Písomná informácia pre používateľov


Príloha č. 3 k rozhodnutiu o registrácii lieku, ev.č.: 2009/09669,
2009/09670, 2009/09671, 2009/09672


PÍSOMNÁ INFORMÁCIA PRE POUŽÍVATEĽOV

Karbicombi 8 mg/12,5 mg tablety
Karbicombi 16 mg/12,5 mg tablety
Karbicombi 32 mg/12,5 mg tablety
Karbicombi 32 mg/25 mg tablety

Kandesartan cilexetil/Hydrochlorotiazid


Pozorne si prečítajte celú písomnú informáciu skôr, ako začnete užívať Váš
liek.
- Túto písomnú informáciu si uschovajte. Možno bude potrebné, aby ste si
ju znovu prečítali.
- Ak máte akékoľvek ďalšie otázky, obráťte sa na svojho lekára alebo
lekárnika.
- Tento liek bol predpísaný Vám. Nedávajte ho nikomu inému. Môže mu
uškodiť, dokonca aj vtedy, ak má rovnaké príznaky ako Vy.
- Ak začnete pociťovať akýkoľvek vedľajší účinok ako závažný alebo ak
spozorujete vedľajšie účinky, ktoré nie sú uvedené v tejto písomnej
informácii pre používateľov, povedzte to, prosím, svojmu lekárovi alebo
lekárnikovi.


V tejto písomnej informácii pre používateľov sa dozviete:
1. Čo je Karbicombi a na čo sa používa
2. Skôr ako užijete Karbicombi
3. Ako užívať Karbicombi
4. Možné vedľajšie účinky
5. Ako uchovávať Karbicombi
6. Ďalšie informácie


1. ČO JE KARBICOMBI A NA ČO SA POUŽÍVA

Tento liek sa volá Karbicombi. Používa sa na liečbu vysokého krvného tlaku
(hypertenzia) u dospelých pacientov. Obsahuje dve liečivá: kandesartan
cilexetil a hydrochlorotiazid.
Obidve liečivá pomáhajú znižovať Váš krvný tlak.

Kandesartan cilexetil patrí do skupiny liečiv nazývaných antagonisty
angiotenzínu II. Spôsobujú rozšírenie, relaxáciu (uvoľnenie napätia) svalov
krvných ciev. Toto napomáha poklesu Vášho krvného tlaku.
Hydrochlorotiazid patrí do skupiny liečiv nazývaných diuretiká (močopudné
látky). Hydrochlorotiazid pomáha Vášmu telu vylučovať vodu a solí ako je
sodík do moču. Toto napomáha poklesu Vášho krvného tlaku.

Váš lekár Vám predpíše Karbicombi, ak Váš krvný tlak nie je dostatočne
kontrolovaný kandesartanom cilexetilom alebo hydrochlorotiazidom, keď sa
používajú samostatne.


2. SKÔR AKO UŽIJETE KARBICOMBI

Neužívajte Karbicombi

- keď ste alergický (precitlivený) na kandesartan cilexetil alebo
hydrochlorotiazid alebo na ktorúkoľvek z ďalších zložiek Karbicombi
(pozri časť 6).
- keď ste alergický na lieky zo skupiny sulfónamidov. Ak si nie ste istý,
či sa Vás to týka, opýtajte sa svojho lekára.
- keď máte závažné ochorenie pečene alebo biliárnu obštrukciu (problémy
s odtokom žlče zo žlčníka).
- keď máte závažné ochorenie obličiek.
- keď ste niekedy v minulosti mali dnu.
- keď máte trvalo nízku hladinu draslíka vo Vašej krvi.
- keď máte trvalo vysoké hladiny vápnika vo Vašej krvi.
- keď ste viac než 3 mesiace tehotná, (je tiež lepšie vyhnúť sa užívaniu
Karbicombi na začiatku tehotenstva - pozri časť „Tehotenstvo
a dojčenie“).

Ak si nie ste istý, či sa Vás to týka, spýtajte sa na to svojho lekára
alebo lekárnika predtým, ako začnete používať Karbicombi.

Buďte zvlášť opatrný pri používaní Karbicombi

- ak máte cukrovku.
- ak máte problémy so srdcom, pečeňou alebo obličkami.
- ak ste v nedávnom čase podstúpili transplantáciu obličky.
- ak vraciate, v poslednom čase ste úporne vracali alebo máte hnačku.
- máte chorobu nadobličiek – tzv. Connov syndróm (známy tiež ako primárny
hyperaldosteronizmus).
- ak ste niekedy mali ochorenie nazývané systémový lupus erythematosus
(SLE).
- ak máte nízky krvný tlak.
- ak ste v minulosti prekonali cievnu mozgovú príhodu.
- ak ste niekedy mali alergiu alebo astmu.

Ak sa u Vás zistí niečo z vyššie uvedeného, možno budete musieť chodiť na
kontroly k svojmu lekárovi častejšie a budete musieť absolvovať určité
vyšetrenia.

Musíte oznámiť svojmu lekárovi, ak si myslíte, že ste (alebo by ste mohli
byť) tehotná. Karbicombi sa neodporúča na začiatku tehotenstva, a nesmie sa
užívať, ak ste viac ako 3 mesiace tehotná, pretože môže vážne poškodiť Vaše
dieťa, ak sa užíva v tomto období (pozri časť „Tehotenstvo a dojčenie“).

Ak máte plánovaný operačný zákrok, povedzte svojmu lekárovi alebo zubnému
lekárovi, že užívate Karbicombi. Je to kvôli tomu, že Karbicombi
v kombinácii s niektorými anestetikami (používanými pri narkóze) môže
spôsobovať pokles krvného tlaku.

Karbicombi môže zvyšovať citlivosť pokožky na slnko.

Používanie u detí a dospievajúcich
S používaním Karbicombi u detí a dospievajúcich (mladších ako 18 rokov) nie
sú žiadne skúsenosti. Preto sa Karbicombi deťom a dospievajúcim nemá
podávať.

Užívanie iných liekov

Ak užívate alebo ste v poslednom čase užívali ešte iné lieky, vrátane
liekov, ktorých výdaj nie je viazaný na lekársky predpis, oznámte to,
prosím, svojmu lekárovi alebo lekárnikovi. Karbicombi môže ovplyvniť účinok
niektorých liekov a naopak, niektoré lieky môžu mať vplyv na účinok
Karbicombi. Počas užívania určitých liekov bude možno potrebné, aby Vám
lekár z času na čas urobil krvné testy.

Informujte svojho lekára predovšetkým vtedy, keď užívate niektorý
z nasledujúcich liekov:
. Iné lieky na zníženie krvného tlaku, vrátane betablokátorov, diazoxidu
a ACE inhibítorov, ako sú enalapril, kaptopril, lizinopril alebo
ramipril.
. Nesteroidné protizápalové lieky (NSAIDs), ako sú ibuprofén, naproxén,
diklofenak, celekoxib alebo etorikoxib (lieky na úľavu bolesti a
zápalu).
. Kyselinu acetylsalicylovú (ak užívate viac než 3 g každý deň (liek na
úľavu bolesti a zápalu).
. Doplnky draslíka alebo náhrady soli obsahujúce draslík (lieky, ktoré
zvyšujú hladinu draslíka v krvi).
. Vápnik alebo doplnky vitamínu D.
. Lieky znižujúce cholesterol ako sú kolestipol alebo cholestyramín.
. Lieky na cukrovku (tablety alebo inzulín).
. Lieky na kontrolu srdcového rytmu (antiarytmiká) ako sú digoxín
a betablokátory.
. Heparín (liek na zrieďovanie krvi).
. Močopudné lieky (diuretiká).
. Laxatíva ("preháňadlá").
. Penicilín (antibiotikum).
. Amfotericín (používaný na liečbu plesňových infekcií).
. Lítium (liek na liečbu psychických problémov).
. Steroidy ako je prednizolón.
. Hormón hypofýzy (ACTH).
. Lieky na liečbu rakoviny.
. Amantadín (používaný na liečbu Parkinsonovej choroby alebo závažných
infekčných ochorení spôsobených vírusmi).
. Barbituráty (druh sedatív tiež používaných na liečbu epilepsie).
. Karbenoxolón (používaný na liečbu ochorení pažeráka alebo vredov v
ústnej dutine).
. Anticholinergné lieky ako sú atropín a biperidén.
. Cyklosporín, lieky používané pri transplantáciách orgánov na zabránenie
rejekcie (odmietnutia orgánov).
. Ďalšie lieky, ktoré môžu viesť k zvýšeniu účinku na zníženie krvného
tlaku ako sú baklofén (liek na uvoľnenie kŕčov), amifostín (používaný
v liečbe rakoviny) a niektoré antipsychotické lieky.

Užívanie Karbicombi s jedlom a nápojmi (obzvlášť s alkoholom)
- Karbicombi môžete užívať s jedlom alebo bez jedla.
- Porozprávajte sa so svojím lekárom skôr, ako požijete alkoholické
nápoje. Alkohol Vám môže ešte viac znížiť Váš krvný tlak a/alebo zvýšiť
možnosť, že budete pociťovať mdloby alebo závraty.

Tehotenstvo a dojčenie

Skôr ak ozačnete užívať akýkoľvek liek, poraďte sa so svojim lekárom alebo
lekárnikom.

/Tehotenstvo/
Musíte oznámiť svojmu lekárovi, ak si myslíte, že ste (alebo by ste mohli
byť) tehotná. Váš lekár Vám zvyčajne odporučí, aby ste prestali užívať
Karbicombi predtým, ako otehotniete alebo hneď ako zistíte, že ste tehotná
a poradí Vám, aby ste užili iný liek namiesto Karbicombi. Karbicombi sa
neodporúča na začiatku tehotenstva, a nesmie sa užívať, ak ste tehotná
dlhšie ako 3 mesiace, pretože môže spôsobiť vážne poškodenie dieťaťa, ak sa
užíva po treťom mesiaci tehotenstva.

/Dojčenie/
Informujte svojho lekára, ak dojčíte alebo sa pripravujete začať dojčiť.
Karbicombi nie je vhodný pre dojčiace matky a lekár môže pre Vás zvoliť inú
liečbu, ak si želáte dojčiť, zvlášť ak Vaše dieťa je novorodenec alebo sa
narodilo predčasne.

Vedenie vozidla a obsluha strojov

Počas užívania Karbicombi môžu pacienti pociťovať únavu alebo závrat. Ak sa
Vám to stane, neveďte vozidlo, ani nepracujte s rôznymi nástrojmi či
strojmi.

Dôležité informácie o niektorých zložkách Karbicombi

Karbicombi obsahuje laktózu, čo je typ cukru.
Ak Vám lekár v minulosti povedal, že máte problém so znášanlivosťou
niektorých cukrov, poraďte sa s ním predtým, ako začnete užívať tento liek.


3. AKO UŽÍVAŤ KARBICOMBI

Vždy užívajte Karbicombi presne tak, ako Vám povedal Váš lekár. Ak si nie
ste niečím istý, overte si to u svojho lekára alebo lekárnika. Je dôležité
používať Karbicombi každý deň.
Zvyčajná dávka Karbicombi je jedna tableta denne.
Prehltnite tabletu a zapite ju vodou.
Snažte sa užívať tabletu v rovnaký čas každý deň. Pomôže Vám to zapamätať
si, že ju máte užiť.

Ak užijete viac Karbicombi, ako máte
Ak užijete viac Karbicombi, ako Vám predpísal Váš lekár, ihneď sa poraďte s
lekárom alebo lekárnikom.

Ak zabudnete užiť Karbicombi
Neužívajte dvojnásobnú dávku, aby ste nahradili vynechanú dávku.
Nasledujúcu dávku jednoducho užite vo zvyčajnom čase.

Ak prestanete užívat Karbicombi
Ak prestanete užívať Karbicombi, Váš krvný tlak sa môže znova zvýšiť.
Neprestaňte preto užívať Karbicombi bez odporúčania svojho lekára.

Ak máte ďalšie otázky týkajúce sa použitia tohto lieku, opýtajte sa svojho
lekára alebo lekárnika.


4. MOŽNÉ VEDĽAJŠIE ÚČINKY

Tak ako všetky lieky, aj Karbicombi môže spôsobovať vedľajšie účinky, hoci
sa neprejavia u každého. Je dôležité, aby ste vedeli, aké vedľajšie účinky
sa môžu vyskytnúť. Niektoré z nich sú spôsobené kandesartan cilexetilom
a niektoré hydrochlorotiazidom.

Frekvencie, s akými sa môžu vyskytnúť tieto vedľajšie účinky, sú vymedzené
nasledovne:
|Veľmi časté: |Postihujú viac ako 1 užívateľa z 10 |
|Časté: |Postihujú 1 z 10 užívateľov zo 100 |
|Menej časté: |Postihujú 1 až 10 užívateľov z 1 000 |
|Zriedkavé: |Postihujú 1 až 10 užívateľov z 10 000 |
|Veľmi |Postihujú menej ako 1 užívateľa z 10 |
|zriedkavé: |000 |
|Neznáme: |Frekvencia sa nedá stanoviť |
| |z dostupných údajov |

Prestaňte Karbicombi užívať a okamžite vyhľadajte lekársku pomoc v prípade,
ak sa u Vás vyskytnú niektoré z nasledujúcich príznakov alergickej reakcie:
- sťažené dýchanie sprevádzané opuchom tváre alebo bez neho, opuchom
pier, jazyka a/alebo hrdla,
- opuch tváre, pier, jazyka a/alebo hrdla, ktorý môže spôsobovať
ťažkosti s prehĺtaním,
- výrazné svrbenie kože (s vyvýšenými vyrážkami).

Karbicombi môže spôsobiť zníženie počtu bielych krviniek. Vaša odolnosť
voči infekciám sa môže znížiť a môže sa vyskytnúť únava, infekcia alebo
horúčka. Ak sa tak stane, kontaktujte svojho lekára. Lekár Vám môže z času
na čas urobiť krvné testy, aby zistil, či Karbicombi neovplyvnil zloženie
krvi (agranulocytózu).


Ďalšie možné vedľajšie účinky:

Časté
. Zmeny vo výsledkoch krvných testov:
- Znížené množstvo sodíka v krvi. Ak je tento stav závažný, môžete
pociťovať slabosť, nedostatok energie alebo svalové kŕče.
- Zvýšenie alebo zníženie hladiny draslíka v krvi, najmä, ak ste už
mali problémy s obličkami alebo srdcové zlyhanie. V ťažkých
prípadoch sa u Vás môže vyskytnúť únava, slabosť, nepravidelný
srdcový tep alebo mravčenie.
- Zvýšené množstvo cholesterolu, cukru alebo kyseliny močovej vo Vašej
krvi.
. Cukor v moči.
. Pocit závratu/točenie hlavy alebo mdloba.
. Bolesť hlavy.
. Infekcie dýchacích ciest.

Menej časté
- Nízky tlak krvi, ktorý môže spôsobiť, že pociťujete mdloby alebo
závrat.
- Strata chuti do jedla, hnačka, zápcha, podráždenie žalúdka.
- Kožná vyrážka, žihľavka (hrčkovité vyrážky), vyrážka spôsobená
citlivosťou na svetlo.

Zriedkavé
- Žltačka (žlté sfarbenie kože a očných bielkov). Ak sa Vám to stane,
okamžite kontaktujte svojho lekára.
- Účinky na funkciu Vašich obličiek, najmä ak máte problémy s obličkami
alebo zlyhanie srdca.
- Ťažkosti so spánkom, depresia, pocit nepokoja
- Brnenie alebo mravčenie v rukách a nohách.
- Krátkodobé rozmazané videnie.
- Nepravidelný srdcový tep.
- Ťažkosti s dýchaním (vrátane zápalu pľúc a tekutiny v pľúcach).
- Zvýšená teplota (horúčka).
- Zápal pankreasu. Môže spôsobiť silnú bolesť v žalúdku.
- Svalové kŕče.
- Poškodenie krvných ciev zapríčinené červenými alebo purpurovými bodkami
na koži.
- Zníženie červených a bielych krviniek a krvných doštičiek. Môžete sa
cítiť unavený, môžete mať infekciu, horúčku alebo ľahko tvoriace sa
modriny.
- Závažná vyrážka, ktorá sa rýchlo prejaví, s tvorbou pľuzgierov alebo
olupovaním kože a možnou tvorbou pľuzgierov v ústach.
- Zhoršenie prejavov podobných lupus erythematosus alebo výskyt
nezvyčajných kožných reakcií.

Veľmi zriedkavé
- Opuch tváre, pier, jazyka a/alebo hrdla.
- Svrbenie.
- Bolesť chrbta, kĺbov a svalov.
- Zmenená činnosť Vašej pečene, vrátane zápalu pečene (hepatitídy). Môže
sa to prejaviť ako únava, žlté sfarbenie kože a očných bielkov
a príznaky podobné chrípke.
- Kašeľ.
- Pocit na vracanie.

Ak začnete pociťovať akýkovek vedľajší účinok ako závažný alebo ak
spozorujete vedľajšie účinky, ktoré nie sú uvedené v tejto písomnej
informácii pre používateľov, povedzte to, prosím, svojmu lekárovi alebo
lekárnikovi.

5. AKO UCHOVÁVAŤ KARBICOMBI

Uchovávajte mimo dosahu a dohľadu detí.

Nepoužívajte Karbicombi po dátume exspirácie, ktorý je uvedený na obale.
Dátum exspirácie sa vzťahuje na posledný deň v mesiaci.

Tablety balené v blistroch s PVC/PVDC filmom a hliníkovou fóliou:
Uchovávajte pri teplote do 30°C.

Tablety balené v blistroch s laminovanou OPA/Al/PVC fóliou a hliníkovou
fóliou:
Tento liek nevyžaduje žiadne zvláštne podmienky na uchovávanie.

Lieky sa nesmú likvidovať odpadovou vodou alebo domovým odpadom. Nepoužitý
liek vráťte do lekárne. Tieto opatrenia pomôžu chrániť životné prostredie.


6. ĎALŠIE INFORMÁCIE

Čo Karbicombi obsahuje

- Účinná látka je kandesartan cilexetil a hydrochlorotiazid.
Každá tableta obsahuje 8 mg kandesartan cilexetilu a 12,5 mg
hydrochlorotiazidu.
Každá tableta obsahuje 16 mg kandesartan cilexetilu a 12,5 mg
hydrochlorotiazidu.
Každá tableta obsahuje 32 mg kadesartan cilexetilu a 12,5 mg
hydrochlorotiazidu.
Každá talbeta obsahuje 32 mg kandesartan cilexetilu a 25 mg
hydrochlorotiazidu.
- Ďalšie zložky sú monohydrát laktózy, kukuričný škrob, makrogol 8000,
hyprolóza, vápenatá soľ karmelózy, magnéziumstearát, červený oxid
železitý (E172) len pre 16 mg/12,5 mg a 32 mg/25 mg a žltý oxid
železitý (E172) len pre 32 mg/12,5 mg.



Ako vyzerá Karbicombi a obsah balenia

Karbicombi 8 mg/12,5 mg tablety sú biele, obojstranne vypuklé, oválne,
s deliacou ryhou na jednej strane.
Deliaca ryha iba pomáha rozlomiť tabletu na ľahšie prehĺtanie a neslúži na
rozdelenie na rovnaké dávky.
Karbicombi 16 mg/12,5 mg tablety sú bledo ružové, obojstranne vypuklé,
oválne, s deliacou ryhou na jednej strane.
Deliaca ryha iba pomáha rozdeliť tabletu na ľahšie prehĺtanie a neslúži na
rozdelenie na rovnaké dávky.
Karbicombi 32 mg/12,5 mg tablety sú žlto biele, obojstranne vypuklé,
oválne, s deliacou ryhou na jednej strane.
Deliaca ryha iba pomáha rozdeliť tabletu na ľahšie prehĺtanie a neslúži na
rozdelenie na rovnaké dávky.
Karbicombi 32 mg/25 mg sú bledo ružové tablety, obojstranne vypuklé, oválne
s deliacou ryhou na jednej strane.
Tableta sa môže rozdeliť na rovnaké polovice.

Dostupné sú škatuľky s 14, 15, 28, 30, 56, 60, 84, 90, 98 tabletami
v blistroch.
Nie všetky veľkosti balenia musia byť uvedené na trh.

Držiteľ rozhodnutia o registrácii
Krka d.d., Novo mesto, Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovinsko

Výrobca
1. KRKA, d.d., Novo mesto, Šmarješka cesta 6, Novo mesto, Slovinsko
2. TAD Pharma GmBH, Heinz-Lohman Str. 5, 27472 Cuxhaven, Nemecko


Liek je schválený v členských štátoch Európskeho hospodárskeho priestoru
(EHP) pod nasledovnými názvami:

|Názov členského štátu |Názov lieku |
|Rakúsko |Candesartan + HCT Krka |
|Bulharsko, Poľsko, Rumunsko, Slovenská |Karbicombi |
|republika | |
|Česká republika |Cancombino |
|Nemecko |Candesartan-HCTad |
|Írsko, Cyprus, Grécko |Candesartan HCTZ Krka |
|Maďarsko, Slovinsko |Candecombi |
|Lotyšsko |Canocombi |

Táto písomná informácia pre používateľov bola naposledy schválená v
03/2011.

Súhrn charakteristických vlastnosti lieku


Príloha č. 2 k rozhodnutiu o registrácii lieku, ev.č.: 2009/09669,
2009/09670, 2009/09671, 2009/09672


SÚHRN CHARAKTERISTICKÝCH VLASTNOSTÍ LIEKU


1. NÁZOV LIEKU

Karbicombi 8 mg/12,5 mg tablety
Karbicombi 16 mg/12,5 mg tablety
Karbicombi 32 mg/12,5 mg tablety
Karbicombi 32 mg/25 mg tablety


2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE

Karbicombi 8 mg/12,5 mg tablety
Každá tableta obsahuje 8 mg kandesartan cilexetilu a 12,5 mg
hydrochlorotiazidu.
Karbicombi 16 mg/12,5 mg tablety
Každá tableta obsahuje 16 mg kandesartan cilexetilu a 12,5 mg
hydrochlorotiazidu.
Karbicombi 32 mg/12,5 mg tablety
Každá tableta obsahuje 32 mg kandesartan cilexetilu a 12,5 mg
hydrochlorotiazidu.
Karbicombi 32 mg/25 mg tablety
Každá tableta obsahuje 32 mg kandesartan cilexetilu a 25 mg
hydrochlorotiazidu.


Pomocné látky:
| |8 mg/12,5 mg |16 mg/12,5 mg |32 mg/12,5 mg |32 mg/25 mg |
|Laktóza |73,06 mg |65,46 mg |142,79 mg |130,91 mg |

Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.


3. LIEKOVÁ FORMA

Tableta

Karbicombi 8 mg/12,5 mg sú biele, bikonvexné, oválne tablety s deliacou
ryhou na jednej strane.
Deliaca ryha iba pomáha rozlomiť tabletu na ľahšie prehĺtanie a neslúži na
rozdelenie na rovnaké dávky.
Karbicombi 16 mg/12,5 mg sú bledo ružové, bikonvexné, oválne tablety
s deliacou ryhou na jednej strane.
Deliaca ryha iba pomáha rozlomiť tabletu na ľahšie prehĺtanie a neslúži na
rozdelenie na rovnaké dávky.
Karbicombi 32 mg/12,5 mg sú žlto biele, bikonvexné, oválne tablety
s deliacou ryhou na jednej strane.
Deliaca ryha iba pomáha rozlomiť tabletu na ľahšie prehĺtanie a neslúži na
rozdelenie na rovnaké dávky.
Karbicombi 32 mg/25 mg sú bledo ružové, bikonvexné, oválne tablety
s deliacou ryhou na jednej strane.
Tablety sa môžu rozdeliť na rovnaké polovice.


4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikácie

Liečba esenciálnej hypertenzie u dospelých pacientov, ktorých krvný tlak
nie je optimálne kontrolovaný monoterapiou kandesartan cilexetilom alebo
monoterapiou hydrochlorotiazidom.

4.2 Dávkovanie s pôsob dávkovania

Dávkovanie
Odporúčaná dávka Karbicombi je jedna tableta jedenkrát denne.
Odporúča sa vytitrovať dávku jednotlivých zložiek (kandesartan cilexetilu a
hydrochlorotiazidu). V klinicky vhodných prípadoch sa môže zvážiť priama
zmena z monoterapie na podávanie Karbicombi. Odporúča sa vytitrovať dávku
kandesartan cilexetilu pred zmenou liečby z monoterapie
hydrochlorotiazidom. Karbicombi sa môže podávať pacientom, ktorých krvný
tlak nie je optimálne kontrolovaný kandesartan cilexetilom alebo
monoterapiou hydrochlorotiazidom alebo Karbicombi v nižších dávkach.

Maximum antihypertenzného účinku sa dosiahne počas 4 týždňov od začiatku
liečby.

Osobitné skupiny pacientov

/Starší pacienti/
U starších pacientov nie je potrebná úprava dávkovania.

/Pacienti s depléciou intravaskulárneho objemu/
U pacientov s rizikom vzniku hypotenzie, akými sú pacienti s možným
znížením cirkulujúceho objemu, sa odporúča titrácia dávky kandesartan
cilexetilu (u týchto pacientov je potrebné zvážiť začiatočnú dávku
kandesartan cilexetilu 4 mg).

/Pacienti s poškodením funkcie obličiek/
U týchto pacientov sa pred tiazidovými diuretikami uprednostňujú slučkové
diuretiká. U pacientov s miernym až stredne ťažkým poškodením funkcie
obličiek (klírens kreatinínu (30 ml/min/1,73 m2 plochy tela, Body Surface
Area (BSA)) sa odporúča pred liečbou Karbicombi vytitrovať dávku
kandesartan cilexetilu (odporúčaná počiatočná dávka kandesartan cilexetilu
u týchto pacientov je 4 mg).
Karbicombi je kontraindikovaný u pacientov s ťažkým poškodením funkcie
obličiek (klírens kreatinínu <30 ml/min/1,73 m2 BSA) (pozri časť 4.3).

/Pacienti s poškodením funkcie pečene/
U pacientov s miernym alebo stredne ťažkým poškodením funkcie pečene sa
odporúča pred liečbou Karbicombi vytitrovať dávku kandesartan cilexetilu
(odporúčaná počiatočná dávka kandesartan cilexetilu u týchto pacientov je
4 mg).
Karbicombi je kontraindikovaný u pacientov s ťažkým poškodením funkcie
pečene a/alebo s cholestázou (pozri časť 4.3).

/Pediatrická populácia/
Bezpečnosť a účinnosť Karbicombi u detí a mladistvých od narodenia do
18 rokov sa nestanovila. K dispozícii nie sú žiadne údaje.

Spôsob podávania
Perorálne.
Karbicombi sa môže užívať s jedlom alebo bez jedla.
Biologická dostupnosť kandesartanu nie je ovplyvnená potravou.
Nie sú nijaké klinicky významné interakcie medzi hydrochlorotiazidom
a potravou.

4.3 Kontraindikácie

- Precitlivenosť na liečivo alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok alebo
na deriváty sulfónamidových liečiv. Hydrochlorotiazid je sulfónamidový
derivát.
- Druhý a tretí trimester gravidity (pozri časť 4.4 a 4.6).
- Ťažké poškodenie funkcie obličiek (klírens kreatinínu <30
ml/min/1,73 m2 BSA).
- Ťažké poškodenie funkcie pečene a/alebo cholestáza.
- Refraktérna hypokaliémia a hyperkalciémia.
- Dna.

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Poškodenie funkcie obličiek/transplantácia obličiek
U týchto pacientov sa pred tiazidovými diuretikami uprednostňujú slučkové
diuretiká. Keď sa Karbicombi podáva pacientom s poškodením funkcie
obličiek, odporúča sa vykonávať pravidelnú kontrolu hladiny draslíka,
kreatinínu a kyseliny močovej.
S podávaním Karbicombi pacientom po nedávno vykonanej transplantácii
obličky nie sú zatiaľ žiadne skúsenosti.

Stenóza renálnej artérie
Lieky ovplyvňujúce systém renín-angiotenzín-aldosterón, vrátane
antagonistov receptora angiotenzínu II (AIIRAs), môžu zvyšovať hladinu urey
v krvi a kreatinínu v sére pacientov s bilaterálnou stenózou renálnej
artérie alebo u pacientov so stenózou artérie zásobujúcej solitárnu
obličku.

Deplécia intravaskulárneho objemu
U pacientov so znížením intravaskulárneho objemu a/alebo sodíkovou
depléciou môže dôjsť k vzniku symptomatickej hypotenzie, podobne ako pri
iných liekoch ovplyvňujúcich renínový-angiotenzínový-aldosterónový systém.
Z uvedeného dôvodu sa Karbicombi odporúča podávať až po úprave tohto stavu.

Anestézia a chirurgický zákrok
U pacientov liečených s AIIRAs sa môže počas anestézie a chirurgického
zákroku vyskytnúť hypotenzia na základe blokády renínového-angiotenzínového
systému. Vo veľmi zriedkavých prípadoch môže ísť o ťažkú hypotenziu,
ktorá si môže vyžadovať podanie intravenóznych tekutín a/alebo
vazopresorov.

Poškodenie funkcie pečene
Tiazidy sa majú podávať s opatrnosťou u pacientov s poškodenou funkciou
pečene alebo s progredujúcimi pečeňovými ochoreniami, pretože už mierna
zmena rovnováhy tekutín a elektrolytov môže vyvolať hepatálnu kómu. Nie je
dostatok klinických skúseností s podávaním Karbicombi pacientom s
poškodením funkcie pečene.

Stenóza aortálnej a mitrálnej chlopne (obštrukčná hypertrofická
kardiomyopatia)
Podobne, ako je tomu aj pri iných vazodilatátoroch, u pacientov
s hemodynamicky závažnou stenózou aortálnej alebo mitrálnej chlopne alebo
s obštrukčnou hypertrofickou kardiomyopatiou je potrebná zvýšená opatrnosť.


Primárny hyperaldosteronizmus
Pacienti s primárnym hyperaldosteronizmom všeobecne neodpovedajú na
antihypertenzíva pôsobiace prostredníctvom inhibície renín-angiotenzín-
aldosterónového systému. Preto sa u týchto pacientov podávanie Karbicombi
neodporúča.

Nerovnováha elektrolytov
V primeraných intervaloch sa majú stanovovať hladiny elektrolytov v sére.
Tiazidy, vrátane hydrochlorotiazidu, môžu spôsobiť nerovnováhu tekutín
alebo elektrolytov (hyperkalciémia, hypokaliémia, hyponatriémia,
hypomagneziémia a hypochloremická alkalóza).
Tiazidové diuretiká môžu znižovať vylučovanie vápnika močom a môžu
zapríčiniť prechodné mierne zvýšené koncentrácie vápnika v sére. Značná
hyperkalciémia môže byť znakom skrytej hyperparatyreózy. Pred vyšetrením
funkcie prištítnej žľazy sa má podávanie tiazidov vysadiť.

V závislosti na dávke, hydrochlorotiazid zvyšuje vylučovanie draslíka
močom, čo môže mať za následok vznik hypokaliémie. Zdá sa, že tento účinok
hydrochlorotiazidu je menej zjavný v kombinácii s kandesartan cilexetilom.
Riziko hypokaliémie môže byť zvýšené u pacientov s cirhózou pečene,
u pacientov s rýchlou diurézou, u pacientov s inadekvátnym perorálnym
príjmom elektrolytov a u pacientov, ktorí sú súbežne liečení
kortikosteroidmi alebo adrenokortikotropným hormónom (ACTH).
Liečba s kandesartan cilexetilom môže spôsobiť hyperkaliémiu hlavne
u pacientov so srdcovým zlyhaním a/alebo poškodením obličiek. Súbežné
podávanie Karbicombi a draslík šetriacich diuretík, doplnkov draslíka,
náhrad solí obsahujúcich draslík alebo iných liečiv, ktoré môžu zvyšovať
koncentrácie draslíka (napr. sodná soľ heparínu) môže viesť k zvýšeniu
koncentrácie draslíka v sére.
Sledovanie draslíka sa má vykonávať podľa potreby. Ukázalo sa, že tiazidy
zvyšujú vylučovanie horčíka do moču, čo môže viesť k hypomagneziémii.

Metabolické a endokrinné účinky
Liečba tiazidovými diuretikami môže znížiť glukózovú toleranciu. Môže byť
potrebné upraviť dávky antidiabetických liekov vrátane inzulínu. Počas
liečby tiazidovými liekmi sa môže manifestovať latentný diabetes mellitus.
Zvýšenie hladiny cholesterolu a triglyceridov v sére sa dáva do súvislosti
s liečbou tiazidovými diuretikami. Pri dávkach, ktoré obsahuje Karbicombi,
sa pozorovali iba minimálne účinky. Tiazidové diuretiká zvyšujú
koncentráciu kyseliny močovej v sére, čo môže u vnímavých pacientov vyústiť
do dny.

Fotosenzitivita
Pri užívaní tiazidových diuretík sa hlásili prípady fotosenzitívnej reakcie
(pozri časť 4.8). Ak sa vyskytnú fotosenzitívne reakcie, odporúča sa
ukončenie liečby. Ak je nevyhnutné znovu podať liečbu, odporúča sa chrániť
miesta vystavené slnku alebo umelému UVA žiareniu.

Všeobecné upozornenia
U pacientov, ktorých cievny tonus a funkcie obličiek závisia hlavne od
aktivity renín-angiotenzín-aldosterónového systému (napr. pacienti so
závažným kongestívnym srdcovým zlyhaním alebo s primárnym ochorením
obličiek, vrátane stenózy renálnej artérie), liečba liekmi ovplyvňujúcimi
tento systém vrátane AIIRAs bola spojená s akútnou hypotenziou, azotémiou,
oligúriou alebo zriedkavejšie s akútnym zlyhaním obličiek. Ako pri všetkých
antihypertenzívach, nadmerné zníženie krvného tlaku u pacientov
s ischemickou chorobou srdca alebo s ischemickým cerebrovaskulárnym
ochorením môže mať za následok infarkt myokardu alebo cievnu mozgovú
príhodu.
Precitlivenosť na hydrochlorotiazid sa môže vyskytnúť u pacientov
s anamnézou alergie alebo bronchiálnej astmy alebo bez nej, avšak je
pravdepodobnejšia u pacientov s touto anamnézou.
V spojitosti s liečbou tiazidovými diuretikami sa zaznamenala exacerbácia
alebo aktivácia systémového lupus erythematosus.

Antihypertenzný účinok Karbicombi sa môže zvýšiť ďalšími
antihypertenzívami.

Karbicombi obsahuje laktózu. Preto pacienti so zriedkavými dedičnými
problémami galaktózovej intolerancie, lapónskym deficitom laktázy alebo
glukózo-galaktózovej malabsorpcie nesmú užívať tento liek.

Gravidita
AIIRAs sa nemajú začať podávať počas gravidity. Ak pokračovanie s AIIRA
terapiou nie je považované za nevyhnutné, pacientky plánujúce graviditu
musia byť prevedené na iné antihypertenzné liečby, ktoré majú stanovený
bezpečnostný profil na použitie v gravidite. Ak sa zistí gravidita, liečba
AIIRAs sa musí okamžite ukončiť, a ak je to vhodné, má sa začať
alternatívna liečba (pozri časti 4.3 a 4.6).

4.5 Liekové a iné interakcie

V klinických farmakokinetických skúšaniach sa skúmali možné interakcie s
warfarínom, digoxínom, perorálnymi kontraceptívami
(t.j.etinylestradiol/levonorgestrel), glibenklamidom a nifedipínom. V
týchto štúdiách sa nezistili žiadne klinicky významné farmakokinetické
liekové interakcie.

Účinok hydrochlorotiazidu na depléciu draslíka môže byť zvýšený súbežným
podávaním iných liečiv, ktoré majú spojitosť s úbytkom draslíka a
hypokaliémiou (t.j. iné kaliuretické diuretiká, laxatíva, amfotericín,
karbenoxolón, penicilín G sodná soľ, deriváty kyseliny salicylovej,
steroidy, ACTH).
Súbežné podávanie Karbicombi a draslík šetriacich diuretík, draslíkových
doplnkov, náhrad solí obsahujúcich draslík alebo iných liečiv, ktoré môžu
zvyšovať hladinu draslíka v sére (napr. sodná soľ heparín), môže zvyšovať
koncentrácie draslíka. V prípade potreby sa má monitorovať hladina draslíka
(pozri časť 4.4).
Hypokaliémia a hypomagneziémia spôsobená diuretikami zvyšuje možnosť
prípadného kardiotoxického účinku digitálisových glykozidov a antiarytmík.
Odporúča sa pravidelná kontrola hladiny draslíka v sére, ak sa Karbicombi
používa v kombinácii s takýmito liekmi a nasledovnými liekmi, ktoré by
mohli indukovať torsades de pointes:
< Antiarytmiká, trieda Ia (napr. chinidín, hydrochinidín, dizopyramid).
< Antiarytmiká, trieda III (napr. amiodarón, sotalol, dofetilid,
ibutilid).
< Niektoré antipsychotiká (napr. tioridazín, chlórpromazín,
levomepromazín, trifluoperazín, cyamemazín, sulpirid, sultoprid,
amisulprid, tiaprid, pimozid, haloperidol, droperidol)
< Ďalšie (napr. bepridil, cisaprid, difemanil, erytromycín i.v.,
halofantrín, ketanserín, mizolastín, pentamidín, sparfloxacín,
terfenadín, vinkamín i.v.)

Pri súbežnom podaní lítia s ACE inhibítormi alebo hydrochlorotiazidom sa
zaznamenalo reverzibilné zvýšenie koncentrácie lítia v sére a jeho
toxicita. Podobný účinok sa zaznamenal s AIIRAs. Použitie kandesartanu a
hydrochlorotiazidu s lítiom sa neodporúča. Ak je táto kombinácia potrebná,
odporúča sa starostlivo sledovať koncentrácie lítia v sére.
Pri súbežnom podávaní AIIRAs spolu s nesteroidnými protizápalovými liekmi
(NSAIDs) (t.j. selektívne COX-2 inhibítory, kyselina acetylsalicylová (>3
g/deň) a neselektívne NSAIDs) môže dôjsť k oslabeniu antihypertenzného
účinku.
Ako u ACE inhibítorov, súbežné užívanie AIIRAs a NSAID môže viesť
k zvýšenému riziku zhoršenia renálnych funkcií, vrátane možného akútneho
zlyhania obličiek a k zvýšeniu hladiny draslíka v sére, predovšetkým
u pacientov s už predtým existujúcou zníženou funkciou obličiek. Táto
kombinácia sa má podávať opatrne, a to najmä u starších pacientov. Pacienti
majú byť primerane hydratovaní a je potrebné zvážiť monitorovanie renálnych
funkcií po začatí súbežnej liečby a neskôr v pravidelných intervaloch.
Diuretický, nátriuretický a antihypertenzný účinok hydrochlorotiazidu je
znížený pri súbežnom podávaní NSAIDs.
Absorpcia hydrochlorotiazidu je znížená kolestipolom alebo cholestyramínom.
Účinok nedepolarizujúcich myorelaxancií (napr. tubokurarínu) môže byť
zosilnený hydrochlorotiazidom.
Tiazidy môžu zvýšiť hladinu vápnika v sére v dôsledku zníženej exkrécie. Ak
sa zároveň musia predpísať aj doplnky vápnika alebo vitamín D, má sa
monitorovať hladina vápnika v sére, a podľa nej upraviť dávky.
Tiazidy môžu zosilniť hyperglykemizujúci účinok beta-blokátorov
a diazoxidu.
Anticholinergné látky (napr. atropín, biperidén) môžu zvýšiť biologickú
dostupnosť tiazidových diuretík znížením gastrointestinálnej motility
a rýchlosti vyprázdňovania žalúdka.
Tiazidy môžu zvýšiť riziko nežiaducich účinkov spôsobených amantadínom.
Tiazidy môžu znížiť renálnu exkréciu cytotoxických liečiv (napr.
cyklofosfamidu, metotrexátu) a zosilniť ich myelosupresívny účinok.
Posturálna hypotenzia sa môže zhoršiť pri súčasnom príjme alkoholu,
barbiturátov alebo anestetík.
Liečba tiazidovými diuretikami môže zhoršovať glukózovú toleranciu. Môže
byť potrebná úprava dávkovania antidiabetík vrátane inzulínu. Metformín sa
má používať opatrne, pretože je možné riziko laktátovej acidózy indukovanej
možným funkčným zlyhaním obličiek v spojitosti s hydrochlorotiazidom.
Hydrochlorotiazid môže znížiť odpoveď na presorické amíny zvyšujúce krvný
tlak (napr. adrenalín), avšak nie natoľko, aby sa ich účinok na krvný tlak
eliminoval.
Hydrochlorotiazid môže zvýšiť riziko akútnej renálnej insuficiencie,
predovšetkým pri vysokých dávkach jódových kontrastných látok.
Súbežná liečba s cyklosporínom môže zvýšiť riziko hyperurikémie a
komplikácií typu dna.
Súbežná liečba s baklofénom, amifostínom, tricyklickými antidepresívami
alebo neuroleptikami môže viesť k zvýšeniu antihypertenzného účinku a môže
navodiť hypotenziu.

4.6 Gravidita a laktácia

Gravidita

/Antagonisty receptora pre angiotenzín II (AIIRAs):/
Použitie AIIRAs sa neodporúča v prvom trimestri gravidity (pozri časť 4.4).
Použitie AIIRAs je kontraindikované počas druhého a tretieho trimestra
gravidity (pozri časť 4.3 a 4.4).

Epidemiologické dôkazy týkajúce sa rizika teratogenity pri podávaní ACE
inhibítorov počas prvého trimestra gravidity nie sú presvedčivé, avšak malé
zvýšenie rizika nemožno vylúčiť. Aj keď neexistujú žiadne kontrolované
epidemiologické údaje o riziku s AIIRAs, môžu existovať podobné riziká pre
túto skupinu liekov. Ak pokračovanie s terapiou AIIRA nie je považované za
nevyhnutné, pacientky plánujúce graviditu musia byť prevedené na iné
antihypertenzné liečby, ktoré majú stanovený bezpečnostný profil na
použitie v gravidite. Ak sa zistí gravidita, liečba AIIRAs sa má okamžite
ukončiť, a ak je to vhodné, má sa začať alternatívna liečba.
Je známe, že vystavenie AIIRA terapii počas druhého a tretieho trimestra
indukuje humánnu fetotoxicitu (zníženie renálnej funkcie, oligohydramnión,
retardácia osifikácie lebky) a neonatálnu toxicitu (renálne zlyhanie,
hypotenziu, hyperkaliémiu) (pozri časť 5.3).
Ak dôjde k expozícii AIIRAs od druhého trimestra gravidity, odporúča sa
ultrazvuková kontrola funkcie obličiek a lebky.
Dojčatá, ktorých matky užívali AIIRAs, majú byť starostlivo sledované,
pokiaľ ide o hypotenziu (pozri časť 4.3 a 4.4).

/Hydrochlorotiazid/
Skúsenosti s hydrochlorotiazidom sú počas gravidity obmedzené, obzvlášť
počas prvého trimestra. Štúdie na zvieratách nie sú dostatočné.
Hydrochlorotiazid prechádza placentou. Na základe farmakologického
mechanizmu účinku hydrochlorotiazidu jeho použitie počas druhého a tretieho
trimestra môže ohroziť fetálno-placentárnu perfúziu a môže spôsobiť fetálne
a neonatálne účinky ako je žltačka, poruchy elektrolytovej rovnováhy a
trombocytopénia.
Vzhľadom na riziko zníženia objemu plazmy a placentárnej hypoperfúzie sa
hydrochlorotiazid nemá používať na gestačný edém, gestačnú hypertenziu
alebo preeklampsiu, bez priaznivého vplyvu na priebeh ochorenia.
Hydrochlorotiazid sa nemá používať u tehotných žien na esenciálnu
hypertenziu, s výnimkou ojedinelých prípadov, kde by sa nemohla použiť
žiadna iná liečba.

Laktácia

/Antagonisty receptora pre angiotenzín II (AIIRAs):/
Pretože nie sú dostupné žiadne informácie o použití Karbicombi počas
dojčenia, Karbicombi sa neodporúča a počas dojčenia sú vhodnejšie
alternatívne liečby s lepšie stanovenými bezpečnostnými profilmi, najmä pri
dojčení novorodenca alebo predčasne narodeného dieťaťa.

/Hydrochlorotiazid/
Hydrochlorotiazid sa vylučuje v malom množstve do materského mlieka.
Tiazidy vo vyšších dávkach spôsobujúce intenzívnu diurézu môžu inhibovať
produkciu mlieka. Použitie Karbicombi v priebehu dojčenia sa neodporúča.

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Nevykonali sa žiadne štúdie na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje.
Pri vedení vozidiel alebo obsluhe strojov treba vziať do úvahy, že počas
liečby s Karbicombi sa môže príležitostne vyskytnúť závrat alebo pocit
únavy.

8. Nežiaduce účinky

V kontrolovaných klinických skúšaniach s kandesartan
cilexetilom/hydrochlorotiazidom boli nežiaduce účinky mierne a prechodné.
Výskyt prípadov prerušenia liečby v dôsledku nežiaducich účinkov bol pri
kombinácii kandesartan cilexetil/hydrochlorotiazid (2,3 - 3,3 %) podobný
ako pri placebe (2,7 – 4,3 %).

Nežiaduce účinky z klinických skúšaní s kandesartan
cilexetilom/hydrochlorotiazidom boli limitované na tie, ktoré boli predtým
hlásené pri samotnom kandesartan cilexetile a/alebo hydrochlorotiazide.

Tabuľka nižšie uvádza nežiaduce reakcie z klinických skúšaní a z hlásení po
uvedení lieku na trh. V súhrnnej analýze údajov z klinických skúšaní u
pacientov s hypertenziou boli nežiaduce reakcie s kandesartan cilexetilom
definované na základe výskytu nežiaducich udalostí s kandesartan
cilexetilom najmenej o 1 % vyšším ako u placeba.

Frekvencie výskytu použité v tabuľkách v rámci časti 4.8 sú:
- veľmi časté (?1/10)
- časté (?1/100 až <1/10)
- menej časté (?1/1 000 až <1/100)
- zriedkavé (?1/10 000 až <1/1 000)
- veľmi zriedkavé (<1/10 000).

|Trieda orgánových |Frekvencia |Nežiaduci účinok |
|systémov | | |
|Infekcie a nákazy |Časté |Respiračné infekcie |
|Poruchy krvi |Veľmi |Leukopénia, neutropénia a |
|a lymfatického systému |zriedkavé |agranulocytóza |
|Poruchy metabolizmu a |Veľmi |Hyperkaliémia, hyponatriémia |
|výživy |zriedkavé | |
|Poruchy nervového |Časté |Závraty/vertigo, bolesť hlavy |
|systému | | |
|Poruchy dýchacej |Veľmi |Kašeľ |
|sústavy, hrudníka a |zriedkavé | |
|mediastína | | |
|Poruchy |Veľmi |Nauzea |
|gastrointestinálneho |zriedkavé | |
|traktu | | |
|Poruchy pečene |Veľmi |Zvýšenie hladín pečeňových |
|a žlčových ciest |zriedkavé |enzýmov, poruchy funkcie pečene |
| | |alebo hepatitída |
|Poruchy kože |Veľmi |Angioedém, vyrážka, žihľavka, |
|a podkožného tkaniva |zriedkavé |svrbenie |
|Poruchy kostrovej |Veľmi |Bolesť chrbta, artralgia, myalgia |
|a svalovej sústavy |zriedkavé | |
|a spojivového tkaniva | | |
|Poruchy obličiek |Veľmi |Poškodenie funkcie obličiek, |
|a močových ciest |zriedkavé |vrátane zlyhania obličiek |
| | |u vnímavých pacientov (pozri časť |
| | |4.4) |

Tabuľka nižšie uvádza nežiaduce reakcie s monoterapiou hydrochlorotiazidom
zvyčajne s dávkami 25 mg alebo vyššími.

|Trieda orgánových |Frekvencia |Nežiaduci účinok |
|systémov | | |
|Poruchy krvi |Zriedkavé |Leukopénia, |
|a lymfatického systému | |neutropénia/agranulocytóza, |
| | |trombocytopénia, aplastická |
| | |anémia, zníženie tvorby kostnej |
| | |drene, hemolytická anémia |
|Poruchy imunitného |Zriedkavé |Anafylaktické reakcie |
|systému | | |
|Poruchy metabolizmu a |Časté |Hyperglykémia, hyperurikémia, |
|výživy | |nerovnováha elektrolytov (vrátane |
| | |hyponatriémie a hypokaliémie |
|Psychické poruchy |Zriedkavé |Poruchy spánku, depresia, nepokoj |
|Poruchy nervového |Časté |Pocit závratu/mdloby, vertigo |
|systému | | |
| |Zriedkavé |Parestézia |
|Poruchy oka |Zriedkavé |Prechodné neostré videnie |
|Poruchy srdca |Zriedkavé |Srdcová arytmia |
|a srdcovej činnosti | | |
|Poruchy ciev |Menej časté |Posturálna hypotenzia |
| |Zriedkavé |Nekrotizujúca angiitída |
| | |(vaskulitída, kožná vaskulitída) |
|Poruchy dýchacej |Zriedkavé |Ťažkosti s dýchaním (vrátane |
|sústavy, hrudníka a | |pneumonitídy a pľúcneho edému) |
|mediastína | | |
|Poruchy |Menej časté |Anorexia, strata chuti do jedla, |
|gastrointestinálneho | |podráždenie žalúdka, hnačka, |
|traktu | |zápcha |
| |Zriedkavé |Pankreatitída |
|Poruchy pečene |Zriedkavé |Žltačka (intrahepatálna |
|a žlčových ciest | |cholestatická forma) |
|Poruchy kože |Menej časté |Vyrážka, žihľavka, fotosenzitívne |
|a podkožného tkaniva | |reakcie |
| |Zriedkavé |Toxická epidermálna nekrolýza, |
| | |kožné reakcie podobné lupus |
| | |erythematosus, reaktivácia kožného|
| | |lupus erythematosus. |
|Poruchy kostrovej |Zriedkavé |Svalové spazmy |
|a svalovej sústavy | | |
|a spojivového tkaniva | | |
|Poruchy obličiek |Časté |Glykozúria |
|a močových ciest | | |
| |Zriedkavé |Renálna dysfunkcia, intersticiálna|
| | |nefritída |
|Celkové poruchy |Časté |Slabosť |
|a reakcie v mieste | | |
|podania | | |
| |Zriedkavé |Horúčka |
|Laboratórne a funkčné |Časté |Zvýšenie hladiny cholesterolu a |
|vyšetrenia | |triglyceridov |
| |Zriedkavé |Zvýšenie dusíka močoviny v krvi |
| | |a sérového kreatinínu. |

4.9 Predávkovanie

Symptómy
Na základe farmakologických úvah je pravdepodobné, že hlavnými prejavmi
predávkovania kandesartan cilexetilom môžu byť symptomatická hypotenzia
a závrat. V jednotlivých prípadoch predávkovania (až do 672 mg kandesartan
cilexetilu) sa pacienti zotavili bez komplikácií.

Hlavným príznakom predávkovania hydrochlorotiazidom je náhla strata tekutín
a elektrolytov. Pozorovali sa symptómy ako závrat, hypotenzia, smäd,
tachykardia, komorové poruchy rytmu, sedácia/poruchy vedomia a môžu
vzniknúť aj svalové kŕče.

Liečba
O liečbe predávkovania Karbicombi nie je dostupná žiadna osobitná
informácia. V prípade predávkovania sa odporúčajú nasledujúce opatrenia.

Indikované môže byť vyvolanie vracania alebo výplach žalúdka. V prípade
vzniku symptomatickej hypotenzie je potrebné začať symptomatickú liečbu a
sledovať vitálne funkcie. Pacient má byť uložený na chrbát s dolnými
končatinami zdvihnutými nad podložku. Ak to nepostačuje, je nutné doplniť
objem plazmy napr. infúziou izotonického fyziologického roztoku.
Skontrolovať, a ak je potrebné, upraviť hladiny sérových elektrolytov a
acidobázu. Ak sa uvedenými opatreniami nepodarí hypotenziu zvládnuť, môžu
sa podať sympatomimetické látky.

Kandesartan nie je možné odstrániť hemodialýzou. Nie je známe, do akej
miery sa dá hemodialýzou odstrániť hydrochlorotiazid.


5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: látky pôsobiace na renín-angiotenzínový
systém, antagonisty angiotenzínu II a diuretiká, ATC kód: C09DA06:

Angiotenzín II je primárny vazoaktívny hormón systému renín-angiotenzín-
aldosterón, ktorý zohráva úlohu v patofyziológii hypertenzie a iných
kardiovaskulárnych ochorení. Taktiež má dôležitý význam aj v patogenéze
hypertrofie orgánov a poškodenia cieľových orgánov. Najdôležitejšie
fyziologické účinky angiotenzínu II, akými sú vazokonstrikcia, stimulácia
sekrécie aldosterónu, regulácia homeostázy vody a solí a stimulácia rastu
buniek, sú sprostredkované prostredníctvom receptora typu 1 (AT1).

Kandesartan cilexetil je prekurzor liečiva, ktorý sa rýchlo konvertuje na
účinné liečivo, kandesartan, v dôsledku hydrolýzy esteru počas vstrebávania
z gastrointestinálneho traktu. Kandesartan je antagonista receptora pre
angiotenzín II, selektívny voči AT1 receptorom, na ktoré sa pevne viaže a z
ktorých sa pomaly uvoľňuje. Nemá žiadnu agonistickú aktivitu.

Kandesartan nemá vplyv na ACE, alebo iné enzymatické systémy zvyčajne
spájané s použitím ACE inhibítorov. Vzhľadom na chýbanie účinku na
degradáciu kinínov alebo na metabolizmus iných látok, ako je substancia P,
nie je pravdepodobné, že by AIIRAs vyvolávali kašeľ. V kontrolovaných
klinických štúdiách, porovnávajúcich kandesartan cilexetil s ACE
inhibítormi, bola incidencia kašľa nižšia u pacientov užívajúcich
kandesartan cilexetil. Kandesartan sa neviaže, ani neblokuje iné receptory
pre hormóny alebo iónové kanály, ktoré sú dôležité v kardiovaskulárnych
regulačných procesoch. Antagonizmus AT1 receptora má za následok na dávke
závislé zvýšenie hladiny renínu v plazme, ako aj koncentrácií angiotenzínu
I a angiotenzínu II, a zníženie koncentrácie plazmatického aldosterónu.

Účinky kandesartan cilexetilu, podávaného raz denne v dávke 8-16 mg
(priemerne 12 mg) na kardiovaskulárnu morbiditu a mortalitu sa hodnotil
v randomizovanej klinickej štúdii, do ktorej bolo zaradených 4 937 starších
pacientov (vo veku 70-89 rokov; z toho 21% 80-ročných a starších) s ľahkou
až stredne ťažkou hypertenziou trvajúcou v priemere 3,7 rokov (Study on
Cognition and Prognosis in the Elderly). Pacienti užívali kandesartan alebo
placebo spolu s ďalšou antihypertenznou liečbou, pridanou podľa potreby.
V skupine pacientov, ktorí užívali kandesartan, bolo pozorované zníženie
krvného tlaku zo 166/90 na 145/80 mmHg a v kontrolnej skupine nastalo
zníženie tlaku zo 167/90 na 149/82 mmHg. V primárnom cieľovom ukazovateli,
t.j. pri závažných kardiovaskulárnych príhodách (kardiovaskulárna
mortalita, nefatálna mozgová príhoda a infarkt myokardu bez smrteľných
následkov) sa nezistili štatisticky významné rozdiely. Vyskytlo sa 26,7
prípadov na 1 000 „pacientorokov“ v skupine pacientov, ktorí užívali
kandesartan, v porovnaní s 30 prípadmi na 1 000 „pacientorokov“
v kontrolnej skupine (relatívne riziko 0,89, 95 % CI 0,75 až 1,06, p=0,19).

Hydrochlorotiazid inhibuje aktívnu reabsorpciu sodíka, hlavne v distálnom
tubule a podporuje vylučovanie sodíka, chloridov a vody. Vylučovanie
draslíka a horčíka obličkami sa zvyšuje v závislosti od dávky, zatiaľ čo
vápnik sa vo väčšom rozsahu reabsorbuje. Hydrochlorotiazid znižuje objem
plazmy a extracelulárnych tekutín, zmenšuje srdcový výdaj a krvný tlak.
Počas dlhodobej liečby prispieva znížená periférna rezistencia k poklesu
tlaku krvi.

Rozsiahle klinické skúšky ukázali, že dlhodobá liečba hydrochlorotiazidom
znižuje riziko výskytu kardiovaskulárnych ochorení a úmrtí na tieto
ochorenia.

Kandesartan a hydrochlorotiazid majú aditívny antihypertenzný účinok.

U pacientov s vysokým krvným tlakom Karbicombi spôsobuje na dávke závislé a
dlhotrvajúce zníženie arteriálneho krvného tlaku bez reflexného zvýšenia
srdcovej frekvencie. Nebol zistený žiadny náznak závažnej alebo
vystupňovanej hypotenzie po podaní prvej dávky, ani „rebound“ fenomén po
skončení liečby. Po podaní jednorazovej dávky Karbicombi, začiatok
antihypertenzného účinku vo všeobecnosti nastane v priebehu dvoch hodín.
Pri nepretržitej liečbe sa maximálne zníženie tlaku krvi obyčajne dosiahne
v priebehu 4 týždňov a udržuje sa počas dlhodobej liečby. Terapia
Karbicombi v dávkovaní raz denne zabezpečuje účinné a plynulé zníženie
tlaku krvi počas 24 hodín s malou zmenou medzi maximálnym a minimálnym
účinkom počas dávkovacieho intervalu. V dvojito zaslepených,
randomizovaných klinických skúšaniach Karbicombi podaný jedenkrát denne
znižoval tlak krvi štatisticky významne viac ako kombinácia
losartan/hydrochlorotiazid 50 mg/12,5 mg podaný jedenkrát denne. V dvojito
zaslepených, randomizovaných klinických skúškach bol výskyt nežiaducich
účinkov, hlavne kašľa, nižší počas liečby kombináciou liečiv kandesartan
cilexetil/hydrochlorotiazid ako počas liečby kombináciou ACE
inhibítor/hydrochlorotiazid.

V dvoch klinických skúšaniach (randomizované, dvojito zaslepené, placebom
kontrolované, s paralelnou skupinou) zahŕňajúcich 275
a 1 524 randomizovaných pacientov kombinácia kandesartan cilexetilu
/hydrochlorotiazidu 32 mg/12,5 mg a 32 mg/25 mg mali za následok redukciu
krvného tlaku na 22/15 mmHg pre nižšiu dávku a na 21/14 mmHg pre vyššiu
dávku a boli signifikantne účinnejšie než samotné zložky.
V randomizovanom, dvojito zaslepenom klinickom skúšaní s paralelnou
skupinou u 1 975 randomizovaných pacientov neoptimálne kontrolovaných
kandesartan cilexetilom v dávke 32 mg jedenkrát denne malo pridanie 12,5 mg
alebo 25 mg hydrochlorotiazidu za následok ďalšiu redukciu krvného tlaku.
Kombinácia kandesartan cilexetilu 32 mg/25 mg bola signifikantne účinnejšia
než kombinácia 32 mg/12,5 mg, pričom priemerná redukcia krvného tlaku bola
16/10 mmHg pre dávku 32 mg/25 mg a 13/9 mmHg pre dávku 32 mg/12,5 mg.

Kandesartan cilexetil/hydrochlorotiazid je podobne účinný u všetkých
pacientov bez ohľadu na vek a pohlavie.

V súčasnosti nie sú k dispozícii údaje o použití kandesartan
cilexetilu/hydrochlorotiazidu u pacientov s renálnym ochorením/nefropatiou,
zníženou funkciou ľavej komory/kongestívnym srdcovým zlyhaním
a u pacientov, ktorí prekonali infarkt myokardu.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Súbežné používanie kandesartan cilexetilu a hydrochlorotiazidu nemá
klinicky signifikantný účinok na farmakokinetiku oboch liekov.

Absorpcia a distribúcia

/Kandesartan cilexetil/
Kandesartan cilexetil sa po perorálnom podaní konvertuje na liečivo
kandesartan. Absolútna biologická dostupnosť kandesartanu po podaní
perorálneho roztoku kandesartan cilexetilu je približne 40%. Relatívna
biologická dostupnosť tabletovej formy v porovnaní s tým istým perorálnym
roztokom je približne 34% s veľmi malými odchýlkami. Priemerné maximálne
sérové koncentrácie (Cmax) sa dosiahnu o 3-4 hodiny po užití tablety.
Sérové koncentrácie kandesartanu sa zvyšujú priamo úmerne so zvyšujúcimi sa
dávkami v terapeutickom rozmedzí. Vo farmakokinetike kandesartanu sa
nepozorovali žiadne rozdiely medzi oboma pohlaviami. Potrava nemá významný
vplyv na veľkosť plochy pod krivkou sérovej koncentrácie kandesartanu v
čase (AUC).

Kandesartan sa výrazne viaže na plazmatické bielkoviny (viac ako 99%).
Zjavný distribučný objem kandesartanu je 0,1 l/kg.

/Hydrochlorotiazid/
Hydrochlorotiazid sa rýchlo absorbuje z gastrointestinálneho traktu s
absolútnou hodnotou biologickej dostupnosti približne 70%. Súčasné podanie
jedla zvýši túto absorpciu približne o 15%. Biologická dostupnosť môže byť
znížená u pacientov so srdcovým zlyhaním a s výraznými edémami.
Približne 60% hydrochlorotiazidu sa viaže na plazmatické bielkoviny. Zjavný
distribučný objem je približne 0,8 l/kg.

Metabolizmus a eliminácia

/Kandesartan cilexetil/
Kandesartan sa vylučuje do moču a do žlče prevažne v nezmenenej forme, iba
v malej miere sa eliminuje prostredníctvom pečeňového metabolizmu (CYP2C9).
Dostupné interakčné štúdie nenaznačujú účinok na CYP2C9 a CYP3A4. Na
základe údajov získaných /in vitro/ by sa nemala očakávať žiadna interakcia
/in vivo/ s liekmi, ktorých metabolizmus je závislý od izoenzýmov cytochrómu
P450 CYP1A2, CYP2A6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 alebo CYP3A4.
Terminálny polčas eliminácie (t˝) kandesartanu je približne 9 hodín. Po
podaní opakovaných dávok nedochádza ku kumulácii lieku. Polčas eliminácie
kandesartanu zostáva nezmenený (približne 9 h) po podaní kombinácie
kandesartan cilexetil/hydrochlorotiazid. V porovnaní s monoterapiou
nedochádza ani v kombinovanej liečbe ku kumulácii kandesartanu pri
opakovanom podaní.
Celková hodnota plazmatického klírensu kandesartanu je približne
0,37 ml/min/kg, pričom hodnota klírensu v obličkách je približne
0,19 ml/min/kg. Kandesartan sa eliminuje obličkami - glomerulárnou
filtráciou aj aktívnou tubulárnou sekréciou. Po perorálnom podaní
kandesartan cilexetilu značeného 14C, približne 26% dávky sa vylúči močom
ako kandesartan a 7% ako inaktívny metabolit, zatiaľ čo približne 56% dávky
sa nachádza v stolici ako kandesartan a 10% ako inaktívny metabolit.

/Hydrochlorotiazid/
Hydrochlorotiazid sa nemetabolizuje a vylučuje sa glomerulárnou filtráciou
a aktívnou tubulárnou sekréciou takmer úplne ako nezmenená látka.
Terminálny polčas (t˝) hydrochlorotiazidu je približne 8 hodín. Približne
70% dávky podanej perorálne sa vylúči močom v priebehu 48 hodín. Polčas
eliminácie hydrochlorotiazidu ostáva nezmenený (približne 8 hodín) po
podaní hydrochlorotiazidu v kombinácii s kandesartanom cilexetilom. V
porovnaní s monoterapiou nedochádza ani v kombinovanej liečbe ku kumulácii
hydrochlorotiazidu pri opakovanom podaní.

Farmakokinetika v osobitných skupinách pacientov

/Kandesartan cilexetil/
U starších pacientov (nad 65 rokov), v porovnaní s mladšími jedincami, boli
hodnoty Cmax kandesartanu zvýšené približne o 50% a AUC kandesartanu o 80%.
Odpoveď krvného tlaku a výskyt nežiaducich účinkov po podaní Karbicombi
však boli u mladých aj u starších pacientov podobné (pozri tiež časť 4.2).

U pacientov s miernym až stredne ťažkým poškodením funkcie obličiek, pri
porovnaní s osobami s normálnou funkciou obličiek, sa pozorovali zvýšené
hodnoty Cmax a AUC kandesartanu pri opakovanom podaní približne o 50%
a 70%, pričom však terminálny polčas eliminácie kandesartanu (t˝) zmenený
nebol. Zmeny uvedených parametrov u pacientov s ťažkým poškodením
obličkových funkcií boli približne 50 %, resp. 110 % pri AUC kandesartanu.
Terminálny polčas eliminácie (t˝) kandesartanu bol u tejto skupiny
pacientov približne zdvojnásobený. Farmakokinetika kandesartanu u pacientov
liečených hemodialýzou bola podobná ako u pacientov s ťažkým poškodením
funkcie obličiek.
V dvoch štúdiách u pacientov s ľahkým až stredne ťažkým poškodením funkcie
pečene sa pozoroval nárast priemernej AUC kandesartanu približne o 20% v
jednej štúdii a 80% v druhej štúdii (pozri časť 4.2). U pacientov s ťažkým
poškodením funkcie pečene nie sú žiadne skúsenosti.


/Hydrochlorotiazid/
Terminálny polčas eliminácie (t˝) hydrochlorotiazidu je predĺžený u
pacientov s poškodením funkcie obličiek.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Nie sú k dispozícii žiadne kvalitatívne nové toxikologické nálezy pri
kombinácii liečiv v porovnaní s nálezmi, ktoré sa pozorovali u jednotlivých
komponentov. V predklinických štúdiách bezpečnosti vykazoval kandesartan
vo vysokých dávkach účinok na obličky a na parametre červeného krvného
obrazu u myší, potkanov, psov a opíc. Kandesartan spôsoboval zníženie
hodnôt parametrov červeného krvného obrazu (erytrocyty, hemoglobín,
hematokrit). Účinky na obličky (ako napr. intersticiálna nefritída,
dilatácia tubulov, bazofilné tubuly, zvýšenie plazmatických koncentrácií
urey a kreatinínu) vyvolané kandesartanom mohli byť sekundárne v dôsledku
hypotenzie, vedúcej k alterácii perfúzie obličiek. Pridanie
hydrochlorotiazidu zosilňuje nefrotoxicitu kandesartanu. Navyše,
kandesartan môže vyvolať hyperpláziu/hypertrofiu juxtaglomerulárnych
buniek. Tieto zmeny sú spôsobené farmakologickým účinkom kandesartanu
a majú len malý klinický význam.

V pokročilých štádiách brezivosti sa po podaní kandesartanu zaznamenala
fetotoxicita. Pridanie hydrochlorotiazidu neovplyvnilo signifikantne
výsledky fetálnych vývojových štúdií na potkanoch, myšiach alebo králikoch
(pozri časť 4.6).

Kandesartan aj hydrochlorotiazid vykazujú pri veľmi vysokých
koncentráciách/po podaní veľmi vysokých dávok genotoxickú aktivitu. Údaje
z /in vitro/ a /in vivo/ genotoxických testov naznačujú, že je nepravdepodobné,
aby kandesartan a hydrochlorotiazid vykazovali mutagénnu alebo klastogénnu
aktivitu v podmienkach klinického užívania.

Karcinogenita oboch zložiek nebola dokázaná.


6. FARMACEUTICKÉ VLASTNOSTI

6.1 Zoznam pomocných látok

8 mg/12,5 mg:
Monohydrát laktózy
Kukuričný škrob
Hyprolóza
Magnézium stearát
Vápenatá soľ karmelózy
Makrogol 8000

16 mg/12,5 mg
Monohydrát laktóza
Kukuričný škrob
Hyprolóza
Magnézium stearát
Vápenatá soľ karmelózy
Makrogol 8000
Červený oxid železitý (E172)

32 mg/12,5mg:
Monohydrát laktózy
Kukuričný škrob
Hyprolóza
Magnézium stearát
Vápenatá soľ karmelózy
Makrogol 8000
Žltý oxid železitý (E172)

32 mg/25 mg:
Monohydrát laktózy
Kukuričný škrob
Hyprolóza
Magnézium stearát
Vápenatá soľ karmelózy
Makrogol 8000
Červený oxid železitý (E172)

6.2 Inkompatibility

Neaplikovateľné.

6.3 Čas použiteľnosti

8 mg/12,5 mg, 16 mg/12,5 mg: 2 roky.
32 mg/12,5 mg, 32 mg/25 mg: 18 mesiacov

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Tablety balené v blistroch s PVC/PVDC filmom a hliníkovou fóliou:
Uchovávajte pri teplote do 30°C.

Tablety balené v blistroch s laminovanou OPA/Al/PVC fóliou a hliníkovou
fóliou:
Tento liek nevyžaduje žiadne zvláštne podmienky na uchovávanie.

5. Druh obalu a obsah balenia

Veľkosť balenia (blister s PVC/PVDC filmom a hliníkovou fóliou): 14, 15,
28, 30, 56, 60, 84, 90, 98 tabliet v škatuľke.
Veľkosť balenia (blister s laminovanou OPA/Al/PVC fóliou a hliníkovou
fóliou): 14, 15, 28, 30, 56, 60, 84, 90, 98 tabliet v škatuľke.
Nie všetky veľkosti balenia musia byť uvedené na trh.


6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu a iné zaobchádzanie s liekom

Žiadne zvláštne požiadavky.
Nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku má byť zlikvidovaný v súlade
s národnými požiadavkami.


7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Krka d.d., Novo mesto, Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovinsko


8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO

Karbicombi 8 mg/12,5 mg tablety: 58/0183/11-S
Karbicombi 16 mg/12,5 mg tablety: 58/0184/11-S
Karbicombi 32 mg/12,5 mg tablety: 58/0185/11-S
Karbicombi 32 mg/25 mg tablety: 58/0186/11-S


9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE



10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU