Písomná informácia pre používateľov


PRÍLOHA Č. 3 K ROZHODNUTIU O REGISTRÁCII EV. Č.: 2009/07077
PÍSOMNÁ INFORMÁCIA PRE POUŽÍVATEĽOV

Topotecan Kabi 4 mg
prášok na infúzny koncentrát
topotekán

Pozorne si prečítajte celú písomnú informáciu skôr, ako začnete
používať Váš liek.
1. Túto písomnú informáciu si uschovajte. Možno bude potrebné, aby ste si
ju znovu prečítali.
2. Ak máte akékoľvek ďalšie otázky, obráťte sa na svojho lekára.
3. Ak začnete pociťovať akýkoľvek vedľajší účinok ako závažný alebo ak
spozorujete vedľajšie účinky, ktoré nie sú uvedené v tejto písomnej
informácii pre používateľov, povedzte to, prosím, svojmu lekárovi.

V tejto písomnej informácii pre používateľov sa dozviete:

1. Čo je Topotecan Kabi a na čo sa používa
2. Skôr ako dostanete Topotecan Kabi
3. Ako používať Topotecan Kabi
4. Možné vedľajšie účinky
5. Ako uchovávať Topotecan Kabi
6. Ďalšie informácie

1. ČO JE TOPOTECAN KABI A NA ČO SA POUŽÍVA

Topotecan Kabi pomáha ničiť nádory. Liek Vám bude podávať lekár alebo
zdravotná sestra v nemocnici formou infúzie do žily (kvapkovou infúziou).

Topotecan Kabi sa používa na liečbu:
- nádoru vaječníka alebo malobunkového nádoru pľúc, ktoré sa objavili
znovu po chemoterapii
- pokročilého nádoru krčka maternice, ak chirurgická liečba alebo
rádioterapia nie je možná.
Pri liečbe nádoru krčka maternice sa Topotecan Kabi kombinuje s ďalším
liečivom nazývaným /cisplatina/.

Váš lekár rozhodne, či je liečba Topotecanom Kabi lepšia ako ďalšia liečba
Vašou úvodnou chemoterapiou.


2. SKÔR AKO DOSTANETE TOPOTECAN KABI

Topotecan Kabi Vám nebude podaný:
. keď ste alergický (/precitlivený/) na topotekán alebo na ktorúkoľvek
z ďalších zložiek Topotecanu Kabi.
. keď dojčíte
. keď je Váš počet krviniek príliš nízky. Váš lekár Vám to oznámi na
základe výsledkov Vášho posledného vyšetrenia krvi.
> Oznámte svojmu lekárovi, ak sa Vás týka niektorý z týchto bodov.

Buďte zvlášť opatrný pri používaní Topotecanu Kabi

Pred podaním tohto lieku Váš lekár potrebuje vedieť:
. či máte nejaké problémy s obličkami alebo pečeňou. Možno bude potrebné
upraviť Vašu dávku Topotecanu Kabi.
. či ste tehotná alebo plánujete otehotnieť
. či plánujete splodiť dieťa

Topotecan Kabi môže poškodiť Vaše dieťa počaté pred liečbou, počas liečby
alebo krátko po liečbe. Mali by ste používať účinnú metódu antikoncepcie.

Poraďte sa so svojím lekárom.
> Oznámte svojmu lekárovi, ak sa Vás týka niektorý z týchto bodov.

Používanie iných liekov
Ak užívate alebo ste v poslednom čase užívali ešte iné lieky, vrátane
rastlinných prípravkov alebo liekov, ktorých výdaj nie je viazaný na
lekársky predpis, oznámte to, prosím, svojmu lekárovi.

Nezabudnite oznámiť svojmu lekárovi, ak začnete užívať akékoľvek iné lieky
počas liečby Topotecanom Kabi.

Používanie Topotecanu Kabi s jedlom a nápojmi
Medzi Topotecanom Kabi a alkoholom neexistuje žiadna známa interakcia.
Poraďte sa však so svojím lekárom, či je požívanie alkoholu pre Vás vhodné.

Tehotenstvo a dojčenie
Topotecan Kabi sa neodporúča pre tehotné ženy. Môže poškodiť dieťa, ak bolo
počaté pred liečbou, počas liečby alebo krátko po liečbe. Mali by ste
používať účinnú metódu antikoncepcie. Poraďte sa so svojím lekárom.
Nepokúšajte sa otehotnieť a neotehotnite/nesploďte dieťa, pokiaľ Vám lekár
nepovie, že to je bezpečné.

Mužskí pacienti, ktorí si prajú splodiť dieťa, by mali požiadať svojho
lekára o radu pri plánovaní rodiny alebo liečby. Ak počas liečby
otehotniete, okamžite to oznámte svojmu lekárovi.

Počas liečby Topotecanom Kabi nedojčite. Nezačnite znovu dojčiť, pokiaľ Vám
lekár nepovie, že to je bezpečné.

Vedenie vozidla a obsluha strojov
Topotecan Kabi môže vyvolať u ľudí pocit únavy.

Ak sa cítite unavení alebo slabí, neveďte vozidlo ani neobsluhujte stroje.


3. AKO POUŽÍVAŤ TOPOTECAN KABI

Dávku Topotecanu Kabi, ktorú dostanete, Vám vypočíta Váš lekár na základe:
. Vašej veľkosti tela (plochy povrchu meranú v m2)
. výsledkov krvných vyšetrení uskutočnených pred liečbou
. liečeného ochorenia.

Zvyčajná dávka
. v prípade nádoru vaječníka a malobunkového nádoru pľúc: 1,5 mg na
m2 plochy povrchu tela na deň.
. v prípade nádoru krčka maternice: 0,75 mg na m2 plochy povrchu tela na
deň.

Pri liečbe nádoru krčka maternice sa Topotecan Kabi kombinuje s iným liekom
nazývaným /cisplatina/. Váš lekár Vám odporučí správnu dávku /cisplatiny/.

Ako sa podáva Topotecan Kabi
Vhodnú dávku Topotecanu Kabi Vám podá lekár alebo zdravotná sestra formou
infúzie (kvapkovou infúziou). Zvyčajne sa podáva do ruky dlhšie ako 30
minút.

. v prípade nádoru vaječníka alebo malobunkového nádoru pľúc sa bude
liečba podávať jedenkrát denne počas 5 dní.
. v prípade nádoru krčka maternice sa bude liečba podávať jedenkrát denne
počas 3 dní.

Táto schéma liečby sa bude zvyčajne opakovať každé tri týždne pri všetkých
nádoroch.

Liečba sa môže odlišovať v závislosti od výsledkov Vašich pravidelných
krvných vyšetrení.

Ukončenie liečby
Váš lekár rozhodne, kedy ukončiť liečbu.


4. MOŽNÉ VEDĽAJŠIE ÚČINKY

Tak ako všetky lieky, aj Topotecan Kabi môže spôsobovať vedľajšie účinky,
hoci sa neprejavia u každého.

Tieto vedľajšie účinky sa môžu vyskytovať s určitými frekvenciami, ktoré sú
definované nasledovne:
- veľmi časté: postihujú viac ako 1 používateľa z 10
- časté: postihujú 1 až 10 používateľov zo 100
- menej časté: postihujú 1 až 10 používateľov z 1 000
- zriedkavé: postihujú 1 až 10 používateľov z 10 000
- veľmi zriedkavé: postihujú menej ako 1 používateľa z 10 000
- neznáme: z dostupných údajov.

Závažné vedľajšie účinky: oznámte svojmu lekárovi
Tieto veľmi časté vedľajšie účinky môžu postihovať viac ako 1 z 10 osôb
liečených Topotecanom Kabi.

. Znaky infekcie. Topotecan Kabi môže znižovať počet bielych krviniek
a znižovať Vašu odolnosť voči infekcii. To môže dokonca ohrozovať
život. Medzi znaky patrí:
- horúčka
- závažné zhoršenie Vášho celkového stavu
- lokálne príznaky, ako je bolesť hrdla alebo problémy s močením
(napríklad pocit pálenia pri močení, čo môže byť infekcia močových
ciest)
- príležitostne závažná bolesť žalúdka, horúčka a možno aj hnačka
(zriedkavo s krvou) môžu byť prejavmi zápalu čriev (/kolitída/)

Tento zriedkavý vedľajší účinok môže postihovať 1 až 10 z 10 000
osôb liečených Topotecanom Kabi.

. Zápal pľúc (/intersticiálna choroba pľúc/): Ak trpíte ochorením pľúc,
liečite sa rádioterapiou Vašich pľúc alebo ste predtým užívali lieky,
ktoré spôsobujú poškodenie pľúc, ste vystavení najvyššiemu riziku.
Medzi znaky patrí:
- ťažkosti s dýchaním
- kašeľ
- horúčka
> Oznámte okamžite svojmu lekárovi, ak sa u Vás objavia akékoľvek
príznaky týchto ochorení, pretože môže byť nevyhnutná hospitalizácia.

Veľmi časté vedľajšie účinky
Tieto účinky môžu postihovať viac ako 1 z 10 osôb liečených Topotecanom
Kabi.
. pocit celkovej slabosti a únavy (/prechodná/ /anémia/). V niektorých
prípadoch môžete potrebovať transfúziu krvi.
. nezvyčajná tvorba modrín alebo krvácanie spôsobené znížením počtu
krvných doštičiek v krvi. To môže viesť k závažnému krvácaniu
z relatívne malých poranení, ako je malá rezná ranka. Zriedkavo to môže
viesť k závažnému krvácaniu (/hemorágia/). Poraďte sa so svojím lekárom,
ako minimalizovať riziko krvácania.
. úbytok na hmotnosti a nechutenstvo (/anorexia/); vyčerpanosť; slabosť;
pocit nepohody.
. nevoľnosť (/nauzea/), vracanie; hnačka; bolesť žalúdka; zápcha
. zápal a vredy v ústach, na jazyku alebo ďasnách
. vysoká telesná teplota (/horúčka/)
. vypadávanie vlasov.

Časté vedľajšie účinky
Tieto účinky môžu postihovať 1 až 10 zo 100 osôb liečených Topotecanom
Kabi.
. alergické alebo /hypersenzitívne/ reakcie (vrátane výražky)
. žltá koža
. pocit svrbenia
. bolesť svalov

Zriedkavé vedľajšie účinky
Tieto účinky môžu postihovať 1 až 10 z 10 000 osôb liečených Topotecanom
Kabi.
. závažné alergické alebo /anafylaktické/ reakcie
. opuch spôsobený nahromadením tekutiny (/angioedém/)
. mierna bolesť a zápal v mieste injekcie
. svrbiaca vyrážka (alebo /žihľavka/).

Ak sa liečite na nádor krčka maternice, môžu sa u Vás objaviť vedľajšie
účinky z pôsobenia iného lieku (/cisplatiny/), ktorý budete dostávať súčasne
s Topotecanom Kabi. Tieto účinky sú popísané v písomnej informácii pre
používateľa cisplatiny.

Ak sa u Vás objavia vedľajšie účinky
> Ak začnete pociťovať akýkoľvek vedľajší účinok ako závažný alebo Vám
spôsobuje ťažkosti alebo ak spozorujete vedľajšie účinky, ktoré nie sú
uvedené v tejto písomnej informácii pre používateľov, povedzte to,
prosím, svojmu lekárovi alebo lekárnikovi.


5. AKO UCHOVÁVAŤ TOPOTECAN KABI

Uchovávajte mimo dosahu a dohľadu detí.

Nepoužívajte Topotecan Kabi po dátume exspirácie, ktorý je uvedený na
škatuli a injekčnej liekovke. Dátum exspirácie sa vzťahuje na posledný deň
v mesiaci.

Obal uchovávajte vo vonkajšom obale na ochranu pred svetlom.

Lieky sa nesmú likvidovať odpadovou vodou alebo domovým odpadom. Nepoužitý
liek vráťte do lekárne. Tieto opatrenia pomôžu chrániť životné prostredie.

Nepoužívajte Topotecan Kabi, ak sa po rekonštitúcii/zriedení objavia
niektoré viditeľné znaky pokazenia.


6. ĎALŠIE INFORMÁCIE

Čo Topotecan Kabi obsahuje
Liečivo je topotekán. Každá injekčná liekovka obsahuje hydrochlorid
topotekánu, čo zodpovedá 4 mg topotekánu.

Ďalšie zložky sú: manitol (E421), kyselina tartarová (E334), kyselina
chlorovodíková (E507) (na úpravu pH), hydroxid sodný (E524) (na úpravu pH).

Ako vyzerá Topotecan Kabi a obsah balenia

Topotecan Kabi je dostupný vo forme svetložltého až zelenkastého
lyofilizovaného prášku v čírych, bezfarebných injekčných liekovkách z
tubulárneho skla typu I uzatvorených fluorotekovými lyotekovými gumovými
zátkami a utesnených hliníkovými odklápacími viečkami.

Topotecan Kabi je dostupný v balení obsahujúcom 1 injekčnú liekovku alebo 5
injekčných liekoviek. Každá injekčná liekovka môže byť zabalená do
sťahovacej fólie a môže/nemusí byť zabalená v obale z plastickej hmoty.

Nie všetky veľkosti balenia musia byť uvedené na trh.

Každá injekčná liekovka obsahuje hydrochlorid topotekánu, čo zodpovedá 4 mg
topotekánu.

Pred infúziou treba prášok rekonštituovať a zriediť.

Prášok v injekčnej liekovke poskytuje 1 mg liečiva na ml, keď sa
rekonštituuje podľa odporúčania.

Držiteľ rozhodnutia o registrácii a výrobca
Fresenius Kabi Oncology Plc.
Lion Court, Farnham Road, Bordon
Hampshire, GU35 0NF
Spojené kráľovstvo

Liek je schválený v členských štátoch Európskeho hospodárskeho priestoru
(EHP) pod nasledovnými názvami:

|Rakúsko |Topotecan Kabi 4 mg Pulver zur Herstellung einer |
| |Infusionslösungskonzentrats |
|Belgicko |Topotecan Kabi 4 mg poeder voor concentraat voor |
| |oplossing voor infusie |
|Bulharsko |Topotecan Kabi 4 mg ?pax ?a ???????pa? ?a |
| |???y?????? pa??op |
|Cyprus |Topotecan Kabi 4 mg ????? ??? ?v??? ????v?? ??? |
| |???????v? ?????????? ???? ???v?? |
|Česká |Topotecan Kabi 4 mg, prášek pro koncentrát pro |
|republika |přípravu infuzního roztoku |
|Nemecko |Topotecan Kabi 4 mg Pulver zur Herstellung einer |
| |Infusionslösungskonzentrats |
|Dánsko |Topotecan Kabi |
|Estónsko |Topotecan Kabi 4 mg |
|Grécko |Topotecan Kabi 4 mg ????? ??? ?v??? ????v?? ??? |
| |???????v? ?????????? ???? ???v?? |
|Španielsko |Topotecan Kabi 4 mg polvo para concentrado para |
| |solución para perfusión |
|Fínsko |Topotecan Kabi 4 mg infuusiokuiva-aine, liuosta |
| |varten |
|Francúzsko |Topotecan Kabi 4 mg poudre pour solution á diluer |
| |pour perfusion |
|Maďarsko |Topotecan Kabi 4 mg por oldatos infúzióhoz való |
| |koncentrátumhoz |
|Írsko |Topotecan 4 mg powder for concentrate for solution|
| |for infusion |
|Taliansko |Topotecan Kabi 4 mg polvere per concentrato per |
| |soluzione per infusione |
|Lotyšsko |Topotecan Kabi 4 mg pulveris infuziju š??duma |
| |koncentr?ta pagatavošanai |
|Litva |Topotecan Kabi 4 mg milteliai koncentratui |
| |infuziniam tirpalui |
|Luxembursko |Topotecan Kabi 4 mg Pulver zur Herstellung einer |
| |Infusionslösungskonzentrats |
|Holandsko |Topotecan Kabi, 4 mg poeder voor concentraat voor |
| |oplossing voor infusie |
|Nórsko |Topotecan Kabi 4 mg pulver til konsentrat til |
| |infusjonsvćske, opplŘsning |
|Poľsko |Topotecan Kabi |
|Portugalsko |Topotecano Kabi |
|Rumunsko |Topotecan Kabi 4 mg pulbere pentru concentrat |
| |pentru soluţie perfuzabilă |
|Švédsko |Topotecan Kabi 4 mg pulver till koncentrat till |
| |infusionsvätska, lösning |
|Slovinsko |Topotekan Kabi 4 mg prašek za koncentrat za |
| |raztopino za infundiranje |
|Slovenská |Topotecan Kabi 4 mg |
|republika | |
|Spojené |Topotecan 4 mg powder for concentrate for solution|
|kráľovstvo |for infusion |

Táto písomná informácia pre používateľov bola naposledy schválená v
12/2010.

Nasledujúca informácia je určená len pre lekárov a zdravotníckych
pracovníkov:
Pokyny ako rekonštituovať, uchovávať a likvidovať Topotecan Kabi

Rekonštitúcia
Topotecan Kabi 4 mg prášok na infúzny koncentrát sa má rekonštituovať so
4 ml vody na injekciu, aby poskytoval 1 mg topotekánu na ml. Je potrebná
ďalšie riedenie. Na dosiahnutie výslednej koncentrácie v rozmedzí 0,01 a
0,5 miligramu na ml sa má príslušný objem rekonštituovaného roztoku zriediť
buď s 0,9 % w/v intravenóznou infúziou chloridu sodného alebo s 5 % w/v
intravenóznou infúziou glukózy.

Uchovávanie pripraveného roztoku

/Rekonštituované roztoky/

Liek sa má použiť okamžite po rekonštitúcii, pretože neobsahuje žiadne
antibakteriálne konzervačné látky.

/Zriedené roztoky/
Fyzikálnochemická stabilita liečiva po zriedení v odporúčaných infúznych
roztokoch (pozri časť 6.6) sa stanovila na 48 hodín pri 2 °C až 8 °C
a 25 (C.

Z mikrobiologického hľadiska sa liek má použiť ihneď. Ak sa nepoužije
ihneď, za čas použiteľnosti a podmienky pred použitím je zodpovedný
používateľ a nemali by byť za normálnych okolností dlhšie ako 24 hodín pri
2 °C až 8 °C, pokiaľ sa rekonštitúcia/riedenie nevykoná za kontrolovaných
a validovaných aseptických podmienok.

Zaobchádzanie s liekom a likvidácia

Je potrebné dodržiavať štandardné postupy pre správne zaobchádzanie s
antikancerogénnymi liekmi a ich likvidáciu, predovšetkým:

- Personál má byť vyškolený v rekonštitúcii lieku.
- Gravidné ženy nemajú pracovať s týmto liekom.
- Personál zaobchádzajúci s týmto liekom má počas rekonštitúcie používať
ochranný odev, vrátane masky, ochranných okuliarov a rukavíc.
- Všetky pomôcky použité pri podávaní alebo čistení, vrátane rukavíc, sa
majú odložiť do vriec určených na likvidáciu vysoko rizikového odpadu
na spálenie pri vysokej teplote.
- Tekutý odpad sa môže spláchnuť veľkým množstvom vody.
- Pri náhodnom kontakte s kožou alebo očami je potrebné okamžite
opláchnuť veľkým množstvom vody.

Súhrn charakteristických vlastnosti lieku


PRÍLOHA Č. 2 K ROZHODNUTIU O REGISTRÁCII EV. Č.: 2009/07077


SÚHRN CHARAKTERISTICKÝCH VLASTNOSTÍ LIEKU

1. NÁZOV LIEKU

Topotecan Kabi 4 mg
prášok na infúzny koncentrát


2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE

Každá injekčná liekovka obsahuje 4 mg topotekánu (vo forme hydrochloridu).
Každý ml rekonštituovaného roztoku obsahuje 1 mg topotekánu.

Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.


3. LIEKOVÁ FORMA

Prášok na infúzny koncentrát.

Svetložltý až zelenkavý prášok


4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikácie

Topotekán v monoterapii je indikovaný na liečbu:

. pacientov s metastázujúcim karcinómom vaječníka po zlyhaní liečby prvej
línie alebo následnej liečby.

. pacientov s recidivujúcim malobunkovým karcinómom pľúc [SCLC], u
ktorých sa opakovaná liečba režimom prvej línie nepovažuje za vhodnú
(pozri časť 5.1).

Topotekán v kombinácii s cisplatinou je indikovaný pre pacientky s
karcinómom cervixu recidivujúcim po rádioterapii a pre pacientky s
ochorením stupňa IVB. U pacientov s predchádzajúcou expozíciou cisplatine
je potrebné dlhšie trvajúce obdobie bez liečby na odôvodnenie liečby touto
kombináciou (pozri časť 5.1).

4.2 Dávkovanie a spôsob podávania

Topotekán sa má používať len na pracoviskách špecializovaných na podávanie
cytotoxickej chemoterapie a má sa podávať len pod dohľadom lekára, ktorý má
skúsenosti s používaním chemoterapie (pozri časť 6.6).

Keď sa používa v kombinácii s cisplatinou, je potrebné preštudovať
kompletné preskripčné informácie pre cisplatinu.

Pred podaním prvého cyklu liečby topotekánom musia mať pacienti
východiskový počet neutrofilov ? 1,5 x 109/l, počet krvných doštičiek ? 100
x 109/l a hladinu hemoglobínu ? 9 g/dl (po transfúzii, ak je potrebná).

Pred použitím sa musí Topotecan Kabi rekonštituovať a ďalej zriediť (pozri
časť 6.6).

/Ovariálny a malobunkový karcinóm pľúc/

/Počiatočná dávka/

Odporúčaná dávka topotekánu je 1,5 mg/m2 plochy povrchu tela/deň podávaná v
intravenóznej infúzii po dobu viac ako 30 minút denne počas 5 po sebe
nasledujúcich dní s intervalom 3 týždne medzi začiatkom každého cyklu.
Liečba, pokiaľ je dobre znášaná, môže pokračovať až do progresie ochorenia
(pozri časti 4.8 a 5.1).

/Následné dávky/

Topotekán sa nemá podávať znovu, pokiaľ nie je počet neutrofilov ? 1 x
109/l, počet krvných doštičiek ? 100 x 109/l a hladina hemoglobínu ? 9 g/dl
(po transfúzii, ak je potrebná).

Štandardná onkologická prax pre zvládnutie neutropénie je buď podanie
topotekánu s inými liekmi (napr. G-CSF) alebo zníženie dávky na udržanie
počtu neutrofilov.

Ak sa u pacientov, u ktorých sa vyskytne ťažká neutropénia (počet
neutrofilov < 0,5 x 109/l) trvajúca 7 alebo viac dní alebo ťažká
neutropénia spojená s horúčkou alebo infekciou alebo u pacientov, u ktorých
sa liečba oneskorila kvôli neutropénii, rozhodne o znížení dávky, dávka sa
má znížiť o 0,25 mg/m2/deň na 1,25 mg/m2/deň (alebo následne znížiť na
1,0 mg/m2/deň, ak je to nevyhnutné).

Dávky sa majú rovnako znížiť, ak počet krvných doštičiek klesne pod 25 x
109/l. V klinických skúšaniach sa topotekán vysadil, ak sa dávka znížila na
1,0 mg/m2 a na zvládnutie nežiaducich účinkov bolo potrebné ďalšie zníženie
dávky.

/Karcinóm cervixu/

/Počiatočná dávka/
Odporúčaná dávka topotekánu je 0,75 mg/m2/deň podávaná formou 30-minútovej
intravenóznej infúzie denne v 1., 2. a 3. deň. Cisplatina sa podáva formou
intravenóznej infúzie v 1. deň v dávke 50 mg/m2/deň a po dávke topotekánu.
Táto liečebná schéma sa opakuje každých 21 dní počas 6 cyklov alebo do
progresie ochorenia.

/Následné dávky/

Topotekán sa nemá podať znovu, pokiaľ nie je počet neutrofilov vyšší ako
alebo rovnajúci sa 1,5 x 109/l, počet krvných doštičiek vyšší ako alebo
rovnajúci sa 100 x 109/l a hladina hemoglobínu vyššia ako alebo rovnajúca
sa 9 g/dl (po transfúzii, ak je potrebná).

Štandardná onkologická prax pre zvládnutie neutropénie je buď podanie
topotekánu s inými liekmi (napr. G-CSF) alebo zníženie dávky na udržanie
počtu neutrofilov.

Ak sa u pacientov, u ktorých sa vyskytne ťažká neutropénia (počet
neutrofilov menej ako 0,5 x 109/l) trvajúca 7 alebo viac dní alebo ťažká
neutropénia spojená s horúčkou alebo infekciou alebo u pacientov, u ktorých
sa liečba oneskorila kvôli neutropénii, rozhodne o znížení dávky, dávka sa
má znížiť o 20 % na 0,60 mg/m2/deň pre ďalšie cykly (alebo následne znížiť
na 0,45 mg/m2/deň, ak je to nevyhnutné).

Dávky sa majú rovnako znížiť, ak počet krvných doštičiek klesne pod 25 x
109/l.

/Dávkovanie u pacientov s poruchou funkcie obličiek/

/Monoterapia (ovariálny a malobunkový karcinóm pľúc)/

U pacientov s klírensom kreatinínu < 20 ml/min nie sú k dispozícii
dostatočné údaje pre stanovenie odporúčanej dávky. Obmedzené informácie
naznačujú, že u pacientov so stredne závažnou poruchou funkcie obličiek sa
má dávka znížiť. Odporúčaná dávka topotekánu v monoterapii u pacientov
s ovariálnym alebo malobunkovým karcinómom pľúc a s klírensom kreatinínu v
rozmedzí 20 až 39 ml/min je 0,75 mg/m2/deň počas 5 po sebe nasledujúcich
dní.

/Kombinovaná lie/č/ba (karcinóm cervixu)/

V klinických štúdiách s topotekánom v kombinácii s cisplatinou na liečbu
karcinómu cervixu sa liečba začala len u pacientov so sérovým kreatinínom
nižším ako alebo rovnajúcim sa 1,5 mg/dl. Ak počas kombinovanej liečby
topotekánom/cisplatinou sérový kreatinín prekročí 1,5 mg/dl, odporúča sa
preštudovať si kompletné preskripčné informácie týkajúce sa zníženia dávky
cisplatiny/pokračovania v podávaní cisplatiny. Ak sa cisplatina vysadí, nie
sú k dispozícii dostatočné údaje týkajúce sa pokračovania v monoterapii
topotekánom u pacientov s karcinómom cervixu.

/Deti/

Skúsenosti u detí sú obmedzené, preto nie je možné poskytnúť žiadne
odporúčanie pre liečbu pediatrických pacientov Topotecanom Kabi (pozri
časti 5.1 a 5.2).

4.3 Kontraindikácie

Topotekán je kontraindikovaný

- u pacientov, ktorí majú v anamnéze závažnú precitlivenosť na liečivo
alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok


- u pacientok, ktoré dojčia (pozri časť 4.6)


- u pacientov, ktorí majú už pred začiatkom prvého cyklu závažný útlm
kostnej drene, čoho dôkazom je východiskový počet neutrofilov < 1,5 x
109/l a/alebo počet krvných doštičiek < 100 x 109/l.


4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Hematologická toxicita je závislá od dávky a pravidelne sa má monitorovať
kompletný krvný obraz vrátane počtu krvných doštičiek (pozri časť 4.2).

Rovnako ako iné cytotoxické lieky, aj topotekán môže spôsobiť závažnú
myelosupresiu. U pacientov liečených topotekánom sa zaznamenala
myelosupresia, ktorá vedie k sepse a náhlym úmrtiam v dôsledku sepsy (pozri
časť 4.8).

Neutropénia indukovaná topotekánom môže zapríčiniť neutropenickú kolitídu.
V klinických skúšaniach s topotekánom sa zaznamenali náhle úmrtia v
dôsledku neutropenickej kolitídy. U pacientov, u ktorých sa prejavuje
horúčka, neutropénia a zodpovedajúci typ bolesti brucha, sa má zvážiť
možnosť neutropenickej kolitídy.

Topotekán bol spájaný s hláseniami intersticiálnej choroby pľúc, z ktorých
niektoré boli fatálne (pozri časť 4.8). K rizikovým faktorom patrí ILD v
anamnéze, pľúcna fibróza, rakovina pľúc, vystavenie hrudníka radiácii a
používanie pneumotoxických látok a/alebo faktory stimulujúce kolónie.
U pacientov je potrebné sledovať pľúcne symptómy, ktoré svedčia
o intersticiálnej chorobe pľúc (napr. kašeľ, horúčka, dyspnoe a/alebo
hypoxia) a ak je potvrdená nová diagnóza ILD, liečba topotekánom sa má
prerušiť.

Topotekán a topotekán v kombinácii s cisplatinou je často spojený s
klinicky významnou trombocytopéniou. Toto sa má vziať do úvahy napr. v
prípade, keď sa zvažuje liečba u pacientov vystavených zvýšenému riziku
krvácania z nádoru.

U pacientov so slabým výkonnostným stavom (PS > 1) je možné očakávať nižšiu
mieru odpovede a zvýšený výskyt komplikácií, ako je horúčka, infekcia a
sepsa (pozri časť 4.8). Je dôležité presne zhodnotiť výkonnostný stav v
čase podávania liečby, aby sa zabezpečilo, že u pacientov nedošlo
k zhoršeniu na výkonnostný stav 3.

Nie sú k dispozícii dostatočné skúsenosti s používaním topotekánu u
pacientov so závažnou poruchou funkcie obličiek (klírens kreatinínu
< 20 ml/min) alebo so závažnou poruchou funkcie pečene (sérový bilirubín
? 10 mg/dl) v dôsledku cirhózy. U týchto skupín pacientov sa neodporúča
používať topotekán.

Malý počet pacientov s poruchou funkcie pečene (sérový bilirubín v rozmedzí
1,5 až 10 mg/dl) dostával dávku 1,5 mg/m2 počas piatich dní každé tri
týždne. Pozorovalo sa zníženie klírensu topotekánu, pre stanovenie
odporúčanej dávky pre túto skupinu pacientov však nie sú k dispozícii
dostatočné údaje.

4.5 Liekové a iné interakcie

Neuskutočnili sa žiadne /in vivo/ farmakokinetické interakčné štúdie u ľudí.

Topotekán neinhibuje ľudské enzýmy P450 (pozri časť 5.2). V populačnej
štúdii sa nedokázalo, že by súčasné podávanie granisetrónu, ondansetrónu,
morfínu alebo kortikosteroidov malo významný vplyv na farmakokinetiku
celkového topotekánu (aktívnej a neaktívnej formy).

Ak sa topotekán kombinuje s inou chemoterapiou, môže byť potrebné zníženie
dávok každého lieku na zlepšenie ich vzájomnej znášanlivosti. Pri
kombinovaní s platinovými preparátmi však existuje interakcia závislá od
poradia a od toho, či sa platinový preparát podáva v 1. alebo 5. deň
dávkovania topotekánu. Ak sa cisplatina alebo karboplatina podáva v 1. deň
dávkovania topotekánu, musí sa podať nižšia dávka každého preparátu na
zlepšenie ich znášanlivosti v porovnaní s dávkou každého preparátu, ktorá
sa môže podať, keď sa platinový preparát podá v 5. deň dávkovania
topotekánu.

Keď sa topotekán (0,75 mg/m2/deň počas 5 po sebe nasledujúcich dní) a
cisplatina (60 mg/m2/deň v 1. deň) podávali 13 pacientkam s ovariálnym
karcinómom, v 5. deň sa pozorovalo mierne zvýšenie AUC (12 %, n = 9) a
Cmax (23 %, n = 11). Je nepravdepodobné, že by sa toto zvýšenie považovalo
za klinicky významné.

4.6 Gravidita a laktácia

Tak ako pri každej cytotoxickej chemoterapii, keď je niektorý z partnerov
liečený topotekánom, musí byť odporučená účinná antikoncepčná metóda.

V predklinických štúdiách sa preukázalo, že topotekán spôsobuje
embryofetálnu letalitu a malformácie (pozri časť 5.3). Rovnako ako iné
cytotoxické lieky, aj topotekán môže spôsobiť poškodenie plodu a preto
ženám vo fertilnom veku je potrebné odporučiť, aby počas liečby topotekánom
neotehotneli. Ak sa topotekán používa počas gravidity alebo ak pacientka
otehotnie počas liečby topotekánom, pacientku treba upozorniť na
potenciálne ohrozenie plodu.

Topotekán je kontraindikovaný počas dojčenia (pozri časť 4.3). Na začiatku
liečby sa má dojčenie prerušiť, hoci nie je známe, či sa topotekán vylučuje
do materského mlieka u ľudí.

V štúdiách reprodukčnej toxicity u potkanov sa nepozorovali žiadne účinky
na fertilitu samcov alebo samíc (pozri časť 5.3). Rovnako ako iné
cytotoxické lieky, aj topotekán je však genotoxický a vplyv na fertilitu,
vrátane samčej fertility, nemožno vylúčiť.

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Neuskutočnili sa žiadne štúdie skúmajúce účinky na schopnosť viesť vozidlá
a obsluhovať stroje. Opatrnosť je však potrebná pri vedení vozidla alebo
obsluhovaní strojov, ak vyčerpanosť a asténia pretrvávajú.

4.8 Nežiaduce účinky

V skúšaniach, ktoré sa zaoberali určovaním dávky a zahŕňali 523 pacientok s
relapsom ovariálneho karcinómu a 631 pacientov s relapsom malobunkového
karcinómu pľúc, toxicitou monoterapie topotekánom, ktorá limitovala dávku,
bola hematologická toxicita. Táto toxicita bola predvídateľná a
reverzibilná. Nezistili sa žiadne príznaky kumulatívnej hematologickej
alebo nehematologickej toxicity.

Profil nežiaducich udalostí topotekánu podávaného v kombinácii s
cisplatinou v klinických skúšaniach s karcinómom cervixu sa zhoduje s
profilom pozorovaným pri monoterapii topotekánom. Celková hematologická
toxicita je nižšia u pacientov liečených topotekánom v kombinácii s
cisplatinou v porovnaní s monoterapiou topotekánom, avšak vyššia ako pri
podávaní samotnej cisplatiny.

Pri podávaní topotekánu v kombinácii s cisplatinou sa pozorovali ďalšie
nežiaduce udalosti, tieto udalosti sa však pozorovali pri monoterapii
cisplatinou a nepripisujú sa topotekánu. Úplný zoznam nežiaducich udalostí
spojených s používaním cisplatiny je potrebné preštudovať v preskripčných
informáciách pre cisplatinu.

Zjednotené údaje o bezpečnosti monoterapie topotekánom sú uvedené nižšie.

Nežiaduce reakcie sú vymenované nižšie podľa tried orgánových systémov a
absolútnej frekvencie (všetky zaznamenané udalosti). Frekvencie sú
definované ako: veľmi časté (( 1/10); časté (( 1/100, < 1/10); menej časté
(( 1/1 000, < 1/100); zriedkavé (( 1/10 000, < 1/1 000); veľmi zriedkavé
(< 1/10 000), vrátane izolovaných hlásení a neznáme (z dostupných údajov).

V rámci jednotlivých skupín frekvencií sú nežiaduce účinky usporiadané
v poradí klesajúcej závažnosti.

|Infekcie a nákazy |
|Veľmi časté: infekcia |
|Časté: sepsa |
|Poruchy krvi a lymfatického systému |
|Veľmi časté: febrilná neutropénia, neutropénia (pozri Poruchy |
|gastrointestinálneho traktu), trombocytopénia, anémia, leukopénia. |
|Poruchy imunitného systému |
|Časté: hypersenzitívna reakcia vrátane vyrážky |
|Zriedkavé: anafylaktická reakcia, angioedém, urtikária. |
|Poruchy metabolizmu a výživy |
|Veľmi časté: anorexia (ktorá môže byť závažná). |
|Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína |
|Zriedkavé: intersticiálna choroba pľúc |
|Poruchy gastrointestinálneho traktu |
|Veľmi časté: nauzea, vracanie a hnačka (z ktorých všetky môžu byť |
|závažné), zápcha, bolesť brucha* a mukozitída. |
|*Ako komplikácia neutropénie indukovanej topotekánom sa zaznamenala |
|neutropenická kolitída, vrátane fatálnej neutropenickej kolitídy |
|(pozri časť 4.4). |
|Poruchy pečene a žlčových ciest |
|Časté: hyperbilirubinémia. |
|Poruchy kože a podkožného tkaniva |
|Veľmi časté: alopécia. |
|Časté: pruritus. |
|Celkové poruchy a reakcie v mieste podania |
|Veľmi časté: pyrexia, asténia, vyčerpanosť. |
|Časté: malátnosť. |
|Veľmi zriedkavé: extravazácia*. |
| |
|*Extravazácia sa zaznamenala veľmi zriedkavo. Reakcie boli mierne |
|a zvyčajne si nevyžadovali špecifickú liečbu. |

Vyššie uvedené nežiaduce udalosti sa môžu vyskytovať s vyššou frekvenciou u
pacientov, ktorí majú slabý výkonnostný stav (pozri časť 4.4).

Nižšie uvedené frekvencie spojené s hematologickými a nehematologickými
nežiaducimi udalosťami predstavujú hlásenia o nežiaducich udalostiach,
ktoré sa považujú za súvisiace/možno súvisiace s liečbou topotekánom.

/Hematologické/

/Neutropénia:/ Závažná neutropénia (počet neutrofilov < 0,5 x 109/l) bola
pozorovaná počas 1. cyklu u 55 % pacientov, u 20 % pacientov pretrvávala
? 7 dní a celkovo bola zaznamenaná u 77 % pacientov (v 39 % cyklov). V
súvislosti so závažnou neutropéniou sa vyskytla horúčka alebo infekcia
u 16 %pacientov počas 1. cyklu a celkovo u 23 % pacientov (v 6 % cyklov).
Medián doby do nástupu závažnej neutropénie bol 9 dní a medián trvania bol
7 dní. Závažná neutropénia pretrvávala dlhšie ako 7 dní celkovo v 11 %
cyklov. V skupine všetkých pacientov liečených v klinických skúšaniach
(vrátane pacientov so závažnou neutropéniou a tých, u ktorých sa nevyvinula
závažná neutropénia) sa u 11 % pacientov (v 4 % cyklov) vyvinula horúčka a
u 26 % pacientov (v 9 % cyklov) sa vyvinula infekcia. Okrem toho u 5 %
všetkých liečených pacientov (v 1 % cyklov) sa vyvinula sepsa (pozri časť
4.4).

/Trombocytopénia:/ Závažná trombocytopénia (počet krvných doštičiek menej ako
25 x 109/l) u 25 % pacientov (v 8 % cyklov); stredne závažná (počet krvných
doštičiek v rozmedzí 25,0 až 50,0 x 109/l) u 25 % pacientov (v 15 %
cyklov). Medián doby do nástupu závažnej trombocytopénie bol 15. deň
a medián trvania bol 5 dní. Transfúzie krvných doštičiek sa podávali v 4 %
cyklov. Hlásenia o významných následkoch v súvislosti s trombocytopéniou,
vrátane náhlych úmrtí v dôsledku krvácania z nádoru, boli zriedkavé.

/Anémia:/ Stredne závažná až závažná anémia (Hb ? 8,0 g/dl) u 37 % pacientov
(v 14 % cyklov). Transfúzie červených krviniek sa podávali u 52 % pacientov
(v 21 % cyklov).

/Nehematologické/

Často zaznamenané nehematologické účinky boli gastrointestinálne, ako je
nauzea (52 %), vracanie (32 %) a hnačka (18 %), zápcha (9 %) a mukozitída
(15 %). Incidencia závažnej (3. alebo 4. stupňa) nauzey bola 4 %, vracania
3 %, hnačky 2 % a mukozitídy 1 %.

U 4 % pacientov bola hlásená aj mierna bolesť brucha.

Vyčerpanosť sa pozorovala približne u 25 % pacientov a asténia u 16 %
pacientov liečených topotekánom. Incidencia závažnej (3. a 4. stupňa)
vyčerpanosti bola 3 % a asténie 3 %.

Celková alebo výrazná alopécia sa pozorovala u 30 % pacientov a čiastočná
alopécia u 15 % pacientov.

Ďalšie závažné udalosti, ktoré sa vyskytovali u pacientov a boli
zaznamenané ako súvisiace alebo možno súvisiace s liečbou topotekánom, boli
anorexia (12 %), malátnosť (3 %) a hyperbilirubinémia (1 %).

Zriedkavo sa zaznamenali hypersenzitívne reakcie vrátane vyrážky,
urtikárie, angioedému a anafylaktických reakcií. V klinických skúšaniach sa
vyrážka zaznamenala u 4 % pacientov a pruritus u 1,5 % pacientov.

4.9 Predávkovanie

Neexistuje žiadne známe antidotum pre predávkovanie topotekánom.
Predpokladá sa, že hlavnými komplikáciami predávkovania sú supresia kostnej
drene a mukozitída.


5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Iné cytostatiká, ATC kód: L01XX17.

Protinádorová aktivita topotekánu zahŕňa inhibíciu topoizomerázy-?, enzýmu,
ktorý je zapojený do replikácie DNA tým, že uvoľňuje torzné napätie
vznikajúce bezprostredne pred začiatkom replikácie. Topotekán inhibuje
topoizomerázu-I tým, že stabilizuje kovalentný komplex medzi enzýmom a
štiepeným vláknom DNA, ktorý je sprostredkovateľom katalytického
mechanizmu. Bunkovým následkom inhibície topoizomerázy-? topotekánom je
indukcia jednovláknových zlomov DNA spojených s proteínmi.

/Recidivujúci ovariálny karcinóm/

V porovnávacej štúdii s topotekánom a paklitaxelom u pacientov predtým
liečených na ovariálny karcinóm chemoterapiou obsahujúcou platinu (n = 112
a 114, v uvedenom poradí) bola miera odpovede (95 % IS) 20,5 % (13 %, 28 %)
oproti 14 % (8 %, 20 %) a medián doby do progresie 19 týždňov oproti
15 týždňom (pomer rizika 0,7 [0,6; 1,0]) pre topotekán a paklitaxel. Medián
celkového prežívania bol 62 týždňov pre topotekán oproti 53 týždňom pre
paklitaxel (pomer rizika 0,9 [0,6; 1,3]).

Miera odpovede v celom programe ovariálneho karcinómu (n = 392, všetci
pacienti boli predtým liečení cisplatinou alebo cisplatinou a paklitaxelom)
bola 16 %. Medián doby do progresie v klinických skúšaniach bol 7,6-11,6
týždňov. U refraktérnych pacientov alebo u pacientov s relapsom v priebehu
3 mesiacov po liečbe cisplatinou (n = 186) bola miera odpovede 10 %.

Tieto údaje sa majú vyhodnocovať v kontexte celkového profilu bezpečnosti
lieku, obzvlášť čo sa týka významnej hematologickej toxicity (pozri časť
4.8).

Doplnková retrospektívna analýza sa uskutočnila na základe údajov od 523
pacientov s relapsom ovariálneho karcinómu. Celkovo sa pozorovalo 87
kompletných a čiastočných odpovedí, pričom 13 z nich sa vyskytovalo
v priebehu 5. a 6. cyklu a neskôr sa vyskytli 3. Z pacientov, ktorí dostali
viac ako 6 cyklov liečby, 91 % skončilo štúdiu podľa plánu alebo boli
liečení až do progresie ochorenia, pričom len 3 % pacientov bolo vylúčených
pre nežiaduce udalosti.

/Recidivujúci SCLC/

Štúdia fázy III porovnala perorálny topotekán plus najlepšia podporná
starostlivosť [Best Supportive Care - BSC] [n = 71] so samotnou BSC
[n = 70] u pacientov s relapsom po liečbe prvej línie [medián doby do
progresie ochorenia [TTP] od liečby prvej línie: 84 dní pre perorálny
topotekán + BSC, 90 dní pre BSC], a pre ktorých sa opakovaná liečba i.v.
chemoterapiou nepokladala za vhodnú. Skupina s perorálne podávaným
topotekánom plus BSC zaznamenala štatisticky významné zlepšenie celkového
prežívania v porovnaní so skupinou so samotným BSC (Log-rank p = 0,0104).
Neupravený pomer rizika pre skupinu s perorálne podávaným topotekánom plus
BSC v pomere k skupine so samotným BSC bol 0,64 (95 % IS: 0,45, 0,90).
Medián prežívania u pacientov liečených topotekánom + BSC bol 25,9 týždňov
[95 % IS: 18,3, 31,6] v porovnaní s 13,9 týždňami [95 % IS: 11,1, 18,6] u
pacientov liečených samotnou BSC [p = 0,0104].

Hlásenia pacientov pri nezaslepenom hodnotení preukázali stály trend
zlepšovania príznakov pre perorálny topotekán + BSC.

Jedna štúdia fázy 2 (štúdia 065) a jedna štúdia fázy 3 (štúdia 396) sa
uskutočnili za účelom vyhodnotenia účinnosti perorálneho topotekánu oproti
intravenóznemu topotekánu u pacientov s relapsom ? 90 dní po ukončení
jedného režimu chemoterapie (pozri tabuľku 1). Perorálny a intravenózny
topotekán sa spájal s podobným zmiernením príznakov u pacientov s
recidivujúcim senzitívnym SCLC v hláseniach pacientov na nezaslepenej
stupnici hodnotenia príznakov v každej z týchto dvoch štúdií.

Tabuľka 1. Súhrn prežitia, miery odpovede a doby do progresie u pacientov
so SCLC liečených perorálnym topotekánom alebo intravenóznym topotekánom

| |Štúdia 065 |Štúdia 396 |
| |Perorálny |Intravenóz|Perorálny |Intravenózn|
| |topotekán |ny |topotekán |y topotekán|
| | |topotekán | | |
| |(N = 52) |(N = 54) |(N = 153) |(N = 151) |
|Medián prežívania |32,3 |25,1 |33,0 |35,0 |
|(týždne) | | | | |
|(95 % IS) |(26,3, |(21,1, |(29,1, |(31,0, |
| |40,9) |33,0) |42,4) |37,1) |
|Pomer rizika (95 % IS)|0,88 (0,59, 1,31) |0,88 (0,7, 1,11) |
|Miera odpovede (%) |23,1 |14,8 |18,3 |21,9 |
|(95 % IS) |(11,6, |(5,3, |(12,2, |(15,3, |
| |34,5) |24,3) |24,4) |28,5) |
|Rozdiel v miere |8,3 (-6,6, 23,1) |-3,6 (-12,6, 5,5) |
|odpovede (95 % IS) | | |
|Medián doby do |14,9 |13,1 |11,9 |14,6 |
|progresie (týždne) | | | | |
|(95 % IS) |(8,3, |(11,6, |(9,7, |(13,3, |
| |21,3) |18,3) |14,1) |18,9) |
|Pomer rizika (95 % IS)|0,90 (0,60, 1,35) |1,21 (0,96, 1,53) |

N = celkový počet liečených pacientov.

IS = Interval spoľahlivosti.


V ďalšom randomizovanom skúšaní fázy III, ktoré porovnávalo i.v. topotekán
s cyklofosfamidom, Adriamycínom (doxorubicínom) a vinkristínom (CAV) u
pacientov s recidivujúcim, senzitívnym SCLC, bola celková miera odpovede
24,3 % pre topotekán v porovnaní s 18,3 % pre skupinu CAV. Medián doby do
progresie ochorenia bol v oboch skupinách podobný (13,3 týždňov a 12,3
týždňov). Medián prežívania bol pre dve skupiny 25,0 a 24,7 týždňov. Pomer
rizika pre prežívanie i.v. topotekánu oproti CAV bol 1,04 (95 % IS: 0,78 -
1,40).

Miera odpovede na topotekán v kombinovanom programe zameranom na
malobunkový karcinóm pľúc [n = 480] u pacientov s recidivujúcim ochorením
senzitívnym na liečbu prvej línie bola 20,2 %. Medián prežívania bol 30,3
týždňov (95 % IS: 27,6, 33,4).

U populácie pacientov s refraktérnym SCLC (pacienti, ktorí nereagujú na
liečbu prvej línie) bola miera odpovede na topotekán 4,0 %.

/Karcinóm cervixu/

V randomizovanom, porovnávacom skúšaní fázy III uskutočnenom Gynekologickou
onkologickou skupinou („Gynaecological Oncology Group“, GOG 0179) sa
topotekán plus cisplatina (n = 147) porovnával so samotnou cisplatinou
(n = 146) na liečbu histologicky potvrdeného pretrvávajúceho,
recidivujúceho karcinómu cervixu alebo karcinómu cervixu stupňa IVB, kde sa
kuratívna liečba chirurgickým zákrokom a/alebo rádioterapiou nepokladala za
vhodnú. Topotekán plus cisplatina mali štatisticky významný prínos v
celkovom prežívaní v porovnaní s monoterapiou cisplatinou po úprave na
priebežné analýzy (Log-rank p = 0,033).

Výsledky zo štúdie GOG-0179

|ITT populácia |
| |Cisplatina |Cisplatina |
| |50 mg/m2 v 1. deň |50 mg/m2 v 1. deň + |
| |každých 21 dní |Topotekán |
| | |0,75 mg/m2 v prvé 3 |
| | |dni každých 21 dní |
|Prežívanie (mesiace) |(n= 146) |(n = 147) |
|Medián (95 % IS) |6,5 (5,8, 8,8) |9,4 (7,9, 11,9) |
|Pomer rizika (95 % IS) |0,76 (0,59 – 0,98) |
|Log rank p-hodnota |0,033 |
|Pacienti bez predchádzajúcej chemorádioterapie cisplatinou |
| |Cisplatina |Topotekán/Cisplatina |
|Prežívanie (mesiace) |(n= 46) |(n = 44) |
|Medián (95 % IS) |8,8 (6,4, 11,5) |15,7 (11,9, 17,7) |
|Pomer rizika (95 % IS) |0,51 (0,31, 0,82) |
|Pacienti s predchádzajúcou chemorádioterapiou cisplatinou |
| |Cisplatina |Topotekán/Cisplatina |
|Prežívanie (mesiace) |(n= 72) |(n = 69) |
|Medián (95 % IS) |5,9 (4,7, 8,8) |7,9 (5,5, 10,9) |
|Pomer rizika (95 % IS) |0,85 (0,59, 1,21) |

U pacientov (n = 39) s recidívou v priebehu 180 dní po chemorádioterapii
cisplatinou bol medián prežívania v skupine s topotekánom plus cisplatinou
4,6 mesiacov (95 % IS: 2,6, 6,1) oproti 4,5 mesiacom (95 % IS: 2,9, 9,6) v
skupine s cisplatinou s pomerom rizika 1,15 (0,59, 2,23). U pacientov
(n = 102) s recidívou po 180 dňoch bol medián prežívania v skupine s
topotekánom plus cisplatinou 9,9 mesiacov (95 % IS: 7, 12,6) oproti 6,3
mesiacom (95 % IS: 4,9, 9,5) v skupine s cisplatinou s pomerom rizika 0,75
(0,49, 1,16).

/Deti/

Topotekán sa hodnotil aj v pediatrickej populácii; sú však dostupné len
obmedzené údaje o účinnosti a bezpečnosti.

V nezaslepenom skúšaní, ktoré zahŕňalo deti (n = 108, vekové rozmedzie:
deti do 16 rokov) s recidivujúcimi alebo progresívnymi solídnymi nádormi,
sa topotekán podával v počiatočnej dávke 2,0 mg/m2 formou 30-minútovej
infúzie počas 5 dní, pričom táto liečebná schéma sa opakovala každé 3
týždne počas jedného roka v závislosti od odpovede na liečbu. Typy nádorov
zahŕňali Ewingov sarkóm/primitívny neuroektodermálny nádor, neuroblastóm,
osteoblastóm a rabdomyosarkóm. Protinádorová aktivita sa preukázala
predovšetkým u pacientov s neuroblastómom. Toxicity topotekánu u
pediatrických pacientov s recidivujúcimi a refraktérnymi solídnymi nádormi
boli podobné ako toxicity historicky pozorované u dospelých pacientov. V
tejto štúdii dostávalo štyridsaťšesť (43 %) pacientov G-CSF počas viac ako
192 (42,1 %) cyklov; šesťdesiatpäť (60 %) dostávalo transfúzie
erytrocytového koncentrátu počas viac ako 139 cyklov (30,5 %) a päťdesiat
(46 %) dostávalo krvné doštičky počas viac ako 159 cyklov (34,9 %). Vo
farmakokinetickej štúdii u pediatrických pacientov s refraktérnymi
solídnymi nádormi (pozri časť 5.2) sa na základe toxicity myelosupresie
limitujúcej dávku stanovila maximálna tolerovaná dávka (MTD) 2,0 mg/m2/deň
spolu s G-CSF a 1,4 mg/m2/deň bez G-CSF.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Po intravenóznom podaní topotekánu v dávkach 0,5 až 1,5 mg/m2 vo forme 30
minútovej infúzie denne po dobu piatich dní preukázal topotekán vysoký
plazmatický klírens 62 l/hod (SD 22), čo zodpovedá približne 2/3 prietoku
krvi pečeňou. Topotekán mal taktiež veľký distribučný objem, približne
132 l (SD 57) a relatívne krátky polčas 2 - 3 hodiny. Porovnanie
farmakokinetických parametrov nenaznačuje žiadnu zmenu vo farmakokinetike
počas podávania po dobu 5 dní. Plocha pod krivkou sa zvýšila približne
proporcionálne so zvyšujúcou sa dávkou. Existuje len malá alebo žiadna
kumulácia topotekánu pri opakovaných denných dávkach a neexistuje dôkaz o
zmene FK po viacnásobných dávkach. Predklinické štúdie naznačujú, že väzba
topotekánu na plazmatické bielkoviny je nízka (35 %) a distribúcia medzi
krvinkami a plazmou bola výrazne homogénna.

Eliminácia topotekánu u človeka bola preskúmaná len čiastočne. Hlavnou
cestou klírensu topotekánu bola hydrolýza laktónového kruhu, pričom vznikne
karboxylát s otvoreným kruhom.

Metabolizmus je zodpovedný za < 10 % eliminácie topotekánu. N-demetylovaný
metabolit, u ktorého sa v bunkovej analýze dokázala podobná alebo nižšia
účinnosť ako u východiskovej látky, sa zistil v moči, plazme a stolici.
Priemerný pomer AUC metabolitu a východiskovej látky bol nižší ako 10 % pre
oba celkový topotekán aj topotekán laktón. V moči sa identifikoval
metabolit O-glukuronidácie topotekánu a N-demetyltopotekán.

Celkové vylúčené množstvo látky súvisiacej s liekom po piatich denných
dávkach topotekánu bolo 71 až 76 % podanej i.v. dávky. V moči sa vylúčilo
približne 51 % vo forme celkového topotekánu a 3 % vo forme N-
demetyltopotekánu. Eliminácia celkového topotekánu stolicou predstavovala
18 %, zatiaľ čo eliminácia N-demetyltopotekánu stolicou bola 1,7 %. Celkovo
sa N-demetylmetabolit podieľal v priemere menej ako 7 % (rozsah 4-9 %) na
celkovej látke súvisiacej s liekom vylúčenej v moči a stolici. Topotekán-O-
glukuronid a N-demetyltopotekánO-glukuronid v moči predstavovali menej ako
2,0 %.

/In vitro/ údaje získané pomocou ľudských pečeňových mikrozómov naznačujú
tvorbu malých množstiev N-demetylovaného topotekánu. In vitro topotekán
neinhiboval ľudské P450 enzýmy CYP1A2, CYP2A6, CYP2C8/9, CYP2C19, CYP2D6,
CYP2E, CYP3A alebo CYP4A, ani neinhiboval ľudské cytozolové enzýmy
dihydropyrimidín alebo xantín oxidázu.

Pri podávaní v kombinácii s cisplatinou (cisplatina v 1. deň, topotekán v
1. až 5. deň) sa klírens topotekánu v 5. deň znížil v porovnaní s 1. dňom
(19,1 l/hod/m2 v porovnaní s 21,3 l/hod/m2 [n = 9] (pozri časť 4.5).

Plazmatický klírens u pacientov s poruchou funkcie pečene (sérový bilirubín
v rozmedzí 1,5 až 10 mg/dl) sa v porovnaní s kontrolnou skupinou pacientov
znížil približne o 67 %. Polčas topotekánu sa predĺžil približne o 30 %,
nepozoroval sa však žiadny zreteľný rozdiel v distribučnom objeme.
Plazmatický klírens celkového topotekánu (aktívnej a neaktívnej formy) sa u
pacientov s poruchou funkcie pečene v porovnaní s kontrolnou skupinou
pacientov znížil len približne o 10 %.

Plazmatický klírens u pacientov s poruchou funkcie obličiek (klírens
kreatinínu 41 – 60 ml/min) sa znížil približne o 67 % v porovnaní s
kontrolnou skupinou pacientov. Distribučný objem sa mierne znížil a polčas
sa zvýšil len o 14 %. U pacientov so stredne závažnou poruchou funkcie
obličiek sa plazmatický klírens topotekánu znížil na 34 % hodnoty
kontrolnej skupiny pacientov. Priemerný polčas sa zvýšil z 1,9 hodín na 4,9
hodín.

V populačnej štúdii nemalo niekoľko faktorov, vrátane veku, telesnej
hmotnosti a ascitu, žiadny významný vplyv na klírens celkového topotekánu
(aktívnej a neaktívnej formy).

/Deti/

Farmakokinetika topotekánu podávaného formou 30-minútovej infúzie počas 5
dní sa hodnotila v dvoch štúdiách. Jedna štúdia zahŕňala rozmedzie dávky od
1,4 mg/m2 do 2,4 mg/m2 u detí (vo veku 2 až 12 rokov, n = 18),
dospievajúcich (vo veku 12 až 16 rokov, n = 9) a mladých dospelých (vo veku
16 až 21 rokov, n = 9) s refraktérnymi solídnymi nádormi. Druhá štúdia
zahŕňala rozmedzie dávky od 2,0 mg/m2 do 5,2 mg/m2 u detí (n = 8),
dospievajúcich (n = 3) a mladých dospelých (n = 3) s leukémiou. V týchto
štúdiách sa nezistili žiadne zjavné rozdiely vo farmakokinetike topotekánu
medzi deťmi, dospievajúcimi a mladými dospelými pacientmi so solídnymi
nádormi alebo leukémiou, ale údaje sú príliš obmedzené na vyvodenie
jednoznačných záverov.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

V dôsledku svojho mechanizmu účinku pôsobí topotekán genotoxicky /in vitro/
na bunky cicavcov (bunky lymfómu myší a ľudské lymfocyty) a /in vivo/ na
bunky kostnej drene myší. Preukázalo sa tiež, že topotekán spôsobuje u
potkanov a u králikov embryofetálnu letalitu.

V štúdiách reprodukčnej toxicity s topotekánom na potkanoch sa nepozorovali
žiadne účinky na samčiu alebo samičiu fertilitu; u samíc sa však pozorovala
super-ovulácia a mierne zvýšenie pred implantačných strát.

Karcinogénny potenciál topotekánu sa neskúmal.


6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

Manitol (E421)
Kyselina tartarová (E334)
Kyselina chlorovodíková (E507) (na úpravu pH)
Hydroxid sodný (E524) (na úpravu pH)

6.2 Inkompatibility

Tento liek sa nesmie miešať s inými liekmi okrem tých, ktoré sú uvedené
v časti 6.6.

6.3 Čas použiteľnosti

/Neotvorené injekčné liekovky/
2 roky

/Pripravené roztoky/

Liek sa má použiť okamžite po rekonštitúcii, pretože neobsahuje žiadne
antibakteriálne konzervačné látky.

/Zriedené roztoky/
Fyzikálnochemická stabilita liečiva po zriedení v odporúčaných infúznych
roztokoch (pozri časť 6.6) sa stanovila na 48 hodín pri 2 °C až 8 °C
a 25 (C.

Z mikrobiologického hľadiska sa liek má použiť ihneď. Ak sa nepoužije
ihneď, za čas použiteľnosti a podmienky pred použitím je zodpovedný
používateľ a nemali by byť za normálnych okolností dlhšie ako 24 hodín pri
2 °C až 8 °C, pokiaľ sa rekonštitúcia/riedenie nevykoná za kontrolovaných
a validovaných aseptických podmienok.

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Injekčnú liekovku uchovávajte vo vonkajšom obale na ochranu pred svetlom.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

Liek je balený v 6 ml, čírych, bezfarebných injekčných liekovkách z
tubulárneho skla typu I uzatvorených s 20 mm fluorotekovými lyotekovými
gumovými zátkami a utesnenými s 20 mm hliníkovými odklápacími viečkami.

Topotecan Kabi je dostupný v škatuliach obsahujúcich 1 injekčnú liekovku
alebo 5 injekčných liekoviek. Každá injekčná liekovka môže byť zabalená do
sťahovacej fólie a môže/nemusí byť zabalená v obale z plastickej hmoty.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu a iné zaobchádzanie s liekom

Injekčné liekovky Topotecanu Kabi 4 mg sa musia rekonštituovať so 4 ml vody
na injekciu. Rekonštituovaný roztok je žltej až žltozelenej farby a dodáva
1 mg topotekánu na ml.

Na dosiahnutie výslednej koncentrácie v rozmedzí 0,01 a 0,5 miligramu na ml
je potrebné ďalšie riedenie príslušného objemu rekonštituovaného roztoku
buď s 0,9 % w/v intravenóznou infúziou chloridu sodného alebo s 5 % w/v
intravenóznou infúziou glukózy.

Je potrebné dodržiavať štandardné postupy pre správne zaobchádzanie s
antikancerogénnymi liekmi a ich likvidáciu, predovšetkým:

- Personál má byť vyškolený v rekonštitúcii lieku.

- Gravidné ženy nemajú pracovať s týmto liekom.

- Personál zaobchádzajúci s týmto liekom má počas rekonštitúcie používať
ochranný odev, vrátane masky, ochranných okuliarov a rukavíc.

- Všetky pomôcky použité pri podávaní alebo čistení, vrátane rukavíc, sa
majú odložiť do vriec určených na likvidáciu vysoko rizikového odpadu
na spálenie pri vysokej teplote. Tekutý odpad sa môže spláchnuť veľkým
množstvom vody.

- Pri náhodnom kontakte s kožou alebo očami je potrebné okamžite
opláchnuť veľkým množstvom vody.

Zvyšky lieku rovnako ako všetok materiál, ktorý sa používal na
rekonštitúciu, riedenie a podanie, sa musí zlikvidovať podľa štandardných
postupov nemocnice týkajúcich sa cytotoxických látok s náležitým ohľadom na
platné zákony týkajúce sa likvidácie nebezpečného odpadu.


7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Fresenius Kabi Oncology Plc.
Lion Court, Farnham Road
Bordon, Hampshire GU35 0NF
Spojené kráľovstvo


8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO

44/0977/10-S


9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/ PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE



10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU