Písomná informácia pre používateľov


Príloha č. 3 k prevodu v registrácii lieku ev. č. 2011/06039


PÍSOMNÁ INFORMÁCIA PRE POUŽÍVATEĽOV

Leflon 20 mg
filmom obalené tablety
Leflunomid

Pozorne si prečítajte celú písomnú informáciu skôr, ako začnete užívať Váš
liek.
- Túto písomnú informáciu si uschovajte. Možno bude potrebné, aby ste si
ju znovu prečítali.
- Ak máte akékoľvek ďalšie otázky, obráťte sa na svojho lekára alebo
lekárnika.
- Tento liek bol predpísaný Vám. Nedávajte ho nikomu inému. Môže mu
uškodiť, dokonca aj vtedy, ak má rovnaké príznaky ako Vy.
- Ak začnete pociťovať akýkoľvek vedľajší účinok ako závažný alebo ak
spozorujete vedľajšie
účinky, ktoré nie sú uvedené v tejto písomnej informácii pre
používateľov, povedzte to, prosím, svojmu lekárovi alebo lekárnikovi.

V tejto písomnej informácii pre používateľov sa dozviete:

1. Čo je Leflon a na čo sa používa
2. Skôr ako užijete Leflon
3. Ako užívať Leflon
4. Možné vedľajšie účinky
5. Ako uchovávať Leflon
6. Ďalšie informácie



1. ČO JE LEFLON A NA ČO SA POUŽÍVA

Leflon patrí do skupiny liekov, ktoré sa nazývajú antireumatiká.

Leflon sa používa na liečenie dospelých pacientov s aktívnym reumatoidným
zápalom kĺbov alebo s aktívnym psoriatickým zápalom kĺbov.

Medzi príznaky reumatoidného zápalu kĺbov patrí zápal kĺbov, opuch,
pohybové ťažkosti a bolesť.
K ďalším príznakom, ktoré vplývajú na celé telo, patrí strata chuti do
jedla, horúčka, strata energie a anémia (nedostatok červených krviniek).

Medzi príznaky aktívneho psoriatického zápalu kĺbov patrí bolesť kĺbov,
opuch, pohybové ťažkosti, bolesť a škvrny červenej, šupinatej kože (kožné
lézie).

2. SKÔR AKO UŽIJETE LEFLON


Neužívajte Leflon:
- keď ste niekedy mali alergickú reakciu na leflunomid (najmä závažnú
kožnú reakciu, často sprevádzanú horúčkou, bolesťou kĺbov, červenými
škvrnami na koži alebo pľuzgiermi napr.
Stevensov-Johnsonov syndróm) alebo na ktorúkoľvek z ďalších zložiek
Leflonu,
- keď máte akékoľvek problémy s pečeňou,
- keď máte stredne ťažké až ťažké problémy s obličkami,
- keď máte výrazne znížené množstvo bielkovín v krvi (hypoproteinémia),
- keď máte akýkoľvek problém, ktorý má vplyv na Váš imunitný systém
(napr. AIDS),
- keď máte akýkoľvek problém s kostnou dreňou alebo keď máte nízky počet
červených alebo bielych krviniek alebo znížený počet krvných
doštičiek,
- keď trpíte ťažkou infekciou,
- keď ste tehotná alebo dojčíte.

Buďte zvlášť opatrný pri užívaní Leflonu
- ak ste niekedy mali tuberkulózu (ochorenie pľúc),
- ak ste muž a chcete splodiť dieťa, keďže Leflon môže spôsobiť vrodené
poruchy u novorodencov. Aby sa minimalizovalo akékoľvek riziko, muži,
ktorí chcú splodiť dieťa, majú upovedomiť lekára, ktorý Vám môže
poradiť prestať užívať Leflon a užívať určité lieky na urýchlenie
odstránenia Leflonu z Vášho tela. Potom bude potrebné urobiť krvné
testy, aby sa potvrdilo, že Leflon bol z Vášho tela dostatočne
odstránený. Potom by ste mali ešte počkať najmenej nasledujúce 3
mesiace.

Leflon môže príležitostne spôsobiť určité problémy s krvou, pečeňou alebo
pľúcami. Taktiež môže spôsobiť niektoré ťažké alergické reakcie alebo môže
zvýšiť pravdepodobnosť výskytu ťažkej infekcie. Viac informácií si, prosím,
prečítajte v časti 4 (Možné vedľajšie účinky).

Pred liečbou a počas liečby Leflonom Vám lekár bude robiť v pravidelných
intervaloch krvné testy, aby mohol sledovať Váš krvný obraz a funkciu
pečene. Lekár Vám bude taktiež pravidelne kontrolovať krvný tlak, lebo
Leflon môže zapríčiniť zvýšenie krvného tlaku.
Užívanie Leflonu sa neodporúča u detí a dospievajúcich mladších ako 18
rokov.
Užívanie iných liekov
Ak užívate alebo ste v poslednom čase užívali ešte iné lieky, vrátane
liekov, ktorých výdaj nie je
viazaný na lekársky predpis, oznámte to, prosím, svojmu lekárovi alebo
lekárnikovi.

Je to obzvlášť dôležité, ak užívate:
- ďalšie lieky na reumatoidný zápal kĺbov ako sú antimalariká (napr.
chlorochín a hydrochlorochín), zlato podávané do svalu alebo zlato na
vnútorné použitie, D-penicilamín, azatioprín a ďalšie lieky znižujúce
imunitu (napr. metotrexát), pretože tieto kombinácie sa neodporúčajú,

- liek, ktorý sa nazýva cholestyramín (používa sa na zníženie vysokej
hladiny cholesterolu) alebo aktívne uhlie, pretože tieto lieky môžu
znížiť množstvo Leflonu, ktoré sa vstrebáva do Vášho tela,

- fenytonín (používa sa na liečbu epilepsie), warfarín alebo fenprokumón
(používa sa na riedenie krvi) alebo tolbutamid (používa sa na liečbu
cukrovky 2. typu), pretože tieto lieky môžu zvýšiť riziko vedľajších
účinkov.

Ak už užívate nesteroidné protizápalové lieky (NSAID) a/alebo kortikoidy,
môžete pokračovať v ich užívaní aj po začatí liečby Leflonom.

Očkovania
Keď musíte byť zaočkovaný, poraďte sa so svojím lekárom. Určité očkovania
sa nesmú robiť počas užívania Leflonu a ani určitú dobu po ukončení liečby
Leflonom.

Užívanie Leflonu s jedlom a nápojmi
Leflon sa môže užívať s jedlom alebo bez jedla.
Počas liečby Leflonom sa neodporúča konzumácia alkoholu. Pitie alkoholu
počas užívania Leflonu môže zvýšiť pravdepodobnosť poškodenia pečene.

Tehotenstvo a dojčenie
Neužívajte Leflon, keď ste alebo si myslíte, že by ste mohli byť tehotná.
Ženy v plodnom veku nesmú užívať Leflon bez používania účinného spôsobu
antikoncepcie.

Ak plánujete otehotnieť po ukončení liečby Leflonom, povedzte to svojmu
lekárovi, pretože potrebujete mať istotu, že sa odstránili z tela všetky
stopy Leflonu skôr, ako sa pokúsite otehotnieť. Toto môže trvať až 2 roky.
Môže sa to skrátiť na niekoľko týždňov užívaním určitých liekov, ktoré
urýchľujú odstránenie Leflonu z Vášho tela. V každom prípade musí krvný
test potvrdiť, že sa Leflon dostatočne odstránil z Vášho tela a potom by
ste mali čakať ešte najmenej jeden mesiac, kým otehotniete.
Pre ďalšie informácie o laboratórnych testoch kontaktujte, prosím, svojho
lekára.


Ak máte podozrenie, že ste tehotná a užívate Leflon alebo od času, keď ste
ukončili liečbu Leflonom, neuplynuli ešte 2 roky, musíte okamžite požiadať
lekára o vykonanie tehotenského testu. Ak test potvrdí, že ste tehotná,
lekár Vám môže navrhnúť liečbu určitými liekmi na urýchlenie odstránenia
Leflonu z tela, čím sa môže zmenšiť riziko pre Vaše dieťa.

Neužívajte Leflon, ak dojčíte, pretože leflunomid prechádza do materského
mlieka

Vedenie vozidla a obsluha strojov:
Leflon môže spôsobiť, že budete pociťovať závrat, čo môže zhoršiť vašu
schopnosť sústrediť sa a reagovať. Ak sa Vám to stane, neveďte vozidlo ani
nepoužívajte žiadne stroje.

Dôležité informácie o niektorých zložkách Leflonu
Leflon obsahuje laktózu. Ak Vám Váš lekár povedal, že máte
neznášanlivosť niektorých druhov cukrov, kontaktujte svojho lekára skôr,
ako začnete užívať tento liek.



3. AKO UŽÍVAŤ LEFLON

Vždy užívajte Leflon presne tak, ako Vám povedal Váš lekár. Ak si nie ste
niečím istý, overte si to u svojho lekára alebo lekárnika.

Zvyčajná úvodná dávka leflunomidu je 100 mg raz za deň v priebehu prvých
troch dní. Potom väčšina pacientov potrebuje dávku:
• Na reumatoidný zápal kĺbov: 10 mg leflunomidu alebo 20 mg Leflonu raz
za deň, podľa závažnosti ochorenia.
• Na psoriatický zápal kĺbov: 20 mg Leflonu raz za deň.

Prehltnite celú tabletu s veľkým množstvom vody.

Môže trvať až 4 týždne alebo dlhšie, kým začnete pociťovať zlepšenie svojho
stavu. Niektorí pacienti môžu dokonca pociťovať ďalšie zlepšovanie stavu po
4 až 6 mesiacoch liečby.

Za bežných okolností budete tablety Leflonu užívať dlhodobo.

Ak užijete viac Leflonu, ako máte
Ak užijete viac Leflonu, ako máte, vyhľadajte svojho lekára alebo inú
lekársku pomoc. Podľa možnosti zoberte so sebou obal lieku alebo tablety,
aby ste ich mohli ukázať lekárovi.

Ak zabudnete užiť Leflon
Ak ste zabudli užiť dávku a ešte sa nepriblížil čas Vašej ďalšej dávky,
užite ju hneď, ako si spomeniete. Neužívajte dvojnásobnú dávku, aby ste
nahradili vynechanú dávku.

Ak máte ďalšie otázky týkajúce sa použitia tohto lieku, opýtajte sa svojho
lekára alebo lekárnika.



4. MOŽNÉ VEDĽAJŠIE ÚČINKY

Tak ako všetky lieky, aj Leflon môže spôsobovať vedľajšie účinky, hoci sa
neprejavia u každého.

Okamžite povedzte svojmu lekárovi a prestaňte užívať Leflon:
- keď pocítite slabosť, točenie hlavy alebo závrat alebo ťažkosti s
dýchaním, pretože to môžu byť príznaky ťažkej alergickej reakcie,
- keď spozorujete rozvíjajúcu sa kožnú vyrážku alebo vredy v ústach,
pretože to môže byť príznakom ťažkých, niekedy život ohrozujúcich
reakcií (napr. Stevensov-Johnsonov syndróm, toxická epidermálna
nekrolýza, multiformný erytém).
Okamžite povedzte svojmu lekárovi, keď na sebe spozorujete:
- bledú pokožku, únavu alebo modriny, pretože to môže byť príznakom
porúch krvi spôsobených nerovnováhou rozličných typov krviniek, z
ktorých sa skladá krv,
- únavu, bolesť brucha alebo žltačku (žlté sfarbenie očí alebo pokožky),
pretože to môže byť
príznakom ťažkého stavu ako je napríklad zlyhanie pečene, ktoré môže
byť smrteľné,
- akékoľvek príznaky infekcie ako je horúčka, bolesť hrdla alebo kašeľ,
keďže Leflon môže zvýšiť pravdepodobnosť ťažkej infekcie, ktorá môže
byť život ohrozujúca,
- kašeľ alebo ťažkosti s dýchaním čo môže byť príznakom zápalu pľúc
(intersticiálne ochorenie pľúc).

Časté vedľajšie účinky (vyskytujú sa u 1 až 10 pacientov zo 100)
- mierny pokles počtu bielych krviniek (leukopénia),
- mierne alergické reakcie,
- strata chuti do jedla, úbytok telesnej hmotnosti (zvyčajne nevýrazný),
- únava (malátnosť),
- bolesť hlavy, závrat,
- abnormálne pocity na koži ako pichanie (parestézia),
- mierne zvýšenie krvného tlaku,
- hnačka,
- nevoľnosť, vracanie,
- zápal v ústach alebo vredy v ústach,
- bolesť brucha,
- zvýšenie niektorých výsledkov pečeňových testov,
- zvýšené vypadávanie vlasov,
- ekzém, suchá pokožka, vyrážka, svrbenie,
- tendonitída (bolesť spôsobená zápalom v blanách okolo šliach obvykle v
nohách alebo rukách),
- zvýšenie hladiny určitých enzýmov v krvi (kreatínfosfokináza).

Menej časté vedľajšie účinky (vyskytujú sa u 1 až 10 pacientov z 1000)
- pokles počtu červených krviniek (anémia) a pokles počtu krvných
doštičiek (trombocytopénia),
- pokles hladiny draslíka v krvi,
- úzkosť,
- poruchy chuti,
- žihľavka (urtikária),
- roztrhnutie šľachy,
- zvýšenie hladiny tukov v krvi (cholesterol a triglyceridy),
- pokles hladiny fosfátu v krvi.

Zriedkavé vedľajšie účinky (vyskytujú sa u 1 až 10 pacientov z 10 000)
- zvýšenie počtu krviniek nazývaných eozinofily (eozinofília); mierny
pokles počtu bielych krviniek (leukopénia); pokles počtu všetkých krviniek
(pancytopénia),
- závažné zvýšenie krvného tlaku,
- zápal pľúc (intersticiálne ochorenie pľúc),
- zvýšenie niektorých pečeňových výsledkov, ktoré sa môžu vyvinúť do
závažného stavu, akým je hepatitída a žltačka,
- ťažké infekcie nazývané sepsa, ktoré môžu byť smrteľné,
- zvýšenie hladiny určitých enzýmov v krvi (laktátdehydrogenáza).

Veľmi zriedkavé vedľajšie účinky (vyskytujú sa menej ako u 1 pacienta z 10
000)
- závažný pokles niektorých bielych krviniek (agranulocytóza),
- ťažké a potenciálne ťažké alergické reakcie,
- zápal drobných ciev (vaskulitída, vrátane kožnej nekrotizujúcej
vaskulitídy),
- problémy s nervami v horných končatinách alebo v nohách (periférna
neuropatia),
- zápal pankreasu (pankreatitída),
- ťažké poškodenie pečene ako je zlyhanie pečene alebo nekróza, ktoré
môžu byť smrteľné,
- ťažké niekedy život ohrozujúce reakcie (Stevensov-Johnsonov syndróm,
toxická epidermálna nekrolýza, multiformný erytém).

Taktiež sa môžu vyskytnúť ďalšie vedľajšie účinky ako zlyhanie obličiek,
pokles hladiny kyseliny močovej v krvi a neplodnosť u mužov (ktorá je
vratná po ukončení liečby Leflonom), ktoré sa môžu tiež vyskytnúť s
neznámou frekvenciou.

Ak začnete pociťovať akýkoľvek vedľajší účinok ako závažný alebo ak
spozorujete vedľajšie účinky, ktoré nie sú uvedené v tejto písomnej
informácii pre používateľov, povedzte to, prosím, svojmu lekárovi alebo
lekárnikovi.



5. AKO UCHOVÁVAŤ LEFLON

Uchovávajte mimo dosahu a dohľadu detí.

Nepoužívajte Leflon po dátume exspirácie, ktorý je uvedený na obale po EXP.
Dátum exspirácie sa vzťahuje na posledný deň v mesiaci.

Tento liek nevyžaduje žiadne zvláštne podmienky na uchovávanie.

Lieky sa nesmú likvidovať odpadovou vodou alebo domovým odpadom. Nepoužitý
liek vráťte do lekárne. Tieto opatrenia pomôžu chrániť životné prostredie.



6. ĎALŠIE INFORMÁCIE

Čo Leflon obsahuje

-Liečivo je leflunomid. Jedna filmom obalená tableta obsahuje 20 mg
leflunomidu.

/Jadro tablety:/


Mikrokryštalická celulóza
Predželatínovaný kukuričný škrob
povidón K30 (E1201)
krospovidón (E1202)
bezvodý oxid kremičitý
magnéziumstearát (E470b)
monohydrát laktózy

/Filmová vrstva:/
oxid titaničitý (E171) mastenec hypromelóza (E464) makrogol 6000
žltý oxid železitý (E172)

Ako vyzerá Leflon a obsah balenia


Leflon 20 mg filmom obalené tablety sú žlté, okrúhle obojstranne vypuklé
tablety s deliacou ryhou na jednej strane a s priemerom približne 8,1 mm.
Leflon 20 mg filmom obalené tablety je balený v papierovej škatuľke
obsahujúcej PA / ALU / PVC - hliník (Al / Al) fóliové blistre alebo PA /
ALU / PVC - hliník (Al / Al) fólie s perforovanými blistrami alebo bielu
nepriehľadnú HDPE liekovku s poistným uzáverom s integrovaným vysúšadlom
(silikagél biely) alebo vysúšacím vreckom.
Veľkosť balenia: 28, 30, 50, 60, 100 filmom obalených tabliet.


Nie všetky veľkosti balenia musia byť uvedené na trh.

Držiteľ rozhodnutia o registrácii
ICN Polfa Rzeszów S.A., Przemysłowa 2, 35-959 Rzeszów, Poľsko

Výrobca
Pharmathen S.A.
Dervenakion 6
Pallini Attiki
15351
Grécko


a

Pharmathen International S.A.
Industrial Park Sapes, Rodopi Prefecture
Block No 5, Rodopi 69300
Grécko


Táto písomná informácia pre používateľov bola naposledy schválená v októbri
2011.

































-----------------------


2

Súhrn charakteristických vlastnosti lieku


Príloha č. 1 k zmene v registrácii lieku ev. č. 2011/08691


SÚHRN CHARAKTERISTICKÝCH VLASTNOSTÍ LIEKU


1. NÁZOV LIEKU

Leflon 20 mg
filmom obalené tablety



2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE

Každá tableta obsahuje 20 mg leflunomidu.

/Pomocné látky:/
Každá tableta obsahuje 36,48 mg laktózy.

Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.



3. LIEKOVÁ FORMA

Filmom obalená tableta.



Leflon 20 mg filmom obalené tablety sú žlté, okrúhle bikonvexné, s deliacou
ryhou na jednej strane s priemerom asi 8,1 mm.


Deliaca ryha iba napomáha rozlomeniu pre ľahšie prehĺtanie a neslúži na
rozdelenie na rovnaké dávky.




4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikácie

Leflunomid je indikovaný dospelým pacientom:
• na liečbu aktívnej reumatoidnej artritídy ako „antireumatikum
modifikujúce ochorenie“ (disease-modifying antirheumatic drug, DMARD),
• na liečbu aktívnej psoriatickej artritídy.

Nedávna alebo súčasná liečba hepatotoxickými alebo hematotoxickými DMARD
(napr. metotrexát) môže zapríčiniť zvýšenie rizika závažných nežiaducich
účinkov; preto je potrebné začiatok liečby leflunomidom starostlivo zvážiť
z hľadiska pomeru prínosu a rizika.

Navyše sa môže taktiež zvýšiť riziko závažných nežiaducich účinkov ešte
dlho po prechode z leflunomidu na iný DMARD, ak sa nedodrží vymývací postup
(pozri časť 4.4).

4.2 Dávkovanie a spôsob podávania

Liečba sa má začať a prebiehať pod dohľadom špecialistu, ktorý má
skúsenosti s liečbou reumatoidnej artritídy a psoriatickej artritídy.

Alanínaminotransferáza (ALT) alebo sérová glutamát-pyruvát transferáza
(SGPT) a celkový krvný obraz vrátane diferenciálneho počtu bielych krviniek
a krvných doštičiek sa musia kontrolovať simultánne a s rovnakou
frekvenciou:
• pred začatím liečby leflunomidom
• každé dva týždne počas prvých šesť mesiacov liečby a
• potom každých 8 týždňov (pozri tiež časť 4.4).

/Dávkovanie/

Liečba leflunomidom sa začína počiatočnou dávkou 100 mg raz za deň počas 3
dní.
• Odporúčaná udržiavacia dávka leflunomidu pre reumatoidnú
artritídu je 10 mg až 20 mg raz za deň. Pacienti môžu začať užívať
10 mg alebo 20 mg leflunomidu podľa závažnosti (aktivity) ochorenia.
• Odporúčaná udržiavacia dávka pre pacientov so psoriatickou
artritídou je 20 mg raz za deň
(pozri časť 5.1).

Terapeutický účinok obvykle nastupuje po 4 až 6 týždňoch a ďalej sa môže
zlepšovať do 4 až
6 mesiacov.

Neodporúča sa úprava dávok u pacientov s miernou renálnou insuficienciou.
Nepožaduje sa úprava dávok u pacientov vo veku nad 65 rokov.
Pediatrická populácia
Používanie Leflonu sa neodporúča u pacientov mladších ako 18 rokov, pretože
účinnosť a bezpečnosť liečby juvenilnej reumatoidnej artritídy (JRA) sa
nepreukázala (pozri časti 5.1 a 5.2).

/Podávanie/

Tablety Leflonu sa majú prehltnúť celé a zapiť dostatočným množstvom
tekutiny. Užitie tabliet s jedlom neovplyvní rozsah absorpcie leflunomidu.

4.3 Kontraindikácie

• Precitlivenosť na liečivo (najmä pri predchádzajúcom Stevensovom-
Johnsonovom syndróme, toxickej epidermálnej nekrolýze, multiformnom
erytéme) alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok.

• Pacienti so zhoršenou funkciou pečene.

• Pacienti s ťažkou imunodeficienciou, napr. AIDS.

• Pacienti s výrazne zhoršenou funkciou kostnej drene alebo výraznou
anémiou, leukopéniou, neutropéniou alebo trombocytopéniou z príčin iných
ako reumatoidná alebo psoriatická artritída.



• Pacienti so závažnými infekciami (pozri časť 4.4).

• Pacienti so stredne ťažkou alebo ťažkou renálnou insuficienciou, keďže
nie sú dostupné dostatočné klinické skúsenosti u tejto skupiny
pacientov.

• Pacienti s ťažkou hypoproteinémiou, napr. pri nefrotickom syndróme.

• Gravidné ženy alebo ženy vo fertilnom veku, ktoré nepoužívajú
spoľahlivú antikoncepciu
počas liečby leflunomidom a po liečbe, kým sú plazmatické hladiny
účinného metabolitu vyššie ako 0,02 mg/l (pozri časť 4.6). Pred
začatím liečby leflunomidom sa musí vylúčiť gravidita.

• Dojčiace ženy (pozri časť 4.6).

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Súčasné podávanie hepatotoxických alebo hematotoxických DMARD (napr.
metotrexát) sa neodporúča.

Účinný metabolit leflunomidu, A771726, má dlhý polčas rozpadu, obvykle 1 až
4 týždne. Dokonca aj po ukončení liečby leflunomidom sa môžu prejaviť
závažné nežiaduce účinky (napr. hepatotoxicita, hematotoxicita alebo
alergické reakcie, pozri nižšie). Preto, ak sa objavia takéto toxicity,
alebo ak je potrebné A771726 rýchlo odstrániť z tela z nejakého iného
dôvodu, je potrebné použiť vymývací postup. Tento postup sa môže opakovať
tak dlho, ako je to klinicky potrebné.
Vymývací postup a ďalšie odporúčané opatrenia pri želanej alebo
neplánovanej gravidite sa uvádzajú v časti 4.6.

/Reakcie pečene/

Počas liečby leflunomidom sa pozorovali zriedkavé prípady ťažkého
poškodenia pečene vrátane smrteľných prípadov. Väčšina prípadov sa objavila
do 6 mesiacov od začiatku liečby.
Často sa na nich spolupodieľala aj súčasná liečba inými hepatotoxickými
liekmi. Je veľmi podstatné striktne dodržiavať monitorovacie odporúčania.

ALT (SGPT) sa musí stanoviť pred začiatkom liečby leflunomidom a s tou
istou frekvenciou ako celkový krvný obraz (každé dva týždne) počas prvých
šesť mesiacov liečby a potom každých
8 týždňov.

Pri zvýšení ALT (SGPT) nad 2- až 3-násobok hornej hranice normy treba
zvážiť zníženie dávky z
20 mg na 10 mg a monitorovanie sa musí vykonávať raz za týždeň. Ak zvýšenie
ALT (SGPT) nad 2- násobok hornej hranice normy pretrváva alebo ak sa zistí
zvýšenie ALT nad 3-násobok hornej hranice normy, musí sa leflunomid vysadiť
a začať vymývací postup. Po prerušení liečby leflunomidom sa odporúča
pokračovať v monitorovaní hladín pečeňových enzýmov, až pokiaľ sa hladiny
pečeňových enzýmov dostanú do normy.

Z dôvodu možnosti aditívnych hepatotoxických účinkov sa počas liečby
leflunomidom odporúča vylúčiť konzumáciu alkoholu.

Keďže účinný metabolit leflunomidu, A771726, sa výrazne viaže na proteíny a
vylučuje sa hepatickým metabolizmom a biliárnou sekréciou, u pacientov s
hypoproteinémiou sa očakávajú zvýšené plazmatické hladiny A771726. Leflon
je kontraindikovaný u pacientov s ťažkou hypoproteinémiou alebo ťažkým
poškodením pečeňovej funkcie (pozri časť 4.3).

/Hematologické reakcie/

Pred začatím liečby leflunomidom, ďalej každé 2 týždne počas prvých 6
mesiacov a potom každých 8 týždňov sa musí stanoviť spolu s ALT celkový
krvný obraz vrátane diferenciálneho počtu bielych krviniek a krvných
doštičiek.

U pacientov s preexistujúcou anémiou, leukopéniou a/alebo trombocytopéniou,
ako aj u pacientov so zhoršenou funkciou kostnej drene, ako aj u tých s
rizikom útlmu kostnej drene, sa zvyšuje riziko hematologických porúch. Ak
sa vyskytnú takéto účinky, treba zvážiť vymytie (pozri nižšie) na zníženie
plazmatických hladín A771726.

V prípade ťažkých hematologických reakcií, vrátane pancytopénie, sa musí
Leflon a akýkoľvek iný myelosupresívny liek vysadiť a začať vymývací
postup.

/Kombinácie s inou liečbou/

Dosiaľ sa dostatočne neskúmalo v randomizovaných klinických štúdiách
užívanie leflunomidu spolu s antimalarikami, ktoré sa používajú pri
reumatických ochoreniach (napr. chlorochín a hydroxychlorochín),
intramuskulárnym alebo perorálnym zlatom, D-penicilamínom, azatioprínom a
inými imunosupresívami vrátane inhibítorov tumor nekrotizujúceho faktoru
alfa (s výnimkou metotrexátu, pozri časť 4.5). Riziko spojené s
kombinovanou, najmä dlhodobou, liečbou nie je známe. Keďže takáto liečba
môže spôsobiť aditívnu alebo dokonca synergickú toxicitu (napr. hepato-
alebo hematotoxicita), kombinácia s inými DMARD (napr. metotrexát) sa
neodporúča.

Opatrnosť sa odporúča pri súčasnom podávaní leflunomidu s inými liekmi než
sú NSAID, ktoré metabolizujú CYP2C9, ako fenytoín, warfarín, fenprokumón a
tolbutamid.
/Prechod na inú liečbu/

Keďže leflunomid v tele pretrváva dlho, prechod na iný DMARD (napr.
metotrexát) bez toho, aby sa vykonal vymývací postup (pozri nižšie), môže
zvýšiť pravdepodobnosť aditívneho rizika ešte dlho po jeho uskutočnení
(t.j. kinetické interakcie, orgánová toxicita).

Podobne môže nedávna liečba hepatotoxickými a hematotoxickými liekmi (napr.
metotrexátom) zapríčiniť zvýšenie nežiaducich účinkov; preto treba z
hľadiska pomeru prínosu a rizika starostlivo zvážiť začatie liečby
leflunomidom a v počiatočnej fáze po prechode na inú liečbu sa odporúča
dôslednejšie sledovanie pacienta.

/Kožné reakcie/

Pri ulceróznej stomatitíde sa má podávanie leflunomidu prerušiť.

U pacientov liečených leflunomidom sa zaznamenali veľmi zriedkavé prípady
výskytu Stevensovho- Johnsonovho syndrómu alebo toxickej epidermálnej
nekrolýzy. Bezprostredne po spozorovaní kožných a/alebo sliznicových
reakcií s podozrením na takéto ťažké reakcie sa musí Leflon a akýkoľvek iný
pridružený liek vysadiť a okamžite začať vymývací postup. V takýchto
prípadoch je celkové vymytie nevyhnutné. Opätovné nasadenie leflunomidu je
v týchto prípadoch kontraindikované (pozri časť 4.3).

/Infekcie/

Je známe, že lieky s imunosupresívnymi vlastnosťami - ako napr. leflunomid
- môžu zvýšiť vnímavosť pacientov na infekcie, vrátane oportúnnych
infekcií. Infekcie môžu byť vo svojej podstate závažnejšie, a preto si môžu
vyžadovať včasnú a dôkladnú liečbu. V prípade, že sa vyskytnú ťažké
nezvládnuteľné infekcie, môže byť nevyhnutné prerušenie liečby leflunomidom
a začatie vymývacieho postupu podľa nižšie uvedeného popisu.

U pacientov, ktorí užívali leflunomid spolu s inými imunosupresívami, sa
zriedkavo vyskytli prípady progresívnej multifokálnej leukoencefalopatie
(PML).

.Riziko vzniku tuberkulózy je potrebné brať do úvahy. Mal by sa zvážiť
tuberkulínový test u pacientov s ďalšími rizikovými faktormi pre ochorenie
na tuberkulózu.

/Respiračné reakcie/

Počas liečby leflunomidom sa zaznamenalo intersticiálne ochorenie pľúc
(pozri časť 4.8). Intersticiálne ochorenie pľúc je potenciálne smrteľná
porucha, ktorá sa môže objaviť akútne počas liečby. Pľúcne symptómy, ako sú
kašeľ a dyspnoe, môžu byť dôvodom pre ukončenie liečby a pre ďalšie
primerané vyšetrenia.

/Krvný tlak/

Pred začiatkom a periodicky počas liečby sa musí sledovať krvný tlak.

/Reprodukcia/ /(odporúčania pre mužov)/

Muži majú byť upozornení na možný prenos toxicity na plod sprostredkovaný
mužským pohlavím. Počas liečby leflunomidom sa má tiež zabezpečiť
spoľahlivá antikoncepcia.

Nejestvujú žiadne špecifické údaje o toxicite na plod pri liečbe muža.
Avšak zvieracie štúdie na vyhodnotenie tohto špecifického rizika sa
neuskutočnili. Na minimalizáciu akéhokoľvek možného rizika sa odporúča
mužom želajúcim si splodiť dieťa, aby prerušili užívanie leflunomidu a
užívali 8 g cholestyramínu 3-krát za deň počas 11 dní, alebo 50 g prášku
aktívneho uhlia 4- krát za deň počas 11 dní.

V obidvoch prípadoch sa potom prvýkrát zmeria plazmatická koncentrácia
A771726. Ďalej sa musí plazmatická koncentrácia A77172 opäť stanoviť po
uplynutí aspoň 14 dní. Ak sú obidve plazmatické koncentrácie pod 0,02 mg/l
a už uplynula čakacia doba aspoň 3 mesiace, riziko plodovej toxicity je
veľmi nízke.

/Vymývací postup/

3-krát za deň sa podáva 8 g cholestyramínu alebo 4-krát za deň 50 g
aktívneho uhlia vo forme prášku. Úplné vymytie trvá obvykle 11 dní. Tento
čas sa môže meniť podľa klinických alebo laboratórnych premenných.

/Laktóza/

Leflon obsahuje laktózu. Pacienti so zriedkavými dedičnými problémami
galaktózovej intolerancie, laponskou deficienciou laktázy alebo glukózo-
galaktózovou malabsorpciou nemajú užívať tento liek.

4.5 Liekové a iné interakcie

Interakčné štúdie sa uskutočnili len u dospelých.

Ak sa leflunomid podáva súčasne s hepatotoxickými alebo hematotoxickými
liekmi, alebo sa také lieky začnú užívať po leflunomide bez vymývacej doby
, môže sa zvýšiť výskyt nežiaducich účinkov (pozri tiež upozornenie
týkajúce sa kombinácie s inou liečbou, časť 4.4). V počiatočnej fáze po
prechode na inú liečbu sa preto odporúča pozornejšie monitorovať pečeňové
enzýmy a hematologické parametre.

V malej štúdii (n=30) sa u 5 z 30 pacientov zistilo dvoj- až 3-násobné
zvýšenie hladín pečeňových enzýmov pri súčasnom užívaní leflunomidu (10 až
20 mg za deň) a metotrexátu (10 až 25 mg za týždeň). Všetky zvýšené hladiny
pečeňových enzýmov sa upravili, u 2 pacientov pri pokračujúcom užívaní
oboch liekov a u 3 pacientov po vysadení leflunomidu. U ďalších 5 pacientov
sa pozorovalo viac než 3-násobné zvýšenie hladín pečeňových enzýmov. Aj
všetky tieto sa upravili, u 2 pacientov pri pokračujúcom užívaní oboch
liekov a u 3 pacientov po vysadení leflunomidu.

U pacientov s reumatoidnou artritídou sa neprejavili žiadne
farmakokinetické interakcie medzi leflunomidom (10 až 20 mg za deň) a
metotrexátom (10 až 25 mg za týždeň).

Pacientom užívajúcim leflunomid sa neodporúča súčasná liečba
cholestyramínom alebo aktívnym práškovým uhlím, pretože spôsobuje rýchly a
výrazný pokles plazmatickej koncentrácie A771726 (účinný metabolit
leflunomidu, pozri taktiež časť 5). Predpokladaným mechanizmom je
prerušenie enterohepatickej recyklácie a/alebo gastrointestinálnej dialýzy
A771726.

Ak už pacient užíva nesteroidné protizápalové lieky (NSAID) a/alebo
kortikosteroidy, môže pokračovať v ich užívaní aj po začatí liečby
leflunomidom.

Enzýmy, podieľajúce sa na metabolizme leflunomidu a jeho metabolitov, nie
sú presne známe. Štúdia interakcií s cimetidínom (nešpecifický inhibítor
cytochrómu P450) /in vivo ne/preukázala prítomnosť významných interakcií.
Nasledovné súčasné podávanie jedinej dávky leflunomidu jedincom užívajúcim
viacnásobné dávky rifampicínu (nešpecifický induktor cytochrómu P450)
zvýšilo maximálne hladiny A771726 približne o 40%, kým AUC sa výrazne
nezmenilo. Mechanizmus tohto účinku nie je jasný.

Štúdie /in vitro/ ukázali, že A771726 inhibuje aktivitu cytochrómu P4502C9
(CYP2C9). V klinických štúdiách sa nepozorovali žiadne problémy bezpečnosti
pri súčasnom podávaní leflunomidu s NSAID metabolizovanými prostredníctvom
CYP2C9. Odporúča sa opatrnosť pri podávaní leflunomidu s inými liekmi ako
NSAID, ktoré metabolizuje CYP2C9, ako sú fenytoín, warfarín, fenprokumón a
tolbutamid.

V štúdii, kde sa súčasne podával leflunomid a trojfázové perorálne
antikoncepčné tablety s obsahom
30 ?g etinylestradiolu zdravým dobrovoľníčkam, sa nezistilo zníženie
antikoncepčného účinku tabliet. Farmakokinetika A771726 bola v
predpokladanom rozsahu.

/Vakcinácie/

O účinnosti a bezpečnosti vakcinácií počas liečby leflunomidom nie sú známe
žiadne klinické údaje. Avšak vakcinácia živými atenuovanými vakcínami sa
neodporúča. Ak sa uvažuje o podaní živej atenuovanej vakcíny po ukončení
liečby Leflonom, musí sa počítať s dlhým polčasom eliminácie leflunomidu.

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

/Gravidita/

Predpokladá sa, že účinný metabolit leflunomidu A771726 môže spôsobiť
závažné vrodené chyby, keď je podávaný počas gravidity. Leflon je
kontraindikovaný počas gravidity (pozri časť 4.3).

Ženy vo fertilnom veku musia používať účinnú antikoncepciu počas liečby a
do 2 rokov po liečbe
(pozri nižšie „čakacia doba“) alebo do 11 dní po liečbe (pozri nižšie
skrátené „obdobie washout“)

Pacientka musí byť poučená, že oneskorenie menštruácie alebo akékoľvek iné
podozrenie na graviditu musí okamžite oznámiť lekárovi, aby sa mohli
vykonať testy na graviditu. Pri pozitívnom výsledku musia lekár aj
pacientka prediskutovať riziko pre graviditu. Je možné, že rýchle zníženie
krvnej hladiny účinného metabolitu pomocou nižšie uvedeného postupu
eliminácie lieku môže znížiť riziko ohrozenia plodu leflunomidom pri prvom
oneskorení menštruácie.

V malej prospektívnej štúdii u žien (n = 64), ktoré neplánovane otehotneli
počas užívania leflunomidu a v liečbe nevedome pokračovali najdlhšie tri
týždne po počatí, neboli pozorované žiadne významné rozdiely (p = 0,13) v
celkovom rozsahu závažných štrukturálnych porúch (5,4%) v porovnaní
s obidvomi skupinami (4,2% v skupine s ochorením [n = 108] a 4,2% u
zdravých tehotných žien [n =
78]).

Ženám, ktoré sa liečia leflunomidom a plánujú mať dieťa, sa odporúča jeden
z nasledujúcich postupov, za účelom presvedčenia sa, že plod nebude
vystavený toxickým koncentráciám A771726 (cieľová koncentrácia pod 0,02
mg/l):

/Čakacia doba/

Dá sa očakávať, že plazmatické hladiny A771726 budú dlhšiu dobu nad 0,02
mg/l. Pokles koncentrácie pod 0,02 mg/l možno očakávať asi za 2 roky po
ukončení liečby leflunomidom.

Po dvojročnej čakacej dobe sa zmeria plazmatická koncentrácia A771726
prvýkrát. Potom sa musí plazmatická koncentrácia A771726 zmerať opäť po
uplynutí najmenej 14 dní. Ak sú obidve plazmatické koncentrácie pod 0,02
mg/l, neočakáva sa žiadne teratogénne riziko.

Ak potrebujete ďalšie informácie o testovaní vzorky kontaktujte, prosím,
držiteľa rozhodnutia o registrácii alebo jeho miestneho zástupcu (pozri
časť 7).

/Vymývací postup/

Po ukončení liečby leflunomidom:

• 3-krát za deň podávať 8 g cholestyramínu počas 11 dní

• alebo 4-krát za deň 50 g aktívneho práškového uhlia počas 11 dní

Aj dodržiavanie ktoréhokoľvek z vymývacích postupov vyžaduje verifikáciu
dvomi separátnymi testami s časovým odstupom najmenej 14 dní a dodržanie
čakacej doby jeden a pol mesiaca medzi prvým poklesom plazmatickej
koncentrácie pod 0,02 mg/l a fertilizáciou.

Ženy vo fertilnom veku majú byť upovedomené, že po ukončení liečby sa
vyžaduje čakacia doba
2 roky, kým môžu otehotnieť. Ak je čakacia doba za spoľahlivej
antikoncepcie približne 2 roky nepraktizovateľná, možno poradiť
profylaktické začatie vymývacieho postupu.

Ako cholestyramín, tak aj aktívne práškové uhlie môžu ovplyvniť absorpciu
estrogénov a progestagénov, takže počas vymývacieho postupu cholestyramínom
alebo aktívnym práškovým uhlím nemusí byť zaručená spoľahlivosť perorálnej
antikoncepcie. Odporúča sa používať alternatívne antikoncepčné metódy.

/Laktácia/

Zo zvieracích štúdií vyplýva, že leflunomid a jeho metabolity prechádzajú
do materského mlieka. Dojčiace ženy preto nesmú užívať leflunomid.

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Pri nežiaducich účinkoch, ako je závrat, sa môže zhoršiť schopnosť pacienta
sústrediť sa a primerane reagovať. V takých prípadoch sa musia pacienti
zdržať vedenia motorového vozidla a obsluhy strojov.

4.8 Nežiaduce účinky

Najčastejšie nežiaduce účinky hlásené často (?1/100 až <1/10) s
leflunomidom sú: mierne zvýšenie krvného tlaku, leukopénia, parestézia,
bolesť hlavy, závrat, hnačka, nevoľnosť, vracanie, ochorenia ústnej
sliznice (napr. aftózna stomatitída, vredy v ústach), abdominálna bolesť,
zvýšené vypadávanie vlasov, ekzém, vyrážka (vrátane makulopapulárnej
vyrážky), pruritus, suchá pokožka, tenosynovitída, zvýšená CPK -
kreatínfosfokináza, anorexia, strata telesnej hmotnosti (obvykle
nevýznamná), asténia, mierne alergické reakcie a zvýšenie pečeňových
parametrov (transaminázy (najmä ALT), menej často gamaglutamyltransferáza,
alkalická fosfatáza, bilirubín)).

Klasifikácia podľa očakávanej frekvencie výskytu:

Veľmi časté (?1/10); časté (?1/100 až <1/10); menej časté (?1/1 000 až
<1/100); zriedkavé (?1/10 000 až <1/1 000); veľmi zriedkavé (<1/10 000),
neznáme (z dostupných údajov).

V rámci jednotlivých skupín frekvencií sú nežiaduce účinky usporiadané v
poradí klesajúcej závažnosti.

/Infekcie a nákazy/
Zriedkavé: ťažké infekcie vrátane sepsy, ktorá môže byť smrteľná.

Tak ako aj iné lieky s imunosupresívnym účinkom, môže leflunomid zvýšiť
vnímavosť na infekcie, vrátane oportúnnych infekcií (pozri tiež časť 4.4).
Môže sa tak zvýšiť celkový výskyt infekcií (najmä rinitídy, bronchitídy a
pneumónie).

/Benígne a malígne nádory, vrátane nešpecifikovaných novotvarov (cysty a/
/polypy)/ Riziko malignity, najmä lymfoproliferatívnych porúch, je vyššie pri
použití niektorých imunosupresívnych látok.

/Poruchy krvi a lymfatického systému/
Časté: leukopénia (leukocyty >2 x 109/l)
Menej časté: anémia, mierna trombocytopénia (krvné doštičky <100 x
109/l)
Zriedkavé: pancytopénia (pravdepodobne antiproliferatívnym mechanizmom),
leukopénia
(leukocyty <2 x 109/l), eozinofília
Veľmi zriedkavé: agranulocytóza

Nedávne, konkomitantné alebo po sebe idúce užitie potenciálne
myelotoxických látok môže byť
spojené s vyšším rizikom hematologických účinkov.

/Poruchy imunitného systému/
Časté: mierne alergické reakcie
Veľmi zriedkavé: ťažké anafylaktické/anafylaktoidné reakcie,
vaskulitída, vrátane kožnej nekrotizujúcej vaskulitídy

/Poruchy metabolizmu a výživy/
Časté: zvýšená hodnota CPK - kreatínfosfokinázy
Menej časté: hypokaliémia, hyperlipidémia, hypofosfatémia
Zriedkavé: zvýšená hodnota LDH Neznáme: hypourikémia

/Psychické poruchy/
Menej časté : úzkosť

/Poruchy nervového systému/
Časté: parestézia, bolesť hlavy, závrat
Veľmi zriedkavé: periférna neuropatia

/Poruchy srdca a srdcovej činnosti/
Časté: mierne zvýšenie krvného tlaku
Zriedkavé: závažné zvýšenie krvného tlaku

/Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína/
Zriedkavé: intersticiálne ochorenie pľúc (vrátane intersticiálnej
pneumonitídy), ktoré môže byť
smrteľné

/Poruchy gastrointestinálneho traktu/
Časté: hnačka, nevoľnosť, vracanie, ochorenia ústnej sliznice (napr.
aftózna stomatitída, vredy v ústach), abdominálna bolesť
Menej časté: poruchy chuti do jedla
Veľmi zriedkavé: pankreatitída

/Poruchy pečene a žlčových ciest/
Časté: zvýšenie pečeňových parametrov (transaminázy [najmä ALT], menej
často gamaglutamyltransferázy, alkalickej fosfatázy, bilirubínu)
Zriedkavé: hepatitída, žltačka/cholestáza
Veľmi zriedkavé: závažné ochorenie pečene ako napr. zlyhanie pečene a
akútna nekróza pečene, ktoré môžu byť smrteľné

/Poruchy kože a podkožného tkaniva/
Časté: zvýšené vypadávanie vlasov, ekzém, vyrážka (vrátane
makulopapulárnej vyrážky), pruritus, suchá pokožka
Menej časté: žihľavka
Veľmi zriedkavé: toxická epidermálna nekrolýza, Stevensov-Johnsonov
syndróm, multiformný erytém

/Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva/
Časté: tenosynovitída
Menej časté: ruptúra šľachy
/Poruchy obličiek a močových ciest/
Neznáme: zlyhanie obličiek

/Poruchy reprodukčného systému a prsníkov/
Neznáme: marginálny (reverzibilný) pokles koncentrácie spermií, celkového
počtu spermií a rýchlej progresívnej motility

/Celkové poruchy a reakcie v mieste podania/
Časté: anorexia, strata telesnej hmotnosti (obvykle nevýznamná),
asténia



4.9 Predávkovanie

/Príznaky/

Zaznamenalo sa chronické predávkovanie u pacientov, ktorí užívali Leflon do
päťnásobku odporučenej dennej dávky a akútne predávkovanie u dospelých a u
detí. Vo väčšine týchto prípadov predávkovania sa nezaznamenali žiadne
nežiaduce účinky. Nežiaduce účinky v súlade s profilom bezpečnosti
leflunomidu boli: abdominálna bolesť, nevoľnosť, hnačka, zvýšenie hladín
pečeňových enzýmov, anémia, leukopénia, svrbenie a vyrážka.

/Liečba/

V prípade predávkovania alebo toxicity sa na urýchlenie eliminácie odporúča
podať cholestyramín alebo aktívne uhlie. Perorálne podávaný cholestyramín
trom zdravým dobrovoľníkom v dávkach 8 g trikrát za deň znížil za 24 hodín
plazmatické hladiny A771726 približne o 40 % a za 48 hodín o 49-65
%.

Ukázalo sa, že perorálne alebo nazogastrické podávanie aktívneho práškového
uhlia (z prášku pripravená suspenzia) (50 g každých 6 hodín počas 24 hodín)
znižuje plazmatické koncentrácie účinného metabolitu A771726 o 37% za 24
hodín a o 48 % za 48 hodín.
V prípade klinickej potreby sa tieto vymývacie postupy môžu opakovať.

Štúdie s hemodialýzou a CAPD (chronická ambulančná peritoneálna dialýza)
ukazujú, že A771726, primárny metabolit leflunomidu, je nedialyzovateľný.



5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: selektívne imunosupresíva, ATC kód: L04AA13.

/Farmakológia u ľudí/

Leflunomid je ochorenie modifikujúce antireumatikum s antiproliferatívnymi
vlastnosťami.

/Farmakológia u zvierat/

Leflunomid je účinný u zvieracích modelov artritídy a iných autoimúnnych
ochorení a transplantácie, najmä ak sa podáva počas senzibilizačnej fázy.
Má imunomodulačné/imunosupresívne vlastnosti, pôsobí ako antiproliferatívna
látka a má protizápalové vlastnosti. Najlepší ochranný účinok leflunomidu
sa na zvieracích modeloch s autoimúnnymi ochoreniami prejavuje vtedy, ak sa
podáva
v skorej fáze progresie ochorenia. /In vivo/ sa rýchlo a takmer úplne
metabolizuje na A771726, ktorý je aktívny /in vitro/ a predpokladá sa, že je
zodpovedný za terapeutický účinok.

/Spôsob účinku/
A771726, účinný metabolit leflunomidu, inhibuje ľudský enzým dihydroorotát
dehydrogenázu
(DHODH) a má antiproliferatívny účinok.

/Reumatoidná artritída/

Účinnosť leflunomidu pri liečbe reumatoidnej artritídy sa preukázala v 4
kontrolovaných štúdiách (1 vo fáze II a 3 vo fáze III). Štúdia fázy II,
YU203, randomizovala 402 jedincov s aktívnou reumatoidnou artritídou na
placebo (n=102), leflunomid 5 mg (n=95), 10 mg (n=101) alebo 25 mg/deň
(n=104). Liečba trvala 6 mesiacov.
V štúdii fázy III užívali všetci pacienti počiatočnú dávku leflunomidu 100
mg počas 3 dní.
Štúdia MN301 randomizovala 358 jedincov s aktívnou reumatoidnou artritídou
na leflunomid 20 mg za deň (n=133), sulfasalazín 2 g za deň (n=133) alebo
placebo (n=92). Liečba trvala 6 mesiacov. Štúdia MN303 bola dobrovoľným 6-
mesačným zaslepeným pokračovaním MN301 bez ramena placeba a výsledkom bolo
12-mesačné porovnanie leflunomidu a sulfasalazínu.
Štúdia MN302 randomizovala 999 jedincov s aktívnou reumatoidnou artritídou
na leflunomid 20 mg za deň (n=501) alebo metotrexát 7,5 mg za týždeň so
zvýšením na 15 mg za týždeň (n=498). Dopĺňanie folátov bolo dobrovoľné a
použilo sa len u 10 % pacientov. Liečba trvala 12 mesiacov. Štúdia US301
randomizovala 482 jedincov s aktívnou reumatoidnou artritídou na leflunomid
20 mg
za deň (n=182), metotrexát 7,5 mg za týždeň so zvýšením na 15 mg za týždeň
(n=182) alebo placebo
(n=118). Všetci pacienti dostali 1 mg folátu 2-krát za deň. Liečba trvala
12 mesiacov.

Leflunomid v denných dávkach najmenej 10 mg (10 až 25 mg v štúdii YU203, 20
mg v štúdiách MN301 a US301) bol štatisticky významne lepší než placebo v
znížení znakov a príznakov reumatoidnej artritídy vo všetkých troch
placebom kontrolovaných štúdiách. Pomery odpovedí ACR (American College of
Rheumatology) v štúdii YU203 boli 27,7 % pre placebo, 31,9 % pre 5 mg
leflunomidu, 50,5 % pre 10 mg a 54,5 % pre 25 mg leflunomidu za deň. V
štúdiách fázy III boli pomery odpovedí ACR 54,6 % pre leflunomid 20 mg za
deň a 28,6 % pre placebo (štúdia MN301) a 49,4% verzus 26, 3% (štúdia
US301). Po 12 mesiacoch aktívnej liečby boli pomery odpovedí ACR u
pacientov užívajúcich leflunomid 52,3 % (štúdie MN301/303), 50,5 % (štúdia
MN302) a 49,4 % (štúdia US301) v porovnaní s 53,8 % u pacientov užívajúcich
sulfasalazín (štúdie MN301/303), 64,8 % (štúdia MN302) a 43,9 % (štúdia
US301) u pacientov užívajúcich metotrexát. V štúdii MN302 bol leflunomid
výrazne menej účinný ako metotrexát. Avšak v štúdii US301 sa medzi
leflunomidom a metotrexátom nepozorovali žiadne výrazné rozdiely v
primárnych parametroch účinnosti. Medzi leflunomidom a sulfasalazínom
(štúdia MN301) sa nepozorovali žiadne rozdiely. Účinok liečby leflunomidom
sa prejavil za jeden mesiac, stabilizoval sa za 3 až 6 mesiacov a
pokračoval v priebehu liečby.

Randomizovaná, dvojito zaslepená, neinferiórna štúdia paralelnej skupiny
porovnávala relatívnu účinnosť dvoch rozdielnych denných udržiavacích dávok
leflunomidu: 10 mg a 20 mg. Z jej výsledkov vyplýva, že účinnosť
udržiavacej dávky 20 mg je priaznivejšia, na druhej strane z hľadiska
bezpečnosti je výhodnejšia udržiavacia denná dávka 10 mg.

/Pediatrickí pacienti/

Leflunomid sa skúmal v jednej multicentrickej, randomizovanej, dvojito
zaslepenej, aktívne kontrolovanej štúdii u 94 pacientov (47 pacientov v
jednom ramene) s polyartikulárnym priebehom juvenilnej reumatoidnej
artritídy. Pacienti boli vo veku od 3 do 17 rokov s aktívnym
polyartikulárnym priebehom JRA bez ohľadu na to, či boli alebo neboli
liečení metotrexátom alebo leflunomidom.
V tejto štúdii veľkosť počiatočnej a udržiavacej dávky bola rozdelená do
troch hmotnostných
kategórií: <20 kg, 20-40 kg a >40 kg. Po 16 týždňoch liečby, rozdiel v
podiele odpovedi bol štatisticky významný v prospech metotrexátu u JRA,
definícia zlepšenia (Definition of Improvement, DOI) ?30 % (p=0,02). U
pacientov, ktorí odpovedali na liečbu, odpoveď trvala 48 týždňov (pozri
časť 4.2).
Zdá sa, že schéma nežiaducich účinkov u leflunomidu a metotrexátu je
podobná, ale dávka použitá u ľahších pacientov sa prejavila relatívne
nižšou expozíciou (pozri časť 5.2). Podľa týchto údajov nemožno stanoviť
účinné a bezpečné odporúčanie dávky.
/Psoriatická artritída/

Účinnosť leflunomidu sa preukázala v jednej kontrolovanej, randomizovanej,
dvojito zaslepenej štúdii 3L01 u 188 pacientov s psoriatickou artritídou,
ktorí boli liečení dávkami 20 mg/deň. Liečba trvala 6 mesiacov.

V znižovaní symptómov artritídy u pacientov s psoriatickou artritídou bol
leflunomid v dávkach
20 mg/deň výrazne lepší v porovnaní s placebom: 59 % odpovedí PsARC
(Psoriatic Arthritis treatment Response Criteria, kritériá odpovede na
liečbu psoriatickej artritídy) v skupine s leflunomidom a 29,7 % v skupine
s placebo do 6 mesiacov (p < 0,0001). Účinok leflunomidu na zlepšenie
funkcie a na redukciu kožných lézií bol mierny.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Leflunomid rýchlo konvertuje na aktívny metabolit A771726 prostredníctvom
metabolizmu počas prvého prechodu pečeňou (otvorenie kruhu) v stenách čriev
a v pečeni. V štúdii s rádioaktívne označeným 14C-leflunomidom u troch
zdravých dobrovoľníkov sa nenašiel žiadny nezmenený leflunomid ani v
plazme, ani v moči, ani v stolici. V iných štúdiách sa zriedkavo namerali
plazmatické hladiny nezmeneného leflunomidu, avšak v ng/ml. Jediný
rádioaktívne označený metabolit zistený v plazme bol A771726. Tento
metabolit je v podstate zodpovedný za celý účinok leflunomidu /in vivo/.

/Absorpcia/

Údaje o exkrécii zo štúdie so značeným 14C preukázali, že najmenej 82% až
95% dávky sa absorbuje. Čas, za ktorý sa dosiahnu maximálne plazmatické
koncentrácie A771726, je veľmi premenlivý; maximálne plazmatické hladiny sa
môžu dosiahnuť od 1 hodiny do 24 hodín po jedinom podaní. Leflunomid možno
podávať s jedlom, keďže rozsah absorpcie v stave hladu a nasýtenia je
porovnateľný. Kvôli veľmi dlhému polčasu A771726 (približne 2 týždne) sa v
klinických štúdiách použila prvá zaťažujúca dávka 100 mg počas 3 dní, aby
sa rýchlo dosiahli rovnovážne hladiny A771726. Odhaduje sa, že bez prvej
zaťažujúcej dávky by si dosiahnutie stabilných plazmatických koncentrácií
vyžadovalo približne dvojmesačné dávkovanie. V štúdiách s viacnásobnými
dávkami u pacientov s reumatoidnou artritídou boli farmakokinetické
parametre A771726 lineárne v dávkovacom rozsahu 5 – 25 mg. Klinický účinok
v týchto štúdiách úzko súvisel s plazmatickou koncentráciou A771726 a
dennou dávkou leflunomidu. Pri dávke 20 mg/deň je priemerná plazmatická
koncentrácia A771726 v rovnovážnom stave približne 35 ?g/ml. V rovnovážnom
stave sa plazmatické hladiny približujú 33 až 35-násobku v porovnaní s
jednorazovou dávkou.

/Distribúcia/

V ľudskej plazme sa A771726 masívne viaže na proteín (albumín). Nenaviazaný
podiel A771726 je len 0,62%. Väzbovosť A771726 je v rozsahu terapeutickej
koncentrácie lineárna. V plazme pacientov s reumatoidnou artritídou alebo
chronickou renálnou insuficienciou je väzbovosť A771726 nepatrne znížená a
variabilnejšia. Výrazná väzbovosť A771726 na proteín môže spôsobiť
vytesnenie iných liekov s vysokou väzbovosťou. Interakčné štúdie väzbovosti
na plazmatický proteín /in vitro/ s warfarínom v klinicky významných
koncentráciách však nepreukázali žiadne interakcie. Podobné štúdie ukázali,
že ibuprofén a diklofenak nevytesnili A771726, zatiaľ čo v prítomnosti
tolbutamidu vzrástol nenaviazaný podiel A771726 2 až 3-násobne. A771726
vytesnil ibuprofén, diklofenak a tolbutamid, ale nenaviazaný podiel týchto
liekov vzrástol len o 10% až 50%. Nejestvuje dôkaz, že tieto účinky majú
klinický význam. Výraznej väzbovosti A771726 na proteín zodpovedá malý
zdanlivý distribučný objem (približne 11 litrov). Nedochádza k prednostnému
vychytávaniu erytrocytmi.

/Metabolizmus/

Leflunomid sa metabolizuje na jeden primárny (A771726) a veľa minoritných
metabolitov vrátane TFMA (4-trifluorometylanilín). Metabolická
biotransformácia leflunomidu na A771726 a následný metabolizmus A771726 nie
je riadený jediným enzýmom a uskutočňuje sa v mikrozomálnych a cytozolových
bunkových frakciách. Interakčné štúdie s cimetidínom (nešpecifický
inhibítor
cytochrómu P450) a rifampicínom (nešpecifický induktor cytochrómu P450)
ukazujú, že /in vivo/ sa
CYP enzýmy zapájajú do metabolizmu leflunomidu len v malom rozsahu.

/Eliminácia/

Eliminácia A771726 je pomalá a charakterizuje ju zdanlivý klírens okolo 31
ml/h. Polčas eliminácie je u pacientov približne 2 týždne. Po podaní
rádioaktívne označenej dávky leflunomidu sa
rádioaktivita rovnako vylúčila stolicou, pravdepodobne biliárnou
elimináciou a močom. A771726 sa stále dal zistiť v moči a v stolici 36 dní
po jednorazovom podaní dávky. Hlavnými močovými metabolitmi boli
glukuronidy odvodené od leflunomidu (najmä vo vzorkách hodiny 0 až 24) a
derivát kyseliny oxanilovej A771726. Základnou zložkou v stolici bol
A771726.

Ukázalo sa, že u človeka vedie podávanie perorálnej suspenzie aktívneho
práškového uhlia alebo cholestyramínu k rýchlemu a výraznému zvýšeniu
rýchlosti eliminácie A771726 a poklesu plazmatických koncentrácií (pozri
časť 4.9). Pripisuje sa to mechanizmu gastrointestinálnej dialýzy a/alebo
prerušeniu enterohepatickej recyklácie.

/Farmakokinetika pri renálnom zlyhaní/

Leflunomid sa podával ako jediná perorálna dávka 100 mg trom
hemodialyzovaným pacientom a trom pacientom počas kontinuálnej
peritoneálnej dialýzy (CAPD). Farmakokinetika A771726 u jedincov s CAPD sa
javí podobne ako u zdravých dobrovoľníkov. Rýchlejšia eliminácia A771726 sa
pozorovala
u hemodialyzovaných jedincov, ktorá nebola spôsobená extrakciou lieku v
dialyzáte.

/Farmakokinetika pri zlyhaní pečene/

Nie sú k dispozícii žiadne údaje týkajúce sa liečby pacientov s poškodenou
funkciou pečene. Účinný metabolit A771726 sa výrazne viaže na proteín a
vylučuje sa hepatickým metabolizmom a biliárnou sekréciou. Hepatická
dysfunkcia môže ovplyvniť tieto procesy.

/Farmakokinetika u pediatrických pacientov/

Po perorálnom podaní leflunomidu bola farmakokinetika A771726 preskúmaná u
73 pediatrických pacientov s polyartikulárnym priebehom juvenilnej
reumatoidnej artritídy (JRA) v rozmedzí vo veku od 3 do 17 rokov. V týchto
štúdiách, výsledky farmakokinetickej analýzy dokázali, že pediatrickí
pacienti s telesnou hmotnosťou ? 40 kg majú zníženú systémovú expozíciu
(meranú pomocou Css ) A771726 v porovnaní s dospelými pacientmi s
reumatoidnou artritídou (pozri časť 4.2).

/Farmakokinetika u starších pacientov/

Údaje o farmakokinetike starších pacientov (> 65 rokov) sú obmedzené, ale
zhodujú sa s farmakokinetikou mladších dospelých.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

V štúdiách akútnej toxicity sa u myší a potkanov skúmalo perorálne a
intraperitoneálne podávanie leflunomidu. Opakovaným perorálnym podávaním
leflunomidu myšiam počas 3 mesiacov, potkanom a psom počas 6 mesiacov a
opiciam počas 1 mesiaca sa zistilo, že hlavné cieľové orgány toxicity sú
kostná dreň, krv, gastrointestinálny trakt, koža, slezina, týmus a
lymfatické uzliny. Hlavnými účinkami boli anémia, leukopénia, pokles počtu
krvných doštičiek a panmyelopatia a odrážali základný spôsob účinku látky
(inhibícia syntézy DNA). U potkanov a psov sa našli Heinzove telieska
a/alebo Howellove- Jollyho telieska. Ďalšie zistené účinky na srdce, pečeň,
rohovku a dýchaciu sústavu možno vysvetliť infekciami spôsobenými
imunosupresiou. U zvierat sa zistila toxicita pri dávkach, ktoré sú
ekvivalentné terapeutickým dávkam u ľudí.
Leflunomid nebol mutagénny. Avšak minoritný metabolit TFMA (4-
trifluórometylanilín) spôsoboval klastogenitu a bodové mutácie /in vitro/,
kým na potvrdenie tohto účinku /in vivo/ nie sú dostatočné informácie.

V štúdii kancerogenity u potkanov leflunomid nepreukázal kancerogénny
potenciál. V štúdii kancerogenity u myší sa vyskytli v skupine s najvyššími
dávkami malígne lymfómy u samcov, čo sa pripisuje imunosupresívnemu účinku
leflunomidu. U samíc sa zaznamenal zvýšený výskyt bronchiolo- alveolárnych
adenómov a karcinómov pľúc v závislosti od dávky. Význam týchto zistení u
myší vzhľadom ku klinickému používaniu leflunomidu je neistý.

Na zvieracích modeloch nebol leflunomid antigénny.
Leflunomid bol u potkanov a králikov embryotoxický a teratogénny pri
dávkach v humánnom terapeutickom rozsahu a mal nežiaduce účinky na mužské
reprodukčné orgány v štúdiách toxicity po opakovanom podaní. Fertilita sa
neznížila.



6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

/Jadro tablety:/


Mikrokryštalická celulóza
Predželatínovaný kukuričný škrob
povidón K30 (E1201)
krospovidón (E1202)
bezvodý oxid kremičitý
magnéziumstearát (E470b)
monohydrát laktózy

/Filmová vrstva:/
oxid titaničitý (E171) mastenec hypromelóza (E464) makrogol 6000
žltý oxid železitý (E172)

6.2 Inkompatibility

Neaplikovateľné.

6.3 Čas použiteľnosti

3 roky.

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Tento liek nevyžaduje žiadne zvláštne podmienky na uchovávanie.

6.5 Druh obalu a obsah balenia



Leflon 20 mg filmom obalené tablety je balený v papierovej škatuľke
obsahujúcej PA / ALU / PVC - hliník (Al / Al) fóliové blistre alebo PA /
ALU / PVC - hliník (Al / Al) fólie s perforovanými blistrami alebo bielu
nepriehľadnú HDPE liekovku s poistným uzáverom s integrovaným vysúšadlom
(silikagél biely) alebo vysúšacím vreckom.
Veľkosť balenia: 28, 30, 50, 60, 100 filmom obalených tabliet

Nie všetky veľkosti balenia musia byť uvedené na trh.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu

Žiadne zvláštne požiadavky.



7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

ICN Polfa Rzeszów S.A., Przemysłowa 2, 35-959 Rzeszów, Poľsko


8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO

29/0433/11-S


9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/ PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE




10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU 5/2012


-----------------------
1


15