Písomná informácia pre používateľov


Príloha č. 3 k rozhodnutiu o registrácii lieku, ev. č. :2107/7626

PÍSOMNÁ INFORMÁCIA PRE POUŽÍVATEĽOV

Irinotecan Vipharm 20 mg/ml
Infúzny koncentrát
trihydrát irinotekániumchloridu


Pozorne si prečítajte celú písomnú informáciu skôr, ako začnete
používať Váš liek.
1. Túto písomnú informáciu si uschovajte. Možno bude potrebné, aby ste si
ju znovu prečítali.
2. Ak máte akékoľvek ďalšie otázky, obráťte sa na svojho lekára alebo
lekárnika.
3. Tento liek bol predpísaný Vám. Nedávajte ho nikomu inému. Môže mu
uškodiť, dokonca aj vtedy, ak má rovnaké príznaky ako Vy.
- Ak začnete pociťovať akýkoľvek vedľajší účinok ako závažný alebo ak
spozorujete vedľajšie účinky, ktoré nie sú uvedené v tejto písomnej
informácii pre používateľov, povedzte to, prosím, svojmu lekárovi alebo
lekárnikovi.

V tejto písomnej informácii pre používateľov sa dozviete:
1. Čo je Irinotecan Vipharm a na čo sa používa
2. Skôr ako použijete Irinotecan Vipharm
3. Ako používať Irinotecan Vipharm
4. Možné vedľajšie účinky
5. Ako uchovávať Irinotecan Vipharm
6. Ďalšie informácie


1. ČO JE Irinotecan Vipharm A NA ČO SA POUŽÍVA

Účinná látka Irinotecanu Vipharm je irinotekan vo forme trihydrátu
irinotekániumchloridu.
Irinotecan Vipharm patrí do skupiny liekov nazývaných cytostatiká
(protinádorové lieky).

Irinotecan Vipharm sa používa na liečbu pokročilého kolorektálneho
karcinómu (karcinóm časti hrubého čreva a konečníka):
4. v kombinácii s 5-fluóruracilom ( antineoplastická látka) a kyselinou
folínovou
5. v monoterapii u pacientov, ktorí neodpovedali ma liečbu s 5-
fluóruracilom
6. v kombinácii s cetuximabom (antineoplastická látka) – je indikovaná na
niektoré typy pokročilého karcinómu čreva a konečníka v prípade slabej
odozvy na typickú chemoterapiu
7. v kombinácii s 5-fluóruracilom, kyselinou folínovou a bevacizumabom (
antineoplastická látka) – je indikovaný ako liečba prvej línie
u pacientov s pokročilým karcinómom čreva alebo konečníka.

Ak potrebujete ďalšie informácie o Vašom stave, opýtajte sa prosím Vášho
lekára.


2. SKÔR AKO POUŽIJETE Irinotecan Vipharm


Nepoužívajte Irinotecan Vipharm

- ak máte akékoľvek iné ochorenie čriev alebo máte črevnú obštrukciu
(upchatie) v anamnéze (chorobopise);
- ak ste alergický (precitlivený) na irinotekan alebo na ktorúkoľvek
z ďalších zložiek Irinotecanu Vipharm
- ak ste tehotná alebo dojčíte
- ak máte akékoľvek problémy s funkciou pečene (ako je zvýšenie hladiny
bilirubínu v krvi viac ako na trojnásobok hornej hranice normy);
- ak máte nerovnováhu v krvných bunkách (závažnú poruchu funkcie
kostnej drene)
- ak je Váš všeobecný zdravotný stav slabý ( výkonnostný stav > 2 podľa
klasifikácie WHO);
- ak užívate rastlinný prípravok s obsahom ľubovníka bodkovaného
/(Hypericum perforatum)/.


Ak tento liek užívate v kombinácii s cetuximabom, prosím, určite si
prečítajte i písomnú informáciu pre používateľov lieku, ktorý obsahuje
liečivo cetuximab.
Ak tento liek užívate v kombinácii s bevacizumabom, prosím, určite si
prečítajte i písomnú informáciu pre používateľov lieku, ktorý obsahuje
liečivo bevacizumab.

Buďte zvlášť opatrný pri používaní Irinotecanu Vipharm

Tento liek je určený len pre dospelých.
Poraďte sa so svojím lekárom, ak bol tento liek predpísaný na použitie pre
dieťa.
Osobitná starostlivosť je potrebná i u starších pacientov.

Keďže Irinotecan Vipharm je liek proti rakovine, bude Vám podávaný na
špeciálnom oddelení a pod dohľadom odborného lekára, ktorý má skúsenosti s
podávaním protinádorových liekov. Pracovníci tohto oddelenia Vám vysvetlia,
čomu musíte venovať zvýšenú pozornosť počas liečby a po liečbe. Táto
písomná informácia pre používateľov Vám môže pomôcť si to zapamätať.

Počas podávania Irinotecanu Vipharm (v priebehu 30-90 minút) a do 24 hodín
po podaní sa u Vás môžu vyskytnúť niektoré z nasledujúcich príznakov:
hnačka, potenie, bolesť brucha, slzenie očí,
poruchy videnia, nadmerné slinenie.
Medicínsky výraz pre tieto príznaky je „akútny cholinergný syndróm“, ktorý
je možné liečiť (atropínom).
Ak máte akýkoľvek z týchto príznakov, ihneď to oznámte svojmu lekárovi,
ktorý Vám poskytne potrebnú liečbu.


/Obdobie od prvého dňa po podaní Irinotecanu Vipharm do nasledujúceho/
/podania/

sa u Vás môžu vyskytnúť rôzne príznaky, ktoré môžu byť závažného charakteru
a môžu vyžadovať okamžitú liečbu a prísny dohľad.

- Hnačka
Ak dostanete hnačku po viac ako 24 hodinách po podaní Irinotecanu Vipharm
(„neskorá hnačka“), môže ísť o závažnú hnačku. Často sa vyskytuje približne
po 5 dňoch po podaní lieku. Hnačka sa má ihneď liečiť a vyžaduje prísny
dohľad. Okamžite po prvom výskyte tekutej stolice postupujte nasledovne:

1. Užite liek proti hnačke, ktorý Vám predpísal Váš lekár, presne podľa
jeho pokynov. Liečbu nemeňte bez toho, aby ste sa o tom poradili
s lekárom. Odporúčaný liek proti hnačke je loperamid (najprv užite
4 mg a potom užívajte 2 mg každé 2 hodiny, a to aj počas noci).
V užívaní tohto lieku pokračujte ešte aspoň 12 hodín po poslednom
výskyte tekutej stolice. Odporúčanú dávku loperamidu však nesmiete
užívať dlhšie ako 48 hodín.


2. Ihneď vypite veľké množstvo vody a rehydratačných tekutín (na
zavodnenie organizmu po strate tekutín) (ako je voda, sóda, perlivé
nápoje, polievka alebo perorálne rehydratačné roztoky).

3. Ihneď informujte lekára, ktorý dohliada na Vašu liečbu, o tom, že ste
dostali hnačku. Ak sa nedokážete skontaktovať s lekárom, obráťte sa na
nemocničné oddelenie, ktoré dohliada na liečbu Irinotecanom Vipharm.
Je veľmi dôležité, aby zdravotnícky personál bol informovaný o hnačke.

Hospitalizácia, na zvládnutie hnačky sa odporúča v nasledovných prípadoch:
- ak máte hnačku ako aj horúčku ( nad 38°C)
- ak máte závažnú hnačku ( a vraciate) s výraznou stratou tekutín
vyžadujúce intravenozne zavodnenie
- stále máte hnačku aj po 48 hodinách po začatí užívania lieku proti
hnačke.

Upozornenie! Neužívajte iný liek proti hnačke ako ten, ktorý Vám predpísal
Váš lekár a pite len vyššie uvedené tekutiny. Dodržiavajte pokyny lekára.
Liek proti hnačke sa nemá používať na prevenciu (zabránenie) ďalšej epizódy
hnačky, dokonca ani vtedy, keď sa u Vás neskorá hnačka vyskytla pri
predchádzajúcich liečebných cykloch.

Horúčka
Ak máte horúčku (nad 38°C), ihneď kontaktujte svojho lekára alebo
nemocničné oddelenie, aby Vám mohla byť poskytnutá potrebná liečba.

Ťažkosti s dýchaním
Ak máte akékoľvek ťažkosti s dýchaním, ihneď kontaktujte svojho lekára.

Porucha funkcie pečene
Pred začiatkom liečby Irinotecanom Vipharm a pred každým ďalším liečebným
cyklom je potrebné skontrolovať funkciu pečene (krvnými testami).

- Porucha funkcie obličiek
Keďže tento liek nebol testovaný u pacientov s poruchou funkcie obličiek,
prosím, poraďte sa s Vaším lekárom, ak máte akékoľvek problémy
s funkciou obličiek.

11. Zmeny v zložení krvi
Váš lekár Vám bude kontrolovať krv v týždenných intervaloch, pretože hrozí
riziko zmien v zložení Vašej krvi

Používanie iných liekov
Ak užívate alebo ste v poslednom čase užívali ešte iné lieky, vrátane
liekov, ktorých výdaj nie je viazaný na lekársky predpis, oznámte to,
prosím, svojmu lekárovi. To platí i pre rastlinné prípravky.
Je veľmi dôležité aby ste povedali Vášmu lekárovi ak užívate:
12. lieky na uvoľnenie svalov počas operácie ( suxametónium, ne-
depolarizujúce lieky), pretože Irinotecan Vipharm môže predĺžiť alebo
blokovať ich účinok
13. lieky na liečbu epilepsie ( napr: karbamazepín, fenobarbital,
fenytoín), pretože znižujú účinok Irinotecanu Vipharm
14. Ketokonazol ( na liečbu hubovitých infekcií), pretože znižuje účinok
Irinotecanu Vipharm a ovplyvňuje je cestu metabolizácie v tele.
15. Rifampicín (na liečbu tuberkulózy), pretože tieto lieky ovplyvňujú
cestu metabolizácie lieku v tele
16. Rastlinný prípravok s obsahom ľubovníka bodkovaného /(Hypericum/
/perforatum)/ znižuje účinok Irinotecanu Vipharm a preto sa nesmie užívať
počas ani medzi infúziami Irinotecanu Vipharm.

Tehotenstvo a dojčenie
Irinotecan Vipharm nesmiete používať, ak ste tehotná.
Ženy v reprodukčnom veku sa majú vyhnúť otehotneniu. Muži i ženy musia
používať účinnú antikoncepciu (spôsob na zabránenie počatia) počas
liečby a minimálne 3 mesiace po ukončení liečby Irinotecanom Vipharm.
Okrem toho, ak otehotniete, myslíte si, že by ste mohli byť tehotná
alebo by ste mohli otehotnieť počas tohto obdobia, ihneď musíte
informovať svojho lekára.

Nesmiete dojčiť, pokiaľ ste liečená Irinotecanom Vipharm.


Vedenie vozidla a obsluha strojov
V niektorých prípadoch Irinotecan Vipharm môže vyvolať vedľajšie účinky,
ktoré možu ovplyvniť schopnosť viesť vozidlo a obsluhovať stroje.
Opýtajte sa Vášho lekára alebo lekárnika ak si nie ste istý.
Irinotecan Vipharm Vám môže spôsobiť pocit závratov alebo poruchy videnia
v priebehu 24 hodín po podaní lieku.
Ak sa u Vás vyskytnú tieto príznaky, neveďte vozidlo ani neobsluhujte
žiadne nástroje alebo stroje.


Dôležité informácie o niektorých zložkách Irinotecanu Vipharm

Ak Vám niekedy Váš lekár povedal, že neznášate niektoré druhy cukrov,
povedzte to Vášmu lekárovi,
predtým ako Vám bude podaný tento liek


3. AKO POUŽÍVAŤ Irinotecan Vipharm

Irinotecan Vipharm sa Vám podá infúziou do žily po dobu od 30 do 90 minút.
Množstvo Irinotecanu Vipharm, ktoré Vám bude podané závisí od Vášho veku,
veľkosti a celkovej kondície. Takisto bude závisieť aj od inej liečby,
ktorú môžete dostať na Vašu liečbu karcinómu. Váš lekár Vám preráta
plochu Vášho telesného povrchu v metroch štvorcových (m2).

. Ak ste boli predtým liečený 5-fluóruracilom, budete liečený
Irinotecanom Vipharm samostatne zahajujúcou dávkou 350 mg/ m2 každé 3
týždne.
. Ak ste predtým nedostávali chemoterapiu, budete dostávať 180 mg/ m2
Irinotecanu Vipharm každé 2 týždne. Potom bude nasledovať kyselina
folínová a 5-fluóruracil

Ak Irinotecan Vipharm dostávate v kombinácii s cetuximabom, prečítajte si
prosím písomnú informáciu pre používateľov pre cetuximab. Irinotecan
Vipharm sa nesmie podať skôr, ako 1 hodinu po ukončení podávania
cetuximabu. Dodržujte prosím odporúčania Vášho lekára ohľadom súčasnej
liečby. Ak Irinotecan Vipharm dostávate v kombinácii s bevacizumabom,
prečítajte si prosím písomnú informáciu pre používateľov pre
bevacizumab.

Dávka, ktorú dostanete, bude závisieť od Vášho stavu a vedľajších účinkov,
ktoré sa môžu vyskytnúť.

4. MOŽNÉ VEDĽAJŠIE ÚČINKY

Tak ako všetky lieky, aj Irinotecan Vipharm môže spôsobovať vedľajšie
účinky, hoci sa neprejavia u každého.
Váš lekár Vás bude informovať o týchto vedľajších účinkoch a vysvetlí Vám
riziko a prínos Vašej liečby.

Niektoré z týchto vedľajších účinkov sa musia ihneď liečiť.
Ak začnete pociťovať akýkoľvek vedľajší účinok ako závažný alebo ak
spozorujete vedľajšie účinky, ktoré nie sú uvedené v tejto písomnej
informácii pre používateľov, povedzte to, prosím, svojmu lekárovi alebo
lekárnikovi.

Okamžite informujte Vášho lekára ak spozorujete nasledovné:

. Počas podávania Irinotecanu Vipharm (v priebehu 30-90 minút) a do 24
hodín po podaní ( skoro) sa u Vás vyskytne hnačka, ktorá môže byť
sprevádzaná nasledovnými príznakmi: potenie, bolesť brucha, slzenie
očí, poruchy videnia, nadmerné slinenie, nízky krvný tlak, závrat, zlý
pocit, zápal očných spojiviek, nádcha, rozšírenie krvných ciev,
zimomriavky, zúženie očných zreníc.
Medicínsky výraz pre tieto príznaky je „akútny cholinergný syndróm“, ktorý
je možné liečiť atropínom.
Ak máte akýkoľvek z týchto príznakov, ihneď to oznámte svojmu lekárovi,
ktorý Vám poskytne potrebnú liečbu.


/Obdobie viac ako 24 hodín po podaní do nasledujúceho podania/

sa u Vás môžu vyskytnúť rôzne príznaky, ktoré môžu byť závažného charakteru
a môžu vyžadovať okamžitú liečbu:


Hnačka – sa môže prejaviť po viac ako 24 hodinách po podaní infúzie
(„neskorá hnačka“), niekedy môže ísť o závažnú hnačku. Často sa
vyskytuje približne po 5 dňoch po podaní lieku. Hnačka sa musí ihneď
liečiť a vyžaduje prísny dohľad. Okamžite po prvom výskyte tekutej
stolice postupujte nasledovne:


. Užite liek proti hnačke, ktorý Vám predpísal Váš lekár, presne podľa
jeho/jej pokynov. Liečbu nemeňte bez toho, aby ste sa o tom poradili
s lekárom. Odporúčaný liek proti hnačke je loperamid (najprv užite 4 mg
a potom užívajte 2 mg každé 2 hodiny, a to aj počas noci). V užívaní
tohto lieku pokračujte ešte aspoň 12 hodín po poslednom výskyte tekutej
stolice, ale nie dlhšie ako 48 hodín.


. vypite veľké množstvo vody a rehydratačných tekutín (na zavodnenie
organizmu po strate tekutín) (ako je voda, sóda, perlivé nápoje,
roztoky s obsahom minerálnych solí).

Upozornenie! Neužívajte liek proti hnačke preventívne ( na zabránenie)
ďalšej epizódy hnačky, dokonca ani vtedy, keď sa u Vás neskorá hnačka
vyskytla pri predchádzajúcich liečebných cykloch Irinotecanom Vipharm.
Užívajze liečbu, ktorú Vám odporučil lekár.


Horúčka - ak máte horúčku (nad 38°C), ihneď kontaktujte svojho lekára, aby
Vám mohla byť poskytnutá potrebná liečba.



Ťažkosti s dýchaním - ak máte akékoľvek ťažkosti s dýchaním, ihneď
kontaktujte svojho lekára, aby Vám mohla byť poskytnutá potrebná
liečba.


Zmeny v zložení krvi
Irinotecan Vipharm môže niekedy znížiť počet bielych krviniek v sére
(neutropénia). Preto sa musia robiť týždenne krvné testy.
Zvýšenie telesnej teploty môže byť príznakom infekcie súvisiacej so
znížením počtu bielych krviniek v sére. Vtedy sa musí zahájiť čo
najskôr vhodná liečba.

/Veľmi časté vedľajšie účinky (viac ako u 1 z 10 pacientov):/
17. Poruchy krvi:
. neutropénia (znížený počet niektorých bielych krviniek) so zvýšeným
rizikom infekcie,
. anémia ( znížený počet červených krviniek), čo môže mať za následok
bledú kožu a vyvolávať únavu a dýchavičnosť
. pri kombinovanej liečbe trombocytopénia (znížený počet krvných
doštičiek) so zvýšeným rizikom tvorby podliatín a krvácaním
18. horúčka a infekcia ( pri monoterapii)
19. Neskorá závažná hnačka.
20. Pri monoterapii závažná nevoľnosť a zvracanie.
21. Vypadávanie vlasov (vlasy narastú opäť po ukončení liečby).
22. Pri kombinovanej liečbe prechodné zvýšenie sérových hladín niektorých
pečeňových enzýmov (SGPT, SGOT, alkalická fosfatáza) alebo bilirubínu.

/Časté vedľajšie účinky (menej ako u 1 z 10, ale viac ako u 1 zo 100/
/pacientov):/
23. Závažný prechodný akútny cholinergný syndróm: hlavné príznaky sú
definované ako včasná hnačka a rôzne iné príznaky, ako je bolesť
brucha; červené, bolestivé, svrbivé alebo slziace oči (konjunktivitída
– zápal spojoviek); nádcha (rinitída); nízky krvný tlak; rozšírenie
krvných ciev; potenie, zimnica; pocit všeobecného nepohodlia a choroby;
závraty; poruchy zraku, kontrakcia (zúženie) zreničiek; slzenie očí
a zvýšené slinenie, vyskytujúce sa počas alebo v priebehu prvých
24 hodín po podaní infúzie Irinotecanu Vipharm.
24. pri monoterapii trombocytopénia (znížený počet krvných doštičiek) so
zvýšeným rizikom tvorby podliatín a krvácaním
25. Horúčka a infekcie ( pri kombinovanej liečbe).
26. Infekcia spojená so závažným poklesom počtu niektorých bielych krviniek
( v 3 prípadoch smrtelné)
27. Horúčka spojená so závažným poklesom počtu niektorých bielych krviniek
( febrilná neutropénia)
28. Strata vody (dehydratácia), často spojená s hnačkou a/alebo vracaním.
29. Zápcha.
30. Pri kombinovanej liečbe silná nevoľnosť a vracanie
31. Výrazná slabosť (asténia)
32. Pri monoterapii, prechodné mierne až stredne závažné zvýšenie hladiny
niektorých pečeňových enzýmov alebo bilirubínu
33. Prechodné a mierne až stredne závažné zvýšenie kreatinínu v krvi
34. Pri kombinovanej liečbe, prechodné závažné (stupeň 3) zvýšenie hladiny
bilirubínu v sére

/Menej časté vedľajšie účinky (menej ako u 1 zo 100, ale viac ako u 1/
/z 1 000 pacientov):/
/35./ Mierne alergické reakcie spôsobujúce vyrážku, vrátane červenej
svrbiacej kože, žihľavka, zápal očných spojiviek, nádcha
36. Mierne kožné reakcie; mierne reakcie v mieste podania infúzie.
37. Včasné účinky, ako sú problémy s dýchaním (dyspnoea).
38. Choroba pľúc (intersticiálna choroba pľúc) prejavujúca sa skráteným
dýchaním, suchým kašlom a chripením
39. Čiastočné alebo úplné upchatie čriev ( ileus), krvácanie z tráviaceho
traktu
40. Zápal čriev, ktoré spôsobuje bolesť brucha a/alebo hnačku (stav známy
ako pseudomembranózna kolitída).
41. U pacientov s epizódami dehydratácie spojenými s hnačkou a/alebo
vracaním alebo sepsou (infekcia krvi) sa pozorovali prípady zlyhania
obličiek, nízkeho krvného tlaku alebo srdcovo-obehového zlyhania.

/Zriedkavé vedľajšie účinky (menej ako u 1 z 1 000, ale viac ako u 1/
/z 10 000 pacientov):/
42. Závažné alergické reakcie (anafylaktické/anafylaktoidné reakcie)
vyvolávajúce svrbenie rúk, nôh, členkov, tváre, pier, úst alebo hrdla (
čo môže spôsobiť problémy pri prehĺtaní alebo dýchaní. Ak sa u Vás
vyskytnú, ihneď informujte svojho lekára.
43. Včasné účinky, ako sú svalové kontrakcie alebo kŕče a znížená citlivosť
(parestézia).
44. Perforácia (prederavenie) čreva; nechutenstvo (anorexia); bolesť
brucha; zápal sliznice, zápal hrubého čreva spôsobujúci bolesť brucha
(kolitída vrátane tyfilitídy, ischemickej a ulceróznej kolitídy)
45. Príznakový a bezpríznakový zápal podžalúdkovej žľazy (pankreatitída).
46. Zvýšený krvný tlak počas a po podaní.
47. Znížené hladiny draslíka a sodíka v krvi, väčšinou súvisiace s hnačkou
a vracaním.

/Veľmi zriedkavé vedľajšie účinky (menej ako u 1 z 10 000 pacientov):/
48. Jeden prípad periférnej trombocytopénie s protilátkami proti krvným
doštičkám
49. Prechodné poruchy reči.
50. Zvýšenie hladiny niektorých tráviacich enzýmov, ktoré štiepia cukry
a tuky (lipáza, amyláza).

Ak dostanete Irinotecan Vipharm súbežne s cetuximabom alebo bevacizumabom,
niektoré vedľajšie účinky môžu súvisieť s touto kombináciou. Preto si
prosím prečítajte písomnú informáciu pre používateľov pre cetuximab
alebo bevacizumab.

Ak začnete pociťovať akýkoľvek vedľajší účinok ako závažný alebo ak
spozorujete vedľajšie účinky, ktoré nie sú uvedené v tejto písomnej
informácii pre používateľov, povedzte to, prosím, svojmu lekárovi alebo
lekárnikovi.

Je dôležité, aby ste povedali Vášmu lekárovi ak máte skúsenosť s:
- “skorou“ hnačkou spojenou s príznakmi ako „akútny cholinergický
syndróm“ ( pozri časť 2)
- „oneskorenou“ hnačkou
- Hnačkou pretrvávajúcu 48 hodín po zahájení liečby
- Horúčkou
- Nevoľnosťou, vracaním
- Poruchou dýchania, neproduktívnym kašľom, príznakmi chrčania v pľúcach

Hospitalizácia pacienta je potrebná v nasledujúcich situáciách:
- Hnačka spolu s horúčkou ( nad 38°C)
- Závažná hnačka ( a vracanie) s klinickými príznakmi výraznej straty
tekutín (dehydratácia), je potrebná intravenózna náhrada tekutín
- Hnačka, ktorá neustúpi do 48 hodín od zahájenia liečby

5. AKO UCHOVÁVAŤ Irinotecan Vipharm

Uchovávajte mimo dosahu a dohľadu detí.

Nepoužívajte Irinotecan Vipharm po dátume exspirácie, ktorý je uvedený na
škatuli a na štítku injekčnej liekovky po skratke EXP. Dátum exspirácie
sa vzťahuje na posledný deň v mesiaci.

- Uchovávajte pri teplote do 25°C. Uchovávajte liekovku v pôvodnom obale
na ochranu pred svetlom.
- Chemická a fyzikálna stabilita pri používaní sa preukázala počas 12
hodín pri izbovej teplote (15 až 25°C) alebo počas 24 hodínv v
chladničke (pri teplote 2(C až 8°C ).

- Nariedený koncentrát sa môže uchovávať 12 hodín pri izbovej teplote (15
až 25°C) alebo počas 24 hodínv v chladničke (pri teplote 2(C až 8°C ).


Z mikrobiologického hľadiska sa má zriedený roztok použiť ihneď, nakoľko
spôsobom otvorenia/rekonštitúcie/riedenia sa nedá zabrániť riziku
mikrobiologickej kontaminácie. Ak sa nepoužije ihneď, počas používania sú
čas a podmienky uchovávania pred použitím zodpovednosťou používateľa.

Lieky sa nesmú likvidovať odpadovou vodou alebo domovým odpadom. Nepoužitý
liek vráťte do lekárne. Tieto opatrenia pomôžu chrániť životné
prostredie.


6. ĎALŠIE INFORMÁCIE

Čo Irinotecan Vipharm obsahuje
- Liečivo je trihydrát irinotekániumchloridu.

Jeden mililiter Irinotecanu Vipharm infúzneho koncentrátu obsahuje 20 mg
trihydrátu irinotekániumchloridu.
- Ďalšie zložky sú: sorbitol (E 420), kyselina mliečna, hydroxid sodný,
kyselina chlorovodíková, voda na injekciu.

Ako vyzerá Irinotecan Vipharm a obsah balenia


Jedna 4 ml injekčná liekovka z tmavého skla s gumovým uzáverom a
červeným krytom obsahuje
Irinotecan Vipharm 40mg/2ml

Jedna 10 ml injekčná liekovka z tmavého skla s gumovým uzáverom a žltým
krytom obsahuje
Irinotecan Vipharm 100mg/5ml

Veľkosť balenia:
Škatuľa obsahujúca 1 injekčnú liekovku Irinotecanu Vipharm 40mg/2ml
Škatuľa obsahujúca 1 injekčnú liekovku Irinotecanu Vipharm 100mg/5ml

Nie všetky veľkosti balenia musia byť uvedené na trh.

Držiteľ rozhodnutia o registrácii a výrobca
Vipharm S.A.
11 Przewoźników Str.
03-691 Varšava
POĽSKO
tel.: +48 22 679 51 35
fax: +48 22 678 92 87
e-mail: vipharm@vipharm.com.pl

Liek je schválený v členských štátoch Európskeho hospodárskeho priestoru
(EHP) pod nasledovnými názvami:

ČESKÁ REPUBLIKA: Irinotecan Vipharm 20 mg/ml
NEMECKO: Irinotecan Vipharm 20 mg/ml Konzentrat zur Herstellung einer
Infusionslösung
MAĎARSKO: Irinotecan Vipharm 20 mg/ml
POĽSKO: Irinotecan Vipharm
SLOVENSKÁ REPUBLIKA: Irinotecan Vipharm 20 mg/ml

Táto písomná informácia pre používateľov bola naposledy schválená
v 10/2009.


<---------------------------------------------------------------------------
--------------------------------------------->
Nasledujúca informácia je určená len pre lekárov a zdravotníckych
pracovníkov:

1. Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Liekovky Irinotecan Vipharm infúzny koncentrát uchovávajte pri teplote do
25°C a chránené pred svetlom.
Roztok Irinotecanu Vipharm sa musí ihneď po nariedení použiť pretože
neobsahuje antibakteriálnu
látku. Ak sa riedenie prevádza za prísnych aseptických podmienok ( napr.
v boxe s laminárnym
prúdením) roztok Irinotecanu Vipharm sa môže použiť ( doplniť infúziu) do
12 hodín ak sa uchováva
pri izbovej teplote alebo do 24 hodín ak sa uchováva pri teplote 2°-8°C po
prvom otvorení.

2. Špeciálne upozornenia na zaobchádzanie

Tak ako aj pri iných antineoplastických látkach, príprava a zaobchádzanie
s Irinotecanom Vipharm si vyžaduje opatrnosť. Je potrebné používať
okuliare, masku a rukavice.
Ak by sa roztok alebo infúzny roztok Irinotecanu Vipharm dostal do kontaktu
s kožou, je potrebné ju ihneď a dôkladne umyť mydlom a vodou. Ak by sa
roztok alebo infúzny roztok Irinotecanu Vipharm dostal do kontaktu so
sliznicou, je potrebné ju ihneď umyť vodou.

3. Príprava a podanie intravenóznej infúzie

Tak ako pri všetkých ostatných antineoplastických liekoch, INFÚZNY ROZTOK
IRINOTECANU VIPHARM SA MUSÍ PRIPRAVIŤ ASEPTICKY a uchovávať podľa
príslušných upozornení ( pozri čas použiteľnosti) .
Ak sa v injekčnej liekovke alebo po nariedení spozoruje akákoľvek
zrazenina, liek sa má zlikvidovať podľa štandardných postupov pre
cytotoxické látky.

Za aseptických podmienok natiahnite požadovaný objem roztoku Irinotecanu
Vipharm z injekčnej liekovky (liekoviek) vhodnou injekčnou striekačkou.
Potom vstreknite roztok Irinotecanu Vipharm do 250 ml infúzneho vaku alebo
infúznej fľaše, ktorá obsahuje 9 mg/ml (0,9%) roztoku chloridu sodného
alebo roztoku glukózy 50 mg/ml (5%). Infúzia sa musí dôkladne premiešať
ručným krúživým pohybom
Irinotecanu Vipharm infúzny roztok sa podáva intravenóznou infúziou do
periférnych alebo centrálnych žíl.

4. Likvidácia

Zvyšky lieku ako aj všetky pomôcky použité pri riedení a podaní lieku sa
musia zlikvidovať v súlade so štandardnými operačnými postupmi
zdravotníckeho zariadenia týkajúcimi sa manipulácie s cytotoxickými
látkami.

Súhrn charakteristických vlastnosti lieku


Príloha č. 2 k rozhodnutiu o registrácii lieku, evid. č.:2107/7626

SÚHRN CHARAKTERISTICKÝCH VLASTNOSTÍ LIEKU


1. NÁZOV LIEKU

Irinotecan Vipharm 20 mg/ml
Infúzny koncentrát


2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE

Jeden mililiter (ml) infúzneho koncentrátu obsahuje 20 mg trihydrátu
irinotekániumchloridu, čo zodpovedá 17,33 mg irinotekanu.

Injekčná liekovka Irinotecan Vipharm obsahuje 40 mg alebo 100 mg trihydrátu
irinotekániumchloridu.


Pomocná látka:
sorbitol 45 mg
hydroxid sodný pH=3,5
kyselina chlorovodíková pH=3,5

Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.


3. LIEKOVÁ FORMA

Infúzny koncentrát.
Slabo žltý číry roztok.


4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikácie

Irinotecan Vipharm je indikovaný na liečbu pacientov s pokročilým
kolorektálnym karcinómom:
. v kombinácii s 5-fluóruracilom a kyselinou folínovou u pacientov bez
predchádzajúcej chemoterapie pokročilého ochorenia,
. v monoterapii u pacientov, u ktorých zlyhal štandardný liečebný režim
obsahujúci 5-fluóruracil.

Irinotecan Vipharm v kombinácii s cetuximabom je indikovaný na liečbu
pacientov s metastatickým kolorektálnym karcinómom s expresiou receptora
epidermálneho rastového faktoru (EGFR – epidermal growth factor receptor)
po zlyhaní cytotoxickej liečby obsahujúcej irinotekan.

Irinotecan Vipharm v kombinácii s 5-fluóruracilom, kyselinou folínovou
a bevacizumabom je indikovaný na liečbu prvej línie u pacientov s
metastatickým karcinómom hrubého čreva alebo konečníka.


4.2 Dávkovanie a spôsob podávania

Len pre dospelých. Infúzny roztok Irinotecan Vipharm sa má podávať infúziou
do periférnej alebo centrálnej žily.

Odporúčané dávkovanie:

Pri monoterapii (pre pacientov s predchádzajúcou liečbou):
Odporúčané dávkovanie Irinotecanu Vipharm je 350 mg/m2 podávaných vo forme
intravenóznej infúzie trvajúcej 30 až 90 minút každé tri týždne (pozri časť
6.6 a časť 4.4).

Pri kombinovanej liečbe (pre pacientov bez predchádzajúcej liečby):
Bezpečnosť a účinnosť Irinotecanu Vipharm v kombinácii s 5-fluóruracilom
(5FU) a kyselinou folínovou (FA) sa hodnotila v nasledujúcej schéme (pozri
časť 5.1):

. Irinotecan Vipharm plus 5FU/FA s dávkovacím režimom každé 2 týždne
Odporúčaná dávka Irinotecanu Vipharm je 180 mg/m2 podávaných raz za 2
týždne vo forme intravenóznej infúzie trvajúcej 30 až 90 minút, po ktorej
nasleduje infúzia kyseliny folínovej a 5-fluóruracilufluóruracilu.

Pre dávkovanie a spôsob podávania súbežne podávaného cetuximabu pozri Súhrn
charakteristických vlastností tohto lieku.

Zvyčajne sa používa rovnaká dávka irinotekanu, aká bola podaná v posledných
cykloch predchádzajúceho režimu obsahujúceho irinotekan. Irinotekan sa
nesmie podávať skôr ako 1 hodinu po ukončení infúzie cetuximabu.

Pre dávkovanie a spôsob podávania bevacizumabu pozri Súhrn
charakteristických vlastností lieku obsahujúceho bevacizumab.

Úpravy dávkovania:

Irinotecan Vipharm sa má podávať až po primeranom ústupe všetkých
nežiaducich účinkov na stupeň 0 alebo 1 podľa kritérií NCI-CTC (National
Cancer Institute Common Toxicity Criteria) a po úplnom ústupe hnačky
súvisiacej s liečbou.
Na začiatku ďalšej infúzie v liečebnom režime sa má dávka Irinotecanu
Vipharm, prípadne aj 5FU, znížiť podľa najhoršieho stupňa závažnosti
nežiaducich účinkov pozorovaných počas predchádzajúcej infúzie. Liečba sa
má odložiť o 1 až 2 týždne, aby mohlo dôjsť k ústupu nežiaducich udalostí
súvisiacich s liečbou.

Pri nasledujúcich nežiaducich účinkoch je potrebné znížiť dávku Irinotecanu
Vipharm a/alebo 5FU o 15 až 20%:
. hematologická toxicita [neutropénia 4. stupňa, febrilná neutropénia
(neutropénia 3.-4. stupňa a horúčka 2.-4. stupňa), trombocytopénia a
leukopénia (4. stupňa)],
. nehematologická toxicita (3.-4. stupňa).

Odporúčania pre úpravy dávok cetuximabu, keď sa podáva v kombinácii
s irinotekanom, sa musia dodržiavať podľa Súhrnu charakteristických
vlastností tohto lieku.

Pre úpravy dávok bevacizumabu, keď sa podáva v kombinácii s
irinotekanom/5FU/FA, pozri Súhrn charakteristických vlastností lieku
obsahujúceho bevacizumab.

Trvanie liečby:

Liečba Irinotecanom Vipharm má pokračovať až do objektívnej progresie
ochorenia alebo neakceptovateľnej toxicity.




Osobitné populácie:

Pacienti s poruchou funkcie pečene:
Pri monoterapii: U pacientov s výkonnostným stavom ( 2 sa má začiatočná
dávka Irinotecanu Vipharm určiť na základe krvných hladín bilirubínu [až do
3-násobku hornej hranice normy (ULN)]. U týchto pacientov
s hyperbilirubinémiou a protrombínovým časom väčším ako 50% je klírens
irinotekanu znížený (pozri časť 5.2), a preto je riziko hematotoxicity
zvýšené. U tejto skupiny pacientov sa má preto každý týždeň sledovať
kompletný krvný obraz.

. U pacientov s bilirubínom až do 1,5-násobku hornej hranice normy (ULN) je
odporúčané dávkovanie Irinotecanu Vipharm 350 mg/m2,
. U pacientov s bilirubínom v rozsahu 1,5 až 3-násobku ULN je odporúčané
dávkovanie Irinotecanu Vipharm 200 mg/m2,
. Pacienti s bilirubínom nad 3-násobok ULN nemajú byť liečení Irinotecanom
Vipharm (pozri časť 4.3 a časť 4.4).
K dispozícii nie sú žiadne údaje o kombinovanej liečbe Irinotecanom Vipharm
u pacientov s poruchou funkcie pečene.

Pacienti s poruchou funkcie obličiek:
Použitie Irinotecanu Vipharm u pacientov s poruchou funkcie obličiek sa
neodporúča, pretože štúdie u tejto skupiny pacientov sa neuskutočnili.
(Pozri časť 4.4 a časť 5.2).

Starší pacienti:
U starších pacientov sa neuskutočnili žiadne špecifické farmakokinetické
štúdie. Vzhľadom k vyššej frekvencii výskytu znížených biologických funkcií
sa však u tejto skupiny pacientov má dávka zvoliť opatrne. U tejto skupiny
pacientov je potrebné intenzívnejšie sledovanie (pozri časť 4.4).


4.3 Kontraindikácie

. Chronické zápalové ochorenie čriev a/alebo črevná obštrukcia (pozri časť
4.4).
. Závažná precitlivenosť na trihydrát irinotekániumchloridu alebo na
niektorú z pomocných látok Irinotecanu Vipharm v anamnéze.
. Gravidita a laktácia (pozri časť 4.6 a časť 4.4).
. Hladina bilirubínu > 3-násobok hornej hranice normy (pozri časť 4.4).
. Závažná porucha kostnej drene.
. Výkonnostný stav > 2 podľa klasifikácie WHO.
. Súbežné podávanie s ľubovníkom bodkovaným /(Hypericum perforatum)/ (pozri
časť 4.5).
Ďalšie kontraindikácie cetuximabu alebo bevacizumabu sú uvedené v Súhrne
charakteristických vlastností týchto liekov.



4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Použitie Irinotecanu Vipharm sa má obmedziť len na oddelenia špecializované
na podávanie cytotoxickej chemoterapie a má sa podávať len pod dohľadom
lekára kvalifikovaného na podávanie protinádorovej chemoterapie.

Vzhľadom na charakter a incidenciu nežiaducich udalostí sa Irinotecan
Vipharm bude predpisovať len v nasledujúcich prípadoch po zvážení
očakávaných prínosov oproti možným terapeutickým rizikám:
. u pacientov, u ktorých je prítomný rizikový faktor, najmä u pacientov
s výkonnostným stavom = 2 podľa klasifikácie WHO.
. v niekoľkých zriedkavých prípadoch, kedy sa dá predpokladať, že pacient
nebude schopný dodržiavať odporúčania týkajúce sa zvládnutia nežiaducich
účinkov (potreba okamžitej a dlhodobej protihnačkovej liečby kombinovaná
s vysokým príjmom tekutín pri nástupe neskorej hnačky). U týchto
pacientov sa odporúča prísny dohľad v rámci hospitalizácie.

Ak sa Irinotecan Vipharm používa v monoterapii, zvyčajne sa predpisuje
v dávkovacej schéme každé 3 týždne. U pacientov, u ktorých môže byť
potrebné prísnejšie sledovanie, alebo u pacientov s mimoriadnym rizikom
závažnej neutropénie sa však môže zvážiť týždňový dávkovací režim (pozri
časť 5).

Neskorá hnačka

Pacienti majú byť poučení o riziku neskorej hnačky, ktorá sa vyskytuje po
viac ako 24 hodinách po podaní Irinotecanu Vipharm a potom kedykoľvek pred
nasledujúcim cyklom. Pri monoterapii bol stredný čas nástupu prvej
hnačkovitej stolice 5. deň po podaní infúzie Irinotecanu Vipharm. Pacienti
majú urýchlene informovať svojho lekára o jej výskyte a ten má ihneď začať
príslušnú liečbu.

Pacienti so zvýšeným rizikom hnačky sú pacienti po predchádzajúcej
rádioterapii brušnej/panvovej oblasti, pacienti s východiskovou
hyperleukocytózou, pacienti s výkonnostným stavom ( 2 a ženy.
Pri nesprávnej liečbe môže byť hnačka život ohrozujúca, obzvlášť ak je
pacient súčasne neutropenický.

Akonáhle sa vyskytne prvá hnačkovitá stolica, pacient má začať piť veľké
objemy nápojov obsahujúcich elektrolyty a okamžite sa musí začať primeraná
protihnačková liečba. Túto protihnačkovú liečbu predpíše oddelenie, na
ktorom sa Irinotecan Vipharm podával. Po prepustení z nemocnice si má
pacient vyzdvihnúť predpísané lieky, aby mohol liečiť hnačku v momente, keď
sa objaví. Navyše pacienti musia informovať svojho lekára alebo oddelenie,
kde im bol podaný Irinotecan Vipharm, keď/ak sa hnačka objaví.

V súčasnosti odporúčaná protihnačková liečba pozostáva z vysokých dávok
loperamidu (prvá dávka 4 mg a potom 2 mg každé 2 hodiny). Táto liečba má
pokračovať ešte 12 hodín po poslednej hnačkovitej stolici a nemá sa
upravovať. Loperamid v týchto dávkach sa v žiadnom prípade nemá podávať
dlhšie ako 48 nasledujúcich hodín z dôvodu rizika vzniku paralytického
ilea, ani kratšie ako 12 hodín.
Ak je hnačka spojená so závažnou neutropéniou (počet neutrofilov
( 500 buniek/mm3), okrem protihnačkovej liečby sa má podať profylaktické
širokospektrálne antibiotikum,.

Okrem antibiotickej liečby sa na zvládnutie hnačky v nasledujúcich
prípadoch odporúča hospitalizácia:
- Hnačka spojená s horúčkou,
- Závažná hnačka (vyžadujúca intravenóznu hydratáciu)
- Hnačka pretrvávajúca aj po 48 hodinách od začatia liečby vysokými dávkami
loperamidu.

Loperamid sa nemá podávať profylakticky, dokonca ani u pacientov, ktorí
mali neskorú hnačku v predchádzajúcich cykloch.

U pacientov, ktorí mali závažnú hnačku, sa v nasledujúcich cykloch odporúča
zníženie dávky (pozri časť 4.2).

Hematológia

Počas liečby Irinotecanom Vipharm sa odporúča monitorovanie kompletného
krvného obrazu každý týždeň. Pacienti majú byť poučení o riziku neutropénie
a závažnosti horúčky. Febrilná neutropénia (teplota > 38°C a počet
neutrofilov ( 1 000 buniek/mm3) sa má neodkladne liečiť v nemocnici
intravenóznym podávaním širokospektrálnych antibiotík.
U pacientov, u ktorých sa vyskytli závažné hematologické príhody, sa
pri nasledujúcom podaní odporúča zníženie dávky (pozri časť 4.2).

U pacientov so závažnou hnačkou existuje zvýšené riziko infekcií a
hematologickej toxicity. U pacientov so závažnou hnačkou sa má urobiť
kompletný krvný obraz.

Porucha funkcie pečene

Pred začatím liečby a pred každým cyklom je potrebné urobiť funkčné testy
pečene.
U pacientov s hladinou bilirubínu v rozmedzí od 1,5 do 3-násobku hornej
hranice normy (ULN) sa má každý týždeň sledovať kompletný krvný obraz
vzhľadom na zníženie klírensu irinotekanu (pozri časť 5.2), a teda zvýšené
riziko hematotoxocity u tejto populácie. Pacientom s hladinou bilirubínu
( 3-násobok ULN sa irinotekan nemá podávať (pozri časť 4.3).

Nauzea a vracanie

Pred každou liečbou Irinotecanom Vipharm sa odporúča profylaktická liečba
antiemetikami. Nauzea a vracanie sa zaznamenali často. Pacientov s vracaním
spojeným s neskorou hnačkou je z dôvodu liečby potrebné čo najskôr
hospitalizovať.

Akútny cholinergný syndróm

Ak sa objaví akútny cholinergný syndróm (definovaný ako skorá hnačka a
rôzne ďalšie príznaky, ako je potenie, abdominálne kŕče, slzenie, mióza a
slinenie), má sa podať sulfát atropínu (0,25 mg subkutánne), pokiaľ nie je
klinicky kontraindikovaný (pozri časť 4.8). Opatrnosť je potrebná u
pacientov s astmou. U pacientov, u ktorých sa pozoroval akútny a závažný
cholinergný syndróm, sa odporúča profylaktické podanie sulfátu atropínu
s ďalšími dávkami Irinotecanu Vipharm.

Respiračné poruchy

Intersticiálna choroba pľúc prejavujúca sa ako pľúcne infiltráty je menej
častá počas liečby irinotekanom. Intersticiálna choroba pľúc môže byť
smrteľná. Rizikové faktory pravdepodobne súvisiace s rozvojom
intersticiálnej choroby pľúc zahŕňajú použitie pneumotoxických liekov,
radiačnej liečby a faktorov stimulujúcich rast kolónií . U pacientov s
rizikovými faktormi je pred a počas liečby irinotekanom potrebné
starostlivo sledovať respiračné príznaky.

Starší pacienti

Vzhľadom k zvýšenej frekvencii znížených biologických funkcií, najmä
funkcie pečene, u starších pacientov sa má dávka Irinotecanu Vipharm
u tejto populácie stanoviť obozretne (pozri časť 4.2).

Pacienti s črevnou obštrukciou

Pacienti sa nesmú liečiť Irinotecanom Vipharm, až do vyriešenia obštrukcie
čriev (pozri časť 4.3).

Pacienti s poruchou funkcie obličiek

Štúdie u tejto populácie sa neuskutočnili. (pozri časť 4.2 ).

Iné

Irinotecan Vipharm obsahuje sorbitol.
Pacienti s dedičnou intoleranciou fruktózy nesmú užívať tento liek.
Zriedkavé prípady renálnej insuficiencie, hypotenzia alebo obehové zlyhanie
sa pozorovali u pacientov s epizódami dehydratácie v spojení s hnačkou
a/alebo vracaním alebo so sepsou.

V priebehu liečby a minimálne 3 mesiace po ukončení liečby sa musia
používať antikoncepčné opatrenia (pozri časť 4.6).

Súbežné podávanie irinotekanu so silným inhibítorom (napr. ketokonazol)
alebo induktorom (napr. rifampicín, karbamazepín, fenobarbital, fenytoín,
ľubovník bodkovaný) CYP 3A4 môže pozmeniť metabolizmus irinotekanu a treba
sa mu vyhnúť (pozri časť 4.5).


4.5 Liekové a iné interakcie

Nie je možné vylúčiť interakcie medzi irinotekanom a neuromuskulárnymi
blokátormi. Keďže Irinotecan Vipharm má anticholínesterázovú aktivitu,
lieky s anticholínesterázovou aktivitou môžu predlžovať neuromuskulárnu
blokádu vyvolanú suxametóniom a môžu antagonizovať neuromuskulárnu blokádu
vyvolanú nedepolarizujúcimi liečivami.

Niekoľko štúdií preukázalo, že súbežné podávanie antikonvulzív indukujúcich
CYP 3A (napr. karbamazepín, fenobarbital alebo fenytoín) vedie k zníženej
expozícii irinotekanu, SN-38 a SN-38 glukuronidu a zníženým
farmakodynamickým účinkom. Účinky týchto antikonvulzív sa prejavili
poklesom AUC SN-38 a SN-38G o 50% alebo viac. Okrem indukcie enzýmov
cytochrómu P450 3A môže zvýšená glukuronidácia a zvýšená biliárna exkrécia
zohrávať úlohu v znižovaní expozície irinotekanu a jeho metabolitov.

Štúdia preukázala, že súbežné podávanie ketokonazolu spôsobilo pokles AUC
APC o 87% a zvýšenie AUC SN-38 o 109% v porovnaní so samostatne podávaným
irinotekanom.

U pacientov, ktorí súbežne užívajú lieky známe ako inhibítory (napr.
ketokonazol) alebo induktory (napr. rifampicín, karbamazepín, fenobarbital
alebo fenytoín) liekového metabolizmu sprostredkovaného cytochrómom P450
3A4, je potrebná opatrnosť. Súbežné podávanie irinotekanu
s inhibítorom/induktorom tejto metabolickej dráhy môže ovplyvňovať
metabolizmus irinotekanu a treba sa mu vyhnúť (pozri časť 4.4).

V malej farmakokinetickej štúdii (n=5), v ktorej sa irinotekan v dávke
350 mg/m2 podával súbežne s ľubovníkom bodkovaným /(Hypericum/
/perforatum)/ v dávke 900 mg, sa pozoroval 42%-ný pokles plazmatických
koncentrácií aktívneho metabolitu irinotekanu SN-38.
Ľubovník bodkovaný znižuje plazmatické hladiny SN-38. V dôsledku toho sa
ľubovník bodkovaný nemá podávať s irinotekanom (pozri časť 4.3).

Súbežné podávanie 5-fluóruracilu/kyseliny folínovej v kombinovanom režime
nemení farmakokinetiku irinotekanu.

Neexistuje dôkaz, že bezpečnostný profil irinotekanu je ovplyvnený
cetuximabom alebo naopak.

V jednej štúdii boli koncentrácie irinotekanu podobné u pacientov
užívajúcich irinotekan/5FU/FA samostatne a v kombinácii s bevacizumabom.
Koncentrácie SN-38, aktívneho metabolitu irinotekanu, boli analyzované v
podskupine pacientov (približne 30 pacientov v každom liečebnom ramene).
Koncentrácie SN-38 boli priemerne o 33% vyššie u pacientov užívajúcich
irinotekan/5FU/FA v kombinácii s bevacizumabom v porovnaní so samostatným
podaním irinotekan/5FU/FA. Vzhľadom na vyššiu interindividuálnu variabilitu
a limitovanú vzorku pacientov nie je isté, či pozorované zvýšenie hladín SN-
38 bolo spôsobené bevacizumabom. Zaznamenalo sa malé zvýšenie výskytu
nežiaducich účinkov hnačky a leukopénie. U pacientov užívajúcich
irinotekan/5FU/FA v kombinácii s bevacizumabom sa hlásilo viac znížení
dávky irinotekanu.

Pacientom, u ktorých sa rozvinula závažná hnačka, leukopénia alebo
neutropénia pri kombinácii bevacizumabu a irinotekanu, sa má dávka
irinotekanu upraviť tak, ako je uvedené v časti 4.2.


4.6 Gravidita a laktácia
Gravidita:

Nie sú k dispozícii žiadne údaje o použití Irinotecanu Vipharm u gravidných
žien.
Preukázalo sa, že irinotekan je u králikov a potkanov embryotoxický,
fetotoxický a teratogénny. Preto sa Irinotecan Vipharm nesmie používať
počas gravidity (pozri časť 4.4).

Ženy v reprodukčnom veku/antikoncepcia u mužov a žien

Ženy v reprodukčnom veku užívajúce Irinotecan Vipharm majú byť poučené, aby
sa vyhli otehotneniu a aby okamžite informovali ošetrujúceho lekára, ak
otehotnejú (pozri časť 4.3 a časť 4.4).
Ženy v reprodukčnom veku a takisto mužskí pacienti musia používať
antikoncepciu počas liečby a ešte aspoň tri mesiace po ukončení liečby.

Laktácia

U dojčiacich potkanov sa v mlieku zistil 14C-irinotekan. Nie je známe, či
sa irinotekan vylučuje do materského mlieka u ľudí. Vzhľadom na možnosť
výskytu nežiaducich reakcií u dojčených detí sa preto dojčenie počas
trvania liečby Irinotecanom Vipharm musí prerušiť (pozri časť 4.3).


4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Pacientov treba upozorniť na možné závraty alebo poruchy zraku, ktoré sa
môžu objaviť v priebehu 24 hodín po podaní Irinotecanu Vipharm a poučiť,
aby neviedli vozidlo ani neobsluhovali stroje, ak sa tieto príznaky
vyskytnú.


4.8 Nežiaduce účinky

Nežiaduce účinky uvedené v tejto časti sa vzťahujú na irinotekan.
Neexistuje žiaden dôkaz, že bezpečnostný profil irinotekanu je ovplyvnený
cetuximabom alebo naopak. Pri kombinácii s cetuximabom ďalšie hlásené
nežiaduce účinky boli tie, ktoré sú očakávané pri liečbe cetuximabom (ako
je akneiformná vyrážka 88%). Preto si tiež prečítajte Súhrn
charakteristických vlastností cetuximabu.
Informácie o nežiaducich reakciách pri kombinácii s bevacizumabom sú
uvedené v Súhrne charakteristických vlastností bevacizumabu.

Nasledujúce nežiaduce reakcie, ktoré sú považované ako možno alebo
pravdepodobne súvisiace s podávaním Irinotecanu Vipharm, sa zaznamenali
u 765 pacientov pri odporúčanej dávke 350 mg/m2 v monoterapii
a u 145 pacientov liečených irinotekanom v kombinovanej liečbe s 5FU/FA
s dávkovacím režimom každé 2 týždne v odporúčanej dávke 180 mg/m2.

Pri hodnotení nežiaducich účinkov je použitá nasledujúca frekvencia
výskytu:
Veľmi časté (( 1/10); Časté (( 1/100 až < 1/10); Menej časté (( 1/1 000 až
< 1/100); Zriedkavé (( 1/10 000 až < 1/1 000); Veľmi zriedkavé
(< 1/10 000), neznáme (z dostupných údajov).
|Laboratórne a funkčné vyšetrenia: |
|Vveľmi časté |V kombinovanej liečbe bolo pozorované prechodné |
| |zvýšenie sérových hladín (1. a 2. stupňa) SGPT, SGOT, |
| |alkalickej fosfatázy alebo bilirubínu |
|Ččasté |V monoterapii bolo pozorované prechodné a mierne až |
| |stredne závažné zvýšenie sérových hladín transamináz, |
| |alkalickej fosfatázy alebo bilirubínu. |
| |Prechodné a mierne až stredne závažné zvýšenie |
| |sérových hladín kreatinínu |
| |Prechodné zvýšenie sérových hladín bilirubínu (3. |
| |stupňa) |
|Zriedkavé |Hypokaliémia a hyponatriémia zvyčajne spojená |
| |s hnačkou a vracaním |
|Veľmi zriedkavé, | |
|neznáme (nedá sa |Zvýšené hladiny amylázy a/alebo lipázy |
|stanoviť | |
|z dostupných | |
|údajov). | |
|Z | |
|Poruchy srdca a srdcovej činnosti: |
|Zzriedkavé |Hypertenzia počas podávania infúzie alebo po jej |
| |podaní. |
|Poruchy krvi a lymfatického systému: |
|Vveľmi časté |Neutropénia. Trombocytopénia v prípade kombinovanej |
| |liečby. |
| |Anémia |
| |Infekčné komplikácie bez ťažkej neutropénie ( v |
| |monoterapii) |
|Ččasté |Trombocytopénia v prípade monoterapie |
| |Ťažká febrilná neutropénia |
| |Infekčné komplikácie v niektorých prípadoch boli |
| |spojené s ťažkou neutropéniou a v 2 prípadoch mali za |
| |následok smrť ( v monoterapii). |
| |Infekčné komplikácie s/bez ťažkej neutropénie a v 1 |
| |prípade mali za následok smrť ( v kombinovanej |
| |terapii). |
|Veľmi zriedkavé, |Bol hlásený jeden prípad periférnej trombocytopénie s |
|neznáme (nedá sa |tvorbou protilátok proti trombocytom. |
|stanoviť | |
|z dostupných | |
|údajov). | |
|Poruchy nervového systému: |
|Veľmi zriedkavé, |Prechodné poruchy reči |
|neznáme (nedá sa | |
|stanoviť | |
|z dostupných | |
|údajov). | |
|Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína: |
|mmenej časté |Intersticiálna pľúcna choroba (pľúcne infiltráty) |
| |dyspnoe ( pozri časť 4.4). |
|Poruchy gastrointestinálneho traktu: Neskorá hnačka (vyskytujúca sa po |
|viac ako 24 hodinách po podaní) je toxicita limitujúca dávku Irinotecanu |
|Vipharm. |
|Vveľmi časté |ťažká hnačka |
| |závažná nevoľnosť a vracanie |
|Ččasté |zápcha |
| |závažná nevoľnosť a vracanie ( v kombinovanej liečbe) |
| |dehydratácia spojená s hnačkou a/alebo vracaním |
|mmenej časté |Pseudomembranózna kolitída (jeden prípad potvrdený |
| |bakteriologicky: Clostridium difficile) |
| |Renálna insuficiencia, hypotenzia alebo |
| |kardiocirkulačné zlyhanie ako dôsledok dehydratácie |
| |spojenej s hnačkou a/alebo vracaním |
| |Črevná obštrukcia, ileus alebo gastrointestinálne |
| |krvácanie |
|Zzriedkavé |Kolitída, vrátane tyfilitídy, ischemickej a ulceróznej|
| |kolitídy, |
| |perforácia čreva, anorexia, bolesť brucha, mukozitída |
| |Symptomatická alebo asymptomatická pankreatitída |
|Poruchy kože a podkožného tkaniva: |
|Vveľmi časté |Alopécia reverzibilná |
|mmenej časté |Mierne kožné reakcie |
|Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva |
|Zzriedkavé | svalové kontrakcie alebo kŕče a parestézia ( skoré |
| |účinky) |
|Infekcie a nákazy: |
|M menej časté |U pacientov, u ktorých sa vyskytla sepsa, bola |
| |pozorovaná renálna insuficiencia, hypotenzia alebo |
| |kardiocirkulačné zlyhanie. |
|Celkové poruchy a reakcie v mieste podania: |
|V veľmi časté |Horúčka pri neprítomnosti infekcie a bez sprievodnej |
| |ťažkej neutropénie |
| |( v monoterapii) |
|Ččasté |Ťažký prechodný akútny cholinergný syndróm zahŕňajúci |
| |skorú hnačku a bolesť brucha, konjunktivitídu, |
| |rinitídu, hypotenziu, vazodilatáciu, potenie, triašku,|
| |malátnosť, závraty, poruchy videnia, myóza, slzenie a |
| |zvýšené slinenie |
| |Závažná asténia |
| |Horúčka pri neprítomnosti infekcie a bez sprievodnej |
| |ťažkej neutropénie |
| |( v kombinovanej terapii) |
|M menej časté |Mierne reakcie v mieste zavedenia infúzie |
|Poruchy imunitného systému: |
|Mmenej časté |Mierne alergické reakcie |
|Zzriedkavé |Anafylaktické / anafylaktoidné reakcie |

Neskorá hnačka (vyskytujúca sa po viac ako 24 hodinách po podaní) je
toxicita limitujúca dávku Irinotecanu Vipharm.

Pri monoterapii závažná hnačka bola pozorovaná u 20% pacientov, ktorí
dodržiavali odporúčania pre zvládnutie hnačky. Z hodnotiteľných cyklov sa
závažná hnačka vyskytla u 14%. Stredný čas nástupu prvej hnačkovitej
stolice bol 5. deň po infúzii Irinotecanu Vipharm.
Pri kombinovanej liečbe závažná hnačka bola pozorovaná u 13,1% pacientov,
ktorí dodržiavali odporúčania pre zvládnutie hnačky. Z hodnotiteľných
cyklov sa závažná hnačka vyskytla u 3,9%.

Pri monoterapii nauzea a vracanie boli závažného charakteru približne u 10%
pacientov liečených antiemetikami.
Pri kombinovanej liečbe sa pozorovala nižšia incidencia závažnej nauzey a
vracania (nauzea u 2,1% pacientov a vracanie u 2,8% pacientov).
Zápcha v súvislosti s irinotecanom a/alebo loperamidom bola pozorovaná
u menej ako 10% pacientov ( v monoterapii) a 3,4 % pacientov v kombinovanej
liečbe.

Neutropénia je toxický účinok limitujúci dávku. Neutropénia bola
reverzibilná a nekumulatívna; stredná doba na dosiahnutie maximálneho
poklesu bola 8 dní, bez ohľadu na to, či išlo o monoterapiu alebo
kombinovanú liečbu.

Pri monoterapii:Neutropénia bola pozorovaná u 78,7% pacientov a u 22,6%
pacientov mala závažný charakter (počet neutrofilov < 500 buniek/mm3).
Z hodnotiteľných cyklov u 18% počet neutrofilov klesol pod
1 000 buniek/mm3, vrátane 7,6% s počtom neutrofilov < 500 buniek/mm3. Úplná
úprava sa zvyčajne dosiahla do 22. dňa. Horúčka so závažnou neutropéniou
bola hlásená u 6,2% pacientov a u 1,7% cyklov. Infekčné epizódy sa vyskytli
približne u 10,3% pacientov (2,5% cyklov) a približne u 5,3% pacientov
(1,1% cyklov) boli spojené so závažnou neutropéniou a v dvoch prípadoch
viedli k úmrtiu.
Anémia bola hlásená približne u 58,7% pacientov (8% s hemoglobínom < 80 g/l
a 0,9% s hemoglobínom < 65 g/l).
Trombocytopénia (< 100 000 buniek/mm3) bola pozorovaná u 7,4% pacientov
a u 1,8% cyklov, pričom u 0,9% pacientov a u 0,2% cyklov bol počet krvných
doštičiek ( 50 000 buniek/mm3.
Takmer u všetkých pacientov došlo k úprave do 22. dňa.
Pri kombinovanej liečbe: Neutropénia bola pozorovaná u 82,5% pacientov
a u 9,8% pacientov mala závažný charakter (počet neutrofilov
< 500 buniek/mm3). Z hodnotiteľných cyklov u 67,3% klesol počet neutrofilov
pod 1 000 buniek/mm3, vrátane 2,7% s počtom neutrofilov < 500 buniek/mm3.
Úplná úprava sa zvyčajne dosiahla v priebehu 7-8 dní.
Horúčka so závažnou neutropéniou bola hlásená u 3,4% pacientov a u 0,9%
cyklov.
Infekčné epizódy sa vyskytli približne u 2% pacientov (0,5% cyklov)
a približne u 2,1% pacientov (0,5% cyklov) boli spojené so závažnou
neutropéniou a v jednom prípade viedli k úmrtiu.
Anémia bola hlásená u 97,2% pacientov (2,1% s hemoglobínom < 80 g/l).
Trombocytopénia (< 100 000 buniek/mm3) bola pozorovaná u 32,6% pacientov
a u 21,8% cyklov. Nepozoroval sa žiadny prípad závažnej trombocytopénie
(< 50 000 buniek/mm3).
Zaznamenal sa jeden prípad periférnej trombocytopénie s protidoštičkovými
protilátkami.

Závažný, prechodný, akútny cholinergný syndróm ( 9% pacientov liečených
v monoterapii a u 1,4% pacientov liečených kombinovanou liečbou) zahŕňa
príznaky ako včasná hnačka, abdominálna bolesť, konjunktivitída, rinitída,
hypotenzia, vazodilatácia, potenie, zimnica, nevoľnosť, závrat, poruchy
videnia, mióza, slzenie a zvýšené slinenie (vyskytujúce sa počas infúzie
alebo v priebehu prvých 24 hodín po podaní infúzie Irinotecanu Vipharm.
Tieto príznaky vymiznú po podaní atropínu pozri časť 4.4).

Pri monoterapii boli pozorované prechodné a mierne až stredne závažné
zvýšenia sérových hladín
transamináz (u 9,2% pacientov), alkalickej fosfatázy (u 8,1% pacientov)
alebo bilirubínu (u 1,8%
pacientov), bez prítomnosti progresívnej metastázy v pečeni.
Pri kombinovanej liečbe boli pozorované prechodné sérové hladiny (1. a 2.
stupňa), buď SGPT (u 15% pacientov), SGOT (u 11% pacientov), alkalickej
fosfatázy (u 11% pacientov) alebo bilirubínu (u 10% pacientov), bez
prítomnosti progresívnej metastázy v pečeni.


4.9 Predávkovanie

Zaznamenali sa hlásenia o predávkovaní dávkami až do približne dvojnásobku
odporúčanej terapeutickej dávky, čo môže byť fatálne. Najvýznamnejšími
hlásenými nežiaducimi reakciami boli závažná neutropénia a závažná hnačka.
Neexistuje žiadne známe antidotum pre Irinotekan Vipharm. Je potrebné začať
maximálnu podpornú starostlivosť na zabránenie dehydratácie následkom
hnačky a liečiť akékoľvek infekčné komplikácie.


5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Iné antineoplastické látky
ATC kód: L01XX19

Experimentálne údaje

Irinotekan je semisyntetický derivát kamptotecínu. Je to antineoplastická
látka, ktorá pôsobí ako špecifický inhibítor DNA topoizomerázy I. Vo
väčšine tkanív sa metabolizuje karboxylesterázou na SN-38, ktorý sa ukázal
byť účinnejší ako irinotekan v purifikovanej topoizomeráze I
a cytotoxickejší ako irinotekan voči niekoľkým myšacím a ľudským kultúram z
nádorových buniek. Inhibícia DNA topoizomerázy I irinotekanom alebo SN-38
indukuje poškodenia na jednotlivých reťazcoch DNA, ktoré blokujú replikáciu
DNA a sú zodpovedné za cytotoxicitu. Zistilo sa, že cytotoxická aktivita je
časovo závislá a bola špecifická pre fázu S.
/In vitro/ sa nezistilo, že by irinotekan a SN-38 boli signifikantne
rozpoznávané P-glykoproteínom MDR a vykazujú cytotoxické účinky proti
bunkovým líniám rezistentným na doxorubicín a vinblastín.

Okrem toho má irinotekan široký antitumorózny účinok /in vivo/ proti myšacím
modelom tumorov (P03 adenokarcinóm pankreatického vývodu, MA16/C
adenokarcinóm prsníka, C38 a C51 adenokarcinómy hrubého čreva) a proti
ľudským xenoimplantátom (Co-4 adenokarcinóm hrubého čreva, Mx-1
adenokarcinóm prsníka, ST-15 a SC-16 adenokarcinóm žalúdka). Irinotekan je
takisto účinný voči tumorom exprimujúcim P- glykoproteín MDR (vinkristín-
a doxorubicín- rezistentné leukémie P388).
Okrem antitumorózneho účinku irinotekanu, najvýznamnejším farmakologickým
účinkom irinotekanu je inhibícia acetylcholínesterázy.

Klinické údaje

Pri monoterapii:

Do klinických štúdií fázy II/III bolo zaradených viac ako 980 pacientov s
metastatickým kolorektálnym karcinómom s dávkovaním každé 3 týždne,
u ktorých zlyhala predchádzajúca liečba s 5-FU. Účinnosť irinotekanu sa
hodnotila u 765 pacientov s dokumentovanou progresiou pri liečbe 5FU pri
vstupe do štúdie.

| |Fázy III |
| |IRINOTEKAN versus podporná |IRINOTEKAN versus 5FU |
| |liečba | |
| |IRINOTEKAN|Podporn| |IRINOTEKAN|5FU | |
| | |á |hodnoty| | |hodnoty|
| | |liečba |p | |n=129|p |
| |n=183 |n=90 | |n=127 | | |
|Prežívanie | | | | | | |
|bez progresie |NA |NA | |33,5* |26,7 |p=0,03 |
|po 6 mesiacoch| | | | | | |
|(%) | | | | | | |
|Prežívanie |36,2 |13,8 |p=0,000|44,8 |32,4 |p=0,035|
|po 12 mesiacoc| | |1 | | |1 |
|h (%) | | | | | | |
|Stredná doba |9,2 |6,5 |p=0,000|10,8 |8,5 |p=0,035|
|prežívania | | |1 | | |1 |
|(mesiace) | | | | | | |


NA - neaplikovateľné
* Štatisticky signifikantný rozdiel

V klinických štúdiách fázy II uskutočnených u 455 pacientov s dávkovaním
každé 3 týždne bolo prežívanie bez progresie po 6 mesiacoch 30% a stredná
doba prežívania bola 9 mesiacov. Stredná doba do progresie bola 18 týždňov.

Okrem toho sa uskutočnili nekomparatívne štúdie fázy II u 304 pacientov
liečených dávkovaním raz týždenne, v dávke 125 mg/m2 podávanej vo forme
intravenóznej infúzie trvajúcej 90 minút počas 4 po sebe nasledujúcich
týždňov, po ktorých nasledovala dvojtýždňová prestávka. V týchto štúdiách
bola stredná doba do progresie 17 týždňov a stredná doba prežívania
10 mesiacov. Podobný bezpečnostný profil sa pozoroval pri dávkovaní raz
týždenne u 193 pacientov pri začiatočnej dávke 125 mg/m2, v porovnaní
s dávkovaním každé 3 týždne. Stredná doba do nástupu prvej hnačkovitej
stolice bola 11. deň.

Pri kombinovanej liečbe:

Klinická štúdia fázy III sa uskutočnila u 385 dovtedy neliečených pacientov
s metastatickým kolorektálnym karcinómom s dávkovaním buď každé 2 týždne
(pozri časť 4.2 Dávkovanie a spôsob podávania) alebo raz týždenne.
Pri dávkovaní každé 2 týždne sa 1. deň podáva irinotekan v dávke
180 mg/m2 jedenkrát každé 2 týždne, a následne infúzia s kyselinou
folínovou (200 mg/m2 intravenóznou infúziou trvajúcou 2 hodiny) a s 5-
fluóruracilom (400 mg/m2 ako intravenózny bolus, nasledovaný intravenóznou
infúziou 600 mg/m2 trvajúcou 22 hodín). Na 2. deň sa podáva rovnaká dávka
kyseliny folínovej a 5-fluóruracilu v rovnakom dávkovacom režime.
Pri dávkovaní raz týždenne sa podáva irinotekan v dávke 80 mg/m2 a následne
infúzia s kyselinou folínovou (500 mg/m2 intravenóznou infúziou trvajúcou 2
hodiny) a potom s 5-fluóruracilom (2300 mg/m2 intravenóznou infúziou
trvajúcou 24 hodín) po dobu 6 týždňov.

V štúdii s kombinovanou liečbou dvoma rôznymi režimami uvedenými vyššie
bola účinnosť irinotekanu hodnotená u 198 liečených pacientov:

| |Kombinovaný režim|Dávkovanie raz |Dávkovanie každé 2 |
| | |týždenne |týždne |
| |(n=198) |(n=50) |(n=148) |
| |IRINOTEKAN|5FU/FA|IRINOTEKAN |5FU/FA|IRINOTEKAN |5FU/FA|
| |+ 5FU/FA | |+ 5FU/FA | |+ 5FU/FA | |
|Miera odpovede|40,8 |23,1 |51,2 |28,6 |37,5 |21,6 |
|(%) | | | | | | |
|hodnota p |p(0,001 |p=0,045 |p=0,005 |
|Stredná doba |6,7 |4,4 |7,2 |6,5 |6,5 |3,7 |
|do progresie | | | | | | |
|(mesiace) | | | | | | |
|hodnota p |p(0,001 |NS |p=0,001 |
|Stredné |9,3 |8,8 |8,9 |6,7 |9,3 |9,5 |
|trvanie | | | | | | |
|odpovede | | | | | | |
|(mesiace) | | | | | | |
|hodnota p |NS |p=0,043 |NS |
|Stredné |8,6 |6,2 |8,3 |6,7 |8,5 |5,6 |
|trvanie | | | | | | |
|odpovede a | | | | | | |
|stabilizácia | | | | | | |
|(mesiace) | | | | | | |
|hodnota p |p(0,001 |NS |p=0,003 |
|Stredná doba |5,3 |3,8 |5,4 |5,0 |5,1 |3,0 |
|do zlyhania | | | | | | |
|liečby | | | | | | |
|(mesiace) | | | | | | |
|hodnota p |p=0,0014 |NS |p(0,001 |
|Stredná doba |16,8 |14,0 |19,2 |14,1 |15,6 |13,0 |
|prežívania | | | | | | |
|(mesiace) | | | | | | |
|hodnota p |p=0,028 |NS |p=0,041 |


5FU: 5-fluóruracil
FA: kyselina folínová
NS: nie je signifikantné
*: podľa analýz populácií jednotlivých protokolov

Pri dávkovaní raz týždenne bola incidencia závažnej hnačky 44,4% u
pacientov liečených irinotekanom v kombinácii s 5FU/FA a 25,6% u pacientov
liečených samotným 5FU/FA. Výskyt závažnej neutropénie (počet neutrofilov
< 500 buniek/mm3) bol 5,8% u pacientov liečených irinotekanom v kombinácii
s 5FU/FA a 2,4% u pacientov liečených samotným 5FU/FA.
Okrem toho stredná doba do definitívneho zhoršenia výkonnostného stavu bola
signifikantne dlhšia v skupine liečenej irinotekanom v kombinácii ako
v skupine liečenej samotným 5FU/FA (p=0,046).
Kvalita života bola v tejto štúdii fázy III hodnotená na základe dotazníka
EORTC QLQ-C30. V skupine liečenej irinotekanom sa vyskytlo definitívne
zhoršenie výkonnostného stavu konštantne neskôr. Vývoj celkového
zdravotného stavu / kvality života (Global Health Status/Quality of Life)
bol o niečo lepší v skupine liečenej irinotekanom v kombinácii, aj keď nie
signifikantne, čo poukazuje na to, že účinnosť irinotekanu v kombinácii
možno dosiahnuť bez ovplyvnenia kvality života.

V kombinácii s cetuximabom:
Účinnosť kombinácie cetuximabu s irinotekanom bola sledovaná v dvoch
klinických štúdiách. Celkový počet 356 pacientov s metastatickým
kolorektálnym karcinómom s expresiou EGFR, u ktorých bola nedávna
cytotoxická liečba obsahujúca irinotekan neúspešná a ktorí mali výkonnostný
stav podľa Karnofského minimálne 60, ale z ktorých väčšina mala výkonnostný
stav podľa Karnofského ? 80, dostávalo kombinovanú liečbu.
EMR 62 202-007: Táto randomizovaná štúdia porovnávala kombináciu cetuximabu
a irinotekanu (218 pacientov) s monoterapiou cetuximabom (111 pacientov).
IMCL CP02-9923: Táto otvorená štúdia s jedným liečebným ramenom sledovala
kombinovanú liečbu u 138 pacientov.


Údaje o účinnosti z týchto štúdií sú zhrnuté v nižšie uvedenej tabuľke:
|Štúdia |N |ORR |DCR |PFS (mesiace)|OS (mesiace) |
| |
|EMR 62 202-007 |
|EMR 62 202-007 |111 |
| |rameno 1 |rameno 2 |
| |IRINOTEKAN/5FU/FA +|IRINOTEKAN/5FU/FA +|
| |+ placebo |+ Avastina |
|Počet pacientov |411 |402 |
|Celkové prežívanie | | |
| Medián času (mesiace) |15,6 |20,3 |
| 95% konfidenčný |14,29 – 16,99 |18,46 – 24,18 |
|interval | | |
| Miera rizikab | |0,660 |
| p-hodnota | |0,00004 |
|Prežívanie bez progresie| | |
| Medián času (mesiace) |6,2 |10,6 |
| Miera rizika | |0,54 |
| p-hodnota | |< 0,0001 |
|Celková miera odpovede | | |
| Miera (%) |34,8 |44,8 |
| 95% CI |30,2 – 39,6 |39,9 – 49,8 |
| p-hodnota | |0,0036 |
|Trvanie odpovede | | |
| Medián času (mesiace) |7,1 |10,4 |
| 25–75 percentil |4,7 – 11,8 |6,7 – 15,0 |
|(mesiace) | | |


a 5 mg/kg každé 2 týždne
b V porovnaní s kontrolným ramenom.

Farmakokinetické/farmakodynamické údaje

Intenzita hlavných príznakov toxicity spojených s irinotekanom (napr.
leukoneutropénia a hnačka) súvisí s expozíciou (AUC) východiskovej látky a
metabolitu SN-38. V monoterapii sa pozorovali významné korelácie medzi
hematologickou toxicitou (pokles bielych krviniek a neutrofilov v najnižšom
bode) alebo intenzitou hnačky a hodnotami AUC irinotekanu aj metabolitu
SN–38.


5.2 Farmakokinetické vlastnosti

V štúdii fázy I so 60 pacientmi s dávkovaním 100 až 750 mg/m2 každé 3
týždne vo forme 30-minútovej intravenóznej infúzie, sa ukázalo, že
irinotekan má dvojfázový alebo trojfázový eliminačný profil. Priemerný
plazmatický klírens bol 15 l/h/m2 a distribučný objem v rovnovážnom stave
(Vss) 157 l/m2. Priemerný plazmatický polčas prvej fázy trojfázového modelu
bol 12 minút, druhej fázy 2,5 hodiny a polčas terminálnej fázy bol 14,2
hodín. Preukázalo sa, že SN-38 má dvojfázový eliminačný profil s priemerným
polčasom terminálnej eliminácie 13,8 hodín. Na konci infúzie
pri odporúčanej dávke 350 mg/m2 bola priemerná maximálna plazmatická
koncentrácia irinotekanu 7,7 (g/ml a SN-38 56 ng/ml a priemerné hodnoty
plochy pod krivkou (AUC) boli 34 (g.h/ml pre irinotekan a 451 ng.h/ml pre
SN-38. Veľká interindividuálna variabilita farmakokinetických parametrov sa
zvyčajne pozorovala pri SN-38.

V štúdii fázy II sa uskutočnili populačné farmakokinetické analýzy
irinotekanu u 148 pacientov s metastatickým kolorektálnym karcinómom, ktorí
boli liečení rôznym režimom a rôznymi dávkami. Farmakokinetické parametre
určené trojkompartmentovým modelom boli podobné ako parametre pozorované v
štúdiách fázy I. Všetky štúdie preukázali, že expozícia irinotekanu (CPT-
11) a SN-38 sa zvyšuje úmerne s podanou dávkou CPT-11; ich farmakokinetiky
nezávisia od počtu predchádzajúcich cyklov a režimu podávania dávok.

Väzba irinotekanu na plazmatické bielkoviny /in vitro/ bola približne 65% a
SN-38 95%.

Štúdie hmotnostnej rovnováhy a metabolizmu s liekom značeným 14C ukázali,
že viac ako 50% intravenózne podanej dávky irinotekanu sa vylučuje
v nezmenenej forme, z toho 33% stolicou hlavne žlčou a 22% močom.
Sú dve cesty metabolizmu, každou z nich sa metabolizuje aspoň 12% dávky:
. Hydrolýza karboxylesterázou na účinný metabolit SN-38. SN-38 sa
eliminuje prevažne glukuronidáciou a ďalej žlčovou a renálnou exkréciou
(menej ako 0,5% dávky irinotekanu). Glukuronid SN-38 sa následne
pravdepodobne hydrolyzuje v črevách.
. Enzymatická oxidácia cytochrómom P450 3A, ktorá vedie k otvoreniu
vonkajšieho piperidínového cyklu s tvorbou APC (derivát kyseliny
aminopentánovej) a NPC (primárny aminoderivát) (pozri časť 4.5).

V plazme prevažuje nezmenený irinotekan, za ním nasleduje APC, glukuronid
SN-38 a SN-38. Iba SN-38 má významnú cytotoxickú aktivitu.

U pacientov s bilirubinémiou medzi 1,5 a 3-násobkom hornej hranice normy je
klírens irinotekanu znížený asi o 40%. U týchto pacientov dávka irinotekanu
200 mg/m2 spôsobuje plazmatickú expozíciu lieku, ktorá je porovnateľná
s expozíciou pozorovanou pri dávke 350 mg/m2 u pacientov s karcinómom
a s normálnymi pečeňovými parametrami.


5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Preukázalo sa, že irinotekan a SN -38 sú /in vitro/ mutagénne v teste
chromozomálnych aberácií na bunkách CHO, rovnako ako v /in/
/vivo/ mikronukleovom teste na myšiach.
V Amesovom teste sa však mutagénny potenciál nedokázal.
U potkanov liečených raz týždenne po dobu 13 týždňov maximálnou dávkou
150 mg/m2 (čo je menej ako polovica odporúčanej dávky u ľudí) sa v období
91 týždňov po ukončení liečby nepozorovali žiadne tumory súvisiace
s liečbou.
Štúdie toxicity po jednorazovom a opakovanom podaní irinotekanu sa
uskutočnili na myšiach, potkanoch a psoch. Pozorovali sa hlavné toxické
účinky na hematopoetický a lymfatický systém. U psov bola hlásená neskorá
hnačka spojená s atrofiou a fokálnou nekrózou črevnej sliznice. U psov bola
tiež pozorovaná alopécia.
Závažnosť týchto účinkov súvisela s dávkou a účinky boli reverzibilné.


6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

Sorbitol (E 420): 45 mg
Kyselina mliečna
Hydroxid sodný (na úpravu pH=3,5).
Kyselina chlorovodíková (na úpravu pH=3,5)
Voda na injekciu

6.2 Inkompatibility

Tento liek nesmie miešať s inými liekmi okrem tých, ktoré sú spomenuté
v časti 6.6.

6.3 Čas použiteľnosti

Čas použiteľnosti uzavretej injekčnej liekovky je 2 roky

Chemická a fyzikálna stabilita pri používaní sa preukázala počas 12 hodín
pri izbovej teplote (15 až
25°C) alebo počas 24 hodínv chladničke (pri teplote 2(C až 8°C )

Z mikrobiologického hľadiska sa má zriedený roztok použiť ihneď, nakoľko
spôsobom otvorenia/rekonštitúcie/riedenia sa nedá zabrániť riziku
mikrobiologickej kontaminácie . Ak sa nepoužije ihneď, počas používania sú
čas a podmienky uchovávania pred použitím zodpovednosťou používateľa.

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Uchovávajte pri teplote do 25°C.
Liekovky uchovávajte vo vonkajšom kartóne na ochranu pred svetlom.
Pre podmienky na uchovávanie nariedeného lieku, pozri časť 6.3.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

Irinotecan Vipharm
40mg/2ml:
Jedna 4 ml injekčná liekovka z tmavého skla s chlorobutylovým silikónovým
uzáverom obaleným teflónom a červeným krytom (typu flip-off).

Irinotecan Vipharm
100mg/5ml:
Jedna 10 ml injekčná liekovka z tmavého skla s chlorobutylovým silikónovým
uzáverom obaleným teflónom a žltým krytom (typu flip-off)

Nie všetky veľkosti balenia musia byť uvedené na trh.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu a iné zaobchádzanie s liekom

Tak ako aj pri iných antineoplastických látkach, príprava a zaobchádzanie
s Irinotecanom Vipharm si vyžaduje opatrnosť. Je potrebné používať
okuliare, masku a rukavice.

Ak by sa roztok alebo infúzny roztok Irinotecanu Vipharm dostal do kontaktu
s kožou, je potrebné ju ihneď a dôkladne umyť mydlom a vodou.

Ak by sa roztok alebo infúzny roztok Irinotecanu Vipharm dostal do kontaktu
so sliznicou, je potrebné ju ihneď umyť vodou.

Príprava na podanie intravenóznej infúzie
Tak ako pri všetkých ostatných liekoch na injekčné podanie, INFÚZNY ROZTOK
IRINOTECANU VIPHARM SA MUSÍ PRIPRAVIť ASEPTICKY ( pozri časť Čas
použiteľnosti).
Ak sa v injekčnej liekovke alebo po nariedení spozoruje akákoľvek
zrazenina, liek sa má zlikvidovať podľa štandardných postupov pre
cytotoxické látky.

Za aseptických podmienok natiahnite požadovaný objem roztoku Irinotecanu
Vipharm z injekčnej liekovky (liekoviek) vhodnou injekčnou striekačkou.
Potom vstreknite roztok Irinotecanu Vipharm do 250 ml infúzneho vaku alebo
infúznej fľaše, ktorá obsahuje 9 mg/ml (0,9%) roztoku chloridu sodného
alebo roztoku glukózy 50 mg/ml (5%). Infúzia sa musí dôkladne premiešať
ručným krúživým pohybom


Likvidácia
Zvyšky lieku ako aj všetky pomôcky použité pri riedení a podaní lieku sa
musia zlikvidovať v súlade so štandardnými operačnými postupmi
zdravotníckeho zariadenia týkajúcimi sa manipulácie s cytotoxickými
látkami.


7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Vipharm S.A..
11 Przewoźników Str.
03-691 Varšava
POĽSKO
tel.: +48 22 679 51 35
Fax: +48 22 678 92 87
E-mail: vipharm@vipharm.com.pl


8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO

44/0621/09-S


9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/ PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE



10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU