Písomná informácia pre používateľov


Príloha č. 2 k rozhodnutiu o zmene v registrácii, ev.č. 2009/10389


PÍSOMNÁ INFORMÁCIA PRE POUŽÍVATEĽOV

Irinotecan STADA 20 mg/ml
infúzny koncentrát
trihydrát irinotekániumchloridu

Pozorne si prečítajte celú písomnú informáciu skôr, ako začnete
používať Váš liek.
1. Túto písomnú informáciu si uschovajte. Možno bude potrebné, aby ste si
ju znovu prečítali.
2. Ak máte akékoľvek ďalšie otázky, obráťte sa na svojho lekára alebo
lekárnika.
3. Tento liek bol predpísaný Vám. Nedávajte ho nikomu inému. Môže mu
uškodiť, dokonca aj vtedy, ak má rovnaké príznaky ako Vy.
- Ak začnete pociťovať akýkoľvek vedľajší účinok ako závažný alebo ak
spozorujete vedľajšie účinky, ktoré nie sú uvedené v tejto písomnej
informácii pre používateľov, povedzte to, prosím, svojmu lekárovi alebo
lekárnikovi.


V tejto písomnej informácii pre používateľov sa dozviete:
1. Čo je Irinotecan STADA 20 mg/ml a na čo sa používa
2. Skôr ako použijete Irinotecan STADA 20 mg/ml
3. Ako používať Irinotecan STADA 20 mg/ml
4. Možné vedľajšie účinky
5. Ako uchovávať Irinotecan STADA 20 mg/ml
6. Ďalšie informácie



1. ČO JE Irinotecan STADA 20 mg/ml A NA ČO SA POUŽÍVA

Irinotecan STADA 20 mg/ml patrí do skupiny liekov nazývaných cytostatiká
(protinádorové lieky).

Irinotecan STADA 20 mg/ml sa používa na liečbu pokročilého nádoru hrubého
čreva a konečníka u dospelých pacientov, a to buď samotný, alebo
v kombinácii s inými liekmi.


2. SKÔR AKO POUŽIJETE Irinotecan STADA 20 mg/ml

Nepoužívajte Irinotecan STADA 20 mg/ml

. keď ste alergický (precitlivený) na trihydrá irinotekániumchloridu
alebo na ktorúkoľvek z ďalších zložiek Irinotecanu STADA 20 mg/ml
. keď máte akékoľvek iné ochorenia čreva alebo ste niekedy v minulosti
mali nepriechodné črevo (črevná obštrukcia)
. keď ste tehotná alebo dojčíte, alebo si myslíte, že môžete byť tehotná
. keď máte zvýšené hladiny bilirubínu v krvi (vyššie ako 3-násobok nad
normálom)
. keď máte ťažké zlyhanie kostnej drene
. keď je Váš celkový zdravotný stav zlý (podľa hodnotenia medzinárodných
štandardov)
. keď užívate rastlinné prípravky obsahujúce ľubovník bodkovaný
/(Hypericum perforatum)/

Buďte zvlášť opatrný pri používaní Irinotecanu STADA 20 mg/ml

Tento liek je určený len pre dospelých. Poraďte sa so svojím lekárom, ak
bol tento liek predpísaný na použitie pre dieťa.
Osobitná starostlivosť je tiež potrebná u starších pacientov. Keďže
Irinotecan STADA 20 mg/ml je protinádorový liek, bude Vám podávaný na
špeciálnom oddelení a pod dohľadom lekára kvalifikovaného na použitie
protinádorových liekov. Personál na oddelení Vám vysvetlí, na čo
musíte byť zvlášť opatrný počas liečby a po nej. Táto písomná
informácia pre používateľov Vám môže pomôcť zapamätať si to.

/1) Prvých 24 hodín po podaní Irinotecanu STADA 20 mg/ml/
Počas podávania Irinotecanu STADA 20 mg/ml (30 – 90 min) a krátko po podaní
môžete pocítiť niektorý z nasledovných príznakov:
- hnačka - slzenie očí
- potenie - poruchy videnia
- bolesť brucha - nadmerné slinenie

Odborný termín pre tieto príznaky je cholinergný syndróm, ktorý možno
liečiť (atropínom). Ak máte ktorýkoľvek z týchto príznakov, okamžite
tom povedzte svojmu lekárovi, ktorý Vám poskytne potrebnú liečbu.

/2) Odo dňa nasledujúceho po liečbe Irinotecanom STADA 20 mg/ml po ďalšiu/
/liečbu/
Počas tohto obdobia môžete pocítiť rôzne príznaky, ktoré môžu byť závažné
a vyžadovať si okamžitú liečbu a dôkladné sledovanie.


/Hnačka/

Ak hnačka začne viac ako 24 hodín po podaní Irinotecanu STADA 20 mg/ml
(„neskorá hnačka“), môže byť silná. Často sa pozoruje približne 5 dní
po podaní. Hnačka sa má liečiť okamžite a byť pod dôkladným dohľadom.
Ihneď po prvej tekutej stolici urobte nasledovné:
1. Užite liek proti hnačke, ktorý Vám dal Váš lekár, presne ako Vám to
povedal. Liečba sa nesmie meniť bez porady s lekárom. Odporúčaný liek
proti hnačke je loperamid (4 mg na prvé užitie a potom 2 mg každé 2
hodiny, aj počas noci). Má sa v tom pokračovať najmenej 12 hodín po
poslednej tekutej stolici. Odporúčané dávkovanie loperamidu sa nesmie
užívať dlhšie ako 48 hodín.
2. Hneď na to vypite veľké množstvá vody a rehydratačných nápojov (napr.
voda, sóda, sýtené nápoje, polievka alebo perorálna rehydratačná
liečba).
3. Okamžite informujte svojho lekára, ktorý dohliada na liečbu a povedzte
mu o hnačke. Ak ho nemôžete zastihnúť, v nemocnici vyhľadajte
oddelenie, ktoré dohliada na liečbu Irinotecanom STADA 20 mg/ml. Je
veľmi dôležité, aby vedeli o hnačke.

Musíte okamžite povedať svojmu lekárovi alebo oddeleniu, ktoré dohliada na
liečbu Irinotecanom STADA 20 mg/ml, ak
. máte nevoľnosť a vracanie alebo akúkoľvek horúčku a hnačku
. ešte vždy máte hnačku 48 hodín po začatí liečby hnačky.

Upozornenie! Neužívajte iné lieky proti hnačke než tie, ktoré Vám dal Váš
lekár a nápoje uvedené vyššie. Postupujte podľa pokynov lekára. Liečba
hnačky sa nemá používať na prevenciu (predchádzanie) ďalších epizód
hnačky, aj keď sa domnievate, že ste mali neskorú hnačku pri
predchádzajúcich cykloch.


Horúčka

Ak teplota Vášho tela stúpne nad 38 °C, môže to byť znak infekcie, najmä ak
máte aj hnačku. Ak máte akúkoľvek horúčku (nad 38 °C), okamžite
vyhľadajte svojho lekára alebo príslušné oddelenie v nemocnici, aby Vám
mohli poskytnúť potrebnú liečbu.


Nevoľnosť a vracanie

Ak máte nevoľnosť a/alebo vracanie, okamžite vyhľadajte svojho lekára alebo
príslušné oddelenie v nemocnici.

Neutropénia
Irinotecan STADA 20 mg/ml môže vyvolať zníženie počtu niektorých bielych
krviniek, ktoré zohrávajú kľúčovú úlohu pri potláčaní infekcií. Nazýva
sa to neutropénia. Neutropénia sa často pozoruje počas liečby
Irinotecanom STADA 20 mg/ml a je reverzibilná (vratná). Váš lekár Vám
môže určiť vykonanie pravidelných krvných testov na sledovanie týchto
bielych krviniek. Neutropénia je závažná a má sa liečiť okamžite
a starostlivo sledovať.


Ťažkosti s dýchaním

Ak máte ťažkosti s dýchaním, okamžite vyhľadajte svojho lekára.

Poškodená funkcia pečene
Pred začiatkom liečby Irinotecanom STADA 20 mg/ml a pred každým ďalším
nasledujúcim liečebným cyklom sa má sledovať funkcia pečene (pri
krvných testoch).
Ak po návrate z nemocnice budete mať jeden alebo viacero z uvedených
príznakov, okamžite máte vyhľadať lekára alebo oddelenie, ktoré
dohliada na liečbu Irinotecanom STADA 20 mg/ml.

Poškodená funkcia obličiek
Keďže tento liek nebol testovaný u pacientov s problémami obličiek, ak máte
akékoľvek problémy s obličkami, prekonzultujte to so svojím lekárom.

Užívanie iných liekov
Ak užívate alebo ste v poslednom čase užívali ešte iné lieky, vrátane
liekov, ktorých výdaj nie je viazaný na lekársky predpis, oznámte to,
prosím, svojmu lekárovi alebo lekárnikovi. Platí to aj pre prípravky
rastlinného pôvodu a výživové doplnky s vysokým obsahom vitamínov
a minerálov.
Niektoré lieky môžu pozmeniť účinok Irinotecanu STADA 20 mg/ml, napr.
ketokonazol (na liečbu plesňových infekcií), rifampicín (na liečbu
tuberkulózy) a niektoré lieky na liečbu epilepsie (karbamazepín,
fenobarbital a fenytoín).
Prípravky rastlinného pôvodu s obsahom /ľubovníka bodkovaného (Hypericum/
/perforatum)/ sa nesmú užívať súbežne s Irinotecanom STADA 20 mg/ml a ani
medzi liečbami, pretože by to mohlo znížiť účinok Irinotecanu STADA 20
mg/ml.
Ak sa pripravujete na chirurgický výkon, povedzte, prosím, svojmu lekárovi
alebo anesteziológovi, že užívate tento liek, pretože môže pozmeniť
účinok niektorých liekov používaných počas chirurgických výkonov.

Tehotenstvo a dojčenie
Irinotecan STADA 20 mg/ml sa nesmie používať počas tehotenstva.
Ženy vo fertilnom (plodnom) veku sa majú vyhnúť otehotneniu.
Pacienti, muži aj ženy, musia používať antikoncepčné opatrenia počas liečby
a najmenej tri mesiace po ukončení liečby.
Ak však otehotniete počas tohto obdobia, musíte o tom okamžite informovať
svojho lekára.
Dojčenie sa musí prerušiť na obdobie trvania liečby Irinotecanom STADA 20
mg/ml.


Vedenie vozidla a obsluha strojov

V niektorých prípadoch Irinotecan STADA 20 mg/ml môže spôsobiť vedľajšie
účinky, ktoré ovplyvňujú schopnosť viesť vozidlo a používať nástroje
alebo stroje.
Ak si tým nie ste istý, poraďte sa so svojím lekárom alebo lekárnikom.
Počas prvých 24 hodín po podaní Irinotecanu STADA 20 mg/ml môžete pociťovať
závrat alebo mať poruchy zraku. Ak sa Vám to stane, neveďte vozidlo ani
nepoužívajte nástroje a neobsluhujte stroje.

Dôležité informácie o niektorých zložkách Irinotecanu STADA 20 mg/ml
Irinotecan STADA 20 mg/ml obsahuje sorbitol. Ak Vám Váš lekár povedal, že
neznášate niektoré cukry, kontaktujte svojho lekára pred použitím tohto
lieku.


3. AKO POUŽÍVAŤ Irinotecan STADA 20 mg/ml

Irinotecan STADA 20 mg/ml Vám budú podávať ako infúziu do žily počas 30-90
minút.
Množstvo infúzie, ktoré Vám podajú, bude závisieť od Vášho veku, veľkosti
a celkového zdravotného stavu. Bude tiež závisieť od akejkoľvek inej
liečby, ktorú môžete užívať na Váš nádor. Váš lekár vypočíta povrch Vášho
tela v štvorcových metroch (m2).

. Ak ste predtým boli liečený 5-fluóruracilom, zvyčajne budete liečený
samotným Irinotecanom STADA 20 mg/ml so začiatočnou dávkou 350
mg/m2 každé 3 týždne.
. Ak ste predtým nemali chemoterapiu, zvyčajne budete dostávať 180
mg/m2 Irinotecanu STADA 20 mg/ml každé dva týždne. Potom bude
nasledovať kyselina folínová a 5-fluóruracil.

Tieto dávkovania môže upraviť Váš lekár v závislosti od Vášho stavu
a akéhokoľvek vedľajšieho účinku, ktorý sa u Vás môže vyskytnúť.


4. MOŽNÉ VEDĽAJŠIE ÚČINKY

Tak ako všetky lieky, aj Irinotecan STADA 20 mg/ml môže spôsobovať
vedľajšie účinky, hoci sa neprejavia u každého.

Váš lekár sa s Vami porozpráva o týchto vedľajších účinkoch a vysvetlí Vám
riziká a prínosy Vašej liečby. Niektoré z týchto vedľajších účinkov sa
musia liečiť okamžite, pozri tiež informáciu v časti „Buďte zvlášť
opatrný pri používaní Irinotecanu STADA 20 mg/ml“.

/Veľmi časté/ /vedľajšie účinky (u viac ako 1 z 10 pacientov):/
. Poruchy krvi: Neutropénia (pokles počtu niektorých bielych krviniek),
trombocytopénia (pokles počtu krvných doštičiek), anémia
. Neskorá hnačka
. Nevoľnosť, vracanie
. Strata vlasov (vlasy znova narastú po ukončení liečby)
. Pri kombinovanej liečbe prechodné zmeny hladín niektorých enzýmov v sére
(ALT, AST, alkalická fosfatáza) alebo bilirubínu

/Časté vedľajšie účinky (u menej ako 1 z 10 pacientov)/
. Akútny cholinergný syndróm: hlavné príznaky sú definované ako skorá
hnačka a rôzne iné príznaky ako je bolesť brucha, červené, bolestivé,
svrbiace alebo slziace oči (zápal očných spojoviek); výtok z nosa
(nádcha); nízky krvný tlak; rozšírenie krvných ciev; potenie, triaška;
pocit celkovej nepohody a ochorenia; závrat; poruchy videnia; zúženie
zrenice; slzenie očí a nadmerné slinenie vyskytujúce sa počas alebo
v rámci prvých 24 hodín po infúzii Irinotecanu STADA 20 mg/ml.
. Horúčka, infekcie
. Horúčka spojená so závažným poklesom počtu niektorých bielych krviniek
. Dehydratácia, zvyčajne spojená s hnačkou a/alebo vracaním
. Zápcha
. Únava
. Zvýšené hladiny pečeňových enzýmov a kreatinínu v krvi

/Menej časté vedľajšie účinky (u menej ako 1 zo 100 pacientov)/
. Alergické reakcie
. Mierne reakcie na koži, mierne reakcie v mieste podania infúzie
. Skoré účinky ako sú ťažkosti s dýchaním
. Pľúcne ochorenie (intersticiálna pulmonárna choroba)
. Nepriechodnosť čriev
. Bolesť brucha a zápal spôsobujúci hnačku (stav známy ako
pseudomembránová kolitída)
. Zriedkavé prípady obličkovej nedostatočnosti, nízky krvný tlak alebo
srdcovo-obehové zlyhanie sa pozorovali u pacientov, ktorí mali obdobia
dehydratácie spojené s hnačkou a/alebo vracaním a otravou krvi (sepsa).

/Zriedkavé vedľajšie účinky/ /(u menej ako 1 z 1 000 pacientov)/
. Ťažké alergické reakcie (anafylaktické/anafylaktoidné reakcie).
Ak sa to stane, okamžite to musíte povedať svojmu lekárovi.
. Skoré účinky ako sú sťahy svalov alebo kŕče alebo necitlivosť
(parestézia)
. Žalúdočno-črevné krvácanie a zápal čreva vrátane slepého čreva.
. Prederavenie čriev; anorexia (nechutenstvo); bolesť brucha; zápal
slizníc.
. Zápal podžalúdkovej žľazy (pankreas).
. Zvýšený krvný tlak počas a po podaní.
. Poles hladín draslíka a sodíka v krvi, zväčša súvisiaci s hnačkou
a vracaním.

/Veľmi zriedkavé/ /vedľajšie účinky (u menej ako 1 z 10 000 pacientov)/
. Prechodné poruchy reči.
. Zvýšenie hladín niektorých tráviacich enzýmov, ktoré odbúravajú cukry
a tuky.

Ak začnete pociťovať akýkoľvek vedľajší účinok ako závažný alebo ak
spozorujete vedľajšie účinky, ktoré nie sú uvedené v tejto písomnej
informácii pre používateľov, povedzte to, prosím, svojmu lekárovi alebo
lekárnikovi.


5. AKO UCHOVÁVAŤ Irinotecan STADA 20 mg/ml

Uchovávajte mimo dosahu a dohľadu detí.


Uchovávanie Vášho lieku


Injekčné liekovky Irinotecanu STADA 20 mg/ml uchovávajte vo vonkajšom obale
na ochranu pred svetlom. Neuchovávajte v mrazničke. Po zriedení
koncentrátu na infúzny roztok možno uchovávať 24 hodín pri izbovej
teplote.


Dátum exspirácie


Irinotecan STADA 20 mg/ml sa nesmie používať po dátume exspirácie. Tento
dátum možno nájsť na injekčnej liekovke a na škatuli. Na oboch miestach
je uvedený ako „EXP“, po ktorom nasleduje mesiac a rok. Dátum
exspirácie sa vzťahuje na posledný deň v mesiaci.


Likvidácia


Lieky sa nesmú likvidovať odpadovou vodou alebo domovým odpadom. Nepoužitý
liek vráťte do lekárne. Tieto opatrenia pomôžu chrániť životné prostredie.


6. ĎALŠIE INFORMÁCIE

Čo Irinotecan STADA 20 mg/ml obsahuje

Liečivo je trihydrát irinotekániumchloridu.
1 ml koncentrátu obsahuje 20 mg trihydrátu irinotekániumchloridu, čo
zodpovedá 17,33 mg irinotekanu.
. Jedna 2 ml injekčná liekovka obsahuje 40 mg trihydrátu
irinotekániumchloridu.
. Jedna 5 ml injekčná liekovka obsahuje 100 mg trihydrátu
irinotekániumchloridu (100 mg/5 ml).
Ďalšie zložky sú sorbitol E 420, kyselina mliečna, kyselina chlorovodíková,
hydroxid sodný a voda na injekciu.

Ako vyzerá Irinotecan STADA 20 mg/ml a obsah balenia

Irinotecan STADA 20 mg/ml infúzny koncentrát je číry bezfarebný až
bledožltý roztok.
Irinotecan STADA 20 mg/ml infúzny koncentrát 40 mg/2 ml a 100 mg/5 ml je
dostupný v škatuliach obsahujúcich jedinú injekčnú liekovku z hnedého
skla s gumovou zátkou a odklápacím hliníkovým viečkom.
Nie všetky veľkosti balenia musia byť uvedené na trh.

Držiteľ rozhodnutia o registrácii

STADA Arzneimittel AG
Stadastrasse 2-18
61118 Bad Vilbel
Nemecko

Výrobca
cell pharm GmbH
Feodor-Lynen-Str. 35
D-30625 Hannover
Nemecko

Liek je schválený v členských štátoch Európskeho hospodárskeho priestoru
(EHP) pod nasledovnými názvami:

Belgicko: Irinotecan Eurogenerics 40 mg/ 2 ml
Irinotecan Eurogenerics 100 mg/5 ml
Česká republika: Irinotecan STADA 20 mg/ml
Dánsko: Irinotecan STADA
Fínsko Irinotecan STADA 20 mg/ml infuusiokonsentraatti,
liuosta varten
Holandsko: Irinotecan CF 20 mg/ml, concentraat voor oplossing voor
infusie
Luxembursko Irinotecan Eurogenerics 40 mg/ 2 ml
Irinotecan Eurogenerics 100 mg/5 ml
Maďarsko: Irinotecan 20 mg/ml koncentrátum oldatos infúzióhoz
Nórsko Irinotecan STADA 20 mg/ml konsentrat til
infusjonsvaeske
Poľsko: IRINOTECAN STADA
Portugalsko: Irinotecano Stada
Rakúsko: Irinotecan 20 mg/ml – Konzentrat zur Herstellung einer
Infusionslösung
Rumunsko Irinotecan STADA 20 mg/ml
Slovensko: Irinotecan STADA 20 mg/ml
Španielsko: IRINOTECAN STADA 100 mg/5 ml concentrado para solución para
perfusión EFG
IRINOTECAN STADA 40 mg/2 ml concentrado para solución para
perfusión EFG
Švédsko: Irinotecan STADA 20 mg/ml koncentrat till infusionsvätska,
lösning
Taliansko: IRINOTECAN CRINOS 40 mg/2 ml concentrato per soluzione per
infusione
IRINOTECAN CRINOS 100 mg/5 ml concentrato per soluzione per infusione

Táto písomná informácia pre používateľov bola naposledy schválená
v 02/2010.

----------------------------------------------------------------------------
--------------------------------------
Nasledujúca informácia je určená len pre lekárov a zdravotníckych
pracovníkov:

NÁVOD NA POUŽITIE – CYTOTIXICKÁ LÁTKA


/Zaobchádzanie s Irinotecanom STADA 20 mg/ml/

Tak ako aj pri iných antineoplastických látkach, zaobchádzanie
s Irinotecanom STADA 20 mg/ml si vyžaduje opatrnosť. Zriedenie má vykonať
za aseptických podmienok zaškolený personál v priestoroch určených na tento
účel.
Majú sa podniknúť opatrenia na zamedzenie kontaktu s kožou a sliznicami.



Pokyny na ochranu pri príprave infúzneho roztoku irinotekanu

1. Na prípravu sa má použiť ochranný box, ochranné rukavice a ochranný
plášť. Pokiaľ nie je k dispozícii ochranný box, má sa použiť dostupné
rúško na ústa a ochranné okuliare.
2. Otvorené nádoby ako sú injekčné liekovky a infúzne fľaše a použité
kanyly, injekčné striekačky, katétre, hadičky a zvyšky cytostatík sa
majú považovať za nebezpečný odpad a majú byť zlikvidované v súlade
s národnými požiadavkami na zaobchádzanie s NEBEZPEČNÝM ODPADOM.

3. V prípade rozliatia postupujte podľa pokynov uvedených nižšie:
- oblečený má byť ochranný odev
- rozbité sklo sa má pozbierať a umiestniť do nádoby na NEBEZPEČNÝ ODPAD
- kontaminované povrchy sa majú riadne vypláchnuť výdatnými množstvami
studenej vody
- vypláchnuté povrchy sa potom majú dôkladne poutierať a materiály
použité na utieranie sa majú zlikvidovať ako NEBEZPEČNÝ ODPAD

4. V prípade dotyku irinotekanu s kožou sa táto oblasť má opláchnuť
množstvom tečúcej vody a potom umyť mydlom a vodou. V prípade kontaktu
so sliznicami umyte miesto dotyku dôkladne vodou.

Ak pocítite akékoľvek ťažkosti, vyhľadajte svojho lekára.
5. V prípade kontaktu irinotekanu s očami dôkladne ich vypláchnite
množstvom vody. Okamžite vyhľadajte očného lekára.


Príprava infúzneho roztoku

Irinotecan STADA 20 mg/ml infúzny koncentrát je určený na intravenóznu
infúziu len po zriedení pred podaním s odporúčanými riedidlami, buď
s chloridom sodným 0,9%-ným infúznym roztokom alebo dextrózou 5%-ným
infúznym roztokom. Za aseptických podmienok natiahnite požadované množstvo
roztoku irinotekanu z injekčnej liekovky do kalibrovanej injekčnej
striekačky a vstreknite do 250 ml infúzneho vaku alebo infúznej fľaš..
Infúzny roztok sa potom má premiešať krúživým pohybom.

Ak sa v injekčných liekovkách alebo po zriedení objaví akákoľvek zrazenina,
liek sa má zlikvidovať v súlade s národnými požiadavkami na zaobchádzanie
s cytotoxickými látkami.
Irinotekan sa nemá podávať ako intravenózny bolus alebo intravenózna
infúzia kratšie než 30 minút alebo dlhšie než 90 minút.

/Likvidácia/
Všetky predmety, ktoré sa použili na prípravu, podanie alebo ináč prišli do
styku s irinotekanom majú byť zlikvidované v súlade s národnými
požiadavkami na zaobchádzanie s cytotoxickými látkami.

Súhrn charakteristických vlastnosti lieku


Príloha č. 1 k rozhodnutiu o zmene v registrácii, ev.č. 2009/10389


SÚHRN CHARAKTERISTICKÝCH VLASTNOSTÍ LIEKU


1. NÁZOV LIEKU

Irinotecan STADA 20 mg/ml
infúzny koncentrát


2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE

Jeden ml infúzneho koncentrátu obsahuje 20 mg trihydrátu
irinotekániumchloridu, čo zodpovedá 17,33 mg/ml irinotekanu.
Každá 2 ml alebo 5 ml injekčná liekovka Irinotecanu STADA 20 mg/ml obsahuje
40 mg alebo 100 mg trihydrátu irinotekániumchloridu (40 mg/2 ml).
Pomocné látky:
Sorbitol (E420)
2 ml injekčné liekovky Irinotecanu STADA 20 mg/ml obsahujú 90 mg sorbitolu.
5 ml injekčné liekovky Irinotecanu STADA 20 mg/ml obsahujú 225 mg
sorbitolu.
Sodík

Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.


3. LIEKOVÁ FORMA

Infúzny koncentrát

Číry bezfarebný až bledožltý roztok.


4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikácie

Irinotecan STADA 20 mg/ml infúzny roztok je indikovaný na liečbu pacientov
s pokročilým kolorektálnym karcinómom:
. v kombinácii s 5-fluóruracilom a kyselinou folínovou u pacientov bez
predchádzajúcej chemoterapie pokročilého ochorenia,
. v monoterapii u pacientov, u ktorých zlyhal štandardný liečebný režim
obsahujúci 5-fluóruracil.
. Irinotekan je v kombinácii s cetuximabom indikovaný na liečbu pacientov
s metastatickým kolorektálnym karcinómom s expresiou receptora
epidermálneho rastového faktoru (epidermal growth factor receptor –
EGFR) po zlyhaní cytotoxickej liečby obsahujúcej irinotekan.
. Irinotekan v kombinácii s 5-fluóruracilom, kyselinou folínovou
a bevacizumabom indikovaný na liečbu prvej línie u pacientov s
metastatickým karcinómom hrubého čreva alebo konečníka.

4.2 Dávkovanie a spôsob podávania

Len pre dospelých. Irinotecan STADA 20 mg/ml infúzny roztok sa po zriedení
má podávať formou infúzie do periférnej alebo centrálnej žily.

Odporúčané dávkovanie:

V monoterapii (pre pacientov po predchádzajúcej liečbe):
Odporúčané dávkovanie irinotekanu je 350 mg/m2 podávaných vo forme
intravenóznej infúzie trvajúcej 30 až 90 minút každé tri týždne (pozri
„Spôsob podávania“ a časti 4.4 a 6.6).

V kombinovanej liečbe (pre pacientov bez predchádzajúcej liečby):
Bezpečnosť a účinnosť irinotekanu v kombinácii s 5-fluóruracilom (5FU) a
kyselinou folínovou (FA) sa hodnotila v nasledovnej schéme (pozri časť
5.1):
. Irinotekan v kombinácii s 5FU/FA s dávkovacím režimom každé 2 týždne
Odporúčaná dávka irinotekanu je 180 mg/m2 podávaných raz za 2 týždne vo
forme intravenóznej infúzie trvajúcej 30 až 90 minút, po ktorej nasleduje
infúzia kyseliny folínovej a 5-fluóruracilu.
O dávkovaní a spôsobe podávania súbežne podávaného cetuximabu pozri Súhrn
charakteristických vlastností tohto lieku.
Zvyčajne sa používa rovnaká dávka irinotekanu, aká bola podaná v posledných
cykloch predchádzajúceho režimu obsahujúceho irinotekan. Irinotekan sa
nesmie podať skôr ako 1 hodinu po ukončení infúzie cetuximabu.
O dávkovaní a spôsobe podávania bevacizumabu pozri Súhrn charakteristických
vlastností lieku obsahujúceho bevacizumab.

Úpravy dávkovania:

Irinotekan sa má podávať až po náležitom ústupe všetkých nežiaducich
účinkov na stupeň 0 alebo 1 podľa kritérií NCI-CTC (National Cancer
Institute Common Toxicity Criteria) a po úplnom ústupe hnačky súvisiacej s
liečbou.
Na začiatku následnej infúznej liečby sa má dávka irinotekanu, a prípadne
aj 5FU, znížiť podľa najhoršieho stupňa závažnosti nežiaducich účinkov
pozorovaných počas predchádzajúcej infúzie. Liečba sa má odložiť o 1 až 2
týždne, aby mohlo dôjsť k ústupu nežiaducich účinkov súvisiacich s liečbou.

Pri výskyte nasledovných nežiaducich účinkoch sa má podľa potreby znížiť
dávka irinotekanu a/alebo 5FU o 15 až 20 %:
. hematologická toxicita [neutropénia 4. stupňa, febrilná neutropénia
(neutropénia 3.-4. stupňa a horúčka 2.-4. stupňa), trombocytopénia a
leukopénia (4. stupňa)],
. nehematologická toxicita (3.-4. stupňa).
Odporúčania na úpravy dávok cetuximabu, keď sa podáva v kombinácii
s irinotekanom, sa musia dodržiavať podľa Súhrnu charakteristických
vlastností tohto lieku.
O úpravách dávok bevacizumabu, keď sa podáva v kombinácii s
irinotekanom/5FU/FA, pozri Súhrn charakteristických vlastností lieku
obsahujúceho bevacizumab.

Dĺžka liečby:

V liečbe irinotekanom sa má pokračovať až do objektívnej progresie
ochorenia alebo do neakceptovateľnej toxicity.

Osobitné skupiny pacientov:

Pacienti s poškodenou funkciou pečene:
V monoterapii: U pacientov s výkonnostným stavom 2 sa má začiatočná dávka
Irinotecanu STADA 20 mg/ml stanoviť na základe hladín bilirubínu v krvi (až
do 3-násobku hornej hranice normy (ULN)). U pacientov s hyperbilirubinémiou
a protrombínovým časom väčším ako 50 % je klírens irinotekanu znížený
(pozri časť 5.2), a preto je riziko hematotoxicity zvýšené. U tejto skupiny
pacientov sa má preto každý týždeň monitorovať kompletný krvný obraz.
. U pacientov s hladinou bilirubínu až do 1,5-násobku hornej hranice normy
(ULN) je odporúčané dávkovanie irinotekanu 350 mg/m2.
. U pacientov s hladinou bilirubínu v rozsahu 1,5 až 3-násobku ULN je
odporúčané dávkovanie irinotekanu 200 mg/m2.
. Pacienti s hladinou bilirubínu nad 3-násobok ULN nemajú byť liečení
irinotekanom (pozri časť 4.3 a časť 4.4).

U pacientov s poškodenou funkcie pečene nie sú dostupné žiadne údaje
o kombinovanej liečbe irinotekanom.

Pacienti s poškodenou funkciou obličiek:
Irinotekan sa neodporúča používať u pacientov s poškodenou funkciou
obličiek, pretože v tejto skupine pacientov sa neuskutočnili štúdie (pozri
časť 4.4 a časť 5.2).

Starší pacienti:
U starších pacientov neboli vykonané žiadne špecifické farmakokinetické
štúdie. Pre vyššiu frekvenciu výskytu znížených biologických funkcií sa
však má v tejto skupine pacientov zvoliť dávka opatrne. V tejto skupine
pacientov je nutné intenzívnejšie sledovanie (pozri časť 4.4).

Deti
Irinotekan sa nemá používať u detí.

Spôsob podávania
Irinotekan je cytotoxický, o informáciách týkajúcich sa riedenia
a špeciálnych opatrení na likvidáciu a iné zaobchádzanie s liekom pozri
časť 6.6.
Irinotecan STADA 20 mg/ml sa nemá podávať vo forme intravenózneho bolusu
ani intravenóznej infúzie trvajúcej kratšie ako 30 minút alebo dlhšie ako
90 minút.

Dĺžka liečby
V liečbe irinotekanom sa má pokračovať až do objektívnej progresie
ochorenia alebo do neakceptovateľnej toxicity.

4.3 Kontraindikácie

. Chronické zápalové ochorenie čriev a/alebo črevná obštrukcia (pozri časť
4.4).
. Závažná precitlivenosť na trihydrát irinotekániumchloridu alebo na
ktorúkoľvek z pomocných látok v anamnéze.
. Gravidita a laktácia (pozri časť 4.6 a časť 4.4).
. Hladina bilirubínu > 3-násobok hornej hranice normy (pozri časť 4.4).
. Závažné zlyhanie kostnej drene.
. Výkonnostný stav > 2 podľa klasifikácie WHO.
. Súbežné podávanie s prípravkami obsahujúcimi ľubovník bodkovaný
/(Hypericum perforatum)/ (pozri časť 4.5).
O ďalších kontraindikáciách cetuximabu alebo bevacizumabu pozri Súhrn
charakteristických vlastností týchto liekov.

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Použitie Irinotecanu STADA 20 mg/ml sa má obmedziť iba na oddelenia
špecializované na podávanie cytotoxickej chemoterapie a má sa podávať len
pod dohľadom lekára kvalifikovaného na podávanie protinádorovej
chemoterapie.

Vzhľadom na povahu a incidenciu nežiaducich účinkov sa irinotekan bude
predpisovať len v nasledujúcich prípadoch po zvážení očakávaných prínosov
oproti možným terapeutickým rizikám:
. u rizikových pacientov, najmä u pacientov s výkonnostným stavom = 2 podľa
klasifikácie WHO.
. v niekoľkých zriedkavých prípadoch, keď sa dá predpokladať, že pacient
nebude schopný dodržiavať odporúčania týkajúce sa zvládnutia nežiaducich
účinkov (potreba okamžitej a dlhodobej liečby hnačky kombinovaná
s vysokým príjmom tekutín po nástupe neskorej hnačky). U týchto pacientov
sa odporúča prísny dohľad v rámci hospitalizácie.
Ak sa Irinotecan STADA 20 mg/ml používa v monoterapii, zvyčajne sa
predpisuje v dávkovacej schéme každé 3 týždne. U pacientov, u ktorých môže
byť potrebné prísnejšie sledovanie, alebo u pacientov s mimoriadnym rizikom
závažnej neutropénie sa však môže zvážiť týždňový dávkovací režim (pozri
časť 5.1).

Neskorá hnačka
Pacienti majú byť poučení o riziku neskorej hnačky, ktorá sa vyskytuje po
viac ako 24 hodinách po podaní irinotekanu a kedykoľvek pred začatím
nasledujúceho cyklu. V monoterapii bol stredný čas do nástupu prvej tekutej
stolice 5. deň po podaní infúzie irinotekanu. Pacienti majú bezodkladne
informovať svojho lekára o výskyte hnačky a ten má ihneď začať príslušnú
liečbu.
Pacienti so zvýšeným rizikom výskytu hnačky sú pacienti po predchádzajúcej
rádioterapii v oblasti brucha/panvy, pacienti s východiskovou
hyperleukocytózou, pacienti s výkonnostným stavom ( 2 a ženy.
Pri nesprávnej liečbe môže byť hnačka život ohrozujúca, obzvlášť ak je
pacient súčasne neutropenický.
Hneď ako sa vyskytne prvá tekutá stolica, pacient má začať piť veľké
množstvo tekutín obsahujúcich elektrolyty a okamžite sa musí začať vhodná
protihnačková liečba. Túto protihnačkovú liečbu predpíše oddelenie, na
ktorom sa irinotekan podával. Po prepustení z nemocnice si má pacient
vyzdvihnúť predpísané lieky, aby mohol začať s liečbou hnačky hneď, len čo
sa objaví. Okrem toho pacienti musia o výskyte hnačky informovať svojho
lekára alebo oddelenie, kde im bol podávaný irinotekan.
V súčasnosti odporúčaná protihnačková liečba pozostáva z vysokých dávok
loperamidu (prvá dávka 4 mg a potom 2 mg každé 2 hodiny). Táto liečba má
pokračovať ešte 12 hodín po poslednej tekutej stolici a nemá sa upravovať.
Loperamid sa v žiadnom prípade nemá podávať v týchto dávkach dlhšie ako 48
nasledujúcich hodín z dôvodu rizika vzniku paralytického ilea, ani kratšie
ako 12 hodín.
Ak je hnačka spojená so závažnou neutropéniou (počet neutrofilov
( 500 buniek/mm3), okrem protihnačkovej liečby sa má v rámci profylaxie
podať širokospektrálne antibiotikum.
Okrem antibiotickej liečby sa na zvládnutie hnačky odporúča hospitalizácia
v nasledovných prípadoch:
- hnačka spojená s horúčkou,
- silná hnačka (vyžadujúca intravenóznu hydratáciu),
- hnačka pretrvávajúca dlhšie ako 48 hodín po začatí liečby vysokými
dávkami loperamidu.
Loperamid sa nemá podávať profylakticky, dokonca ani u pacientov, ktorí
mali neskorú hnačku v predchádzajúcich cykloch.
U pacientov, ktorí mali silnú hnačku, sa v nasledujúcich cykloch odporúča
zníženie dávky (pozri časť 4.2).

Hematológia

Počas liečby irinotekanom sa odporúča monitorovanie kompletného krvného
obrazu každý týždeň. Pacienti majú byť poučení o riziku neutropénie a
závažnosti horúčky. Febrilná neutropénia (teplota > 38 °C a počet
neutrofilov ( 1 000 buniek/mm3) sa má okamžite liečiť v nemocnici
intravenóznym podávaním širokospektrálnych antibiotík.

U pacientov, u ktorých sa vyskytli závažné hematologické príhody, sa
pri nasledujúcom podaní odporúča zníženie dávky (pozri časť 4.2).

U pacientov so silnou hnačkou existuje zvýšené riziko infekcií a
hematologickej toxicity. U pacientov so silnou hnačkou sa má urobiť
kompletný krvný obraz.

Poškodená funkcia pečene
Pred začatím liečby a pred každým cyklom je potrebné vykonať testy funkcie
pečene.
U pacientov s hladinou bilirubínu v rozmedzí od 1,5 do 3-násobku ULN sa má
každý týždeň sledovať kompletný krvný obraz vzhľadom na zníženie klírensu
irinotekanu (pozri časť 5.2), a teda zvýšené riziko hematotoxocity u tejto
skupiny pacientov. Irinotekan sa nemá podávať pacientom s hladinou
bilirubínu ( 3-násobok ULN (pozri časť 4.3).

Nauzea a vracanie
Pred každou liečbou irinotekanom sa odporúča profylaktická liečba
antiemetikami. Nauzea a vracanie sa zaznamenali často. Pacienti, ktorí
trpia vracaním spojeným s neskorou hnačkou, majú byť z dôvodu liečby čo
najskôr hospitalizovaní.

Akútny cholinergný syndróm
Ak sa vyskytne akútny cholinergný syndróm (definovaný ako skorá hnačka a
rôzne ďalšie symptómy ako je potenie, abdominálne kŕče, slzenie, mióza a
slinenie), má sa podať atropíniumsulfát (250 mikrogramov subkutánne),
pokiaľ nie je jeho podanie klinicky kontraindikované (pozri časť 4.8).
Opatrnosť je potrebná u pacientov s astmou. U pacientov, u ktorých sa
pozoroval akútny a závažný cholinergný syndróm, sa pri podávaní
nasledujúcich dávok irinotekanu odporúča profylaktické podanie
atropíniumsulfátu.

Ochorenia dýchacej sústavy
Intersticiálna choroba pľúc prejavujúca sa ako pľúcne infiltráty sa
vyskytuje počas liečby irinotekanom menej často. Intersticiálna choroba
pľúc môže byť fatálna. Rizikové faktory pravdepodobne súvisiace s
rozvojom intersticiálnej choroby pľúc zahŕňajú použitie pneumotoxických
liečiv, rádioterapie a faktorov stimulujúcich rast kolónií. U pacientov
s rizikovými faktormi je pred liečbou a počas liečby irinotekanom
potrebné starostlivo sledovať respiračné symptómy.

Starší pacienti
Vzhľadom na zvýšenú frekvenciu znížených biologických funkcií, najmä
funkcie pečene, u starších pacientov sa má dávka Irinotecanu STADA
20 mg/ml u tejto skupiny pacientov určiť s opatrnosťou (pozri časť
4.2).

Pacienti s črevnou obštrukciou
Pacienti sa nesmú liečiť irinotekanom, pokiaľ symptómy obštrukcie čriev
nevymiznú (pozri časť 4.3).

Pacienti s poškodenou funkciou obličiek
V tejto skupine pacientov neboli vykonané štúdie (pozri časť 4.2 a časť
5.2).

Pacienti so zníženým účinkom uridíndifosfátglukuronyltransferázy (UGT)
Jednou z ciest inaktivácie aktívneho metabolitu irinotekanu SN-38 je
glukuronidácia na inaktívny SN-38-glukuronid (SN-38G) pomocou enzýmu
uridíndifosfátglukuronyltransferázy 1A1 (UGT1A1). Účinok UGT1A1 je znížený
u osôb s UGT1A1*28 polymorfizmom alebo kongenitálnym deficitom UGT1A1
(Criglerov-Najjarov syndróm typu 1 a typu 2). Údaje z metaanalýzy
naznačujú, že u osôb homozygotných pre alelu UGT1A1*28 je zvýšené riziko
hematologickej toxicity (3.-4. stupeň) ak sa irinotekan podával v stredne
vysokých alebo vysokých dávkach (> 150 mg/m2). Vzťah medzi genotypom UGT1A1
a výskytom hnačky vyvolanej irinotekanom nie je možné vylúčiť.
Ak sa irinotekan 20 mg/ml podáva pacientom so známym polymorfizmom
homozygotným pre UGT1A1*28, má sa podať bežná začiatočná dávka. Na základe
vzťahu medzi genotypom a hematologickou toxicitou sa však osoby so známym
polymorfizmom homozygotným pre UGT1A1*28 majú intenzívne sledovať kvôli
hematologickej toxicite. V prípade, že sa vyskytne neakceptovateľná
hematologická toxicita na začiatku liečby, má sa zvážiť zníženie dávky
u týchto pacientov. Presná veľkosť zníženej dávky u tejto skupiny pacientov
nie je známa a následné dávky sa majú upraviť na základe tolerancie liečby
pacientom.

Iné
Keďže Irinotecan STADA 20 mg/ml obsahuje sorbitol, nie je vhodný pri
dedičných problémoch intolerancie fruktózy.
Prípady renálnej insuficiencie, hypotenzia alebo obehové zlyhanie sa
pozorovali u pacientov s epizódami dehydratácie v spojení s hnačkou a/alebo
vracaním alebo so sepsou.
Počas liečby a ešte tri mesiace po ukončení liečby sa musí používať
antikoncepcia.
Súbežné podávanie irinotekanu so silným inhibítorom (napr. ketokonazol)
alebo induktormi CYP 3A4 (napr. rifampicín, karbamazepín, fenobarbital,
/ľubovník bodkovaný/) môže meniť metabolizmus irinotekanu a je potrebné sa mu
vyhnúť (pozri časť 4.5).

4.5 Liekové a iné interakcie

Nie je možné vylúčiť interakcie medzi irinotekanom a neuromuskulárnymi
blokátormi. Keďže irinotekan má anticholínesterázový účinok, liečivá
s anticholínesterázovým účinkom môžu predlžovať neuromuskulárnu blokádu
vyvolanú suxametóniom a môžu antagonizovať neuromuskulárnu blokádu vyvolanú
nedepolarizujúcimi liečivami.
Niekoľko štúdií preukázalo, že súbežné podávanie antikonvulzív indukujúcich
CYP 3A4 (napr. karbamazepín, fenobarbital alebo fenytoín) vedie k zníženej
expozícii irinotekanu, SN-38 a SN-38 glukuronidu a zníženým
farmakodynamickým účinkom. Účinky týchto antikonvulzív sa prejavili
poklesom AUC SN-38 a SN-38G o 50% alebo viac. Okrem indukcie enzýmov
cytochrómu P450 3A môže zvýšená glukuronidácia a zvýšená biliárna exkrécia
zohrávať úlohu v znižovaní expozície irinotekanu a jeho metabolitov.
Štúdia preukázala, že súbežné podávanie ketokonazolu spôsobilo pokles AUC
APC o 87% a zvýšenie AUC SN-38 o 109% v porovnaní so samostatne podávaným
irinotekanom.
U pacientov, ktorí súbežne užívajú liečivá známe ako inhibítory (napr.
ketokonazol) alebo induktory (napr. rifampicín, karbamazepín, fenobarbital
alebo fenytoín) metabolizmu liekov sprostredkovaného cytochrómom P450 3A,
je potrebná opatrnosť. Súbežné podávanie irinotekanu
s inhibítorom/induktorom tejto metabolickej cesty môže ovplyvňovať
metabolizmus irinotekanu a je potrebné sa mu vyhnúť (pozri časť 4.4).
V malej farmakokinetickej štúdii (n=5), v ktorej sa irinotekan podával
v dávke 350 mg/m2 súbežne s /ľubovníkom bodkovaným (Hypericum/
/perforatum)/ v dávke 900 mg, sa pozoroval 42%-ný pokles plazmatických
koncentrácií aktívneho metabolitu irinotekanu SN-38.
/Ľubovník bodkovaný/ znižuje plazmatické hladiny SN-38. /Ľubovník bodkovaný/ sa
preto nemá podávať s irinotekanom (pozri časť 4.3).
Súbežné podávanie 5-fluóruracilu/kyseliny folínovej v kombinovanom režime
nemení farmakokinetiku irinotekanu.
Neexistuje dôkaz, že bezpečnostný profil irinotekanu je ovplyvnený
cetuximabom alebo naopak.
V jednej štúdii boli koncentrácie irinotekanu podobné u pacientov
užívajúcich irinotekan/5FU/FA samostatne a v kombinácii s bevacizumabom.
Koncentrácie SN-38, aktívneho metabolitu irinotekanu, boli analyzované v
podskupine pacientov (približne 30 pacientov v každom liečebnom ramene).
Koncentrácie SN-38 boli priemerne o 33% vyššie u pacientov užívajúcich
irinotekan/5FU/FA v kombinácii s bevacizumabom v porovnaní so samostatným
podaním irinotekan/5FU/FA. Vzhľadom na vyššiu interindividuálnu variabilitu
a limitovanú vzorku pacientov nie je isté, či pozorované zvýšenie hladín SN-
38 bolo spôsobené bevacizumabom. Zaznamenalo sa malé zvýšenie výskytu
nežiaducich účinkov hnačky a leukopénie. U pacientov užívajúcich
irinotekan/5FU/FA v kombinácii s bevacizumabom bolo zaznamenaných viac
prípadov znížení dávky irinotekanu.
Pacientom, u ktorých sa rozvinula silná hnačka, leukopénia alebo
neutropénia počas podávania kombinácie bevacizumab a irinotekan, sa majú
dávky irinotekanu upraviť tak, ako je uvedené v časti 4.2 Dávkovanie
a spôsob podávania.

4.6 Gravidita a laktácia

Gravidita:

Nie sú k dispozícii žiadne údaje o použití irinotekanu u gravidných žien.
Preukázalo sa, že irinotekan je u králikov a potkanov embryotoxický,
fetotoxický a teratogénny (pozri časť 5.3). Preto sa irinotekan nesmie
používať počas gravidity (pozri časti 4.3 a 4.4).

Ženy vo fertilnom veku:

Ženy vo fertilnom veku dostávajúce irinotekan majú byť poučené, aby sa
vyhli otehotneniu a aby okamžite informovali ošetrujúceho lekára, ak
otehotnejú (pozri časti 4.3 a 4.4).

Laktácia:

U dojčiacich potkanov sa v mlieku zistil 14C-irinotekan. Nie je známe, či
sa irinotekan vylučuje do materského mlieka u ľudí. Vzhľadom na možnosť
výskytu nežiaducich reakcií u dojčiat je dojčenie počas liečby irinotekanom
kontraindikované (pozri časť 4.3).

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Pacienti majú byť upozornení na možný výskyt závratov alebo porúch videnia,
ktoré sa môžu objaviť v priebehu 24 hodín po podaní irinotekanu a majú byť
poučení, aby neviedli vozidlo ani neobsluhovali stroje, ak sa vyskytnú
tieto symptómy.

4.8 Nežiaduce účinky

Použili sa nasledovné frekvencie:
Veľmi časté (( 1/10)
Časté (( 1/100, < 1/10)
Menej časté (( 1/1 000, < 1/100)
Zriedkavé (( 1/10 000, < 1/1 000)
Veľmi zriedkavé (< 1/10 000)
Neznáme (z dostupných údajov)

Nežiaduce účinky uvedené v tejto časti sa vzťahujú na irinotekan.
Neexistuje žiaden dôkaz, že bezpečnostný profil irinotekanu je ovplyvnený
cetuximabom alebo naopak. V kombinácii s cetuximabom boli hlásené ďalšie
nežiaduce účinky, ktoré je možné očakávať pri liečbe cetuximabom (ako je
akneiformná vyrážka 88%). Z tohto dôvodu si prečítajte aj Súhrn
charakteristických vlastností cetuximabu.

Informácie o nežiaducich reakciách v kombinácii s bevacizumabom sú uvedené
v Súhrne charakteristických vlastností bevacizumabu.

Nasledovné nežiaduce reakcie, ktoré sú považované ako možno alebo
pravdepodobne súvisiace s podávaním irinotekanu, sa zaznamenali
u 765 pacientov pri podávaní odporúčanej dávky 350 mg/m2 v monoterapii
a u 145 pacientov liečených irinotekanom v kombinovanej liečbe s 5FU/FA
s dávkovacím režimom každé 2 týždne v odporúčanej dávke 180 mg/m2.

Poruchy gastrointestinálneho traktu

/Neskorá hnačka/

Hnačka (vyskytujúca sa po viac ako 24 hodinách po podaní) je toxicita
limitujúca dávku infúzneho roztoku Irinotecanu STADA 20 mg/ml.

V monoterapii:

Veľmi časté: Silná hnačka bola pozorovaná u 20% pacientov, ktorí
dodržiavali odporúčania na zvládnutie hnačky. Silná hnačka sa vyskytla
u 14% z hodnotiteľných cyklov. Stredný čas do nástupu prvej tekutej stolice
bol 5. deň po podaní infúzie trihydrátu irinotekániumchloridu.

V kombinovanej liečbe:

Veľmi časté: Silná hnačka bola pozorovaná u 13,1% pacientov, ktorí
dodržiavali odporúčania na zvládnutie hnačky. Silná hnačka sa vyskytla
u 3,9% z hodnotiteľných cyklov.
Menej časté: Zaznamenali sa prípady pseudomembranóznej kolitídy, jedna z
nich sa dokázala bakteriologicky /(Clostridium difficile)/.

/Nauzea a vracanie/

V monoterapii:

Veľmi časté: Nauzea a vracanie boli závažného charakteru približne u 10%
pacientov liečených antiemetikami.

V kombinovanej liečbe:
Časté: Pozoroval sa nižší výskyt závažnej nauzey a vracania (nauzea u 2,1%
pacientov a vracanie u 2,8% pacientov).

/Dehydratácia/

Časté: Epizódy dehydratácie často spojené s hnačkou a/alebo vracaním.
Menej časté: U pacientov s epizódami dehydratácie spojenými s hnačkou
a/alebo vracaním sa pozorovali prípady renálnej insuficiencie, hypotenzie
alebo kardiocirkulačného zlyhania.

/Iné poruchy gastrointestinálneho traktu/

Časté: Pozorovala sa zápcha spôsobená irinotekanom a/alebo loperamidom:
. v monoterapii: u menej ako 10% pacientov
. v kombinovanej liečbe: u 3,4% pacientov.
Menej časté: Intestinálna obštrukcia, ileus alebo gastrointestinálne
krvácanie.
Zriedkavé: Kolitída, vrátane tyfilitídy, ischemická a ulcerózna kolitída,
intestinálna perforácia. S liečbou irinotekanom súviseli prípady
symptomatickej alebo asymptomatickej pankreatitídy.


/Poruchy krvi a lymfatického systému/


Neutropénia je toxický účinok limitujúci dávku.
Neutropénia bola reverzibilná a nekumulatívna; priemerný čas na dosiahnutie
maximálneho poklesu bol 8 dní, bez ohľadu na to, či išlo o monoterapiu
alebo kombinovanú liečbu.

V monoterapii:

/Veľmi časté:/ Neutropénia bola pozorovaná u 78,7% pacientov a u 22,6%
pacientov bola závažná (počet neutrofilov < 500 buniek/mm3). U 18% z
hodnotiteľných cyklov počet neutrofilov klesol pod 1000 buniek/mm3, vrátane
7,6% s počtom neutrofilov < 500 buniek/mm3. Úplná úprava sa zvyčajne
dosiahla do 22. dňa.


Anémia bola hlásená približne u 58,7% pacientov (8% s hemoglobínom < 80 g/l
a 0,9% s hemoglobínom < 65 g/l).

/Časté:/ Horúčka so závažnou neutropéniou bola hlásená u 6,2% pacientov a
u 1,7% cyklov. Infekčné epizódy sa vyskytli približne u 10,3% pacientov
(2,5% cyklov) a boli spojené so závažnou neutropéniou u približne 5,3%
pacientov a 1,1% cyklov a v 2 prípadoch viedli k úmrtiu.
Trombocytopénia (< 100 000 buniek/mm3) bola pozorovaná u 7,4% pacientov
a u 1,8% cyklov, pričom u 0,9% pacientov a u 0,2% cyklov bol počet krvných
doštičiek ( 50 000 buniek/mm3.
Takmer u všetkých pacientov došlo k úprave do 22. dňa.

V kombinovanej liečbe:

Veľmi časté: Neutropénia bola pozorovaná u 82,5% pacientov a u 9,8%
pacientov mala závažný charakter (počet neutrofilov < 500 buniek/mm3).
U 67,3% z hodnotiteľných cyklov klesol počet neutrofilov pod
1000 buniek/mm3, vrátane 2,7% s počtom neutrofilov < 500 buniek/mm3. Úplná
úprava sa zvyčajne dosiahla v priebehu 7-8 dní.
Anémia bola hlásená u 97,2% pacientov (2,1% s hemoglobínom < 80 g/l).

Trombocytopénia (< 100 000 buniek/mm3) bola pozorovaná u 32,6% pacientov
a u 21,8% cyklov. Nepozoroval sa žiadny prípad závažnej trombocytopénie
(< 50 000 buniek/mm3).
Zaznamenal sa jeden prípad periférnej trombocytopénie s protidoštičkovými
protilátkami.Časté: Horúčka so závažnou neutropéniou bola hlásená u 3,4%
pacientov a u 0,9% cyklov.
Infekčné epizódy sa vyskytli približne u 2% pacientov (0,5% cyklov)
a približne u 2,1% pacientov (0,5% cyklov) boli spojené so závažnou
neutropéniou a v 1 prípade viedli k úmrtiu.


/Infekcie a nákazy/


Menej časté: U pacientov, u ktorých sa vyskytla sepsa sa pozorovali prípady
renálnej insuficiencie, hypotenzie alebo kardiocirkulačného zlyhania.


/Celkové poruchy a reakcie v mieste podania/


/Akútny cholinergný syndróm/

Časté: Závažný, prechodný, akútny cholinergný syndróm bol pozorovaný u 9%
pacientov liečených v monoterapii a u 1,4% pacientov liečených kombinovanou
liečbou. Hlavné symptómy boli definované ako skorá hnačka a rôzne iné
symptómy, ako sú abdominálna bolesť, konjunktivitída, rinitída, hypotenzia,
vazodilatácia, potenie, zimnica, malátnosť, závrat, poruchy videnia, mióza,
slzenie a zvýšené slinenie, vyskytujúce sa počas infúzie alebo v priebehu
prvých 24 hodín po podaní infúzie irinotekanu. Tieto symptómy vymiznú po
podaní atropínu (pozri časť 4.4).
U menej ako 10% pacientov liečených v monoterapii a 6,2% pacientov
v kombinovanej liečbe bola asténia závažná. Príčinná súvislosť s liečbou
irinotekanom sa jednoznačne nepotvrdila.
U 12% pacientov liečených v monoterapii a u 6,2% pacientov s kombinovanou
liečbou sa vyskytla horúčka bez prítomnosti infekcie a ťažkej neutropénie.
Menej časté: Mierne reakcie v mieste podania infúzie sa hlásili, hoci menej
často.


/Poruchy srdca a srdcovej činnosti/


Zriedkavé: Hypertenzia počas infúzie alebo po jej podaní.


/Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína/


Menej časté: Intersticiálna choroba pľúc prejavujúca sa vo forme pľúcnych
infiltrátov. Boli hlásené včasné príznaky, ako je dyspnoe (pozri časť 4.4).


/Poruchy kože a podkožného tkaniva/


Veľmi časté: Reverzibilná alopécia.
Menej časté: Mierne kožné reakcie.


/Poruchy imunitného systému/


Menej časté: Mierne alergické reakcie.
Zriedkavé: Anafylaktické/anafylaktoidné reakcie.


/Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva/


Zriedkavé: Boli hlásené včasné účinky, ako sú svalové kontrakcie alebo kŕče
a parestézia.


/Laboratórne a funkčné vyšetrenia/


Veľmi časté: Pri kombinovanej liečbe boli pozorované prechodné sérové
hladiny (1. a 2. stupňa), buď SGPT u 15% pacientov, SGOT u 11% pacientov,
alkalickej fosfatázy u 11% pacientov alebo bilirubínu u 10% pacientov bez
prítomnosti progresívnej metastázy v pečeni.
V kombinovanej liečbe sa pozorovalo prechodné zvýšenie sérových hladín
bilirubínu 3.stupňa u 0%, 0%, 0% a 1% pacientov, v uvedenom poradí. 4.
stupeň sa nepozoroval.
Časté: V monoterapii boli pozorované prechodné a mierne až stredne závažné
zvýšenia sérových hladín transamináz u 9,2% pacientov, alkalickej fosfatázy
u 8,1% pacientov alebo bilirubínu u 1,8% pacientov, bez prítomnosti
progresívnej metastázy v pečeni.
Prechodné a mierne až stredne závažné zvýšenia sérových hladín kreatinínu
sa pozorovali u 7,3% pacientov.
Zriedkavé: Hypokaliémia a hyponatriémia väčšinou súvisiace s hnačkou a
vracaním.
Veľmi zriedkavé: Zvýšenia amylázy a/alebo lipázy.


/Poruchy nervového systému/


Veľmi zriedkavé: Prechodné poruchy reči.

4.9 Predávkovanie

Zaznamenali sa hlásenia o predávkovaní dávkami až do približne dvojnásobku
odporúčanej terapeutickej dávky, čo môže byť fatálne. Najvýznamnejšími
hlásenými nežiaducimi reakciami boli závažná neutropénia a silná hnačka.
Neexistuje žiadne známe antidotum pre irinotekan. Na zabránenie
dehydratácie následkom hnačky sa má začať s maximálnou podpornou
starostlivosťou a majú sa liečiť akékoľvek infekčné komplikácie.


5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Iné antineoplastické látky, ATC kód: L01XX19

/Experimentálne údaje/

Irinotekan je semisyntetický derivát kamptotecínu. Je to antineoplastická
látka, ktorá pôsobí ako špecifický inhibítor DNA topoizomerázy I. Vo
väčšine tkanív sa metabolizuje karboxylesterázou na SN-38, ktorý sa ukázal
byť účinnejší ako irinotekan v purifikovanej topoizomeráze I a viac
cytotoxický ako irinotekan voči niekoľkým myšacím a ľudským kultúram z
nádorových buniek. Inhibícia DNA topoizomerázy I irinotekanom alebo SN-38
indukuje poškodenia na jednotlivých reťazcoch DNA, ktoré blokujú replikáciu
DNA a sú zodpovedné za cytotoxicitu.
Zistilo sa, že cytotoxická aktivita je časovo závislá a bola špecifická pre
fázu S.
/In vitro/ sa nezistilo, že by irinotekan a SN-38 boli signifikantne
rozpoznávané P-glykoproteínom MDR a vykazujú cytotoxické účinky proti
bunkovým líniám rezistentným na doxorubicín a vinblastín.
Okrem toho má irinotekan široký antitumorózny účinok /in vivo/ proti myšacím
modelom tumorov (P03 adenokarcinóm pankreatického vývodu, MA16/C
adenokarcinóm prsníka, C38 a C51 adenokarcinómy hrubého čreva) a proti
ľudským xenoimplantátom (Co-4 adenokarcinóm hrubého čreva, Mx-1
adenokarcinóm prsníka, ST-15 a SC-16 adenokarcinóm žalúdka). Irinotekan je
takisto účinný proti tumorom vyjadreným P- glykoproteínom MDR (P388
leukémie rezistentné na vinkristín a doxorubicín).
Okrem antitumorózneho účinku irinotekanu, najvýznamnejším farmakologickým
účinkom irinotekanu je inhibícia acetylcholínesterázy.

/Klinické údaje/

V monoterapii:

Do klinických štúdií fázy II/III bolo zaradených viac ako 980 pacientov s
metastatickým kolorektálnym karcinómom s dávkovaním každé 3 týždne,
u ktorých zlyhala predchádzajúca liečba s 5-FU. Účinnosť irinotekanu sa
hodnotila u 765 pacientov s potvrdenou progresiou pri liečbe 5FU pri vstupe
do štúdie.
Tabuľka 1

| |Fázy III |
| |Irinotekan oproti podpornej|Irinotekan oproti 5FU |
| |starostlivosti | |
| |Trihydrát |podporná |irinotekan|5FU |
| |irinotekániumchl|starostliv| | |
| |oridu |osť | |n=129 |
| | |n=90 |n=127 | |
| |n=183 | | | |
|Prežívanie | | | | |
|bez progresie |n.a. |n.a |33,5* |26,7 |
|ochorenia | | |(p=0,03) | |
|po 6 mesiacoch (%) | | | | |
|Prežívanie |36,2 (p=0,0001)|13,8 |44,8 |32,4 |
|po 12 mesiacoch (%) | | |(p=0,0351)| |
|Priemerný čas |9,2 |6,5 |10,8 |8,5 |
|prežívania (mesiace) |(p=0,0001) | |(p=0,0351)| |

n.a. - neaplikovateľné
*: štatisticky signifikantný rozdiel

V klinických štúdiách fázy II uskutočnených u 455 pacientov s dávkovaním
každé 3 týždne bolo prežívanie bez progresie po 6 mesiacoch 30% a priemerné
prežívanie bolo 9 mesiacov. Priemerný čas do progresie ochorenia bol
18 týždňov.

Okrem toho sa uskutočnili nekomparatívne štúdie fázy II u 304 pacientov
liečených dávkovaním raz týždenne, v dávke 125 mg/m2 podávanej vo forme
intravenóznej infúzie trvajúcej 90 minút počas 4 po sebe nasledujúcich
týždňov, po ktorých nasledovala dvojtýždňová prestávka. V týchto štúdiách
bol priemerný čas do progresie ochorenia 17 týždňov a priemerný čas
prežívania 10 mesiacov. Podobný bezpečnostný profil sa pozoroval pri
dávkovaní raz týždenne u 193 pacientov pri začiatočnej dávke 125 mg/m2,
v porovnaní s dávkovaním každé 3 týždne. Priemerný čas do nástupu prvej
tekutej stolice bol 11. deň.

V kombinovanej liečbe:

Klinická štúdia fázy III sa uskutočnila u 385 pacientov s metastatickým
kolorektálnym karcinómom bez predchádzajúcej liečby s dávkovaním buď každé
2 týždne (pozri časť 4.2) alebo raz týždenne.
Pri dávkovaní každé 2 týždne sa 1. deň podáva irinotekan v dávke
180 mg/m2 jedenkrát každé 2 týždne, a následne sa podá infúzia kyseliny
folínovej (200 mg/m2 intravenóznou infúziou trvajúcou 2 hodiny) a 5-
fluóruracil (400 mg/m2 ako intravenózny bolus, nasledovaný intravenóznou
infúziou 600 mg/m2 trvajúcou 22 hodín). Na 2. deň sa podáva rovnaká dávka
kyseliny folínovej a 5-fluóruracilu v rovnakom dávkovacom režime. Pri
dávkovaní raz týždenne sa podáva irinotekan v dávke 80 mg/m2 a následne
infúzia kyseliny folínovej (500 mg/m2 intravenóznou infúziou trvajúcou 2
hodiny) a potom 5-fluóruracil (2300 mg/m2 intravenóznou infúziou trvajúcou
24 hodín) počas 6 týždňov.
V skúšaní zameranom na kombinovanú liečbu s dvoma rôznymi režimami
uvedenými vyššie bola účinnosť irinotekanu hodnotená u 198 liečených
pacientov:

Tabuľka 2:

| |Kombinovaný režim |Dávkovanie raz |Dávkovanie každé |
| | |týždenne |2 týždne |
| |(n=198) | |(n=148) |
| | |(n=50) | |
| |Trihydrát |5FU/FA|Trihydrát |5FU/FA|Trihydrát |5FU/FA|
| |irinotekániu| |irinotekáni| |irinotekán| |
| |mchloridu + | |umchloridu | |iumchlorid| |
| |5FU/FA | |+ 5FU/FA | |u + 5FU/FA| |
|miera |40,8 |23,1 |51,2 |28,6 |37,5 |21,6 |
|odpovede| | | | | | |
|(%) | | | | | | |
|hodnota |p(0,001 |p=0,045 |p=0,005 |
|p | | | |
|priemern|6,7 |4,4 |7,2 |6,5 |6,5 |3,7 |
|ý čas do| | | | | | |
|progresi| | | | | | |
|e | | | | | | |
|ochoreni| | | | | | |
|a | | | | | | |
|(mesiace| | | | | | |
|) | | | | | | |
|hodnota |p(0,001 |NS |p=0,001 |
|p | | | |
|priemern|9,3 |8,8 |8,9 |6,7 |9,3 |9,5 |
|é | | | | | | |
|trvanie | | | | | | |
|odpovede| | | | | | |
|na | | | | | | |
|liečbu | | | | | | |
|(mesiace| | | | | | |
|) | | | | | | |
|hodnota |NS |p=0,043 |NS |
|p | | | |
|priemern|8,6 |6,2 |8,3 |6,7 |8,5 |5,6 |
|é | | | | | | |
|trvanie | | | | | | |
|odpovede| | | | | | |
|na | | | | | | |
|liečbu a| | | | | | |
|stabiliz| | | | | | |
|ácie | | | | | | |
|(mesiace| | | | | | |
|) | | | | | | |
|hodnota |p(0,001 |NS |p=0,003 |
|p | | | |
|priemern|5,3 |3,8 |5,4 |5,0 |5,1 |3,0 |
|ý čas do| | | | | | |
|zlyhania| | | | | | |
|liečby | | | | | | |
|(mesiace| | | | | | |
|) | | | | | | |
|hodnota |p=0,0014 |NS |p(0,001 |
|p | | | |
|priemern|16,8 |14,0 |19,2 |14,1 |15,6 |13,0 |
|ý čas | | | | | | |
|prežívan| | | | | | |
|ia | | | | | | |
|(mesiace| | | | | | |
|) | | | | | | |
|hodnota |p=0,028 |NS |p=0,041 |
|p | | | |

5FU: 5-fluóruracil FA: kyselina folínová NS: nevýznamné
*: analýza populácie určenej podľa protokolu

Pri dávkovaní raz týždenne bol výskyt silnej hnačky 44,4% u pacientov
liečených irinotekanom v kombinácii s 5FU/FA a 25,6% u pacientov liečených
samotným 5FU/FA. Výskyt závažnej neutropénie (počet neutrofilov
< 500 buniek/mm3) bol 5,8% u pacientov liečených irinotekanom v kombinácii
s 5FU/FA a 2,4% u pacientov liečených samotným 5FU/FA.

Okrem toho priemerný čas do definitívneho zhoršenia výkonnostného stavu bol
signifikantne dlhší v skupine liečenej irinotekanom v kombinácii ako
v skupine liečenej samotným 5FU/FA (p=0,046).
V tejto štúdii fázy III bola hodnotená kvalita života na základe dotazníka
EORTC QLQ-C30. Čas do definitívneho zhoršenia výkonnostného stavu bol
jednoznačne dlhší v skupinách liečených irinotekanom. Hodnota pomeru medzi
vývojom celkového zdravotného stavu/kvalitou života (Global Health
Status/Quality of Life) bola o niečo lepšia v skupine liečenej irinotekanom
v kombinácii, i keď nie signifikantne, čo poukazuje na to, že účinnosť
irinotekanu v kombinovanej liečbe je možné dosiahnuť bez ovplyvnenia
kvality života.

V kombinácii s cetuximabom:

Účinnosť kombinácie cetuximabu s irinotekanom bola sledovaná v dvoch
klinických štúdiách. Celkový počet 356 pacientov s metastatickým
kolorektálnym karcinómom s expresiou EGFR, u ktorých zlyhala predchádzajúca
cytotoxická liečba obsahujúca irinotekan a ktorí mali výkonnostný stav
podľa Karnofského minimálne 60, ale z ktorých väčšina mala výkonnostný stav
podľa Karnofského ? 80, dostávalo kombinovanú liečbu.
EMR 62 202-007: Táto randomizovaná štúdia porovnávala kombináciu cetuximabu
a irinotekanu (218 pacientov) s monoterapiou cetuximabom (111 pacientov).
IMCL CP02-9923: Táto otvorená štúdia s jedným liečebným ramenom sledovala
kombinovanú liečbu u 138 pacientov.

Údaje o účinnosti z týchto štúdií sú zhrnuté v nižšie uvedenej tabuľke:

|Štúdia |N |ORR |DCR |PFS (mesiace)|OS (mesiace) |
| |
|EMR 62 202-007 |
|EMR 62 202-007 |111 |
| |rameno 1 |rameno 2 |
| |irinotekan/5FU/FA +|irinotekan/5FU/FA +|
| |+ placebo |+ Avastina |
|Počet pacientov |411 |402 |
|Celkové prežívanie | | |
|priemerný čas (mesiace) |15,6 |20,3 |
|95% CI |14,29 – 16,99 |18,46 – 24,18 |
|miera rizikab | |0,660 |
|hodnota p | |0,00004 |
|Prežívanie bez progresie| | |
|ochorenia | | |
|priemerný čas (mesiace) |6,2 |10,6 |
|miera rizika | |0,54 |
|hodnota p | |< 0,0001 |
|Celková miera odpovede | | |
|miera (%) |34,8 |44,8 |
|95% CI |30,2 – 39,6 |39,9 – 49,8 |
|hodnota p | |0,0036 |
|Trvanie odpovede | | |
|priemerný čas (mesiace) |7,1 |10,4 |
|25–75 percentilov |4,7 – 11,8 |6,7 – 15,0 |
|(mesiace) | | |


a 5 mg/kg každé 2 týždne
b oproti kontrolnému ramenu

Farmakokinetické/farmakodynamické údaje

Intenzita hlavných príznakov toxicity spojených s irinotekanom (napr.
leukoneutropénia a hnačka) závisí od expozície (AUC) pôvodnému liečivu a
metabolitu SN-38. V monoterapii sa pozorovali významné korelácie medzi
hematologickou toxicitou (pokles bielych krviniek a neutrofilov na
najnižšiu hodnotu) alebo intenzitou hnačky a hodnotami AUC irinotekanu aj
metabolitu SN–38.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

V štúdii fázy I so 60 pacientmi s dávkovaním 100 až 750 mg/m2 každé 3
týždne vo forme
30-minútovej intravenóznej infúzie, sa ukázalo, že irinotekan má
dvojfázový alebo trojfázový profil eliminácie. Priemerný plazmatický
klírens bol 15 l/h/m2 a distribučný objem v rovnovážnom stave (Vss)
157 l/m2. Priemerný plazmatický polčas prvej fázy trojfázového modelu bol
12 minút, druhej fázy 2,5 hodiny a polčas terminálnej fázy bol 14,2 hodín.
Preukázalo sa, že SN-38 má dvojfázový profil eliminácie s priemerným
konečným polčasom eliminácie 13,8 hodín. Na konci infúzie pri odporúčanej
dávke 350 mg/m2 bola priemerná maximálna plazmatická koncentrácia
irinotekanu 7,7 (g/ml a SN-38 56 ng/ml a priemerné hodnoty plochy pod
krivkou koncentrácie (AUC) boli 34 (g.h/ml pre irinotekan a 451 ng.h/ml pre
SN-38. Veľká interindividuálna variabilita farmakokinetických parametrov sa
zvyčajne pozorovala pri SN-38.
V skúšaniach fázy II sa uskutočnila populačná farmakokinetická analýza
irinotekanu u 148 pacientov s metastatickým kolorektálnym karcinómom, ktorí
boli liečení rôznym režimom a rôznymi dávkami. Farmakokinetické parametre
odhadnuté trojkompartmentovým modelom boli podobné ako parametre pozorované
v štúdiách fázy I. Všetky štúdie preukázali, že expozícia irinotekanu (CPT-
11) a SN-38 sa zvyšuje úmerne s podanou dávkou CPT-11; ich farmakokinetiky
nezávisia od počtu predchádzajúcich cyklov a režimu podávania dávok.
Väzba irinotekanu na plazmatické bielkoviny /in vitro/ bola približne 65% a
SN-38 95%.
Štúdie hmotnostnej rovnováhy a metabolizmu s 14C-značeným liečivom ukázali,
že viac ako 50% intravenózne podanej dávky irinotekanu sa vylučuje
v nezmenenej forme, z toho 33% stolicou hlavne žlčou a 22% močom.

Dve metabolické cesty, z ktorých každej podlieha aspoň 12% podanej dávky,
sú:
. Hydrolýza karboxylesterázou na aktívny metabolit SN-38. SN-38 sa
eliminuje prevažne glukuronidáciou a ďalej biliárnou a renálnou
exkréciou (menej ako 0,5% dávky irinotekanu). Glukuronid SN-38 sa
následne pravdepodobne hydrolyzuje v čreve.
. Enzymatická oxidácia cytochrómu P450 3A, ktorá vedie k otvoreniu
vonkajšieho piperidínového kruhu s tvorbou APC (derivát kyseliny
aminopentánovej) a NPC (primárny derivát amínu) (pozri časť 4.5).
V plazme sa nachádza prevažne nezmenený irinotekan, za ním nasleduje APC,
glukuronid SN-38 a SN-38. Iba SN-38 má významný cytotoxický účinok.
U pacientov s bilirubinémiou medzi 1,5 a 3-násobkom ULN je klírens
irinotekanu znížený asi o 40%. U týchto pacientov vedie dávka irinotekanu
200 mg/m2 k expozícii liečiva v plazme, ktorá je porovnateľná s expozíciou
pozorovanou pri dávke 350 mg/m2 u pacientov s karcinómom a s normálnymi
pečeňovými parametrami.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Preukázalo sa, že irinotekan a SN -38 sú /in vitro/ mutagénne v teste
chromozomálnych aberácií na bunkách CHO, ako aj v /in vivo/ mikronukleovom
teste na myšiach.
Ich mutagénny potenciál sa však nepreukázal v Amesovom teste.
U potkanov liečených raz týždenne počas 13 týždňov s maximálnou dávkou
150 mg/m2 (čo je menej ako polovica odporúčanej dávky u ľudí) sa v priebehu
91 týždňov po ukončení liečby nezaznamenali žiadne tumory súvisiace
s liečbou.
Štúdie toxicity po jednorazovom a opakovanom podávaní irinotekanu sa
uskutočnili na myšiach, potkanoch a psoch. Pozorovali sa hlavné toxické
účinky na hematopoetický a lymfatický systém. U psov bola hlásená neskorá
hnačka spojená s atrofiou a fokálnou nekrózou črevnej sliznice. U psov sa
tiež pozorovala alopécia. Závažnosť týchto účinkov súvisela s dávkou a
účinky boli reverzibilné.
Irinotekan bol teratogénny u potkanov a králikov v dávkach, ktoré sú nižšie
než terapeutická dávka u ľudí. U mláďat potkanov narodených liečeným
zvieratám s externými abnormalitami sa preukázala znížená fertilita. Toto
sa nepozorovalo u morfologicky normálnych mláďat. U brezivých potkaních
samíc bola znížená placentálna hmotnosť a u ich potomkov znížená
životaschopnosť plodu a zvýšené abnormality správania.


6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

1. Zoznam pomocných látok

Sorbitol (E 420), kyselina mliečna.
Kyselina chlorovodíková a hydroxid sodný (na úpravu pH).
Voda na injekciu.

6.2 Inkompatibility

Irinotecan STADA 20 mg/ml sa nesmie miešať s inými liekmi okrem tých, ktoré
sú uvedené v časti 6.6.

6.3 Čas použiteľnosti

Čas použiteľnosti neotvorených injekčných liekoviek sú 2 roky.

Pri zriedenom lieku
Fyzikálno-chemická stabilita zriedeného roztoku je 24 hodín pri teplote 2-
8°C a pri 25°C. Z mikrobiologického hľadiska sa má zriedený roztok použiť
ihneď, pokiaľ spôsob riedenia nevylučuje mikrobiálnu kontamináciu. Ak sa
nepoužije ihneď, za čas a podmienky uchovávania počas používania po prvom
otvorení obalu je zodpovedný používateľ.

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Injekčné liekovky infúzneho koncentrátu Irinotecan STADA 20 mg/ml
uchovávajte v pôvodnom obale na ochranu pred svetlom.
Neuchovávajte v mrazničke.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

/Irinotecan STADA 20 mg/ml/
infúzny koncentrát

Jedna 2 ml alebo 5 ml injekčná liekovka z hnedého skla typu I so šedými
butylovými laminovanými zátkami pokrytými fluoroplastom a odklopiteľným
hliníkovým viečkom s polypropylénovým diskom.

/Veľkosti balenia:/
1 x 2 ml injekčná liekovka
1 x 5 ml injekčná liekovka

Nie všetky veľkosti balenia musia byť uvedené na trh.

6. Špeciálne opatrenia na likvidáciu a iné zaobchádzanie s liekom


/Zaobchádzanie/

Tak ako aj pri iných antineoplastických látkach, príprava a zaobchádzanie
s Irinotecanom STADA 20 mg/ml si vyžaduje opatrnosť.
Zriedenie má vykonať za aseptických podmienok zaškolený personál
v priestoroch určených na tento účel. Majú sa podniknúť opatrenia na
zamedzenie kontaktu s kožou a sliznicami.


/Návod na zriedenie/

Irinotecan STADA 20 mg/ml infúzny koncentrát je určený na intravenóznu
infúziu len po zriedení pred podaním s odporúčanými riedidlami, buď
s chloridom sodným 0,9%-ným roztokom alebo dextrózou 5%-ným roztokom.
Infúzia sa potom má dôkladne ručne premiešať krúživým pohybom.

Ak sa v injekčných liekovkách alebo po zriedení objaví akákoľvek zrazenina,
liek sa má zlikvidovať v súlade s národnými požiadavkami na zaobchádzanie
s cytotoxickými látkami.
Liek po zriedení je číry, bezfarebný až bledožltý infúzny roztok.

Pokyny na ochranu pri príprave infúzneho roztoku irinotekanu
1. Na prípravu sa má použiť ochranný box, ochranné rukavice a ochranný
plášť. Pokiaľ nie je k dispozícii ochranný box, má sa použiť dostupné
rúško na ústa a ochranné okuliare.
2. Otvorené nádoby ako sú injekčné liekovky a infúzne fľaše a použité
kanyly, injekčné striekačky, katétre, hadičky a zvyšky cytostatík sa
majú považovať za nebezpečný odpad a majú byť zlikvidované v súlade
s národnými požiadavkami na zaobchádzanie s NEBEZPEČNÝM ODPADOM.
3. V prípade rozliatia postupujte podľa pokynov uvedených nižšie:
- oblečený má byť ochranný odev
- rozbité sklo sa má pozbierať a umiestniť do nádoby na NEBEZPEČNÝ ODPAD
- kontaminované povrchy sa majú riadne vypláchnuť výdatnými množstvami
studenej vody
- vypláchnuté povrchy sa potom majú dôkladne poutierať a materiály
použité na utieranie sa majú zlikvidovať ako NEBEZPEČNÝ ODPAD
4. V prípade dotyku irinotekanu s kožou sa táto oblasť má opláchnuť
množstvom tečúcej vody a potom umyť mydlom a vodou. V prípade kontaktu
so sliznicami umyte miesto dotyku dôkladne vodou.
Ak pocítite akékoľvek ťažkosti, vyhľadajte svojho lekára.
5. V prípade kontaktu irinotekanu s očami dôkladne ich vypláchnite
množstvom vody. Okamžite vyhľadajte očného lekára.
/Likvidácia/
Všetky predmety, ktoré sa použili na prípravu, podanie alebo ináč prišli do
styku s irinotekanom majú byť zlikvidované v súlade s národnými
požiadavkami na zaobchádzanie s cytotoxickými látkami.


7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

STADA Arzneimittel AG
Stadastrasse 2-18
61118 Bad Vilbel
Nemecko


8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO

44/0715/09-S


9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/ PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

20.11.2009


10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU

Február 2010.