Dávky a
intervaly sú závislé od klinického stavu. Bežne sa podáva 30 mg cytarabínu
/ m2 povrchu tela každé 4 dni.

Alexan sa podáva najčastejšie v rámci polychemoterapie (kombinácia s inými
cytostatickými látkami). Alexan môže byť podaný iba ako intravenózna,
intramuskulárna, subkutánna a intratekálna injekcia alebo ako infúzia.

Intramuskulárne a subkutánne podávanie sa spravidla používa iba pri remisii
udržiavacej terapii.

Pri obličkovej a pečeňovej insuficiencii nie sú nutné redukcie dávok.

Pri vysokodávkovej terapii treba pri stanovení dávok zohľadniť zvýšené
vzniku rizík komplikácií v oblasti centrálneho nervového systému.

Cytarabín je hemodialyzovateľný. U dialyzovaných pacientov sa Alexan nemá
podávať bezprostredne pred alebo počas dialýzy.

Na prípravu infúzneho roztoku môže slúžiť izotonický roztok chloridu
sodného alebo 5% roztok glukózy.

Pri použití perfuzoru (infúznej pumpy) možno Alexan podávať nezriedený.
Alexan možno podávať intratekálne, lumbálne alebo ventrikulárne. Odporúča
sa odobrať 5 až 8 ml likvoru, zmiešať ho s infúznym roztokom v injekčnej
striekačke a pomaly reinjektovať. Systémová toxicita sa pri tomto podaní
neočakáva.

Pri príprave a podávaní musia byť dodržané zásady bezpečnosti pri práci s
cytostatikami.

Dĺžku užívania určí ošetrujúci lekár v závislosti od diagnózy.

Alexan - injekčné liekovky sú určené na jednorázové použitie.

Špeciálne upozornenia
Pri liečbe Alexanom sa môže vyskytnúť nevoľnosť a vracanie, a tým môže
nepriamo ovplyvniť spôsobilosť riadiť motorové vozidlá alebo obsluhovať
stroje.
Cytarabín - liečivo Alexanu môže škodlivo pôsobiť na plod a má teratogénne
vlastnosti. Alexan nie je preto vhodné používať počas gravidity. Pri
vitálnej indikácii gravidnej pacientky by sa malo uskutočniť lekárske
konzílium o riziku škodlivých účinkov pre dieťa spojených s liečbou matky.
Ženám sa počas liečby Alexanom neodporúča otehotnieť.
V prípade, že pacientka otehotnie počas liečby, je potrebné využiť
genetické hodnotenia a testy .
Nie je známe, či cytarabín prechádza do materského mlieka, a taktiež nie sú
známe jeho možné nežiaduce účinky na dojčatá. Alexan sa preto nesmie
podávať počas obdobia laktácie.
Chronické predávkovanie môže viesť k značnému útlmu kostnej drene, okrem
iného s masívnou hemoragiou a život ohrozujúcimi infekciami, a
neurotoxicite. Myelotoxicita cytarabínu určuje dávky. Už v rámci
vysokodávkovej terapie musí byť pri kumulatívnej celkovej dávke od cca. 18
do 36 g cytarabínu na cyklus liečby počítané s ťažkým toxickým postihnutím
kostnej drene až myeloftíziou, ktorá sa úplne prejaví po 1 až 2 týždňoch.
Tieto stavy sú priamo závislé od dávky a veku, klinického stavu a od
rezervy kostnej drene pacienta, ako i od paralelnej myelotoxickej
dodatkovej terapii. Pri podozrení z predávkovania sa po dlhšej dobe musia
vykonávať časté kontroly krvného obrazu.
Cytarabín je hemodialyzovateľný. O účinnosti pri predávkovaní však nie sú
žiadne informácie.


Terapia pri predávkovaní:
Pretože účinné antidotum nie je známe, je pri aplikácii namieste zvýšená
opatrnosť. Pri predávkovaní je nevyhnutné vykonať vhodné podporné opatrenia
(napr. transfúziu krvi, terapiu antibiotikami). Pri ťažkom predávkovaní
pri intratekálnej aplikácii je nutné okamžite vykonať výmenu
mozgovomiechového moku izotonickým roztokom chloridu sodného.

Varovanie
Alexan sa nesmie používať po uplynutí času použiteľnosti vyznačenom na
obale.

Balenie
Alexan 100 mg/5 ml: 10 injekčných liekoviek po 5 ml s obsahom 100 mg
cytarabínu
Alexan 500 mg/10 ml: 1 injekčná liekovka po 10 ml s obsahom 500 mg
cytarabínu
Alexan 1000 mg/20 ml: 1 injekčná liekovka po 20 ml s obsahom 1000 mg
cytarabínu
Alexan 2000 mg/40 ml: 1 injekčná liekovka po 40 ml s obsahom 2000 mg
cytarabínu

Uchovávanie
Uchovávajte v suchu, pri teplote do 25°C. Chráňte pred svetlom.
Preukázaná chemická a fyzikálna stabilita prípravku po prvom otvorení je 28
dní, pri uchovávaní v chladničke (2-8°C), chrániť pred svetlom. Maximálna
doba použiteľnosti prípravku po nariedení vo fyziologickom roztoku je 28
dní, pri uchovávaní v chladničke (2-8°C), chrániť pred svetlom.
Z hľadiska chemickej a fyzikálnej stability a mikrobiologického hľadiska je
žiaduce, aby bol nariedený roztok spotrebovaný čo najrýchlejšie.
Uschovávajte mimo dosahu a dohľadu detí.

Dátum poslednej revízie
marec 2008

PRÍLOHA č.2. k Rozhodnutiu o predĺžení registrácie ev.č. 2879/2005
PRÍLOHA Č. 3. K ROZHODNUTIU O ZMENE REGISTRÁCIE EV. Č. 2106/4066
PRÍLOHA Č. 2. K NOTIFIKÁCII REGISTRÁCIE EV. Č. 2767/2005
PRÍLOHA Č. 3. K NOTIFIKÁCII REGISTRÁCIE EV. Č. 2108/01962



Písomná informácia pre používateľa

Alexan 100 mg/5 ml
Alexan 500 mg/10 ml
Alexan 1000 mg/20 ml
Alexan 2000 mg/40 ml
(cytarabinum)
injekčný roztok


Držiteľ rozhodnutia o registrácii

EBEWE Pharma Ges.m.b.H. Nfg.KG,
A-4866 Unterach, Rakúsko

Zloženie lieku
Alexan 100 mg/5 ml: Liečivo: 5 ml injekčného roztoku obsahuje 100 mg
cytarabinum (cytarabínu)
Pomocné látky pro Alexan 100mg/5ml: acidum lacticum (kyselina mliečna),
natrii lactas (nátriumlaktát), natrii chloridum (chlorid sodný), aqua ad
iniectabilia (voda na injekciu).

Alexan 500 mg/10 ml: Liečivo: 10 ml injekčného roztoku obsahuje 500 mg
cytarabinum (cytarabínu)
Alexan 1000 mg/20 ml: Liečivo:20 ml injekčného roztoku obsahuje 1000 mg
cytarabinum (cytarabínu)
Alexan 2000 mg/40 ml: Liečivo:40 ml injekčného roztoku obsahuje 2000 mg
cytarabinum (cytarabínu)
Pomocné látky pro Alexan 500mg/10ml, 1000mg/20ml a 2000mg/40ml: acidum
lacticum (kyselina mliečna), natrii lactas (nátriumlaktát), aqua ad
iniectabilia (voda na injekciu).

Farmakoterapeutická skupina
cytostatikum zo skupiny antimetabolitov

Charakteristika
Cytarabín je prijímaný nádorovými bunkami. Jeho aktívny metabolit cytarabín-
trifosfát vyvoláva v bunkách v závislosti od koncentrácie cytostatický
alebo cytotoxický efekt. Tým sa inhibuje (potláča) rast nádoru.

Indikácie
Alexan je indikovaný v kombinácii s inými cytostatikami v obvyklých
dávkach na:
1. indukciu remisie, konsolidačnú a udržiavaciu terapiu akútnej
nelymfocytovej leukémie dospelých pacientov a detí,
1. indukciu remisie a konsolidačnú akútnu lymfoblastickú leukémiu dospelých
pacientov a detí,
1. intratekálnu profylaxiu a liečenie leukemických infiltrácií centrálneho
nervového systému,
1. liečbu non-hodgkinových lymfómov stredného a vysokého stupňa malignity v
dospelom veku,
1. liečbu non-hodgkinových lymfómov v detskom veku,
1. liečbu blastového zvratu chronickej myeloickej leukémie.

Vysokodávková terapia na:
. refraktérne non-hodgkinové lymfómy ,
. refraktérne akútne nelymfocytové leukémie,
. refraktérne akútne lymfoblastické leukémie,
. recidívy akútnych leukémií,
. leukémie so zvláštnym rizikom,
. sekundárne leukémie po predchádzajúcej chemoterapii a/alebo ožarovaní,
. manifestné leukémie po transformácii preleukémií,
1. konsolidácie remisie akútnej nelymfocytovej leukémie u osôb mladších ako
60 rokov,
2. blastový zvrat chronickej myeloickej leukémie.

Kontraindikácie
Alexan sa nesmie používať:
1. pri precitlivenosti na cytarabín alebo na niektorú z ďalších zložiek
lieku
2. pri nedostatku bielych krviniek a/alebo krvných doštičiek, ktoré nie sú
podmienené nádorovým ochorením

Alexan by sa nemal používať:
3. u pacientov starších ako 60 rokov - vysokodávková terapie cytarabínom sa
má uskutočniť iba po osobitnom zhodnotení rizík
4. počas tehotenstva, v prípade, že je nevyhnutná liečba počas laktácie,
treba dojčenie ukončiť

Nežiaduce účinky
Nežiaduce účinky vyvolané cytarabínom sú priamo závislé od dávkovania,
spôsobu užívania a od dĺžky liečby.

Hematopoetický systém :
Najzávažnejší nežiaduci účinok Alexanu je útlm kostnej drene. Zmeny krvného
obrazu (leukopénie, trombocytopénie, anémie, megaloblastóza) sa vyskytujú v
závislosti od dávky, pri štandardných dávkach sa vyskytuje leukopénia
s najnižšími hodnotami v 12. až 24. dni liečby.
Vysokodávková terapia je spojená so značnou myelotoxicitou.

Gastrointestinálny trakt:
Gastrointestinálne poruchy vo forme nevoľností a vracania sú veľmi časté.
Okrem toho môže dôjsť k zmenám sliznice zažívacieho traktu s ulceráciami,
črevným emfyzémom a infekciám. To môže viesť k črevnej nekróze a
k nekrotizujúcej kolitíde.
So zápalom a ulceráciou sliznice (orálnej, análnej) sa musí počítať
predovšetkým pri liečení vysokými dávkami, čo môže viesť k závažným
vznikom hnačiek so zodpovedajúcou stratou kália a bielkovín. Osobitne pri
vysokodávkovej terapii dochádza ojedinelo k črevnej nekróze s ileom
a peritonitídou.

Koža a kožné adnexy:
Toxicky podmienené kožné reakcie vo forme makupopulózneho exantému,
erytrodermie alebo erytém je možné zaznamenať už po zvyčajných dávkach.
Okrem toho sa môže vyskytovať alopécia.
Po vysokodávkovanom cytarabíne sa až u 75% pacientov objavuje
generalizovaný erytém niekedy s tvorbou pľuzgierov a deskvamácií. Môžu sa
vyskytnúť pálivé afekcie na dlaniach a chodidlách.

Nervový systém:
Centrálne nervové poruchy sú pozorované prevažne po vysokodávkovej terapii,
väčšinou vo forme cerebrálnych (cerebelárnych porúch) nystagmus, dyzartrie,
ataxie, stavy zmätenosti) bolesti hlavy, poruchy myslenia, somnolencia,
letargia, kóma, kŕče a anorexia. Pri celkových dávkach pod 36 g
cytarabínu/m2 povrchu tela sú toxické reakcie CNS zriedkavé. Predispozičné
faktory sú vysoký vek, pečeňová a obličková insuficiencia, predchádzajúca
liečba CNS (ožiarenie, intratekálna aplikácia cytostatík) a abusus
alkoholu. Centrálne nervové poruchy sú väčšinou reverzibilné.
Po intratekálnej aplikácii Alexanu dochádza ojedinelo k nevoľnosť,
vracaniu, bolestiam hlavy a/alebo k horúčke. Tieto ťažkosti môžu byť tiež
vyvolané ako následné stavy po lumbálnej punkcii. Symptómy sú väčšinou
mierne a reverzibilné. Pri intratekálnej aplikácii dávok cytarabínu viac
ako 30 mg/m2 povrchu tela dochádza často k neurotoxickým reakciám.
Kumulatívne neurotoxicity sa môžu objavovať po podaní dávok v krátkych
intervaloch.

Boli popísané zriedkavé prípady nekrotickej leukoencefalopatie, paraplegie
a oslepnutie po intratekálnej aplikácii cytarabínu. Bezpodmienečne treba
zamedziť intratekálnej aplikácii benzylalkoholu alebo iných prísad do
rozpúšťadiel.

V jednotlivých prípadoch boli popísané poškodenia periférnych nervov po
vysokodávkovanom cytarabíne, rovnako ako výskyt oneskorenej progresívnej
paralýzy.

Pohybový aparát:
Občas bola pozorovaná myalgia a/alebo artralgia v oblasti šije a dolných
končatín po vysokodávkovanom cytarabíne. Bola tiež pozorovaná rabdomyolýza.

Zmyslové orgány:
Očné ťažkosti vo forme konjunktivitídy, keratitídy, fotofóbie, pálenia očí,
slzných a zrakových ťažkostí sú pozorované v závislosti od dávky u 25 až
80% pacientov pri vysokodávkovej liečbe. V ťažkých prípadoch dochádza k
hemoragickej konjunktivitíde a ulceróznej keratitíde. Častým vyplachovaním
očí alebo profylaktickým užívaním očných kvapiek s kortikoidmi možno
zamedziť vzniku ťažkostí resp. ťažkosti poľavia.

Pečeň a podžalúdková žľaza:
Poškodenie funkcie pečene s nárastom cholestatických enzýmov a
hyperbilirubinémie je pozorovaný u 25 až 50% pacientov s vysokodávkovou
liečbou. Boli popísané jednotlivé prípady výskytu trombózy pečeňových vén
(Budd-Chiari syndróm) .
Pri vysokodávkovej terapii cytarabínom bol zaznamenaný výskyt
pankreatitídy.

Pľúca:
Zriedkavo po štandardných dávkach a u 10 až 30% pacientov po vysokých
dávkach cytarabínu boli pozorované pľúcne edémy z dôvodu zvýšenej
permeability alveolárnych kapilár. Tieto pľúcne komplikácie sú väčšinou
reverzibilné. Môžu sa vyskytnúť ťažkosti pri dýchaní.
U pacientov, ktorí dostali stredné dávky (1 g cytarabínu /m2 povrchu
tela) a zároveň i iné cytostatiká, došlo v 10 z 52 prípadov k
difúznej intersticiálnej pneumónii. Nebolo však možné zistiť kauzálnu
súvislosť s cytarabínovou liečbou.

Srdce a obeh:
Boli popísané nežiaduce účinky na srdcový sval (akútna perikarditída a
prechodné poruchy srdcového rytmu).

Obličkové a močové cesty:
Pri vysokodávkovej terapii s cytarabínom bol u 5% až 20% pacientov
pozorovaný nárast kreatinínu v sére, nebola však preukázaná jasná
súvislosť s liečbou cytarabínom.
Pri masívnom rozpade buniek musí byť začatá liečba na zamedzenie urátovej
nefropatie.

Ostatné nežiaduce účinky:
V jednotlivých prípadoch bol pozorovaný po vysokodávkovanom cytarabíne
syndróm inadekvátnej sekrécie adiuretinínu, imunosupresia, sepsa,
tromboflebitída, hemoragia.
Horúčka sa vyskytuje u 20% až 50% pacientov, ktorí absolvovali
vysokodávkovú terapiu.
Veľmi zriedkavé sú alergické reakcie typu urtikárie, anafylaxia.

Cytarabínový syndróm:
Cytarabínový syndróm sa vyznačuje horúčkou, myalgiami, bolesťami v
kostiach, príležitostne bolesťami v hrudi, makulopapulóznym exantémom,
konjunktivitídou a nevoľnosťou. Symptómy sa vyskytnú obvykle 6 až 12
hodín po aplikácii. Pri profylaxii tohto syndrómu sa preukázali ako účinné
kortikosteroidy.

Interakcie
Je možné očakávať zvýšenú toxicitu pri súčasnej liečbe s inými pre kostnú
dreň toxickými liečebnými postupmi (osobitne iné cytostatiká, ožarovanie).
Ukázalo sa, že antimykotická aktivita flucytozínu môže byť zastavená
cytarabínom.

Dávkovanie a spôsob podávania
A) Indukcia remisie pri akútnej leukémii:
Obvyklé dávky na indukciu remisie predstavujú 100 až 200 mg
cytarabínu/m2 povrchu tela denne, najčastejšie ako kontinuálna intravenózna
infúzia alebo ako krátka infúzia podávaná 5 až 10 dní.

B) Udržiavacia liečba remisie:
Dávkovanie na udržanie remisie je väčšinou spojené s aplikáciou 70 až 200
mg cytarabínu/m2 povrchu tela na deň. Podáva sa ako rýchla intravenózna
injekcia alebo subkutánna injekcia 5 po sebe nasledujúcich dní v 4
týždňových intervaloch.

C) Liečba non-hodgkinových lymfómov:
Dospelí pacienti:
V tejto indikácii sa odporúčajú vhodné polychemoterapeutické schémy, napr.
PROMACE-CYTABOM. Dávkovanie cytarabínu je 300 mg/m2 povrchu tela vždy v 8.
deň momentálne prebiehajúceho terapeutického cyklu.

Deti:
Cytarabín sa užíva pri non-hodgkinových lymfómoch v detskom veku v
závislosti od štádia ochorenia a od histologického typu v rámci rozdielnych
terapeutických protokolov v rôznych dávkach.

Nižšie uvedené protokoly a dávkovania predstavujú výber účinných
kombinovaných terapií podľa súčasného stavu vedeckých poznatkov.
Podrobnosti sú uvedené v špeciálnej odbornej literatúre.

150 mg cytarabínu/m2 povrchu tela ako jednohodinová intravenózna infúzia
podaná vždy po 12 hodinách 4. a 5. deň, označeného v tomto protokole ako
„blok A príp. blok AA" terapeutického úseku (dovedna 4 intravenózne
infúzie), v kombinácii s inými cytotoxickými liekmi (BFM-protokoly pre B-
bunkové lymfómy v štádiu II. a III. príp. IV.).

75 mg cytarabínu/m2 povrchu tela v 31 až 34 deň, 38 až 41 deň, 45 až 48 a
52 až 55 deň indukovaná terapia, v kombinácii s inými cytostatikami (BFM-
protokol pre non-B-lymfómy v štádiu I. a II.).

E) Vysokodávková terapia
Vysokodávková terapia sa najčastejšie vykonáva v dávke 1 až 3 g
cytarabínu/m2 povrchu tela ako intravenózna infúzia počas 1 až 3 hodín, s
12 hodinovým intervalom medzi dávkami, 4 až 6 dní.

F) Intratekálna terapia:
Intratekálna terapia sa vykonáva v dávkach od 5 do 30 mg
cytarabínu/m2 povrchu tela, podáva sa jednorázovo každé dva dni až 7 dní.
Spravidla z dôvodu nebezpečnej kumulatívnej neurotoxicity nemá byť
interval dávok pri intratekálnej aplikácii kratší než 3 až 5 dní. Dávky a
intervaly sú závislé od klinického stavu. Bežne sa podáva 30 mg cytarabínu
/ m2 povrchu tela každé 4 dni.

Alexan sa podáva najčastejšie v rámci polychemoterapie (kombinácia s inými
cytostatickými látkami). Alexan môže byť podaný iba ako intravenózna,
intramuskulárna, subkutánna a intratekálna injekcia alebo ako infúzia.

Intramuskulárne a subkutánne podávanie sa spravidla používa iba pri remisii
udržiavacej terapii.

Pri obličkovej a pečeňovej insuficiencii nie sú nutné redukcie dávok.

Pri vysokodávkovej terapii treba pri stanovení dávok zohľadniť zvýšené
vzniku rizík komplikácií v oblasti centrálneho nervového systému.

Cytarabín je hemodialyzovateľný. U dialyzovaných pacientov sa Alexan nemá
podávať bezprostredne pred alebo počas dialýzy.

Na prípravu infúzneho roztoku môže slúžiť izotonický roztok chloridu
sodného alebo 5% roztok glukózy.

Pri použití perfuzoru (infúznej pumpy) možno Alexan podávať nezriedený.
Alexan možno podávať intratekálne, lumbálne alebo ventrikulárne. Odporúča
sa odobrať 5 až 8 ml likvoru, zmiešať ho s infúznym roztokom v injekčnej
striekačke a pomaly reinjektovať. Systémová toxicita sa pri tomto podaní
neočakáva.

Pri príprave a podávaní musia byť dodržané zásady bezpečnosti pri práci s
cytostatikami.

Dĺžku užívania určí ošetrujúci lekár v závislosti od diagnózy.

Alexan - injekčné liekovky sú určené na jednorázové použitie.

Špeciálne upozornenia
Pri liečbe Alexanom sa môže vyskytnúť nevoľnosť a vracanie, a tým môže
nepriamo ovplyvniť spôsobilosť riadiť motorové vozidlá alebo obsluhovať
stroje.
Cytarabín - liečivo Alexanu môže škodlivo pôsobiť na plod a má teratogénne
vlastnosti. Alexan nie je preto vhodné používať počas gravidity. Pri
vitálnej indikácii gravidnej pacientky by sa malo uskutočniť lekárske
konzílium o riziku škodlivých účinkov pre dieťa spojených s liečbou matky.
Ženám sa počas liečby Alexanom neodporúča otehotnieť.
V prípade, že pacientka otehotnie počas liečby, je potrebné využiť
genetické hodnotenia a testy .
Nie je známe, či cytarabín prechádza do materského mlieka, a taktiež nie sú
známe jeho možné nežiaduce účinky na dojčatá. Alexan sa preto nesmie
podávať počas obdobia laktácie.
Chronické predávkovanie môže viesť k značnému útlmu kostnej drene, okrem
iného s masívnou hemoragiou a život ohrozujúcimi infekciami, a
neurotoxicite. Myelotoxicita cytarabínu určuje dávky. Už v rámci
vysokodávkovej terapie musí byť pri kumulatívnej celkovej dávke od cca. 18
do 36 g cytarabínu na cyklus liečby počítané s ťažkým toxickým postihnutím
kostnej drene až myeloftíziou, ktorá sa úplne prejaví po 1 až 2 týždňoch.
Tieto stavy sú priamo závislé od dávky a veku, klinického stavu a od
rezervy kostnej drene pacienta, ako i od paralelnej myelotoxickej
dodatkovej terapii. Pri podozrení z predávkovania sa po dlhšej dobe musia
vykonávať časté kontroly krvného obrazu.
Cytarabín je hemodialyzovateľný. O účinnosti pri predávkovaní však nie sú
žiadne informácie.


Terapia pri predávkovaní:
Pretože účinné antidotum nie je známe, je pri aplikácii namieste zvýšená
opatrnosť. Pri predávkovaní je nevyhnutné vykonať vhodné podporné opatrenia
(napr. transfúziu krvi, terapiu antibiotikami). Pri ťažkom predávkovaní
pri intratekálnej aplikácii je nutné okamžite vykonať výmenu
mozgovomiechového moku izotonickým roztokom chloridu sodného.

Varovanie
Alexan sa nesmie používať po uplynutí času použiteľnosti vyznačenom na
obale.

Balenie
Alexan 100 mg/5 ml: 10 injekčných liekoviek po 5 ml s obsahom 100 mg
cytarabínu
Alexan 500 mg/10 ml: 1 injekčná liekovka po 10 ml s obsahom 500 mg
cytarabínu
Alexan 1000 mg/20 ml: 1 injekčná liekovka po 20 ml s obsahom 1000 mg
cytarabínu
Alexan 2000 mg/40 ml: 1 injekčná liekovka po 40 ml s obsahom 2000 mg
cytarabínu

Uchovávanie
Uchovávajte v suchu, pri teplote do 25°C. Chráňte pred svetlom.
Preukázaná chemická a fyzikálna stabilita prípravku po prvom otvorení je 28
dní, pri uchovávaní v chladničke (2-8°C), chrániť pred svetlom. Maximálna
doba použiteľnosti prípravku po nariedení vo fyziologickom roztoku je 28
dní, pri uchovávaní v chladničke (2-8°C), chrániť pred svetlom.
Z hľadiska chemickej a fyzikálnej stability a mikrobiologického hľadiska je
žiaduce, aby bol nariedený roztok spotrebovaný čo najrýchlejšie.
Uschovávajte mimo dosahu a dohľadu detí.

Dátum poslednej revízie
marec 2008

Súhrn charakteristických vlastnosti lieku


Príloha č. 1. K Rozhodnutiu o predĺžení registrácie ev. č. 2879/2005
PRÍLOHA Č. 1. K NOTIFIKÁCII REGISTRÁCIE EV. Č. 2767/2005
PRÍLOHA Č. 2. K ROZHODNUTIU O ZMENE REGISTRÁCIE EV. Č. 2106/4066
PRÍLOHA Č. 2. K NOTIFIKÁCII REGISTRÁCIE EV. Č. 2108/01962

SÚHRN CHARAKTERISTICKÝCH VLASTNOSTÍ LIEKU

1. NÁZOV LIEKU
Alexan 100 mg/5 ml
Alexan 500 mg/10 ml
Alexan 1000 mg/20 ml
Alexan 2000 mg/40 ml

2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOžENIE LIEKU

Alexan 100 mg/5 ml: 1 injekčná liekovka s 5 ml injekčného roztoku
obsahuje 100 mg cytarabinum vždy v sterilnom, izotonickom, pufrovanom
roztoku
Alexan 500 mg/10 ml: 1 injekčná liekovka s 10 ml injekčného roztoku
obsahuje 500 mg cytarabinum vždy v sterilnom, izotonickom, pufrovanom
roztoku
Alexan 1000 mg/20 ml: 1 injekčná liekovka s 20 ml injekčného roztoku
obsahuje 1000 mg cytarabinum vždy v sterilnom, izotonickom, pufrovanom
roztoku
Alexan 2000 mg/40 ml: 1 injekčná liekovka s 40 ml injekčného roztoku
obsahuje 2000 mg cytarabinum vždy v sterilnom, izotonickom, pufrovanom
roztoku

3. LIEKOVÁ FORMA

Injekčný roztok
Popis lieku: číry, bezfarebný roztok

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1. Terapeutické indikácie
ALEXAN je indikovaný v kombinácii s inými cytostatikami v obvyklých
dávkach na:
1. indukciu remisie, konsolidačnú a udržiavaciu terapiu akútnej
nelymfocytovej leukémie dospelých pacientov a detí,
1. indukciu remisie a konsolidačnú liečbu akútnej lymfatickej leukémie
dospelých pacientov a detí,
1. intratekálnu profylaxiu a liečenie leukemických infiltrácií centrálneho
nervového systému,
1. liečbu non-hodgkinových lymfómov stredného a vysokého stupňa malignity v
dospelom veku,
1. liečbu non-hodgkinových lymfómov v detskom veku,
1. liečbu blastového zvratu chronickej myeloickej leukémie.

Vysokodávková terapia na:
. refraktérne non-hodgkinove lymfómy,
. refraktérne akútne nelymfocytové leukémie,
. refraktérne akútne lymfoblastické leukémie,
. recidívy akútnych leukémií,
. leukémie so zvláštnym rizikom,
. sekundárne leukémie po predchádzajúcej chemoterapii a/alebo ožarovaní,
. manifestné leukémie po transformácii preleukémií,
1. konsolidáciu remisie akútnej nelymfocytovej leukémie u osôb mladších ako
60 rokov,
1. blastový zvrat chronickej myeloickej leukémie.

4.2. Dávkovanie a spôsob podávania

A) Indukcia remisie pri akútnej leukémii:
Obvyklé dávky na indukciu remisie predstavujú 100 až 200 mg
cytarabínu/m2 povrchu tela denne, najčastejšie ako kontinuálna intravenózna
infúzia alebo ako krátka infúzia podávaná 5 až 10 dní.

B) Udržiavacia liečba remisie:
Dávkovanie na udržanie remisie je väčšinou spojené s aplikáciou 70 až 200
mg cytarabínu/m2 povrchu tela na deň. Podáva sa ako rýchla intravenózna
injekcia alebo subkutánna injekcia 5 po sebe nasledujúcich dní v 4
týždňových intervaloch.

C) Liečba non-hodgkinových lymfómov:
Dospelí pacienti:
V tejto indikácii sa odporúčajú vhodné polychemoterapeutické schémy, napr.
PROMACE-CYTABOM . Dávkovanie cytarabínu je 300 mg/m2 povrchu tela vždy v 8.
deň momentálne prebiehajúceho terapeutického cyklu.

Deti:
Cytarabín sa užíva pri non-hodgkinových lymfómoch v detskom veku v
závislosti od štádia ochorenia a od histologického typu v rámci rozdielnych
terapeutických protokolov v rôznych dávkach.

Nižšie uvedené protokoly a dávkovania predstavujú výber účinných
kombinovaných terapií podľa súčasného stavu vedeckých poznatkov.
Podrobnosti sú uvedené v špeciálnej odbornej literatúre.

150 mg cytarabínu/m2 povrchu tela ako jednohodinová intravenózna infúzia
podaná vždy po 12 hodinách 4. a 5. deň, označeného v tomto protokole ako
„blok A príp. blok AA" terapeutického úseku (dovedna 4 intravenózne
infúzie), v kombinácii s inými cytotoxickými liekmi (BFM-protokoly pre B-
bunkové lymfómy v štádiu II. a III. príp. IV.).

75 mg cytarabínu/m2 povrchu tela v 31 až 34 deň, 38 až 41 deň, 45 až 48 a
52 až 55 deň indukovaná terapia, v kombinácii s inými cytostatikami (BFM-
protokol pre non-B-lymfómy v štádiu I. a II.).

E) Vysokodávková terapia
Vysokodávková terapia sa najčastejšie vykonáva v dávke 1 až 3 g
cytarabínu/m2 povrchu tela ako intravenózna infúzia počas 1 až 3 hodín, s
12 hodinovým intervalom medzi dávkami, 4 až 6 dní.

F) Intratekálna terapia:
Intratekálna terapia sa vykonáva v dávkach od 5 do 30 mg
cytarabínu/m2 povrchu tela, podáva sa jednorázovo každé dva dni až 7 dní.
Spravidla z dôvodu nebezpečnej kumulatívnej neurotoxicity nemá byť
interval dávok pri intratekálnej aplikácii kratší než 3 až 5 dní. Dávky a
intervaly sú závislé od klinického stavu. Bežne sa podáva 30 mg
cytarabínu/m2 povrchu tela každé 4 dni.

ALEXAN sa podáva najčastejšie v rámci polychemoterapie (kombinácia s inými
cytostatickými látkami). ALEXAN môže byť podaný iba ako intravenózna,
intramuskulárna, subkutánna a intratekálna injekcia alebo ako infúzia.

Intramuskulárne a subkutánne podávanie sa spravidla používa iba pri
remisnej udržiavacej terapii.

Pri obličkovej a pečeňovej insuficiencii nie sú nutné redukcie dávok.

Pri vysokodávkovej terapii treba pri stanovení dávok zohľadniť zvýšené
vzniku rizík komplikácií v oblasti centrálneho nervového systému.

Cytarabín je hemodialyzovateľný. U dialyzovaných pacientov sa ALEXAN nemá
podávať bezprostredne pred alebo počas dialýzy.

Na prípravu infúzneho roztoku môže slúžiť izotonický roztok chloridu
sodného alebo 5% roztok glukózy.

Pri použití perfusoru (infúznej pumpy) možno ALEXAN podávať nezriedený.
ALEXAN možno podávať intratekálne, lumbálne alebo ventrikulárne. Odporúča
sa odobrať 5 až 8 ml likvoru, zmiešať ho s infúznym roztokom v injekčnej
striekačke a pomaly reinjektovať. Systémová toxicita sa pri tomto podaní
neočakáva.

Pri príprave a podávaní musia byť dodržané zásady bezpečnosti pri práci s
cytostatikami.

Dĺžku užívania určí ošetrujúci lekár v závislosti od diagnózy.

ALEXAN- injekčné liekovky sú určené na jednorázové použitie.

4.3. Kontraindikácie

Precitlivenosť na cytarabín, liečivo ALEXANu.
Leukopénie a/alebo trombocytopénie nemalígnej etiológie.

Cytarabín sa nesmie podávať počas gravidity. V prípade, že je liečba počas
laktácie nevyhnutná dojčenie sa má prerušiť.

4.4. Špeciálne upozornenia

Indukčná a konsolidačná liečba ALEXANom pri akútnej leukémii sa musí
uskutočniť len v počas hospitalizácie pod kontrolou skúsených onkológov a
vyžaduje dôkladné monitorovanie pacienta. Majú sa vykonávať pravidelné
kontroly krvného obrazu, ďalej sledovanie funkcií pečene a obličiek ako i
hodnoty kyseliny močovej v sére. U pacientov s vysokým počtom blastov alebo
so značnou nádorovou hmotou (nehodgkinové lymfómy) sa odporúča
profylaxia hyperurikémie. K dispozícii by mala byť podporná liečba.

Pri poruche funkcií pečene treba užívanie ALEXAN, predovšetkým v oblasti
vysokých dávok, uskutočniť len s opatrnosťou a po prísnom zvážení pomeru
rizika k úžitku.

Vysokodávková terapia cytarabínom by sa mala u pacientov starších ako 60
rokov vykonávať iba po osobitnom zhodnotení rizík.

Pri závažných gastrointestinálnych ťažkostiach je indikovaná antiemetická
liečba a podporné opatrenia.

Lekári, ktorí majú s touto liečbou skúsenosti majú pri vysokodávkovej
liečbe kontrolovať funkcie CNS a funkcie pľúc. Na zamedzenie
oftalmologických komplikácií sú pri vysokých dávkach nutné pravidelné
výplachy očí .

Pre výraznú depresiu kostnej drene by mal byť pacient pri indukčnej a
konsolidačnej terapii umiestený v sterilnom prostredí.

Počas terapie ALEXANom sa nesmú vykonávať nijaké očkovania pacientov živými
vakcínami.

Pri terapii ALEXANom, tak ako aj pri liečbe inými cytostatickými látkami je
z dôvodu útlmu kostnej drene zvýšené riziko komplikácií, krvácania a
nebezpečných infekcií. Pri vysokodávkovej terapii sa objavujú poruchy
funkcie CNS, gastrointestinálne poruchy, poškodenia funkcie pečene, kožné
reakcie a očné komplikácie.

Pečeňové a obličkové insuficiencie predstavujú predispozície na zvýšenú
toxicitu CNS cytarabínom.

Pri prvých príznakoch CNS toxicity sa podobne ako pri vzniku alergie
odporúča zvážiť riziká.

Cytarabín je teratogénna a mutagénna substancia. Je potrebné zabrániť
vzniku akýchkoľvek kontaktov s kožou a sliznicou osobitne v oblasti očí.

Experimentálne štúdie preukázali teratogenitu a mutagenitu cytarabínu.
Preto pacienti oboch pohlaví musia v priebehu liečby a v nasledujúcich
šiestich mesiacoch zabrániť počatiu. Pred začatím liečby je vhodné
konzultovať možnosť konzervovania spermií z dôvodu možnej ireverzibilnej
infertility po terapii ALEXANom.

4.5. Liekové a iné interakcie

Je možné očakávať zvýšenú toxicitu pri súčasnej liečbe s inými pre kostnú
dreň toxickými liečebnými postupmi (osobitne iné cytostatiká, ožarovanie).
Ukázalo sa, že antimykotická aktivita flucytozínu môže byť zastavená
cytarabínom.

4.6. Používanie v gravidite a počas laktácie

Cytarabín – liečivo ALEXANu môže škodlivo pôsobiť na plod a má teratogénne
vlastnosti. ALEXAN nie je preto vhodné užívať počas gravidity. Pri
vitálnej indikácii gravidnej pacientky by sa malo uskutočniť lekárske
konzílium o riziku škodlivých účinkov pre dieťa spojených s liečbou matky.
Ženám sa počas liečby ALEXANom neodporúča otehotnieť.
V prípade, že pacientka otehotnie počas liečby, je potrebné využiť
genetické hodnotenia a testy .

Nie je známe, či cytarabín prechádza do materského mlieka, a taktiež nie sú
známe jeho možné nežiaduce účinky na dojčatá. ALEXAN sa preto nesmie
podávať počas obdobia laktácie.

4.7. Ovplyvnenie schopnosti viesť motorové vozidlá a obsluhovať stroje

Pri liečbe ALEXANom sa môže vyskytnúť nevoľnosť a vracanie, a tým môže
nepriamo ovplyvniť spôsobilosť riadiť motorové vozidlá alebo obsluhovať
stroje.

4.8. Nežiaduce účinky

Nežiaduce účinky vyvolané cytarabínom sú priamo závislé od dávkovania,
spôsobu užívania a od dĺžky liečby.

Hematopoetický systém :
Najzávažnejší nežiaduci účinok ALEXANu je útlm kostnej drene. Zmeny krvného
obrazu (leukopénie, trombocytopénie, anémie, megaloblastóza) sa vyskytujú v
závislosti od dávky, pri štandardných dávkach sa vyskytuje leukopénia
s najnižšími hodnotami v 12. až 24. dni liečby.
Vysokodávková terapia je spojená so značnou myelotoxicitou.

Gastrointestinálny trakt:
Gastrointestinálne poruchy vo forme nevoľností a vracania sú veľmi časté.
Okrem toho môže dôjsť k zmenám sliznice zažívacieho traktu s ulceráciami,
črevným emfyzémom a infekciám. To môže viesť k črevnej nekróze a
k nekrotizujúcej kolitíde.
So zápalom a ulceráciou sliznice (orálnej, análnej) sa musí počítať
predovšetkým pri liečení vysokými dávkami, čo môže viesť k závažným
vznikom hnačiek so zodpovedajúcou stratou kália a bielkovín. Osobitne pri
vysokodávkovej terapii dochádza ojedinelo k črevnej nekróze s ileom
a peritonitídou.

Koža a kožné adnexy:
Toxicky podmienené kožné reakcie vo forme makupopulózneho exantému,
erytrodermie alebo erytém je možné zaznamenať už po zvyčajných dávkach.
Okrem toho sa môže vyskytovať alopécia.
Po vysokodávkovanom cytarabíne sa až u 75% pacientov objavuje
generalizovaný erytém niekedy s tvorbou pľuzgierov a deskvamácií. Môžu sa
vyskytnúť pálivé afekcie na dlaniach a chodidlách.

Nervový systém:
Centrálne nervové poruchy sú pozorované prevažne po vysokodávkovej terapii,
väčšinou vo forme cerebrálnych (cerebelárnych porúch) nystagmus, dyzartrie,
ataxie, stavy zmätenosti) bolesti hlavy, poruchy myslenia, somnolencia,
letargia, kóma, kŕče a anorexia. Pri celkových dávkach pod 36 g
cytarabínu/m2 povrchu tela sú toxické reakcie CNS zriedkavé. Dispozičné
faktory sú vysoký vek, pečeňová a obličková insuficiencia, predchádzajúca
liečba CNS (ožiarenie, intratekálna aplikácia cytostatík) a abusus
alkoholu. Centrálne nervové poruchy sú väčšinou reverzibilné.
Po intratekálnej aplikácii ALEXANu dochádza ojedinelo k nevoľnosti,
vracaniu, bolestiam hlavy a/alebo k horúčke. Tieto ťažkosti môžu byť tiež
vyvolané ako následné stavy po lumbálnej punkcii. Symptómy sú väčšinou
mierne a reverzibilné. Pri intratekálnej aplikácii dávok cytarabínu viac
ako 30 mg/m2 povrchu tela dochádza často k neurotoxickým reakciám.
Kumulatívne neurotoxicity sa môžu objavovať po podaní dávok v krátkych
intervaloch.

Boli popísané zriedkavé prípady nekrotickej leukoencefalopatie, paraplegie
a oslepnutie po intratekálnej aplikácii cytarabínu. Bezpodmienečne treba
zamedziť intratekálnej aplikácii benzylalkoholu alebo iných prísad do
rozpúšťadiel.

V jednotlivých prípadoch boli popísané poškodenia periférnych nervov po
vysokodávkovanom cytarabíne, rovnako ako výskyt oneskorenej progresívnej
paralýzy.

Pohybový aparát:
Občas bola pozorovaná myalgia a/alebo artralgia v oblasti šije a dolných
končatín po vysokodávkovanom cytarabíne. Bola tiež pozorovaná rabdomyolýza.

Zmyslové orgány:
Očné ťažkosti vo forme konjunktivitídy, keratitídy, fotofóbie, pálenia očí,
slzných a zrakových ťažkostí sú pozorované v závislosti od dávky u 25 až
80% pacientov pri vysokodávkovej liečbe. V ťažkých prípadoch dochádza k
hemoragickej konjunktivitíde a ulceróznej keratitíde. Častým vyplachovaním
očí alebo profylaktickým užívaním očných kvapiek s kortikoidmi možno
zamedziť vzniku ťažkostí resp. ťažkosti poľavia.

Pečeň a podžalúdková žľaza:
Poškodenie funkcie pečene s nárastom cholestatických enzýmov a
hyperbilirubinémie je pozorovaný u 25 až 50% pacientov s vysokodávkovou
liečbou. Boli popísané jednotlivé prípady výskytu trombózy pečeňových vén
(Budd-Chiari syndróm) .
Pri vysokodávkovej terapii cytarabínom bol zaznamenaný výskyt
pankreatitídy.

Pľúca:
Zriedkavo po štandardných dávkach a u 10 až 30% pacientov po vysokých
dávkach cytarabínu boli pozorované pľúcne edémy z dôvodu zvýšenej
permeability alveolárnych kapilár. Tieto pľúcne komplikácie sú väčšinou
reverzibilné. Môžu sa vyskytnúť ťažkosti pri dýchaní.
U pacientov, ktorí dostali stredné dávky (1g cytarabínu /m2 povrchu
tela) a zároveň i iné cytostatiká, došlo v 10 z 52 prípadov k
difúznej intersticiálnej pneumónii. Nebola však možné zistiť kauzálnu
súvislosť s cytarabínovou liečbou.

Srdce a obeh:
Boli popísané nežiaduce účinky na srdcový sval (akútna perikarditída a
prechodné poruchy srdcového rytmu).

Obličkové a močové cesty:
Pri vysokodávkovej terapii s cytarabínom bol u 5% až 20% pacientov
pozorovaný nárast kreatinínu v séru, nebola však preukázaná jasná
súvislosť s liečbou cytarabínom.
Pri masívnom rozpade buniek musí byť začatá liečba na zamedzenie urátovej
nefropatie.

Ostatné nežiaduce účinky:
V jednotlivých prípadoch bol pozorovaný po vysokodávkovanom cytarabíne
syndróm inadekvátnej sekrécie adiuretinínu, imunosupresia, sepsa,
tromboflebitída, hemoragia.
Horúčka sa vyskytuje u 20% až 50% pacientov, ktorí obsolvovali
vysokodávkovú terapiu.
Veľmi zriedkavé sú alergické reakcie typu urtikárie, anafylaxia.

Cytarabínový syndrom:
Cytarabínový syndróm sa vyznačuje horúčkou, myalgiami, bolesťami v
kostiach, príležitostne bolesťami v hrudi, makulopapulóznym exantémom,
konjunktivitídou a nevoľnosťou. Symptómy sa vyskytnú obvykle 6 až 12
hodín po aplikácii. Pri profylaxii tohto syndrómu sa preukázali ako účinné
kortikosteroidy.

4.9. Predávkovanie

Chronické predávkovanie môže viesť k značnému útlmu kostnej drene, okrem
iného s masívnou hemoragiou a život ohrozujúcimi infekciami, a
neurotoxicite. Myelotoxicita cytarabínu limituje dávky. Už v rámci
vysokodávkovej terapie musí byť pri kumulatívnej celkovej dávke od cca. 18
do 36 g cytarabínu na cyklus liečby počítané s ťažkým toxickým postihnutím
kostnej drene až apláziou, ktorá sa úplne prejaví po 1 až 2 týždňoch.
Tieto stavy sú priamo závislé od dávky a veku, klinického stavu a od
rezervy kostnej drene pacienta, ako i od paralelnej myelotoxickej
dodatkovej terapii. Pri podozrení z predávkovania sa po dlhšej dobe musia
vykonávať časté hematologické kontroly. Pretože účinné antidotum nie je
známe, je pri aplikácii namieste zvýšená opatrnosť. Pri predávkovaní je
nevyhnutné vykonať vhodné podporné opatrenia (napr. transfúziu krvi,
terapiu antibiotikami). Pri ťažkom predávkovaní pri intratekálnej
aplikácii je nutné okamžite vykonať výmenu mozgovomiešneho moku izotonickým
roztokom chloridu sodného.
Cytarabín je hemodialyzovateľný. O účinnosti pri predávkovaní však nie sú
žiadne informácie.


5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1. Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: cytostatikum, antimetabolit, derivát
pyrimidínu
ATC skupina: L01BC01

Cytarabín je cytostatikum zo skupiny antimetabolitov.
Antineoplastická účinnosť spočíva v selektívnej inhibícii syntézy DNA,
predovšetkým v S-fáze bunkového cyklu. Cytarabín je podobne ako pyridín
intracelulárne metabolizovaný na arabinozyl cytozíntrifosfát (Ara-CTP). Ara-
CTP kompetitívne inhibuje DNA-polymerázy. Syntéza DNA je zastavená
inkorporáciou cytarabínu do DNA. Cytostatický účinok cytarabínu je
preukazný v závislosti od dávky, buď ihneď v S-fáze alebo protrahovanou
zástavou syntézy DNA.
Pre cytarabín sú známe početné mechanizmy rezistencie: zastavenie
transportu cez membrány, nedostatok fosforylujúcich enzýmov, zvýšená
aktivita inaktivujúcich enzýmov, znížená afinita DNA-polymerázy alebo
zvýšený dCTP-Pool. Pre cytotoxickú účinnosť je rozhodujúca dlhodobo zvýšená
intracelulárna koncentrácia Ara-CTP.

5.2. Farmakokinetické vlastnosti

Po perorálne aplikovaných dávkach cytarabínu nie sú merateľné jeho hladiny
v krvi. Po intravenózne aplikovaných dávkach je cytarabín cytidin-
dezaminázou v pečeni a iných tkanivách rýchlo a takmer úplne odbúravaný na
inaktívne uracilové metabolity Ara-U. Iniciálna hodnota polčasu je 1,4 až
7,5 minút. Plazmatický polčas je 10 až 200 minút, s priemerom 120 minút.
Z mozgovomiešneho moku je cytarabín eliminovaný pomaly z dôvodu nízkej
aktivity dezamináz v CNS, s polčasom od 2 do 11 hodín. Pri kontinuálnej
intravenóznej infúzii obvyklých dávok (100 až 200 mg cytarabínu /m2 plochy
tela) sa dosahuje koncentrácia od 0,04 až 0,6 mol/l. Pri s.c. injekciách sú
dosahované vrcholové koncentrácie v plazme v čase od 20 do 60 minút, ktoré
následne bifázicky klesnú.
Kinetika je porovnateľná s kinetikou po i.v. jednorázovej injekcii, pričom
je biologická dostupnosť pi oboch aplikačných metódach rovnaká. Na
prekonanie cytarabínovej rezistencie sa aplikuje vysoko dávková liečba (1 g
cytarabínu/m2 plochy tela) väčšinou vo forme 6 dennej liečby v dávke od 1g
do 3g cytarabínu/m2 plochy tela, v 12 hodinovom intervale medzi dávkami, v
podobe infúzie s trvaním 1-2 hodín. Pri tom je dosiahnutá hladina
cytarabínu v sére od 10 až 140 mol/l. Malé množstvo cytarabínu je
intracelulárne pomocou kináz fosforylovaných na aktívny metabolit Ara-CTP.
Väzba cytarabínu na plazmatické bielkoviny predstavuje 2 až 20%.
Cytarabín prestupuje hematoencefalickou bariérou. V mozgovomiechovom moku
sa identifikuje po trvalej infúzii, pričom plazmatická koncentrácia
dosahuje hodnoty 10 až 40%. Eliminácia cytarabínu z plazmy je spojená
s jeho metabolickou premenou. Po obvyklých alebo vysokých dávkach sa vylúči
obličkami len 4 až 10% z aplikovaného množstva dávok v podobe nezmeneného
cytarabínu, zatiaľ čo 71% až 96% sa vylučuje močom počas prvých 24 hodín
ako Ara-U.

5.3. Predklinické údaje o bezpečnosti

a) akútna toxicita
Pokusy akútnej toxicity vykázali nasledujúce LD50 hodnoty:

Myš 2000 mg cytarabínu / kg i.v
5000 mg cytarabínu / kg i.p
1930 mg cytarabínu /kg p.o. samička
3550 my cytarabínu /kg p.o. samec
Potkan 1000 mg cytyrabínu / kg i.p.
Opica (M. Rhesus) 2000 mg cytarabínu / kg i.v.

b) Subchronická a chronická toxicita
Vykonané vyšetrenia subchronickej toxicity (8 dní až 4 týždne) na myšiach,
potkanoch, psoch a opiciach už presne nezodpovedajú súčasnému vedeckému
stavu poznatkov. Predovšetkým boli pozorované depresie kostnej drene so
zmenou krvného obrazu (leukopénie).
Nie sú k dispozícii žiadne vyšetrenia chronickej toxicity cytarabínu.

c) Mutagénne a karcinogénne účinky
Cytarabín bol pri pokusoch na zvieratách mutagénny. U človeka boli po
liečbe cytarabínom pozorované početné chromozómové zmeny periférnych
lymfocytov.
Dlhodobé testovania na karcinogenitu nie sú k dispozícii. Pozorovanie myší
a potkanov počas šiestich mesiacov nepreukázalo zvýšený karcinogénny
účinok.

Lokálna znášanlivosť:
Pri dlhodobom užívaní (dĺžka užívania viac ako 25 rokov) v rôznych možných
aplikačných formách, t.j. i.v., i.m., s.c a intratekálne injekcie sa
ALEXAN osvedčil ako dobre znášaný.

d) Reprodukčná toxicita
Cytarabín ukázal teratogénne účinky na viacerých druhoch zvierat. Vyskytli
sa anomálie na kostre, očiach, mozgu a obličkách. V humánnej praxi nie sú
dosiaľ postačujúce informácie. Relatívne riziko chybného vývoja je asi
1:8. Doposiaľ pozorované anomálie sa týkali končatín, vonkajšieho ucha a
sluchového orgánu. Expozícia v 3. trimestri gravidity môže viesť alebo
prispieť k rastovým retardáciám a pancytopénii plodu/novorodenca.


6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1. Pomocné látky

Acidum lacticum, natrii lactas, natrii chloridum (iba ALEXAN100 mg/5 ml),
aqua ad iniectabilia.

6.2. Inkompatibility

In vitro - inkompatibility sú známe s fluorouracilom, gentamicínom,
penicilínom G, oxacilínom, heparínom (nie pri hotových roztokoch),
inzulínom, metylprednizolonom a methotrexátom.
V ojedinelých prípadoch bolo zaznané, že cytarabín zastavoval antimykotickú
aktivitu flucytozínu.
Pri súbežnej liečbe s inými pre kostnú dreň toxickými terapeutickými
liečebnými postupmi (osobitne iné cytostatiká, ožiarenie) možno očakávať
myelotoxické interakcie.

6.3. Čas použiteľnosti

36 mesiacov

6.4. Upozornenie na podmienky a spôsob uchovávania

ALEXAN skladujte v suchu, pri teplote do 25°C! Chráňte pred svetlom!
Preukázaná chemická a fyzikálna stabilita prípravku po prvom otvorení je 28
dní, pri uchovávaní v chladničke (2-8°C), chrániť pred svetlom. Maximálna
doba použiteľnosti prípravku po nariedení vo fyziologickom roztoku je 28
dní, pri uchovávaní v chladničke (2-8°C), chrániť pred svetlom.
Z hľadiska chemickej a fyzikálnej stability a mikrobiologického hľadiska je
žiaduce, aby bol nariedený roztok spotrebovaný čo najrýchlejšie.

6.5. Vlastnosti a zloženie obalu, veľkosť balenia

/Vnútorný obal:/ injekčná liekovka s gumovou zátkou potiahnutou teflónom
(vial)
/Vonkajší obal/: písomná informácia pre používateľa, papierová skladačka

/Veľkosť balenia:/
Alexan 100 mg/5 ml: 10 injekčných liekoviek po 5 ml s obsahom 100 mg
cytarabínu
Alexan 500 mg/10 ml: 1 injekčná liekovka po 10 ml s obsahom 500 mg
cytarabínu
Alexan 1000 mg/20 ml: 1 injekčná liekovka po 20 ml s obsahom 1000 mg
cytarabínu
Alexan 2000 mg/40 ml: 1 injekčná liekovka po 40 ml s obsahom 2000 mg
cytarabínu


7. DRžITEľ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

EBEWE Pharma Ges.m.b.H. Nfg.KG,
A-4866 Unterach, Rakúsko


8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO

44/0198/71-C/S


9. DÁTUM REGISTRÁCIE / DÁTUM PREDĹžENIA REGISTRÁCIE



10. DÁTUM POSLEDNEJ REVÍZIE TEXTU
FEBRUÁR 2008