Písomná informácia pre používateľov


PRÍLOHA Č.2 K ROZHODNUTIU O ZMENE V REGISTRÁCII, EV.Č. 2107/1066



Písomná informácia pre používateľa


Milurit 100mg
Milurit 300mg
(allopurinolum)
/tablety/


Držiteľ rozhodnutia o registrácii:
EGIS Pharmaceuticals PLC, Budapešť · Maďarsko


1 Čo obsahuje váš liek


Každá tableta Milurit 100mg obsahuje liečivo allopurinolum (alopurinol)
100mg.
Obsahuje aj: carboxymethylamylum natricum (sodnú soľ karboxymetylškrobu),
magnesii stearas (stearan horečnatý), talcum (mastenec), polyvidonum
(povidón), solani amylum (zemiakový škrob), lactosum (laktózu).

Každá tableta Milurit 300mg obsahuje liečivo allopurinolum (alopurinol)
300mg.
Obsahuje aj: cellulosum microcristallinum (mikrokryštalickú celulózu),
carboxymethylamylum natricum (sodnú soľ karboxymetylškrobu), gelatina
(želatínu), silica colloidalis anhydrica (koloidný oxid kremičitý),
magnesii stearas (stearan horečnatý).

Milurit patrí do skupiny liekov používaných na liečbu metabolickej poruchy
známej ako dna (pakostnica). Dna je vyvolaná nadmerným množstvom kyseliny
močovej v krvi. Keď je jej hladina vysoká, kyselina močová vytvára kryštály
často lokalizované v kĺboch. Obranná reakcia organizmu na prítomnosť
kryštálov spôsobuje značné bolesti. Milurit účinkuje tak, že znižuje alebo
aspoň reguluje množstvo kyseliny močovej vytváranej v organizme. Tento liek
dnu priamo nelieči, ale pomáha zabrániť jej bolestivým záchvatom.

Milurit môže pomáhať aj pri iných stavoch spôsobených nadmerným množstvom
kyseliny močovej, vrátane obličkových kameňov. Používa sa aj na liečbu
vysokej hladiny kyseliny močovej, spôsobenej nadmernou deštrukciou buniek
pri zhubných ochoreniach a ich liečbe.


2 Kedy nemáte užívať tablety Milurit


Tablety Milurit nesmiete užívať počas TEHOTENSTVA, v období DOJČENIA alebo
ak sa u vás v minulosti vyskytla alergická (hypersenzitívna) reakcia na
alopurinol a pomocné látky obsiahnuté v lieku, či došlo u vás k opuchu
tváre alebo úst spôsobenému alopurinolom. Tablety by ste nemali užívať, ak
máte závažné ochorenie obličiek alebo pečene.


3 Upozornenia pred začatím liečby


Je veľmi dôležité, aby ste oznámili svojmu lekárovi, ak užívate HOCIJAKÉ
INÉ LIEKY, predovšetkým warfarín a iné antikoagulanciá (na prevenciu
krvných zrazenín), merkaptopurín a azatioprin (lieky na liečbu rakoviny),
adenín arabinosid (protivírusový prípravok), chlórpropamid (pri cukrovke),
probenecid (tiež na liečbu dny) a acylpirín (a ostatné salicyláty). Svojmu
lekárovi oznámte aj užívanie takých liekov, ktoré ste získali bez receptu.

Ak trpíte akýmkoľvek ochorením obličiek alebo pečene, oznámte to svojmu
lekárovi. Pred začatím liečby alopurinolom a počas jej počiatočnej fázy
môže pokladať za vhodné vyšetriť Vaše obličkové a pečeňové funkcie.


4 Upozornenia počas užívania tabliet


Môže sa objaviť opuch tváre, končatín, pier, ústnej dutiny, jazyka,
hlasivkovej štrbiny alebo hrtana, najčastejšie počas prvých týždňov liečby.
V takomto prípade prerušte užívanie tabliet a konzultujte situáciu so
svojím lekárom.

Bezodkladne sa spojte so svojím lekárom, ak sa u vás objavia alergické
kožné reakcie, ako sú vyrážky alebo svrbenie, či horúčka alebo svalová
bolesť.

Počas liečby treba piť veľa tekutín. Denné množstvo moča má byť vyše 2
litrov.

V počiatočnej fáze liečby (prvých 6 až 8 týždňov) by sa mali pravidelne
robiť funkčné pečeňové testy.

Aby počas užívania tabliet nedošlo k otehotneniu, mali by ženy, u ktorých
to prichádza do úvahy, používať spoľahlivú antikoncepciu.

Podávanie alopurinolu sa nemá začínať pri akútnom záchvate dny. Ak sa
záchvat akútnej dny vyvinie počas liečby alopurinolom, liečbu treba
prerušiť až do ústupu artritických prejavov. Liečby akútnych záchvatov by
sa mal ujať lekár.

Záchvatu akútnej dny, ktorý môže byť vyprovokovaný alopurinolom, sa možno
vyhnúť súčasným podávaním nesteroidových antiflogistík alebo kolchicínu
aspoň po dobu jedného mesiaca v počiatočnej fáze liečby alopurinolom.


5 Ako môže byť liečba tabletami Milurit ovplyvnená inými liekmi


Svojmu lekárovi vždy oznámte, ak užívate iné lieky (pozrite aj odsek 3). S
lekárom sa poraďte, ak užívate niektorý z nasledujúcich liekov:
merkaptopurín, azatioprin, antineoplastické látky, chlórpropamid,
sulfinpyrazón, teofylín, antikoagulačné látky, ampicilín, moxycilín,
tiazidové diuretiká, trandolapril.


6 Vedenie motorových vozidiel a obsluha strojov počas liečby tabletami
Milurit


Liečba alopurinolom by nemala prekážať Vašim každodenným činnostiam. Majte
však na pamäti, že sa môže objaviť únava, celková slabosť alebo poruchy
videnia.


7 Dávkovanie


Tablety Milurit užívajte podľa rady lekára.

Dávka alopurinolu sa volí podľa individuálnych potrieb pacienta. Začína sa
s nízkou dávkou, ktorá sa postupne zvyšuje podľa usmernenia Vášho lekára,
až sa dosiahne najvyšší liečebný účinok.

PRE DOSPELÝCH je počiatočná dávka 100-300mg raz denne. Ak je to potrebné,
možno dennú dávku postupne zvyšovať po 100mg, kým sa nedosiahne potrebný
účinok, pričom treba sérovú hladinu kyseliny močovej monitorovať pravidelne
raz za 1-3 týždne. Denná udržiavacia dávka je obyčajne 200-600mg, v prípade
potreby ju však možno zvýšiť na maximálne 800mg. Ak je denná dávka nad
300mg, treba ju podať rozdelene v 2-4 rovnakých čiastkových dávkach. Ak je
jednotlivá dávka 300mg a viac, praktickejšie je použiť tablety
Milurit 300mg.

U STARŠÍCH pacientov a pacientov s PROBLÉMAMI OBLIČIEK alebo PEČENE, alebo
u pacientov na obličkovej DIALÝZE môže byť nutné znížiť dávkovanie, pretože
riziko toxicity narastá.

Jeden alebo dva dni pred začatím antineoplastickej terapie by sa malo začať
s podávaním 600-800mg alopurinolu denne. Podávanie by malo pokračovať po
dobu 2-3 dní. Udržiavacia dávka závisí od úpravy hladiny kyseliny močovej.

DETI so sekundárnou hyperurikémiou pri malígnych neoplastických chorobách a
chorobách krvotvorby a tiež pri enzýmových abnormalitách treba liečiť
dennými dávkami 10-20mg/kg.

LIEKY TREBA UŽÍVAŤ PO JEDLE S VEĽKÝM MNOŽSTVOM TEKUTÍN.

Ak omylom vynecháte plánovanú dávku, užite ju, akonáhle to zistíte. Ak
nasledujúca dávka nevychádza v priebehu najbližších 12 alebo viac hodín,
liek užite hneď a ďalšiu dávku užite v pôvodnom plánovanom čase. Ak
nasledujúca dávka vychádza v priebehu najbližších 12 hodín, dávku, ktorú
ste zabudli užiť úplne vynechajte a ďalšiu užite v pôvodnom plánovanom
čase.

Ak ste omylom užili príliš veľa tabliet alebo sa domnievate, že tabletu
prehltlo dieťa, spojte sa s Vaším lekárom. Túto písomnú informáciu a všetky
zostávajúce tablety uschovajte, aby ste ich mohli ukázať lekárovi.



8 Nežiaduce účinky, ktoré sa môžu vyskytnúť


Najčastejšími príznakmi, ktoré sa môžu objaviť kedykoľvek počas trvania
liečby, sú svrbenie, kožné lézie a drobné podkožné krvácania. V takýchto
prípadoch treba liečbu bezodkladne prerušiť. Ak boli kožné príznaky po
prerušení liečby mierne, užívanie alopurinolu je možné obnoviť v nižšej
dávke, ktorá sa postupne zvyšuje. Ak sa príznaky objavia znova, liečbu
alopurinolom treba okamžite zastaviť a už neobnoviť.

Veľmi zriedkavo sa môžu vyskytnúť vážne kožné lézie s horúčkou, bolesťami
kĺbov, zväčšením lymfatických uzlín a zmenami krvného obrazu. Ide obyčajne
o pacientov s obličkovými alebo pečeňovými ochoreniami a príznaky sa dajú
liečiť kortikosteroidmi.

Môže sa objaviť nevoľnosť a vracanie, ktorým možno predísť užívaním tabliet
po jedle. Pretrvávajúcu nevoľnosť oznámte lekárovi. Môžu sa vyskytnúť
bolesti brucha, hnačka, vypadávanie vlasov, bolesti hlavy, ospanlivosť,
celková slabosť a poruchy videnia.

Zriedkavo sa môžu vyskytnúť poruchy pečeňových funkcií (žlté sfarbenie
pokožky alebo očných bielok).

Váš lekár môže považovať za potrebné, aby ste sa podrobili krvnému
vyšetreniu. Môžu sa objaviť určité zmeny v počte krviniek alebo zložení
krvi. Niektoré z nich sa zistia v prípadoch zápalových ochorení alebo pri
ochoreniach pečene alebo obličiek.

/Ak vám niektorý z vyššie uvedených nežiaducich účinkov spôsobuje problémy/
/alebo sa u vás prejavujú iné nežiaduce účinky, ktoré tu nie sú uvedené,/
/musíte to oznámiť svojmu lekárovi!/


9 Varovanie


Dátum použiteľnosti je uvedený na obale. Po tomto dátume sa tablety nesmú
používať.



10 Uchovávanie


Tablety uchovávajte v pôvodnom balení pri teplote do 25oC, v suchu, chráňte
pred svetlom.

LIEK USCHOVAJTE MIMO DOSAHU DETÍ!



11 Balenie


50 x 100mg, 30 x 300mg, 100 x 300mg



12 Dátum poslednej revízie


Február 2007

Súhrn charakteristických vlastnosti lieku


PRÍLOHA Č.1 K ROZHODNUTIU O ZMENE V REGISTRÁCII, EV.Č. 2107/1066



Súhrn charakteristických vlastností lieku (SPC)


NÁZOV LIEKU


Milurit 100mg
Milurit 300mg



KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE LIEKU


Milurit 100mg: jedna tableta obsahuje allopurinolum 100mg.
Milurit 300mg: jedna tableta obsahuje allopurinolum 300mg.



LIEKOVÁ FORMA


Tablety.



KLINICKÉ ÚDAJE


1 Terapeutické indikácie


- Dna.
- Liečba primárnej hyperurikémie.
- Prevencia a liečba primárnych nefropatií spôsobených kyselinou močovou
s alebo bez symptómov dny.
- Liečba sekundárnej hyperurikémie spojenej s hematologickými ochoreniami.
V rádio- a/alebo chemoterapii leukémie, lymfómu a iných malignít na
prevenciu a liečbu hyperurikémie vyvíjajúcej sa sekundárne po deštrukcii
buniek.
- Prevencia a liečba urolitiázy a vývoj kalcium-oxalátových kameňov spojený
s hyperurikozúriou.


2 Dávkovanie a spôsob podávania


DOSPELÍ: počiatočná dávka je 100-300mg raz za deň. Ak je potrebné, dennú
dávku možno postupne zvýšiť po 100mg za súčasného monitorovania hladiny
kyseliny močovej v sére každé 1-3 týždne, až kým sa nedosiahne želaný
účinok.

Ak je denná dávka viac ako 300mg, treba ju podávať v 2-4 rovnako
rozdelených množstvách.
Jeden alebo dva dni pred začiatkom antineoplastickej liečby by sa mala
začať liečba dávkou 600-800mg alopurinolu denne a pokračovať 2-3 dni.
Udržiavacia dávka závisí od zmeny hladiny kyseliny močovej.

DETI so sekundárne vzniknutou hyperurikémiou po malígnom hematopoetickom
alebo neoplastickom ochorení, ako aj s enzýmovými abnormalitami by sa mali
všeobecne liečiť 10-20mg/kg telesnej hmotnosti denne. Parametrami pre
rozhodnutie o výške dávky sú veľkosť nádoru, periférny nárast počtu buniek
a miera infiltrácie kostnej drene.

STARŠÍ PACIENTI majú mať v prípade renálnej alebo hepatálnej insuficiencie
redukovanú dávku, pretože sa zvyšuje riziko toxicity.

Liek treba užiť po jedle a zapiť väčším množstvom tekutiny.


3 Kontraindikácie


- Hypersenzitivita na alopurinol a pomocné látky obsiahnuté v lieku.
- Závažné ochorenie pečene.
- Tehotenstvo (pozrite aj upozornenia).
- Laktačné obdobie.
- Idiopatická hemochromatóza (alebo jej prítomnosť v rodinnej anamnéze).

Liečbu alopurinolom nemožno začať počas akútnych záchvatov dny.


4 Špeciálne upozornenia


Pri asymptomatickej hyperurikémii nie je liečba antiuratikami a
alopurinolom indikovaná, ak kyselina močová v sére je < 650µmol/l
a urikozúria < 5,9 mmol/24 hod.
Liek možno podávať deťom len na liečbu sekundárnej hyperurikémie spojenej
s malígnymi hemopoetickými ako aj neoplastickými podmienkami alebo
enzymatickými abnormalitami.

Čo sa týka použitia V TEHOTENSTVE, nemožno úplne vylúčiť teratogénny vplyv
alopurinolu na základe pokusov na zvieratách.

Počas liečby treba piť veľa tekutín. Denný objem moča by mal byť viac ako 2
litre a mal by byť neutrálny alebo slabo alkalický.

Pred zahájením liečby tabletami Milurit sa odporúča stanoviť
urikozúriu/24hod.
Počas počiatočnej fázy liečby (prvých 6-8 týždňov) by sa mali pravidelne
robiť funkčné pečeňové testy.

Liečbu alopurinolom nemožno začať pri akútnej dne. U pacientov s recidívami
dnavej artritídy možno začať liečbu Miluritom po skončení akútnej fázy.
U týchto pacientov možno začať liečbu s pridaním 0,5mg kolchicínu alebo
nesteroidnej protizápalovej látky. Ak sa záchvat akútnej dny vyvinie počas
liečby alopurinolom, liečbu treba prerušiť až do ústupu artritických
prejavov a záchvat liečiť kolchicínom alebo nesteroidnou protizápalovou
látkou.

Dávka by sa mala redukovať pri obličkovej nedostatočnosti, ak je klírens
pod 20ml/min, denná dávka nemá presiahnuť 100mg.

Alopurinol a jeho metabolity môžu byť hemodialyzované. V prípade liečby
dialýzou sa odporúča 300-400mg po každej dialýze.
V prípade vysokej produkcie kyseliny močovej, (liečbe malignít, Lesh-
Nyhanovho syndrómu), môže terapia alopurinolom niekedy podporovať vznik
xantínových usadenín v tkanivách, čomu možno zabrániť zvýšeným denným
príjmom tekutín.

Pri hemopoetických poruchách treba pravidelne kontrolovať krvný obraz.


5 Liekové a iné interakcie


Opatrne možno podávať s:
- 6-merkaptopurínom a azatioprinom (alopurinol inhibuje ich metabolizmus,
a tým zvyšuje ich toxicitu. Následne treba redukovať ich dávky na 1/4-
1/3),
- antineoplastickými látkami (zvýšené riziko poškodenia hemopoetického
systému),
- chlórpropamidom (zvýšené riziko permanentnej hypoglykémie v prípade
obmedzenej renálnej funkcie),
- sulfínpyrazónom (znižuje účinnosť alopurinolu),
- teofylínom (vysoká hladina alopurinolu inhibuje metabolizmus teofylínu,
- perorálnymi antikoagulanciami, napr. dikumarolom, warfarínom (súčasné
podávanie môže spôsobiť zvýšenú antikoagulačnú aktivitu a predĺžiť
protrombínový čas. Dôsledkom môže byť zvýšené riziko krvácania). Odporúča
sa prispôsobiť dávku antikoagulancia.
- ampicilínom a moxycilínom (3-násobne zvýšený výskyt kožných alergických
reakcií),
- tiazidovými diuretikami (Výsledkom súčasného podávania je znížená funkcia
obličiek. U pacientov s existujúcim renálnym kompromisom sa môže zvýšiť
výskyt hypersenzitivity na alopurinol.)
- trandolaprilom (Goptenom), ako pri iných ACE-inhibítoroch, súčasné
podávanie s alopurinolom je spojené so zvýšeným rizikom vzniku
leukopénie. Preto sa odporúča opatrnosť.


6 Používanie v gravidite a počas laktácie


V období gravidity a laktácie je užívanie kontraindikované (pozrite aj
Špeciálne upozornenia a kontraindikácie).


7 Ovplyvnenie schopnosti viesť motorové vozidlá a obsluhovať stroje


Neexistujú štúdie o vplyve alopurinolu na schopnosť viesť motorové vozidlo.
Pri vedení motorového vozidla a obsluhe strojov treba brať do úvahy, že
príležitostne sa môže objaviť somnolencia, celková slabosť a poruchy
videnia.


8 Nežiaduce účinky


Nežiaduce účinky sa vyskytujú zriedkavo, väčšinou v prípadoch zníženej
renálnej funkcie alebo hepatálnych ochorení.
Aby sa predišlo záchvatom akútnej dny, ktoré môže vyvolať alopurinol, treba
v období počiatočnej fázy liečby touto látkou pridávať aspoň mesiac
nesteroidové protizápalové látky alebo kolchicín.

Najbežnejšími symptómami, ktoré sa môžu vyskytnúť v hociktorom období
liečby sú svrbenie, makulopapulárne lézie ako aj purpury. V takých
prípadoch treba liečbu okamžite prerušiť. Ak sú kožné symptómy po prerušení
liečby mierne, podávanie alopurinolu je možné obnoviť v nižšej dávke
a v liečbe možno pokračovať postupným zvyšovaním dávky. Ak sa kožné prejavy
vrátia, alopurinol treba okamžite odstaviť a už nikdy neobnoviť.

Len vo veľmi zriedkavých prípadoch sa môžu objaviť exfoliatívne kožné
reakcie spojené s horúčkou, lymphadenopatia, artralgia a eozinofília
podobná Stevens-Johnsonovmu syndrómu a/alebo Lyellovmu syndrómu.
V týchto prípadoch je potrebné alopurinol okamžite a definitívne odstaviť.
Tieto symptómy sa obyčajne objavia u pacientov s renálnym alebo hepatálnym
ochorením a možno ich liečiť kortikosteroidmi.
Sporadicky sa môžu prihodiť nauzea a vracanie, ale možno im zabrániť
postprandiálnym užitím alopurinolu.
Príležitostne sa môže vyskytnúť porucha funkcie pečene (zvýšené sérové
hladiny alkalickej fosfatázy a transaminázy), leukopénia a leukocytóza.

Vzťah medzi liečbou alopurinolom a nasledujúcimi nežiaducimi prejavmi nie
je overený: bolesť brucha, diarea, alopécia, bolesť hlavy, spavosť, celková
slabosť, reverzibilná granulomatózna hepatitída, katarakta a poruchy
videnia.



9 Predávkovanie


Väčšinu symptómov predávkovania ako nauzeu, vracanie a hnačku možno držať
pod kontrolou zvýšením renálnej exkrécie alopurinolu a jeho metabolitov
a to zvýšením prísunu tekutín a primeranou diurézou. Dialýzu by sa mala
použiť, ak je to klinicky opodstatnené.



FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI


1 Farmakodynamické vlastnosti


Farmakoterapeutická skupina: antiuratikum.
ATC kód: M04AA01.
Alopurinol, je štrukturálny analóg naturálnej purínovej bázy hypoxantínu.
Je to inhibítor enzýmu xantínoxidázy, ktorý katalyzuje konverziu
hypoxantínu a xantínu na kyselinu močovú, konečný produkt metabolizmu
purínov u ľudí.
Dna je metabolická porucha charakterizovaná hyperurikémiou a ukladaním
sodných urátov v tkanivách. Príčinou tejto hyperurikémie je nadprodukcia
kyseliny močovej procesom, ktorý možno inhibovať alopurinolom.
Alopurinol je substrátom a zároveň aj potentným kompetitívnym inhibítorom
xantínovej oxidázy. Afinita alopurinolu ku xantínoxidáze je asi 10 - 40-
krát vyššia, než afinita xantínu k enzýmu.
Enzymatickou oxidáciou alopurinolu sa tvorí xantínový analóg oxipurinol.
Afinita oxipurinolu ku xantínoxidáxe je vyššia, hoci jeho väzba nie je
kovalentná. Komplex oxipurinol-xantínoxidáza možno reaktivovať dialýzou
v aeróbnych podmienkach v priebehu asi 5 hodín.

Alopurinol je schopný brániť oxidácii 6-merkaptopurínu na kyselinu 6-
tiomočovú. Inhibíciou hlavnej katabolickej dráhy 6-MP u človeka môže
potencovať protinádorové a imunosupresívne vlastnosti 6-MP. Objav tohto
mechanizmu potenciácie podal prvý dôkaz o tom, že alopurinol je inhibítorom
xantínovej oxidázy.

Alopurinol je tiež schopný inhibovať oxidáciu endogénnych purínov
xantínoxidázou a výsledkom tohto procesu je pokles koncentrácie kyseliny
močovej v sére a moči, a vzrast urinárnej exkrécie xantínu a hypoxantínu.
Toto robí liek extrémne dôležitým pre liečbu primárnej (dna) aj sekundárnej
(spojenej s malignitami) hyperurikémie.

Pokles tvorby kyseliny močovej pri liečbe alopurinolom závisí od dávky a
jej sérová hladina sa môže udržať pod saturačnou hladinou sodného urátu.
V tomto stave sa kryštalické usadeniny urátu rozpúšťajú, zmenšuje sa
veľkosť usadeniny, akútne záchvaty dny sú menej časté a vážne a dnavá
nefropatia sa začína zlepšovať. Dlhodobá liečba alopurinolom neznížila
stupeň inhibície xantínoxidázy u zvierat indikujúc neprítomnosť
alopurinolom indukovanej indukcie enzýmu. Toto tvrdenie platí aj u ľudí.

Bezprostredné prekurzory kyseliny močovej sú hypoxantín a xantín,
oxipuríny, ktoré sa v prípade inhibície xantínoxidázy môžu akumulovať, ale
kvôli rýchlosti ich klírens obličkami (prečisťujú sa rýchlosťou blízkou
rýchlosti glomerulárnej filtrácie) sérové hladiny oxipurínu ostávajú
výrazne pod solubilitou hypoxantínu a xantínu.

Vzrast oxipurínovej exkrécie nie je taký veľký ako pokles exkrécie kyseliny
močovej, t.j. totálne množstvo purínového konečného produktu v moči klesá.
Možnou príčinou tohto javu je schopnosť hypoxantínu a xantínu byť
ritualizovaný na syntézu nukleotidov, keď je inhibovaný ich metabolizmus.
Nárast predošlých purínových metabolitov môže viesť k spätnej inhibícii
biosyntézy purínov.

Pomer xantínu ku hypoxantínu vylúčeného v ľudskom moči počas liečby
alopurinolom je obyčajne asi 2:1. Hypoxantín je zlúčenina vysoko rozpustná
vo vode, ale xantín a kyselina močová nie sú a majú približne rovnako nízku
rozpustnosť v moči. Teoreticky to môže viesť k tvoreniu xantínového kameňa,
ale prakticky, aj pri agresívnej terapii alopurinolom, je celkové množstvo
vylúčeného xantínu pod saturačnou hladinou (asi 0,5mg/100ml). Aj v prípade
kongenitálneho nedostatku xantínoxidázy (xanturickí pacienti), ktorej
koncový produkt je temer úplne xantín, sú kamene veľmi zriedkavé.


2 Farmakokinetické vlastnosti


Rozpustnosť alopurinolu vo vode je 0,44mg/ml pri 25oC a 0,75 mg/ml pri
37oC. Monosodná soľ alopurinolu je pomerne dosť rozpustná.

Oxipurinol, metabolit alopurinolu je menej rozpustný vo vode než pôvodná
zlúčenina. Alopurinol sa rýchlo a dobre absorbuje po perorálnom podaní.
Vrchol plazmatickej koncentrácie u človeka sa všeobecne dosiahne 0,5-1,0
hod po užití. Približne 20% užitej dávky sa vylúči v stolici.
Hlavná dráha eliminácie alopurinolu je cez moč. Alopurinol má veľmi krátky
plazmatický polčas (asi 2 hodiny), pretože rýchlosť renálneho klírensu
dosahuje rýchlosť glomerulárnej filtrácie a naviac sa rýchlo mení na
oxipurinol. V porovnaní s alopurinolom má jeho metabolit oxipurinol ovela
dlhší plazmatický polčas (18-30 hod.). Metabolická premena alopurinolu
xantínoxidázou je rýchla, pomer alopurinolu k oxipurinolu v plazme sa
rýchlo mení. Pri vysokých i.v. dávkach alopurinolu môže byť tiež inhibovaná
samotná jeho oxidácia.
Alopurinol ani oxipurinol nemajú väzobnú afinitu k plazmatickým proteínom
a distribuujú sa v telových tekutinách.

Mozgová hladina alopurinolu je nízka, asi 1/3 v porovnaní s inými
tkanivami. Alopurinol sa vylučuje najmä glomerulárnou filtráciou, kým
oxipurinol sa reabsorbuje v obličkových tubuloch podobne ako kyselina
močová. U ľudí s normálnou renálnou funkciou je rýchlosť oxipurinolového
klírens približne 16ml/min (3-krát vyššia než u kyseliny močovej).
Tubulárna reabsorpcia oxipurinolu môže byť inhibovaná urikozurickými
látkami, napr. probenecidom. Následne, kombinovaná liečba alopurinolom
a urikozurickými látkami vedie k nižšej plazmatickej hladine oxipurinolu
a k nižšiemu stupňu inhibície xantínoxidázy, ako keď sa alopurinol podáva
samostatne.
Oxipurinol je aktívny metabolit alopurinolu s možným xantínoxidázovým
inhibičným účinkom. Avšak kvôli jeho slabej rozpustnosti a absorpcii
v prípade perorálneho podania nemá oxipurinol žiadnu výhodu v porovnaní
s alopurinolom.

Pacienti s narušenou funkciou obličiek slabo vylučujú kyselinu močovú aj
oxipurinol. U pacientov s dnavou nefropatiou by sa mali dávky alopurinolu
redukovať, aby sa udržala adekvátna plazmatická hladina oxipurinolu na
inhibíciu xantínoxidázy. Na výpočet adekvátnych dávok alopurinolu v prípade
zmeneného klírens oxipurinolu sú dostupné nomogramy.

U pacientov s normálnym urátovým klírens dáva 300mg alopurinolu za deň
plazmatickú hladinu oxipurinolu asi 10µg/ml.

METABOLIZMUS ALOPURINOLU

Hlavný metabolický konečný produkt alopurinolu je oxipurinol. Vznik
alopurinol-1-ribozidu a -ribonukleozidu alebo tvorenie oxipurínu 1- alebo 7-
ribozidu a ribonukleozidu je zanedbateľné. Po 5-7 dňoch perorálnej liečby
alopurinolom možno 60-70% dávky nájsť v moči ako oxipurinol. 6-12% dávky
dávky sa vylučuje v moči ako nezmenený alopurinol. Len veľmi malé množstvo
(asi 3% podanej dávky) sa vylúčilo ako alopurinol-1-ribonukleozid alebo
oxipurinol-7-ribonukleozid.


3 Predklinické údaje o bezpečnosti


Toxicita alopurinolu u hlodavcov je veľmi nízka. Perorálna LD50 je 700-
2000mg/kg u myší a viac ako 6000mg/kg u potkanov. Tolerancia samíc
hlodavcov je k alopurinolu lepšia ako tolerancia samcov.

Psy môžu tolerovať perorálnu dávku 30mg/kg/deň počas roka bez badateľnej
toxicity, ale 90mg/kg/deň počas roka indukuje poškodenie obličiek. Liečenie
opíc veľmi vysokými i.v. dávkami alopurinolu (1300mg/m2/deň) počas 14 dní
viedlo k anémii, depresii kostnej drene a intersticiálnej nefrititíde
vzhľadom na kryštalické usadeniny oxipurinolu v obličkách.



FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE


1 Zoznam pomocných látok


Milurit 100mg: carboxymethylamylum natricum, magnesii stearas, talcum,
polyvidonum, solani amylum, lactosum.

Milurit 300mg: cellulosum microcristallinum, carboxymethylamylum natricum,
gelatina, silica colloidalis anhydrica, magnesii stearas.



2 Inkompatibility


Nie sú známe.



3 Čas použiteľnosti


5 rokov.



4 Upozornenia na podmienky a spôsob skladovania


Liek skladujte pri teplote do 25oC, v suchu, chrániť pred svetlom.



5 Vlastnosti a zloženie obalu, veľkosť balenia


Vnútorný obal: hnedá sklenená liekovka s PE uzáverom.
Vonkajší obal: papierová skladačka, písomná informácia pre používateľa.

Veľkosť balenia: 50 x 100mg,
30 x 300mg,
100 x 300mg.



6 Upozornenia na spôsob zaobchádzania s liekom


Pozrite 6.4.



DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII


EGIS Pharmaceuticals PLC
Budapešť, Maďarsko

REGISTRAČNÉ ČÍSLO


29/0060/72-S


9. DÁTUM REGISTRÁCIE / DÁTUM PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum registrácie: 26.09.1972


10. DÁTUM POSLEDNEJ REVÍZIE TEXTU

Február 2007