Písomná informácia pre používateľov


Príloha č.2 k notifikácii o zmene v registrácii lieku, ev. č.: 2011/03463


PÍSOMNÁ INFORMÁCIA PRE POUŽÍVATEĽOV

Irinotecan - Teva 20 mg/ml infúzny koncentrát
trihydrát irinotekániumchlorid

Pozorne si prečítajte celú písomnú informáciu skôr, ako začnete
používať Váš liek.
1. Túto písomnú informáciu si uschovajte. Možno bude potrebné, aby ste si
ju znovu prečítali.
2. Ak máte akékoľvek ďalšie otázky, obráťte sa na svojho lekára alebo
lekárnika.
3. Tento liek bol predpísaný Vám. Nedávajte ho nikomu inému. Môže mu
uškodiť, dokonca aj vtedy, ak má rovnaké príznaky ako Vy.
4. Ak začnete pociťovať akýkoľvek vedľajší účinok ako závažný alebo ak
spozorujete vedľajšie účinky, ktoré nie sú uvedené v tejto písomnej
informácii pre používateľov, povedzte to, prosím, svojmu lekárovi alebo
lekárnikovi.

V tejto písomnej informácii pre používateľov sa dozviete:
1. Čo je Irinotecan - Teva a na čo sa používa
2. Skôr ako použijete Irinotecan - Teva
3. Ako používať Irinotecan - Teva
4. Možné vedľajšie účinky
5. Ako uchovávať Irinotecan - Teva
6. Ďalšie informácie


1. ČO JE IRINOTECAN - TEVA A NA ČO SA POUžÍVA

Irinotecan - Teva patrí do skupiny liekov nazývaných cytostatiká (lieky
proti rakovine).
Irinotecan - Teva sa používa na liečbu pokročilej rakoviny hrubého čreva a
konečníka u dospelých, a to buď v kombinácii s inými liekmi alebo
samostatne.

Ak potrebujete akékoľvek ďalšie informácie o Vašom ochorení, prosím,
obráťte sa na svojho lekára.


2. SKÔR AKO POUžIJETE IRINOTECAN - TEVA

Irinotecan - Teva Vám nemôže byť podaný
- ak máte akékoľvek iné ochorenie čriev alebo ak ste v minulosti trpeli
nepriechodnosťou čriev.
- ak ste mali alergickú reakciu na irinotekániumchlorid alebo na
ktorúkoľvek z ďalších zložiek tohto lieku.
- ak ste tehotná alebo dojčíte alebo ak sa domnievate, že môžete byť
tehotná.
- ak máte zvýšené hladiny bilirubínu v krvi (viac ako 3-násobok hornej
hranice normy).
- ak máte nerovnováhu v jednotlivých druhoch krviniek (závažné zlyhanie
kostnej drene).
- ak máte celkovo zlý zdravotný stav (hodnotený pomocou medzinárodnej
normy).
- ak užívate ľubovník bodkovaný (rastlinný liek).

Cetuximab, bevacizumab alebo kapecitabín sú lieky, ktoré sa môžu používať
v kombinácii s liekom Irinotecan - Teva, prečítajte si, prosím, písomnú
informáciu pre používateľov týchto liekov, aby ste zistili, v ktorých
prípadoch je ich použitie zakázané.

Buďte zvlášť opatrný pri používaní lieku Irinotecan - Teva
Vzhľadom k tomu, že Irinotecan - Teva je liek proti rakovine, bude Vám
podávaný na špeciálnom oddelení a pod dohľadom odborného lekára, ktorý má
skúsenosti s používaním liekov proti rakovine . Pracovníci tohto oddelenia
Vám vysvetlia, čomu musíte venovať zvýšenú pozornosť počas liečby a po
liečbe. Táto písomná informácia pre používateľov Vám môže pomôcť zapamätať
si to.

Ak dostávate Irinotecan - Teva v kombinácii s cetuximabom, bevacizumabom
alebo kapecitabínom, uistite sa, prosím, že ste si prečítali aj písomnú
informáciu pre používateľov cetuximabu, bevacizumabu alebo kapecitabínu.

/Počas podávania (v priebehu 30-90 minút) infúzneho koncentrátu lieku/
/Irinotecan - Teva a do 24 hodín po jeho podaní/ sa u Vás môžu vyskytnúť
niektoré z nasledujúcich príznakov: hnačka, potenie, bolesť brucha,
slzenie, poruchy videnia a nadmerné slinenie. Medicínsky výraz pre tieto
príznaky je „akútny cholinergný syndróm“, ktorý je liečiteľný (atropínom).

Ak máte akýkoľvek z týchto príznakov, ihneď to povedzte svojmu lekárovi,
ktorý Vám poskytne potrebnú liečbu.

/Počas doby, ktorá sa začína po uplynutí jedného dňa po podaní infúzneho/
/koncentrátu lieku Irinotecan - Teva a trvá až do jeho ďalšieho podania/ sa
u Vás môžu vyskytnúť rôzne príznaky, ktoré môžu byť závažné a môžu
vyžadovať okamžitú liečbu a prísny dohľad.

/- Hnačka/
Ak dostanete hnačku po viac ako 24 hodinách po podaní infúzneho
koncentrátu lieku Irinotecan - Teva (tzv. „neskorú hnačku“), môže ísť
o závažnú hnačku. Často sa vyskytuje po približne 5 dňoch po podaní
lieku. Hnačka vyžaduje okamžitú liečbu a prísny dohľad. Bezprostredne
po prvom výskyte tekutej stolice postupujte nasledovne:
1. Užite liek proti hnačke, ktorý Vám predpísal Váš lekár, presne
podľa jeho pokynov. Nesmiete užiť iný ako predpísaný liek bez toho,
že by ste sa o tom poradili s lekárom. Odporúčaný liek proti hnačke
je loperamid (najprv užite 4 mg a potom užívajte 2 mg každé 2
hodiny, a to aj počas noci). V užívaní tohto lieku pokračujte počas
aspoň 12 hodín po poslednom výskyte tekutej stolice. Odporúčanú
dávku loperamidu však nesmiete užívať dlhšie ako 48 hodín.
2. Ihneď vypite veľké množstvo vody a rehydratačných tekutín
(slúžiacich na zavodnenie organizmu po strate tekutín) (napr. vodu,
sódovku, perlivé nápoje, polievku alebo rehydratačné roztoky
užívané ústami).
3. Ihneď informujte lekára, ktorý dohliada nad Vašou liečbou, o tom,
že ste dostali hnačku. Ak sa nedokážete skontaktovať s lekárom,
obráťte sa na nemocničné oddelenie, ktoré sa špecializuje na liečbu
infúznym koncentrátom lieku Irinotecan - Teva. Je veľmi dôležité,
aby ste zdravotníckych pracovníkov informovali o hnačke.
Hospitalizácia za účelom liečby hnačky sa odporúča v nasledujúcich
prípadoch:
- ak máte hnačku sprevádzanú horúčkou (vyššou ako 38°C),
- ak trpíte závažnou hnačkou (a vracaním) s nadmernou stratou vody,
ktorá vyžaduje intravenóznu hydratáciu (vnútrožilové doplnenie
tekutín),
- ak u Vás hnačka pretrváva aj po 48 hodinách po začatí užívania
lieku proti hnačke.
Upozornenie! Neužívajte iný liek proti hnačke ako ten, ktorý Vám
predpísal Váš lekár a pite len vyššie uvedené tekutiny. Riaďte sa
pokynmi lekára. Liek proti hnačke sa nemá používať preventívne, dokonca
ani vtedy, keď sa u Vás neskorá hnačka vyskytla pri predchádzajúcich
liečebných cykloch.
/5. Horúčka/
Ak máte horúčku vyššiu ako 38°C, ihneď kontaktujte svojho lekára alebo
nemocničné oddelenie, aby Vám mohla byť poskytnutá potrebná liečba.
/6. Ťažkosti s dýchaním/
Ak máte akékoľvek ťažkosti s dýchaním, ihneď kontaktujte svojho lekára.
/7. Porucha funkcie pečene/
Váš lekár Vám vyšetrí funkciu pečene (pomocou krvných vyšetrení) skôr,
ako začnete liečbu liekom Irinotecan - Teva a pred každým ďalším
liečebným cyklom.
/- Zmeny v zložení krvi/
Vzhľadom k tomu, že u Vás môže dôjsť k zmenám v zložení krvi, Váš lekár
Vám raz za týždeň urobí vyšetrenie krvi.

Používanie iných liekov
Ak užívate alebo ste v poslednom čase užívali ešte iné lieky, vrátane
liekov, ktorých výdaj nie je viazaný na lekársky predpis, oznámte to,
prosím, svojmu lekárovi alebo lekárnikovi. Platí to aj pre rastlinné lieky.
Lieky, ktoré menia účinky lieku Irinotecan - Teva:
- ketokonazol (používa sa na liečbu plesňových infekcií),
- rifampicín (používa sa na liečbu tuberkulózy),
- karbamazepín, fenobarbital a fenytoín (lieky na liečbu epilepsie).
- rastlinný liek s obsahom ľubovníka bodkovaného (Hypericum perforatum)
sa nesmie používať súbežne s liekom Irinotecan - Teva a ani medzi
liečebnými cyklami, pretože môže znížiť účinok irinotekanu.

Tehotenstvo a dojčenie
Irinotecan - Teva sa nesmie používať počas tehotenstva.
Ženy v plodnom veku a muži musia používať účinný spôsob antikoncepcie počas
liečby a ešte 3 mesiace po liečbe.
Dojčenie sa musí prerušiť počas liečby liekom Irinotecan - Teva.

Vedenie vozidla a obsluha strojov
V niektorých prípadoch môže Irinotecan - Teva spôsobiť vedľajšie účinky,
ktoré ovplyvňujú schopnosť viesť vozidlo a obsluhovať nástroje a stroje. Ak
si nie ste istý, či môžete vykonávať tieto činnosti, poraďte sa so svojím
lekárom alebo lekárnikom.
Počas prvých 24 hodín po podaní infúzneho koncentrátu lieku Irinotecan -
Teva môžete mať závraty alebo poruchy videnia. V takomto prípade neveďte
vozidlo alebo neobsluhujte žiadne nástroje alebo stroje.

Dôležité informácie o niektorých zložkách lieku Irinotecan - Teva
Ak Vám Váš lekár povedal, že máte neznášanlivosť na niektoré cukry (napr.
fruktózu), povedzte to svojmu lekárovi alebo lekárnikovi skôr, ako
dostanete liek Irinotecan - Teva. Irinotecan - Teva obsahuje sorbitol,
ktorý nie je vhodný pre ľudí, ktorí majú neznášanlivosť na fruktózu.

Tento liek obsahuje menej ako 1 mmol sodíka (23 mg) v jednej dávke, t.j.
v podstate zanedbateľné množstvo sodíka.


3. AKO POUžÍVAť IRINOTECAN - TEVA

Infúzny koncentrát lieku Irinotecan - Teva Vám podajú do žily formou
infúzie trvajúcej 30 až 90 minút.

Množstvo infúzneho koncentrátu lieku Irinotecan - Teva, ktoré Vám podajú,
bude závisieť od Vášho veku, veľkosti tela a celkového zdravotného stavu.
Bude závisieť aj od toho, či ste v minulosti dostávali nejaký iný liek na
liečbu rakoviny. Váš lekár vypočíta plochu povrchu Vášho tela v štvorcových
metroch (m2).
- Ak ste v minulosti boli liečení 5-fluóruracilom, za normálnych
okolností budete liek Irinotecan - Teva dostávať samostatne a liečbu
začnete dávkou 350 mg/m2 podávanou raz za tri týždne.
- Ak ste v minulosti neboli liečení chemoterapiou, za normálnych
okolností budete liek Irinotecan - Teva dostávať v dávke 180 mg/m2 raz
za dva týždne. Po jeho podaní bude nasledovať podanie kyseliny
folínovej a 5-fluóruracilu.

Ak dostávate infúzny koncentrát lieku Irinotecan - Teva v kombinácii s
cetuximabom, infúzny koncentrát lieku Irinotecan - Teva Vám nesmú podať
skôr ako po uplynutí 1 hodiny po ukončení podávania infúzie cetuximabu.

Váš lekár môže vyššie uvedené dávky upraviť podľa Vášho zdravotného stavu
a akýchkoľvek vedľajších účinkov, ktoré sa u Vás môžu vyskytnúť.

Irinotecan - Teva sa nesmie používať po dátume exspirácie. Tento dátum je
uvedený na injekčnej liekovke a na škatuli.

Ak máte ďalšie otázky týkajúce sa použitia tohto lieku, opýtajte sa svojho
lekára alebo zdravotnej sestry.


4. MOžNÉ VEDľAJšIE ÚČINKY

Tak ako všetky lieky, aj Irinotecan - Teva môže spôsobovať vedľajšie
účinky, hoci sa neprejavia u každého.

Nasledujúce vedľajšie účinky boli hlásené s nižšie uvedenou približnou
frekvenciou (častosťou výskytu). V rámci jednotlivých skupín frekvencií sú
nežiaduce účinky usporiadané v poradí klesajúcej závažnosti.

Veľmi časté (postihujú viac ako jednu osobu z 10):
- Neskorá hnačka
- Ochorenia krvi zahŕňajúce abnormálne nízky počet neutrofilných
granulocytov, čo je druh bielych krviniek (neutropénia), znížené
množstvo hemoglobínu v krvi (anémia) a prítomnosť relatívne malého
počtu krvných doštičiek v krvi (trombocytopénia)
- Horúčka pri neprítomnosti infekcie
- Vypadávanie vlasov (vratné)
- Zvýšené hladiny pečeňových enzýmov, ako sú transaminázy a alkalická
fosfatáza alebo bilirubín

Časté (postihujú menej ako jednu osobu z 10, ale viac ako jednu osobu zo
100):
- Horúčka sprevádzaná závažným poklesom počtu niektorých bielych krviniek
(febrilná neutropénia)
- Napínanie na vracanie a vracanie
- Akútny cholinergný syndróm: hlavné príznaky sú skorá hnačka a rôzne iné
príznaky ako sú kŕče v bruchu, slzenie, poruchy videnia, nízky krvný
tlak, potenie, triaška, závraty, pocit choroby a nadmerné slinenie,
červené, boľavé, svrbiace alebo slziace oči (konjunktivitída - zápal
očných spojoviek), nádcha (rinitída), návaly tepla spôsobené rozšírením
krvných ciev (vazodilatáciou). Tieto príznaky sa vyskytujú počas
podávania infúzie infúzneho koncentrátu lieku Irinotecan - Teva alebo
do 24 hodín po jej podaní.
- Dehydratácia (zníženie telesných tekutín spôsobené hnačkou a/alebo
vracaním)
- Zápcha súvisiaca s podávaním irinotekániumchloridu a/alebo loperamidu
- Infekcie
- Pocit slabosti
- Prechodné a mierne až stredne závažné zvýšenie hladín kreatinínu v
krvi.

Menej časté (postihujú menej ako jednu osobu zo 100, ale viac ako jednu
osobu z 1 000):
- Zápal v mieste vpichu
- Alergické reakcie - kožná vyrážka zahŕňajúca červenú a svrbiacu
pokožku, žihľavka, konjunktivitída, rinitída
- Mierne závažné kožné reakcie
- Intersticiálna (medzitkanivová) pľúcna choroba prejavujúca sa namáhavým
dýchaním, suchým kašľom a praskotmi pri nádychu (inspiračné krepitácie)
- Zápal čriev, ktorý spôsobuje bolesť brucha a/alebo hnačku (ochorenie
známe ako pseudomembranózna kolitída)
- Zlyhanie obličiek, nízky krvný tlak alebo zlyhanie srdca a krvného
obehu ako následok dehydratácie spôsobenej hnačkou a/alebo vracaním,
alebo u pacientov, ktorí prekonali sepsu (otravu krvi)
- Čiastočné alebo úplné upchatie čriev (nepriechodnosť čriev, ileus),
krvácanie v žalúdočno-črevnom trakte

Zriedkavé (postihujú menej ako jednu osobu z 1 000, ale viac ako jednu
osobu z 10 000)
- Závažná alergická reakcia (zahŕňajúca opuch rúk, nôh, členkov, tváre,
pier, úst alebo hrdla, ktorý môže spôsobiť ťažkosti s prehĺtaním alebo
veľmi sťažené dýchanie (anafylaktická/anafylaktoidná reakcia)
- Vysoký krvný tlak počas podávania infúzie alebo po jej podaní
- Zápal hrubého čreva spôsobujúci bolesť brucha (kolitída zahŕňajúca
zápal slepého čreva (tyfilitídu), ischemickú a ulceróznu kolitídu)
- Nechutenstvo, bolesť brucha, zápal slizníc
- Symptomatický (s príznakmi) alebo asymptomatický (bez príznakov) zápal
podžalúdkovej žľazy
- Nízke hladiny draslíka a sodíka
- Svalové sťahy alebo kŕče, necitlivosť (parestézia)
- Prederavenie (perforácia) čreva

Veľmi zriedkavé (postihujú menej ako jednu osobu z 10 000)
- Prechodné poruchy reči
- Zvýšené hladiny niektorých tráviacich enzýmov, ktoré rozkladajú cukry
(amyláza) a tuky (lipáza)
- Vyskytol sa jeden prípad periférnej trombocytopénie s tvorbou
protilátok proti vlastným krvným doštičkám

Váš lekár sa s Vami porozpráva o týchto vedľajších účinkoch a vysvetlí Vám
riziká a prínosy Vašej liečby.

Niektoré vedľajšie účinky vyžadujú okamžitú liečbu. Takéto vedľajšie účinky
sú:
- Hnačka
- Zníženie počtu neutrofilných granulocytov, čo je druh bielych krviniek,
ktoré sú dôležité pri prekonávaní infekcií.
- Horúčka
- Napínanie na vracanie a vracanie
- Ťažkosti s dýchaním
Pozorne si, prosím, prečítajte pokyny uvedené v časti 2 „Skôr ako Vám
podajú Irinotecan - Teva“ a riaďte sa nimi, ak sa u Vás vyskytne akýkoľvek
z vyššie uvedených vedľajších účinkov.

Ak dostávate Irinotecan - Teva v kombinácii s cetuximabom, niektoré
z vedľajších účinkov, ktoré sa u Vás môžu vyskytnúť, môžu súvisieť
s podávaním tejto kombinácie. Takéto vedľajšie účinky môžu zahŕňať vyrážku
podobnú akné. Uistite sa preto, prosím, že ste si prečítali aj písomnú
informáciu pre používateľov cetuximabu.

Ak dostávate Irinotecan – Teva v kombinácii s kapecitabínom, niektoré
z vedľajších účinkov, ktoré sa u Vas môžu vyskytnúť, môžu suvisieť
s podávaním tejto kombinácie. Takéto vedľajšie účinky môžu zahŕňať veľmi
často krvné zrazeniny, časté alergické reakcie, srdcový záchvat a horúčku
u pacientov s nízkym počtom bielych krviniek. Preto, prosím, uistite sa že
ste si tiež prečítali aj písomnú informáciu pre používateľov pre
kapecitabín.

Ak dostávate Irinotecan – Teva v kombinácii s kapecitabínom a
bevacizumabom, niektoré z vedľajšich účinkov môžu nastať v súvislosti
s touto kombináciou. K týmto nežiaducim účinkom patrí: nízky počet bielych
krviniek, krvné zrazeniny, vysoký krvný tlak a srdcový záchvat. Uistite sa
preto, prosím, že ste si prečítali aj písomnú informáciu pre používateľov
pre kapecitabín a bevacizumab.
Ak začnete pociťovať akýkoľvek vedľajší účinok ako závažný alebo ak
spozorujete vedľajšie účinky, ktoré nie sú uvedené v tejto písomnej
informácii pre používateľov, povedzte to, prosím, svojmu lekárovi alebo
zdravotnej sestre.


5. AKO UCHOVÁVAť IRINOTECAN - TEVA

Uchovávajte mimo dosahu a dohľadu detí.

Nepoužívajte Irinotecan - Teva po dátume exspirácie, ktorý je uvedený na
škatuli a na injekčných liekovkách. Dátum exspirácie sa vzťahuje na
posledný deň v mesiaci.

Koncentrát: Uchovávajte injekčné liekovky v škatuli na ochranu pred
svetlom.
Zriedený koncentrát:
- Je určený iba na jednorazové použitie.
- Nespotrebovaný roztok sa má zlikvidovať.
- Po zriedení infúzneho koncentrátu 5 % roztokom glukózy sa roztok môže
uchovávať 48 hodín v chladničke (2 až 8°C), alebo po zriedení 0,9 %
roztokom chloridu sodného alebo 5 % roztokom glukózy sa roztok môže
uchovávať 24 hodín pri izbovej teplote.

Lieky sa nesmú likvidovať odpadovou vodou alebo domovým odpadom.


6. ĎALšIE INFORMÁCIE

Čo Irinotecan - Teva obsahuje
8. Liečivo je trihydrát irinotekániumchloridu
Jeden ml obsahuje 20 mg trihydrátu irinotekániumchloridu, čo zodpovedá
17,33 mg irinotekanu.
9. Ďalšie zložky sú sorbitol, kyselina mliečna, hydroxid sodný, kyselina
chlorovodíková a voda na injekciu.

Ako vyzerá Irinotecan - Teva a obsah balenia

Koncentrát lieku Irinotecan - Teva 20 mg/ml je číry, bezfarebný až
svetložltý roztok.
Tento liek sa dodáva do nemocníc vo forme sklenených injekčných liekoviek
obsahujúcich 20 mg/ml irinotekanu, vo forme trihydrátu (čo zodpovedá
17,33 mg/ml irinotekanu), ktoré sú balené v škatuliach. Je dostupný vo
forme koncentrátu, ktorý sa má pred podaním formou infúzie zriediť a dodáva
sa v štyroch veľkostiach:
- Jedna 2 ml injekčná liekovka obsahuje 40 mg irinotekániumchloridu vo
forme trihydrátu.
- Jedna 5 ml injekčná liekovka obsahuje 100 mg irinotekániumchloridu vo
forme trihydrátu.
- Jedna 15 ml injekčná liekovka obsahuje 300 mg irinotekániumchloridu vo
forme trihydrátu.
- Jedna 25 ml injekčná liekovka obsahuje 500 mg irinotekániumchloridu vo
forme trihydrátu.


Držiteľ rozhodnutia o registrácii a výrobca
/Držiteľ rozhodnutia o registrácii/
TEVA Pharmaceuticals Slovakia s.r.o.
Bratislava
Slovenská republika

/Výrobcovia:/
Teva Czech Industries s.r.o.
Ostravská 29, c.p. 305
747 70 Opava – Komárov
Česká republika

Pharmachemie B.V.,
Swensweg 5,
2031 GA Haarlem
Holandsko

Liek je schválený v členských štátoch Európskeho hospodárskeho priestoru
(EHP) pod nasledovnými názvami:

|Rakúsko |Irinotecan- TEVA 20 mg/ml Konzentrat zur Herstellung |
| |einer Infusionslösung |
|Belgicko |IRINOSIN 20 mg/ml concentraat voor oplossing voor |
| |infusie |
|Cyprus |Irinotecan Teva 20 mg/ml |
|Česká |Irinotecan Teva 20 mg/ml, koncentrát pro přípravu |
|republika |infúzního roztoku |
|Dánsko |Irinotecan Teva |
|Estónsko |Irinotecan Teva |
|Fínsko |Irinotecan Teva, 20 mg/ml infuusiokonsentraatti, |
| |liuosta varten |
|Francúzsko |Irinotecan Teva 20 mg/ml solution ŕ diluer pour |
| |perfusion |
|Nemecko |Irinotecan- TEVA 20 mg/ml Konzentrat zur Herstellung |
| |einer Infusionslösung |
|Grécko |Irinotecan – Teva 20 mg/ml, |
|Maďarsko |Irinotecan-Teva 20mg/ml koncentratum oldatos ihfúzióhoz|
|Írsko |Irinotecan Teva 20 mg/ml Concentrate for solution for |
| |infusion |
|Taliansko |Irinotecan Teva 20 mg/ml concentrato per soluzione per |
| |infusione |
|Litva |Irinotecan Teva 20 mg/ml koncentratas infuziniam |
| |tirpalui |
|Luxembursko |IRINOSIN 20 mg/ml solution ŕ diluer pour perfusion |
|Malta |Irinotecan Teva 20 mg/ml |
|Holandsko |Irinotecan 20 mg/ml PCH, concentraat voor oplossing |
| |voor infusie |
|Nórsko |Irinotecan Teva 20mg/ml ml konsentrat til |
| |infusjonsvćske |
|Poľsko |Irinotecan Teva |
|Portugalsko |Irinotecano Teva |
|Slovenská |Irinotecan - Teva 20mg/ml infúzny koncentrát |
|republika | |
|Slovinsko |Irinotekan TEVA 20 mg/ml koncentrat za raztopino za |
| |infundiranje |
|Španielsko |IRINOTECÁN TEVA 20mg/ml concentrado para solución para |
| |perfusión EFG |
|Švédsko |Irinotecan Teva 20mg/ml Koncentrat till |
| |infusionsvätska, lösning |
|Spojené |Irinotecan 20 mg/ml Concentrate for solution for |
|kráľovstvo |infusion |

Táto písomná informácia pre používateľov bola naposledy revidovaná
v septembri 2011

----------------------------------------------------------------------------
------------------------------------------------------

Nasledujúca informácia je určená len pre lekárov a zdravotníckych
pracovníkov:

/Použitie / Spôsob zaobchádzania/
Tak ako pri iných antineoplastických látkach, pri príprave infúzneho
roztoku z infúzneho koncentrátu lieku Irinotecan - Teva 20 mg/ml a pri
zaobchádzaní s ním je potrebná zvýšená opatrnosť. Gravidné ženy nesmú
pracovať s cytotoxickými látkami.

Vyžaduje sa použitie ochranných okuliarov, masky a rukavíc. Ak sa infúzny
koncentrát alebo infúzny roztok lieku Irinotecan - Teva 20 mg/ml dostane do
kontaktu s kožou, postihnuté miesto ihneď dôkladne umyte mydlom a vodou. Ak
sa infúzny koncentrát alebo infúzny roztok lieku Irinotecan - Teva 20 mg/ml
dostane do kontaktu so sliznicami, postihnuté miesto ihneď umyte vodou.

/Príprava intravenózneho roztoku/
Tak ako všetky liečivá podávané injekčne, infúzny roztok z infúzneho
koncentrátu lieku Irinotecan - Teva 20 mg/ml sa musí pripraviť v aseptickom
prostredí.

Ak je v injekčných liekovkách alebo v pripravenom infúznom roztoku
viditeľná zrazenina, liek sa má zlikvidovať v súlade so štandardnými
postupmi vzťahujúcimi sa na cytotoxické látky.

V aseptickom prostredí natiahnite požadované množstvo infúzneho koncentrátu
lieku Irinotecan - Teva 20 mg/ml z injekčnej liekovky do kalibrovanej
injekčnej striekačky a vstreknite do 250 ml infúzneho vaku alebo fľaše
obsahujúcej buď 0,9 % roztok chloridu sodného alebo 5 % roztok glukózy.
Infúzny roztok následne dôkladne premiešajte ručne krúživým pohybom.

Zriedený infúzny koncentrát lieku Irinotecan - Teva sa podáva infúziou do
periférnej alebo centrálnej žily.

Zriedený infúzny koncentrát lieku Irinotecan - Teva 20 mg/ml sa nemá podať
formou intravenózneho bolusu alebo intravenóznej infúzie trvajúcej kratšie
ako 30 minút alebo dlhšie ako 90 minút.

/Likvidácia/
Všetky materiály použité na zriedenie a podanie sa majú zlikvidovať
v súlade so štandardnými postupmi nemocnice vzťahujúcimi sa na cytotoxické
látky.

Súhrn charakteristických vlastnosti lieku


Príloha č.1 k Rozhodnutiu o zmene v registrácii lieku, ev.č.: 2011/03463


SÚHRN CHARAKTERISTICKÝCH VLASTNOSTÍ LIEKU

1. NÁZOV LIEKU

Irinotecan - Teva 20 mg/ml infúzny koncentrát


2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE

Jeden ml obsahuje 20 mg trihydrátu irinotekániumchloridu, čo zodpovedá
17,33 mg irinotekanu.

/Pomocná látka/: Sorbitol
Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.


3. LIEKOVÁ FORMA

Infúzny koncentrát.
Roztok je číry, bezfarebný až svetložltý a bez viditeľných častíc.
pH: 3,0 - 3,8
osmolarita: 300 - 310 mOsm/kg


4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikácie

Infúzny koncentrát lieku Irinotecan - Teva je indikovaný na liečbu
pacientov s pokročilým kolorektálnym karcinómom:
- v kombinácii s 5-fluóruracilom a kyselinou folínovou u pacientov bez
predchádzajúcej chemoterapeutickej liečby pokročilého ochorenia,
- v monoterapii u pacientov, u ktorých zlyhal štandardný liečebný režim
obsahujúci 5-fluóruracil.

Infúzny koncentrát lieku Irinotecan - Teva v kombinácii s cetuximabom je
indikovaný na liečbu pacientov s metastatickým kolorektálnym karcinómom s
expresiou receptora epidermálneho rastového faktora (epidermal growth
factor receptor, EGFR) po zlyhaní cytotoxickej liečby obsahujúcej
irinotekan (pozri časť 5.1).

Infúzny koncentrát lieku Irinotecan - Teva v kombinácii s 5-fluóruracilom,
kyselinou folínovou a bevacizumabom je indikovaný na liečbu prvej línie u
pacientov s metastatickým karcinómom hrubého čreva alebo konečníka.

Infúzny koncentrát lieku Irinotecan - Teva v kombinácii s kapecitabínom
s alebo bez bevacizumabu je indikovaný na liečbu prvej línie u pacientov
s metastatickým kolorektálnym karcinómom.

4.2 Dávkovanie a spôsob podávania

Tento liek je určený iba pre dospelých!

Infúzny koncentrát lieku Irinotecan - Teva 20 mg/ml sa podáva infúziou do
periférnej alebo centrálnej žily.

Odporúčané dávkovanie:
/V monoterapii (pre pacientov po predchádzajúcej liečbe):/
Odporúčaná dávka irinotekániumchloridu je 350 mg/m˛ podávaná raz za tri
týždne formou 30 až 90 minút trvajúcej intravenóznej infúzie (pozri časti
6.6 a 4.4).

/V kombinovanej liečbe (pre pacientov bez predchádzajúcej liečby):/
Bezpečnosť a účinnosť irinotekániumchloridu v kombinácii s 5-fluóruracilom
(5FU) a kyselinou folínovou (FA) bola preukázaná v nasledujúcej schéme
(pozri časť 5.1).

/Irinotekániumchlorid plus 5FU/FA v schéme s dávkou podávanou raz za 2/
/týždne/
Odporúčaná dávka irinotekániumchloridu je 180 mg/m˛ podávaná raz za 2
týždne formou 30 až 90 minút trvajúcej intravenóznej infúzie, po ktorej
nasleduje podanie infúzie kyseliny folínovej a 5-fluóruracilu.

Dávkovanie a spôsob súbežného podávania cetuximabu si pozrite v informácii
o lieku pre tento liek.

Za normálnych okolností sa používa rovnaká dávka irinotekanu ako dávka
podávaná v posledných cykloch predchádzajúceho liečebného režimu
obsahujúceho irinotekan. Irinotekan sa nesmie podať skôr ako po uplynutí 1
hodiny po ukončení podávania infúzie cetuximabu.

Dávkovanie a spôsob podávania bevacizumabu si pozrite v súhrne
charakteristických vlastností lieku s obsahom bevacizumabu.

Dávkovanie a spôsob podávania v kombinácii s kapecitabínom si pozrite
v časti 5.1 a v odkazoch na príslušné časti s použitím kapecitabínu
v súhrne charakteristických vlastnosti lieku.

/Úpravy dávkovania:/
Infúzny koncentrát lieku Irinotecan - Teva sa má podávať až po náležitom
zmiernení všetkých nežiaducich účinkov na 0. alebo 1. stupeň závažnosti
podľa bežných kritérií toxicity Národného inštitútu pre výskum rakoviny
(National Cancer Institute Common Toxicity Criteria, NCI-CTC) a po úplnom
ústupe hnačky súvisiacej s liečbou.

Na začiatku liečby následnými infúziami sa má dávka irinotekániumchloridu
a v prípade potreby aj 5FU znížiť podľa najvyššieho stupňa závažnosti
nežiaducich účinkov pozorovaných pri predchádzajúcej infúzii. Liečba sa má
odložiť o 1 až 2 týždne, aby mohlo dôjsť k ústupu nežiaducich účinkov
súvisiacich s liečbou.

Dávka irinotekániumchloridu a/alebo v prípade potreby aj 5FU sa má znížiť o
15 až 20 % pri výskyte nasledujúcich nežiaducich účinkov:
. hematologická toxicita (neutropénia 4. stupňa), febrilná neutropénia
(neutropénia 3.-4. stupňa a horúčka 2.-4. stupňa), trombocytopénia a
leukopénia (4. stupňa),
. nehematologická toxicita (3.-4. stupňa).

Odporúčania na úpravy dávky cetuximabu, ak sa podáva v kombinácií s
irinotekanom, musia byť v súlade s informáciou o lieku pre tento liek.

Platí to aj pre súhrn charakteristických vlastnosti bevacizumabu pri
úpravách dávky bevacizumabu, ak sa podáva v kombinácií s irinotekanom
/5FU/FA.

Keď sa používa kombinácia s kapecitabínom u pacientov, ktorí majú 65 rokov
a viac, odporúča sa znížená počiatočná dávka kapecitabínu 800 mg/m2
dvakrát denne podľa súhrnu charakteristických vlastnosti kapecitabínu.
Pozri tiež na odporúčania úpravy dávkovania v kombinovanom režime uvedenom
v súhrne charakteristických vlastností lieku kapecitabín.

Dĺžka liečby:

V liečbe infúznym koncentrátom lieku Irinotecan - Teva sa má pokračovať až
do objektívnej progresie ochorenia alebo do vzniku neprijateľných prejavov
toxicity.

Osobitné skupiny pacientov

/Pacienti s poruchou funkcie pečene:/
V monoterapii: U pacientov s výkonnostným stavom ? 2 sa má počiatočná dávka
infúzneho koncentrátu lieku Irinotecan - Teva určiť podľa hladín bilirubínu
v krvi [do 3-násobku hornej hranice normy (upper limit of the normal range,
ULN)]. U týchto pacientov s hyperbilirubinémiou a hodnotou protrombínového
času väčšou ako 50 % je klírens irinotekanu znížený (pozri časť 5.2) a
riziko hematotoxicity je v dôsledku toho zvýšené. V tejto skupine pacientov
sa má preto raz za týždeň vykonať vyšetrenie kompletného krvného obrazu.
- U pacientov s hladinou bilirubínu do 1,5-násobku hornej hranice normy
(ULN) je odporúčaná dávka irinotekániumchloridu 350 mg/m˛,
- U pacientov s hladinou bilirubínu v rozmedzí od 1,5- do 3-násobku ULN
je odporúčaná dávka irinotekániumchloridu 200 mg/m˛,
- Pacienti s hladinou bilirubínu nad 3-násobok ULN nemajú byť liečení
infúznym koncentrátom irinotekanu (pozri časti 4.3 a 4.4).
Nie sú k dispozícii údaje o použití irinotekániumchloridu v kombinovanej
liečbe u pacientov s poruchou funkcie pečene.

/Pacienti s poruchou funkcie obličiek:/
Infúzny koncentrát lieku Irinotecan - Teva sa neodporúča používať u
pacientov s poruchou funkcie obličiek, pretože v tejto skupine pacientov
neboli vykonané štúdie (pozri časti 4.4 a 5.2).

/Starší pacienti:/
U starších pacientov neboli vykonané špecifické farmakokinetické štúdie. V
tejto skupine pacientov sa však má dávka určiť opatrne kvôli vyššiemu
výskytu znížených biologických funkcií. Táto skupina pacientov si vyžaduje
intenzívnejšie pozorovanie (pozri časť 4.4).

4.3 Kontraindikácie

- Chronické zápalové ochorenie čriev a/alebo črevná obštrukcia (pozri
časť 4.4)
- Precitlivenosť na trihydrát irinotekániumchlorid alebo na niektorú z
pomocných látok infúzneho koncentrátu lieku Irinotecan - Teva
- Gravidita a laktácia (pozri časti 4.6 a 4.4)
- Hladina bilirubínu > 3-násobok hornej hranice normy (pozri časť 4.4)
- Ťažké zlyhanie kostnej drene
- Výkonnostný stav > 2 podľa klasifikácie WHO
- Súčasné užívanie s ľubovníkom bodkovaným (pozri časť 4.5).

Ďalšie kontraindikácie týkajúce sa cetuximabu, bevacizumabu alebo
kapecitabínu si prečítajte v informácii o lieku týchto liekov.

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Použitie infúzneho koncentrátu lieku Irinotecan - Teva 20 mg/ml sa má
obmedziť len na oddelenia špecializované na podávanie cytotoxickej
chemoterapie a má sa podávať len pod dohľadom odborného lekára so
skúsenosťami v používaní protinádorovej chemoterapie.

Vzhľadom k povahe a výskytu nežiaducich účinkov sa má infúzny koncentrát
irinotekanu v nasledujúcich prípadoch predpisovať až po zvážení očakávaných
prínosov oproti možným terapeutickým rizikám:
- u rizikových pacientov, najmä u pacientov s výkonnostným stavom = 2
podľa klasifikácie WHO.
- v niekoľkých zriedkavých prípadoch, v ktorých sa predpokladá, že
pacienti pravdepodobne nebudú dodržiavať odporúčania týkajúce sa
zvládnutia nežiaducich účinkov (potreba okamžitej a dlhodobej
protihnačkovej liečby v kombinácii s vysokým príjmom tekutín po nástupe
neskorej hnačky). U týchto pacientov sa odporúča prísny dohľad v rámci
hospitalizácie.

Keď sa irinotekániumchlorid používa v monoterapii, zvyčajne sa predpisuje
v schéme s dávkou podávanou raz za 3 týždne. U pacientov, u ktorých môže
byť potrebné prísnejšie sledovanie alebo ktorí sú vystavení mimoriadnemu
riziku vzniku ťažkej neutropénie, sa však môže zvážiť schéma s dávkou
podávanou raz za týždeň (pozri časť 5.1).

Neskorá hnačka:
Pacienti majú byť upozornení na riziko neskorej hnačky vyskytujúcej sa po
viac ako 24 hodinách po podaní infúzneho koncentrátu lieku Irinotecan -
Teva a kedykoľvek v období pred ďalším liečebným cyklom. V monoterapii bol
priemerný čas do nástupu prvej tekutej stolice 5. deň po podaní infúzie
infúzneho koncentrátu irinotekanu. Pacienti majú o výskyte hnačky
bezodkladne informovať svojho lekára a ihneď začať vhodnú liečbu.

Pacienti so zvýšeným rizikom hnačky sú pacienti po predchádzajúcej
rádioterapii v oblasti brušnej dutiny/panvy, pacienti, ktorí majú na
začiatku liečby hyperleukocytózu, pacienti s výkonnostným stavom /?/ 2 a
ženy. Náležite neliečená hnačka môže byť život ohrozujúca, najmä vtedy, ak
sa u pacienta súbežne vyskytuje neutropénia.

Bezprostredne po prvom výskyte tekutej stolice má pacient začať piť veľké
množstvo tekutín obsahujúcich elektrolyty a okamžite sa musí začať
protihnačková liečba. Túto protihnačkovú liečbu predpíše oddelenie, na
ktorom je infúzny koncentrát lieku Irinotecan - Teva podávaný. Pacienti
majú po prepustení z nemocnice dostať predpísané lieky, aby mohli začať s
liečbou hnačky bezprostredne po jej výskyte. Okrem toho musia o výskyte
hnačky informovať svojho lekára alebo oddelenie, na ktorom je infúzny
koncentrát lieku Irinotecan - Teva podávaný.

V súčasnosti odporúčaná protihnačková liečba pozostáva z vysokých dávok
loperamidu (najprv sa užijú 4 mg a potom sa užívajú 2 mg každé 2 hodiny).
Táto liečba má pokračovať počas 12 hodín po poslednej tekutej stolici a
nemá sa meniť. V žiadnom prípade sa nemá loperamid podávať dlhšie ako 48 po
sebe nasledujúcich hodín, vzhľadom na riziko vzniku paralytického ilea, ani
kratšie ako 12 hodín.

Keď je hnačka spojená s ťažkou neutropéniou (počet neutrofilov
< 500 buniek/mmł), k protihnačkovej liečbe sa má pridať aj profylaktické
podávanie širokospektrálneho antibiotika.

Na zvládnutie hnačky sa v nasledujúcich prípadoch okrem antibiotickej
liečby odporúča aj hospitalizácia:
- hnačka spojená s horúčkou,
- ťažká hnačka (vyžadujúca intravenóznu hydratáciu),
- hnačka trvajúca dlhšie ako 48 hodín po začatí liečby vysokými dávkami
loperamidu.
Loperamid sa nemá podávať profylakticky, a to dokonca ani u pacientov, u
ktorých sa neskorá hnačka vyskytla pri predchádzajúcich liečebných cykloch.
U pacientov, u ktorých sa vyskytla ťažká hnačka, sa pri následných
liečebných cykloch odporúča zníženie dávky (pozri časť 4.2).

Hematológia:
Počas liečby infúznym koncentrátom lieku Irinotecan - Teva sa odporúča
vykonať raz za týždeň vyšetrenie kompletného krvného obrazu. Pacienti si
majú byť vedomí rizika vzniku neutropénie a závažnosti horúčky. Febrilná
neutropénia (horúčka > 38 °C a počet neutrofilov ? 1 000 buniek/mm3) sa má
urgentne liečiť v nemocnici širokospektrálnymi intravenóznymi
antibiotikami.

U pacientov, u ktorých sa vyskytli závažné hematologické príznaky, sa pri
nasledujúcom podávaní odporúča zníženie dávky (pozri časť 4.2).

Pacienti s ťažkou hnačkou sú vystavení zvýšenému riziku infekcie a
hematologickej toxicity. U pacientov s ťažkou hnačkou sa má vykonať
vyšetrenie kompletného krvného obrazu.

Pacienti s poruchou funkcie pečene
Funkčné vyšetrenia pečene sa majú vykonať na začiatku liečby a pred každým
liečebným cyklom.

U pacientov s hladinou bilirubínu v rozmedzí od 1,5- do 3-násobku ULN sa má
raz za týždeň vykonať vyšetrenie kompletného krvného obrazu, a to kvôli
zníženému klírensu irinotekanu (pozri časť 5.2) a tým aj zvýšenému riziku
hematotoxicity v tejto skupine pacientov. Údaje týkajúce sa pacientov
s hladinou bilirubínu > 3-násobok ULN (pozri časť 4.3).

Nauzea a vracanie
Pred každým podaním irinotekániumchloridu sa odporúča profylaktická liečba
antiemetikami. Nauzea a vracanie boli hlásené často. Pacienti, ktorí trpia
vracaním spojeným s neskorou hnačkou, majú byť kvôli liečbe čo najskôr
hospitalizovaní.

Akútny cholinergný syndróm
Ak sa objaví akútny cholinergný syndróm (definovaný ako skorá hnačka a
rôzne iné príznaky ako sú potenie, kŕče v bruchu, slzenie, myóza a
slinenie), má sa podať atropíniumsulfát (0,25 mg subkutánne), pokiaľ jeho
podanie nie je klinicky kontraindikované (pozri časť 4.8). Pacienti
s astmou vyžadujú zvýšenú opatrnosť. U pacientov, u ktorých sa vyskytol
akútny a ťažký cholinergný syndróm, sa pri podávaní nasledujúcich dávok
irinotekániumchloridu odporúča profylaktické použitie atropíniumsulfátu.

Ochorenia dýchacej sústavy
Intersticiálna pľúcna choroba prejavujúca sa ako pľúcne infiltráty je počas
liečby irinotekanom menej častá. Intersticiálna pľúcna choroba môže byť
smrteľná. Rizikové faktory, ktoré sú pravdepodobne spojené so vznikom
intersticiálnej pľúcnej choroby, zahŕňajú používanie pneumotoxických
liečiv, rádioterapie a faktorov stimulujúcich kolónie. Pacienti s
rizikovými faktormi majú byť pred a počas liečby irinotekanom pozorne
sledovaní kvôli respiračným príznakom.

Starší pacienti
Vzhľadom k tomu, že u starších pacientov je vyšší výskyt znížených
biologických funkcií, najmä funkcie pečene, v tejto skupine pacientov sa má
dávka irinotekániumchloridu určiť opatrne (pozri časť 4.2).

Pacienti s črevnou obštrukciou
Pacienti môžu byť liečení infúznym koncentrátom lieku Irinotecan - Teva až
po vymiznutí príznakov črevnej obštrukcie (pozri časť 4.3).

Pacienti s poruchou funkcie obličiek
V tejto skupine pacientov neboli vykonané štúdie (pozri časti 4.2 a 5.2).

Iné
Vzhľadom k tomu, že tento liek obsahuje sorbitol, pacienti so zriedkavými
dedičnými problémami intolerancie fruktózy nesmú užívať tento liek.
Tento liek obsahuje menej ako 1 mmol sodíka (23 mg) v jednej dávke, t.j. v
podstate zanedbateľné množstvo sodíka.

U pacientov, u ktorých sa vyskytli prípady dehydratácie spojenej s hnačkou
a/alebo vracaním alebo sepsa, boli pozorované zriedkavé prípady renálnej
insuficiencie, hypotenzie alebo cirkulačného zlyhania.

Počas liečby a ešte aspoň tri mesiace po ukončení liečby sa musia používať
antikoncepčné opatrenia.

Súbežné podávanie irinotekanu so silným inhibítorom (napr. ketokonazol)
alebo induktorom (napr. rifampicín, karbamazepín, fenobarbital, fenytoín,
ľubovník bodkovaný) CYP 3A4 môže zmeniť metabolizmus irinotekanu, a preto
sa mu má zabrániť (pozri časť 4.5).

4.5 Liekové a iné interakcie

Nie je možné vylúčiť interakciu medzi irinotekanom a neuromuskulárnymi
blokátormi. Vzhľadom k tomu, že irinotekániumchlorid má
anticholinesterázovú aktivitu, lieky s anticholinesterázovým účinkom môžu
predĺžiť neuromuskulárnu blokádu vyvolanú suxametóniom a antagonizovať
neuromuskulárnu blokádu vyvolanú nedepolarizujúcimi liečivami.

Niekoľko štúdií preukázalo, že súbežné podávanie antikonvulzív indukujúcich
CYP 3A (napr. karbamazepín, fenobarbital alebo fenytoín) vedie k zníženiu
expozície irinotekanu, SN-38 a SN-38 glukuronidu a k zníženiu
farmakodynamických účinkov. O vplyvoch takýchto antikonvulzív svedčí 50 %
alebo väčší pokles AUC SN-38 a glukuronidu SN-38. Okrem indukcie enzýmov
cytochrómu P450 3A sa na znížení expozície irinotekanu a jeho metabolitov
môže podieľať aj zvýšená glukuronidácia a zvýšená biliárna exkrécia.

Štúdia preukázala, že súbežné podanie ketokonazolu v porovnaní so
samostatne podaným irinotekanom spôsobilo 87 % zníženie AUC APC a 109 %
zvýšenie AUC SN-38.

Opatrnosť je potrebná u pacientov súbežne užívajúcich liečivá , o ktorých
je známe, že inhibujú (napr. ketokonazol) alebo indukujú (napr. rifampicín,
karbamazepín, fenobarbital alebo fenytoín) metabolizmus liečiv pomocou
cytochrómu P450 3A4. Súbežné podávanie irinotekanu s inhibítorom/induktorom
tejto metabolickej cesty môže zmeniť metabolizmus irinotekanu, a preto sa
mu má zabrániť (pozri časť 4.4).

V malej farmakokinetickej štúdii (n=5), v ktorej bol irinotekan v dávke
350 mg/m2 súbežne podávaný s ľubovníkom bodkovaným (/Hypericum perforatum/) v
dávke 900 mg, bolo pozorované 42 % zníženie plazmatických koncentrácií
aktívneho metabolitu irinotekanu, SN-38. Ľubovník bodkovaný znižuje
plazmatické hladiny SN-38. Ľubovník bodkovaný sa preto nemá podávať s
irinotekanom (pozri časť 4.3).

Súbežné podávanie 5-fluóruracilu/kyseliny folínovej v kombinovanom režime
nemení farmakokinetiku irinotekanu.

Nepreukázalo sa, že bezpečnostný profil irinotekanu je ovplyvnený
cetuximabom alebo opačne.

V jednej štúdii boli koncentrácie irinotekanu podobné u pacientov, ktorí
dostávali IRINOTEKAN/5FU/FA samostatne a v kombinácii s bevacizumabom.
Koncentrácie SN-38, aktívneho metabolitu irinotekanu, boli analyzované v
podskupine pacientov (približne 30 pacientov na liečebnú skupinu).
Koncentrácie SN-38 boli v priemere o 33 % vyššie u pacientov, ktorí
dostávali IRINOTEKAN/5FU/FA v kombinácii s bevacizumabom v porovnaní s
pacientmi, ktorí dostávali IRINOTECAN/5FU/FA samostatne. Vzhľadom k vysokej
variabilite medzi pacientmi a obmedzenému odberu vzoriek nie je isté, či
pozorované zvýšenie hladín SN-38 bolo spôsobené bevacizumabom. Bolo
pozorované malé zvýšenie výskytu hnačky a nežiaduce prípady leukopénie. U
pacientov, ktorí dostávali IRINOTEKAN/5FU/FA v kombinácii s bevacizumabom,
bolo hlásených viac prípadov potreby zníženia dávky irinotekanu.

U pacientov, u ktorých počas podávania kombinácie bevacizumabu a
irinotekanu vznikne ťažká hnačka, leukopénia alebo neutropénia, sa majú
urobiť úpravy dávky irinotekanu špecifikované v časti 4.2.

4.6 Gravidita a laktácia

Gravidita:
Nie sú k dispozícii údaje o použití irinotekániumchloridu u gravidných
žien.
Preukázalo sa, že irinotekániumchlorid je u králikov a potkanov
embryotoxický, fetotoxický a teratogénny. Infúzny koncentrát lieku
Irinotecan - Teva sa preto nesmie používať počas gravidity (pozri časti 4.3
a 4.4).

Ženy vo fertilnom veku a muži majú používať účinný spôsob antikoncepcie
počas liečby a ešte 3 mesiace po liečbe (pozri časti 4.3 a 4.4).

Laktácia:
V mlieku laktujúcich potkanov sa zistila prítomnosť 14C-irinotekanu. Nie je
známe, či sa irinotekan vylučuje do ľudského mlieka. Vzhľadom k možným
nežiaducim reakciám u dojčených detí sa preto dojčenie musí počas liečby
irinotekániumchloridom prerušiť (pozri časť 4.3).

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Pacienti majú byť upozornení na možnosť vzniku závratov a porúch videnia,
ktoré sa môžu vyskytnúť v priebehu 24 hodín po podaní infúzneho koncentrátu
lieku Irinotecan - Teva a má sa im odporučiť, aby v prípade výskytu týchto
príznakov neviedli vozidlo alebo neobsluhovali stroje.

4.8 Nežiaduce účinky

Nežiaduce účinky podrobne uvedené v tejto časti sa vzťahujú na irinotekan.
Nepreukázalo sa, že bezpečnostný profil irinotekanu je ovplyvnený
cetuximabom alebo opačne. V kombinácii s cetuximabom boli hlásené ďalšie
nežiaduce účinky, ktoré je možné očakávať pri podávaní cetuximabu (ako je
akneiformná vyrážka 88 %). Z tohto dôvodu si prečítajte aj informácie o
lieku pre cetuximab.

Pre informáciu o nežiaducich reakciách v kombinácii s bevacizumabom si
prečítajte súhrn charakteristických vlastností lieku pre bevacizumab.

Nežiaduce účinky u pacientov liečených kapecitabínom v kombinácii
s irinotekanom, okrem tých, ktoré boli pozorované počas monoterápii
kapecitabínom, alebo bola pozorovaná vyššia frekvencia v porovnaní
s monoterapiou kapecitabínom zahŕňajú: /veľmi časté, všetky stupne/
/nežiaducich účinkov:/ trombóza/embólia/; časté: všetky stupne nežiaducich/
/účinkov/: reakcia z precitlivenosti, srdcová nedostatočnosť/infarkt; /časté:/
/nežiaduce účinky 3. alebo 4. stupňa:/ febrilná neutropénia. Úplné informácie
o nežiaducich účinkoch kapecitabínu nájdete v súhrne charakteristických
vlastnosti kapecitabínu.

Nežiaduce účinky 3. a 4. stupňa pozorované u pacientov liečených
kombináciou kapecitabínu s irinotekanom alebo bevacizumabom okrem tých,
ktoré boli pozorované počas monoterapie kapecitabínom alebo bola pozorovaná
vyššia frekvencia v porovnaní s monoterapiou kapecitabínom zahŕňajú: časté
nežiaduce účinky 3. a 4. stupňa: neutropénia, trombóza/ embólia,
hypertenzia a srdcová nedostatočnosť/infarkt. Pre úplnú informáciu ohľadne
nežiaducich účinkoch kapecitabínu a bevacizumabu nájdete v súhrne
charakteristických vlastnosti kapecitabínu.

Nasledujúce nežiaduce reakcie považované za možno alebo pravdepodobne
súvisiace s podávaním infúzneho koncentrátu irinotekanu boli hlásené u
765 pacientov v odporúčanej dávke 350 mg/m˛ v monoterapii, a u 145
pacientov liečených irinotekániumchloridom v odporúčanej dávke 180 mg/m˛
podávanej každé 2 týždne v kombinovanej liečbe s 5FU/FA.

Najčastejšie (> 1/10), dávku obmedzujúce nežiaduce reakcie koncentrátu
irinotekanu sú neskorá hnačka (vyskytujúca sa po viac ako 24 hodinách po
podaní) a ochorenia krvi zahŕňajúce neutropéniu, anémiu a trombocytopéniu.
Ťažký prechodný akútny cholinergný syndróm bol pozorovaný často. Hlavné
príznaky boli definované ako skorá hnačka a rôzne iné príznaky ako sú
bolesť brucha, konjunktivitída, rinitída, hypotenzia, vazodilatácia,
potenie, triaška, malátnosť, závraty, poruchy videnia, myóza, slzenie a
zvýšené slinenie vyskytujúce sa počas podávania infúzie infúzneho
koncentrátu irinotekanu alebo v priebehu prvých 24 hodín po jej podaní.
Tieto príznaky vymiznú po podaní atropínu (pozri časť 4.4).

Neskorá hnačka


/V monoterapii:/
V monoterapii bola ťažká hnačka pozorovaná u 20 % pacientov, ktorí
dodržiavali odporúčania na zvládnutie hnačky. Ťažká hnačka sa vyskytla
v 14 % hodnotiteľných cyklov. Priemerný čas do nástupu prvej tekutej
stolice bol 5. deň po podaní infúzie infúzneho koncentrátu irinotekanu.


/V kombinovanej liečbe:/
Ťažká hnačka bola pozorovaná u 13,1 % pacientov, ktorí dodržiavali
odporúčania na zvládnutie hnačky. Ťažká hnačka sa vyskytla v 3,9 %
hodnotiteľných cyklov.


Ochorenia krvi

/Neutropénia/
Neutropénia bola reverzibilná a nekumulatívna; priemerný čas do dosiahnutia
najnižších hodnôt bol 8. deň, a to pri použití v monoterapii ako aj v
kombinovanej liečbe.


/V monoterapii:/
Neutropénia bola pozorovaná u 78,7 % pacientov a bola ťažká (počet
neutrofilov < 500 buniek/mm3) u 22,6 % pacientov. Zo zhodnotiteľných
liečebných cyklov 18% malo počet neutrofilov pod 1000
buniek/mm3 vrátane 7,6% s počtom neutrofilov <500 buniek/mm3.
K úplnej normalizácii hodnôt zvyčajne došlo do 22. dňa.
Horúčka s ťažkou neutropéniou bola hlásená u 6,2 % pacientov a v 1,7 %
cyklov.
Infekčné komplikácie sa vyskytli u približne 10,3 % pacientov (2,5 %
cyklov) a boli spojené s ťažkou neutropéniou u približne 5,3 %
pacientov (1,1 % cyklov) a v 2 prípadoch mali za následok smrť.


/V kombinovanej liečbe:/
Neutropénia bola pozorovaná u 82,5 % pacientov a bola ťažká (počet
neutrofilov < 500 buniek/mm3) u 9,8 % pacientov.
Zo zhodnotiteľných liečebných cyklov 67,3% malo počet neutrofilov pod
1000 buniek/mm3 vrátane 2,7% s počtom neutrofilov <500 buniek/mm3. K
úplnej normalizácii hodnôt zvyčajne došlo v priebehu 7-8 dní.
Horúčka s ťažkou neutropéniou bola hlásená u 3,4 % pacientov a v 0,9 %
cyklov.
Infekčné komplikácie sa vyskytli u približne 2 % pacientov (0,5 %
cyklov) a boli spojené s ťažkou neutropéniou u približne 2,1 %
pacientov (0,5 % cyklov) a v 1 prípade mali za následok smrť.


/Anémia/
/V monoterapii:/
Anémia bola hlásená u približne 58,7 % pacientov (8 % s hodnotou
hemoglobínu < 8 g/dl a 0,9 % s hodnotou hemoglobínu < 6,5 g/dl).


/V kombinovanej liečbe:/
Anémia bola hlásená u 97,2 % pacientov (2,1 % s hodnotou hemoglobínu
< 8 g/dl).


/Trombocytopénia/
/V monoterapii:/
Trombocytopénia (< 100 000 buniek/mm3) bola pozorovaná u 7,4 %
pacientov a v 1,8 % cyklov s 0,9 % s počtom trombocytov ? 50 000
buniek/mm3 a v 0,2 % cyklov.
K normalizácii hodnôt došlo takmer u všetkých pacientov do 22. dňa.


/V kombinovanej liečbe:/
Trombocytopénia (< 100 000 buniek/mmł) bola pozorovaná u 32,6 %
pacientov a v 21,8 % cyklov. Ťažká trombocytopénia (< 50 000
buniek/mmł) nebola pozorovaná.
V postmarketingovej praxi bol hlásený jeden prípad periférnej
trombocytopénie s tvorbou protilátok proti trombocytom.

Vedľajšie účinky sú nižšie v tabuľke zhrnuté s použitím frekvencií podľa
MedDRA. V rámci jednotlivých skupín frekvencií sú nežiaduce účinky
usporiadané v poradí klesajúcej
závažnosti.

|Veľmi časté: |? 1/10 |
|Časté: |? 1/100 až < 1/10 |
|Menej časté: |? 1/1 000 až < 1/100 |
|Zriedkavé: |? 1/10 000 až < 1/ 1000 |
|Veľmi zriedkavé|< 1/10 000; neznáme (z dostupných údajov) |

|Orgánový systém |
|Frekvencia |Vedľajšie účinky |
|Poruchy a ochorenia gastrointestinálneho traktu: |
|Veľmi časté |Neskorá hnačka |
|Časté |Nauzea a vracanie |
| |Epizódy dehydratácie (spojenej s hnačkou a/alebo |
| |vracaním) |
| |Zápcha súvisiaca s podávaním irinotekániumchloridu |
| |a/alebo loperamidu |
|Menej časté |Pseudomembranózna kolitída (jeden prípad potvrdený |
| |bakteriologicky: Clostridium difficile) |
| |Renálna insuficiencia, hypotenzia alebo |
| |kardiocirkulačné zlyhanie ako dôsledok dehydratácie |
| |spojenej s hnačkou a/alebo vracaním |
| |Črevná obštrukcia, ileus alebo gastrointestinálne |
| |krvácanie |
|Zriedkavé |Kolitída, vrátane tyfilitídy, ischemickej a ulceróznej|
| |kolitídy, |
| |Perforácia čreva |
| |Ďalšie mierne účinky zahŕňajú anorexiu, bolesť brucha |
| |a mukozitídu |
| |Symptomatická alebo asymptomatická pankreatitída |
|Ochorenia krvi a lymfatického systému: |
|Veľmi časté |Neutropénia (reverzibilná a nekumulatívna) |
| |Anémia |
| |Trombocytopénia v prípade kombinovanej liečby |
|Časté |Febrilná neutropénia |
| |Infekčné komplikácie (niektoré prípady boli spojené s |
| |ťažkou neutropéniou a v 2 prípadoch mali za následok |
| |smrť) |
| |Trombocytopénia v prípade monoterapie |
|Veľmi zriedkavé |Bol hlásený jeden prípad periférnej trombocytopénie s |
| |tvorbou protilátok proti trombocytom. |
|Poruchy kože a podkožného tkaniva: |
|Veľmi časté |Alopécia (reverzibilná) |
|Menej časté |Mierne kožné reakcie |
|Celkové ochorenia a reakcie v mieste podania: |
|Veľmi časté |Horúčka pri neprítomnosti infekcie a bez sprievodnej |
| |ťažkej neutropénie |
|Časté |Ťažký prechodný akútny cholinergný syndróm (hlavné |
| |príznaky boli definované ako skorá hnačka a rôzne iné |
| |príznaky ako sú bolesť brucha, konjunktivitída, |
| |rinitída, hypotenzia, vazodilatácia, potenie, triaška,|
| |malátnosť, závraty, poruchy videnia, myóza, slzenie a |
| |zvýšené slinenie) |
| |Asténia |
|Menej časté |Reakcie v mieste zavedenia infúzie |
|Abnormálne laboratórne a funkčné vyšetrenia: |
|Veľmi časté |V kombinovanej liečbe bolo pozorované prechodné |
| |zvýšenie (1. a 2. stupňa) sérových hladín transamináz,|
| |alkalickej fosfatázy alebo bilirubínu bez známok |
| |progredujúcich pečeňových metastáz. |
|Časté |V monoterapii bolo pozorované prechodné a mierne až |
| |stredne závažné zvýšenie sérových hladín transamináz, |
| |alkalickej fosfatázy alebo bilirubínu bez známok |
| |progredujúcich pečeňových metastáz. |
| |Prechodné a mierne až stredne závažné zvýšenie |
| |sérových hladín kreatinínu |
|Zriedkavé |Hypokaliémia a hyponatriémia |
|Veľmi zriedkavé |Zvýšené hladiny amylázy a/alebo lipázy |
|Ochorenia dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína: |
|Menej časté |Intersticiálna pľúcna choroba prejavujúca sa ako |
| |pľúcne infiltráty |
| |Včasné účinky ako je dyspnoe |

|Orgánový systém |
|Frekvencia |Vedľajšie účinky |
|Poruchy imunitného systému: |
|Menej časté |Mierne alergické reakcie |
|Zriedkavé |Anafylaktické / anafylaktoidné reakcie |
|Infekcie a nákazy: |
|Menej časté |U pacientov, u ktorých sa vyskytla sepsa, bola |
| |pozorovaná renálna insuficiencia, hypotenzia alebo |
| |kardiocirkulačné zlyhanie. |
|Ochorenia srdca a poruchy srdcovej činnosti: |
|Zriedkavé |Hypertenzia počas podávania infúzie alebo po jej |
| |podaní. |
|Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva: |
|Zriedkavé |Včasné účinky ako sú svalové kontrakcie alebo kŕče a |
| |parestézia |
|Poruchy nervového systému: |
|Veľmi |Prechodné poruchy reči |
|zriedkavé | |

4.9 Predávkovanie

Boli hlásené prípady predávkovania pri dávkach až približne dvojnásobných
ako je odporúčaná terapeutická dávka, čo môže mať smrteľné následky.
Najzávažnejšie hlásené nežiaduce reakcie boli ťažká neutropénia a ťažká
hnačka. Nie je známe antidotum proti irinotekanu. Vyžaduje sa maximálna
podporná starostlivosť na prevenciu dehydratácie v dôsledku hnačky a na
liečbu akýchkoľvek infekčných komplikácií.


5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Antineoplastická látka; cytostaticky pôsobiaci
inhibítor topoizomerázy I, ATC kód: L01XX19

Experimentálne údaje
Irinotekan je polosyntetický derivát kamptotecínu. Je to antineoplastická
látka, ktorá pôsobí ako špecifický inhibítor DNA topoizomerázy I. Vo
väčšine tkanív je metabolizovaný karboxylesterázou na SN-38, o ktorom sa
zistilo, že je účinnejší ako irinotekan v purifikovanej topoizomeráze I a
cytotoxickejší ako irinotekan voči niekoľkým bunkovým líniam myšieho a
ľudského tumoru. Inhibícia DNA topoizomerázy I irinotekanom alebo SN-38
spôsobuje jednovláknové DNA lézie, ktoré blokujú DNA replikačné
rozvetvenie a sú zodpovedné za cytotoxicitu. Zistilo sa, že tento
cytotoxický účinok je závislý od času a špecifický pre S fázu.

/In vitro/ irinotekan a SN-38 nie sú významne rozoznávané P-glykoproteínom
MDR (multi-drug resistance) a vykazujú cytotoxické účinky proti bunkovým
líniám rezistentným na doxorubicín a vinblastín.

Irinotekan navyše vykazuje /in vivo/ rozsiahlu protinádorovú aktivitu proti
myším modelom tumorov (P03 adenokarcinóm pankreatického vývodu ,
MA16/C adenokarcinóm mliečnej žľazy, C38 a C51 adenokarcinómy hrubého
čreva) a ľudským xenoimplantátom (Co-4 adenokarcinóm hrubého čreva, Mx-1
adenokarcinóm mliečnej žľazy , ST-15 a SC-16 adenokarcinómom žalúdka).
Irinotekan je taktiež účinný proti tumorom vyjadreným P-glykoproteínom MDR
(P388 leukémie rezistentné na vinkristín a doxorubicín).

Okrem protinádorovej aktivity irinotekanu je jeho najvýznamnejším
farmakologickým účinkom inhibícia acetylcholínesterázy.

Klinické údaje

/V monoterapii (ako druholíniovú liečbu metastatického kolorektálneho/
/karcinómu):/
Klinické štúdie fázy II/III sa uskutočnili u viac ako 980 pacientov s
metastatickým kolorektálnym karcinómom liečených podľa schémy s dávkou
podávanou raz za 3 týždne po zlyhaní predchádzajúceho režimu obsahujúceho 5-
FU. Účinnosť lieku bola vyhodnotená u 765 pacientov, ktorí mali na začiatku
štúdie potvrdenú progresiu ochorenia pri liečbe 5-FU.

| |Fáza III |
| |Irinotekan oproti podpornej |Irinotekan oproti 5FU |
| |starostlivosti | |
| |Irinoteka|Podporná |p-hodnot|Irinoteka|5FU |p-hodnot|
| |n |starostliv|a |n |n=129 |a |
| |n=183 |osť | |n=127 | | |
| | |n=90 | | | | |
|Prežívanie |NA |NA | |33,5 * |26,7 |p=0,03 |
|bez progresie| | | | | | |
|ochorenia | | | | | | |
|po 6 | | | | | | |
|mesiacoch (%)| | | | | | |
|Prežívanie |36,2 |13,8 |p=0,0001|44,8 |32,4 |p=0,0351|
|po 12 | | | | | | |
|mesiacoch (%)| | | | | | |
|Priemerné |9,2 |6,5 |p=0,0001|10,8 |8,5 |p=0,0351|
|prežívanie | | | | | | |
|(mesiace) | | | | | | |


/NA : neaplikovateľné * : Štatisticky významný rozdiel/

V štúdiách fázy II uskutočnených u 455 pacientov podľa schémy s dávkou
podávanou raz za 3 týždne, bolo prežívanie bez progresie ochorenia po
6 mesiacoch 30 % a priemerné prežívanie bolo 9 mesiacov. Priemerná doba do
progresie ochorenia bola 18 týždňov.

Okrem toho sa uskutočnili nekomparatívne štúdie fázy II u 304 pacientov
liečených irinotekanom v dávke 125 mg/m˛ podávanej raz za týždeň formou 90
minút trvajúcej intravenóznej infúzie, a to počas 4 po sebe nasledujúcich
týždňov, po ktorých nasledovali 2 týždne bez liečby. V týchto štúdiách bol
priemerná doba do progresie ochorenia 17 týždňov a priemerné prežívanie
bolo 10 mesiacov. U 193 pacientov, ktorí dostávali počiatočnú dávku
125 mg/m˛ podávanú raz za týždeň, bol pozorovaný podobný bezpečnostný
profil ako pri schéme s dávkou podávanou raz za 3 týždne. Priemerná doba do
nástupu prvej tekutej stolice bol 11. deň.

/V kombinovanej liečbe (ako prvolíniovú liečbu metastatického kolorektálneho/
/karcinómu):/

/V kombinácii s kyselinou folínovou a 5-fluoruracilom/
Štúdia fázy III sa uskutočnila u 385 pacientov s metastatickým
kolorektálnym karcinómom bez predchádzajúcej liečby, ktorí boli liečení buď
podľa schémy s dávkou podávanou raz za 2 týždne (pozri časť 4.2), alebo
podľa schémy s dávkou podávanou raz za týždeň. V rámci schémy s dávkou
podávanou raz za 2 týždne sa v 1. deň liečebného cyklu podal infúzny
koncentrát irinotekániumchloridu v dávke 180 mg/m˛ raz za 2 týždne, po
ktorej nasledovalo podanie infúzie kyseliny folínovej (200 mg/m˛ formou 2
hodiny trvajúcej intravenóznej infúzie) a podanie 5-fluóruracilu (400 mg/m˛
formou intravenózneho bolusu, po ktorom nasledovalo 600 mg/m˛ formou 22
hodín trvajúcej intravenóznej infúzie). Na 2. deň sa kyselina folínová a 5-
fluóruracil podali v rovnakých dávkach a schémach. V rámci schémy s dávkou
podávanou raz za týždeň sa podal infúzny koncentrát irinotekániumchloridu v
dávke 80 mg/m˛, po ktorej nasledovalo podanie infúzie kyseliny folínovej
(500 mg/m˛ formou 2 hodiny trvajúcej intravenóznej infúzie) a po nej
podanie 5-fluóruracilu (2 300 mg/m˛ formou 24 hodín trvajúcej intravenóznej
infúzie), a to počas 6 týždňov.

V štúdii zameranej na kombinovanú liečbu podľa 2 vyššie uvedených schém
bola účinnosť infúzneho koncentrátu irinotekániumchloridu vyhodnotená u 198
liečených pacientov:

| |Kombinované režimy|Schéma s dávkou |Schéma s dávkou |
| | |podávanou raz za |podávanou raz za 2|
| |(n=198) |týždeň |týždne |
| | |(n=50) |(n=148) |
| |Irinotek|5FU/FA |Irinotek|5FU/FA |Irinotek|5FU/FA |
| |an | |an | |an | |
| |+5FU/FA | |+5FU/FA | |+5FU/FA | |
|Miera odpovede |40,8 |23,1 |51,2 |28,6 |37,5 |21,6 |
|(%) | | | | | | |
|p-hodnota |p<0,001 |p=0,045 |p=0,005 |
|Priemerná doba |6,7 |4,4 |7,2 |6,5 |6,5 |3,7 |
|do progresie | | | | | | |
|ochorenia | | | | | | |
|(mesiace) | | | | | | |
|p-hodnota |p<0,001 |NS |p=0,001 |
|Priemerné |9,3 |8,8 |8,9 |6,7 |9,3 |9,5 |
|trvanie odpovede| | | | | | |
|(mesiace) | | | | | | |
|p-hodnota |NS |p=0,043 |NS |
|Priemerné |8,6 |6,2 |8,3 |6,7 |8,5 |5,6 |
|trvanie odpovede| | | | | | |
|a stabilizácie | | | | | | |
|(mesiace) | | | | | | |
|p-hodnota |p<0,001 |NS |p=0,003 |
|Priemerná doba |5,3 |3,8 |5,4 |5,0 |5,1 |3,0 |
|do zlyhania | | | | | | |
|liečby (mesiace)| | | | | | |
|p-hodnota |p=0,0014 |NS |p<0,001 |
|Priemerné |16,8 |14,0 |19,2 |14,1 |15,6 |13,0 |
|prežívanie | | | | | | |
|(mesiace) | | | | | | |
|p-hodnota |p=0,028 |NS |p=0,041 |
| |
|5FU: 5-fluóruracil NS: nevýznamné |
|FA: kyselina folínová *: Analýza populácie určenej podľa protokolu |

Pri schéme s dávkou podávanou raz za týždeň bol výskyt ťažkej hnačky 44,4 %
u pacientov liečených infúznym koncentrátom irinotekániumchloridu v
kombinácii s 5FU/FA a 25,6 % u pacientov liečených iba 5FU/FA. Výskyt
ťažkej neutropénie (počet neutrofilov < 500 buniek/mm3) bol 5,8 %
u pacientov liečených infúznym koncentrátom irinotekániumchloridu v
kombinácii s 5FU/FA a 2,4 % u pacientov liečených iba 5FU/FA.

Okrem toho bola priemerná doba do definitívneho zhoršenia výkonnostného
stavu významne dlhšia v skupine, ktorá dostávala irinotekan v kombinovanej
liečbe ako v skupine, ktorá dostávala iba 5FU/FA (p=0,046).

V tejto štúdii fázy III bola kvalita života hodnotená pomocou dotazníka
EORTC QLQ-C30. Čas do definitívneho zhoršenia bol jednoznačne dlhší v
skupinách, ktoré dostávali irinotekan. Hodnotenie pomeru medzi celkovým
zdravotným stavom a kvalitou života (Global Health Status/Quality of life)
bolo mierne lepšie v skupine s irinotekanom v kombinovanej liečbe, aj keď
nie vo významnej miere; čo svedčí o tom, že účinnosť irinotekanu v
kombinovanej liečbe je možné dosiahnuť bez ovplyvnenia kvality života.

V kombinácii s cetuximabom:
EMR 62 202-013: V tejto randomizovanej štúdii u pacientov s metastatickým
kolorektálnym
karcinómom, u ktorých predtým nebolo liečené metastatické ochorenie, sa
porovnávala
kombinácia cetuximabu a irinotekanu spolu s infúzne podávaným 5-
fluórouracilom/kyselinou
folínovou (5-FU/FA) (599 pacientov) s rovnakou chemoterapiou podávanou
samostatne
(599 pacientov). Podiel pacientov s nádormi s génom KRAS divokého typu v
populácii
pacientov, u ktorých bolo možné vyhodnotiť stav génu KRAS, bol 64%.

Údaje o účinnosti získané v rámci tejto štúdie sú zosumarizované v nižšie
uvedenej tabuľke:



| |Celková populácia |Populácia s génom KRAS |
| | |divokého typu |
|Štatistická |Cetuximab |FOLFIRI |Cetuximab |FOLFIRI |
|premenná |a FOLFIRI | |a FOLFIRI | |
| | |(N = 599) | |(N = 176) |
| |(N = 599) | |(N = 172) | |
|ORR | | | | |
|% (95% IS) |46.9 |38.7 (34.8, |59.3 (51.6,|43.2 (35.8, |
| |(42.9, |42.8) |66.7) |50.9) |
| |51.0) | | | |
|Hodnota p |0.0038 |0.0025 |
|PFS | | | | |
|Rizikový pomer (95%|0.85 (0.726, 0.998) |0.68 (0.501, 0.934) |
|IS) | | |
|Hodnota p |0.0479 |0.0167 |
|IS = interval spoľahlivosti |
|FOLFIRI = irinotekan spolu s infúzne podávanými 5-FU/FA |
|ORR = objektívna miera odpovede (pacienti s úplnou odpoveďou alebo |
|čiastočnou odpoveďou)) |
|PFS = prežívanie bez progresie ochorenia |


V kombinácii s bevacizumabom:
Fáza III randomizovanej dvojito zaslepenej aktívne kontrolovanej klinickej
štúdie hodnotí bevacizumab v kombinácii s irinotekanom/5FU/FA ako
prvolíniovú liečbu metastatického karcinómu hrubého čreva alebo konečníka
(štúdia AVF2107g). Pridanie bevacizumabu ku kombinácii irinotekan/5FU/FA
doviedlo k štatistický významnému zvýšeniu celkovej doby prežitia. Klinický
prínos, meraný celkovej doby prežívania, bol zaznamenaný u všetkých
predšpecifikovaných podskupinách pacientov, vrátané tých, ktoré boli
definované vekom, pohlavím, postavením, lokalizáciou primárneho nádoru,
počtom zasiahnutých orgánov a trvaním metastatického ochorenia. Prečítajte
si súhrn charakteristických vlastnosti bevacizumabu. Výsledky štúdie
AVF2107 sú zhrnuté v tabuľke nižšie:

| |AVF2107g |
| |Skupina 1 |Skupina 2 |
| | | |
| |Irinotekan/5FU/FA|Irinotekan/5FU/FA|
| |+ Placebo |+ Avastin a |
|Počet pacientov |411 |402 |
|Celková doba prežívania | | |
|Medián (mesiace) |15.6 |20.3 |
|95% interval spoľahlivosti |14.29 – 16.99 |18.46 – 24.18 |
|Rizikový pomerb | |0.660 |
|Hodnota p | |0.00004 |
|Doba prežitia bez progresie | | |
|Medián (mesiace) |6.2 |10.6 |
|Rizikový pomer | |0.54 |
|Hodnota p | |<0.0001 |
|Celkový počet odpovedí | | |
|Počet (%) |34.8 |44.8 |
|95% interval spoľahlivosti |30.2 – 39.6 |39.9 – 49.8 |
|Hodnota p | |0.0036 |
|Trvanie odpovedí | | |
|Medián (mesiace) |7.1 |10.4 |
|25–75 percentilov (mesiace) |4.7 – 11.8 |6.7 – 15.0 |
|a5 mg/kg každé 2 týždne. |
|bv porovnaní s kontrolnou skupinou. |

V kombinácii s kapecitabínom:
Údaje z randomizovanej kontrolovanej III. fázy štúdie (CAIRO) podporujú
použitie kapecitabínu
v počiatočnej dávke 1000 mg/ m2 po dobu 2 týždňov každé 3 týždne
v kombinácii s irinotekanom ako prvolíniovú liečbu pacientov
s metastatickým kolorektálnym karcinómom.
820 pacientov bolo náhodne vybraných aby dostavali buď sekvenčnú liečbu (p.
410) alebo kombinovanú liečbu (p. 410). Sekvenčná liečba pozostávala
z prvolíniovej liečby kapecitabínom (1250 mg/m2 dvakrát denné po dobu 14
dní), druholíniovú irinotekanom (350 mg/m2 počas prvého dňa)
a treťolíniovej kombinácie kapecitabínom (1000 mg/m2 dvakrát denne počas 14
dní) s oxaliplatinou ( 130 mg/m2 počas prvého dňa). Kombinovaná liečba
obsahovala prvolíniovú voľbu kapecitabínom (1000 mg/m2 dvakrát denne počas
dvoch týždňov) kombinovaná s irinotekanom (250 mg/m2) (XELIRI)
a druholíniový kapecitabín (1000 mg/m2 dvakrát denne počas 14 dní) plus
oxaliplatin ( 130 mg/m2 počas prvého dňa). Všetky liečebné cykly boli
aplikované v intervale 3 týždňov. Počas liečby prvej línii stredná doba
prežitia bez progresie 5,8 mesiacov (95 % IS, 5,1 – 6.2 mesiacov) pre
monoterapiu kapecitabínom a 7,8 mesiacov (95 % IS, 7,0 – 8,3 mesiacov) pre
XELIRI (p=0,0002).

Údaje z predbežnej analýzy II. fázy multicentrickej randomizovanej
kontrolovanej štúdie (AIO KRK 0604) podporujú použitie kapecitabínu
v počiatočnej dávke 800 mg/m2 po dobe 2. týždňov každé 3
týždne v kombinácii s irinotekanom a bevacizumabom ako prvolíniovú liečbu
pacientov s metastatickým kolorektálnym karcinómom. 115 pacientov bolo
náhodné vybraných pre liečbu kapecitabínom v kombinácii s irinotekanom
(XELIRI) a bevacizumabom: kapecitabín (800 mg/m2 dvakrát denne počas dvoch
týždňov s následnou 7 dňovou prestávkou), irinotekan (200 mg/m2 v 30
minútovej infúzii počas prvého dňa každé 3 týždne) a bevacizumab (7,5 mg/kg
v 30 až 90 minútovej infúzii počas prvého dňa každé 3 týždne.). Celkom 118
pacientov bolo randomizovaných pre liečbu kapecitabínom kombinovaným
s oxaliplatinou a bevacizumabom: kapecitabín (1000 mg/m2 dvakrát denne
počas dvoch týždňov s následnou 7 dňovou prestávkou), oxaliplatina (130
mg/m2 počas prvého dňa v dvojhodinovej infúzii počas prvého dňa každé 3
týždne) a bevacizumab (7,5 mg/kg ako 30 až 90 minútovú infúziu počas prvého
dňa každé 3 týždne). Po 6. mesiacoch bola v populácii intent-to-treat doba
prežitia bez progresie 80 %(XELIRI a bevacizumab) oproti 74 % (XELOX
a bevacizumab). Celková frekvencia odpovedí (úplná odpoveď plus čiastočná
odpoveď) predstavovala 45 % (XELOX a bevacizumab) oproti 47 % (XELIRI
a bevacizumab).

/V kombinácii s cetuximabom po zlyhaní cytotoxickej terapii zahŕňajúcej/
/irinotekan:/
Účinnosť kombinácie cetuximabom s irinotekanom bola skúmaná v dvoch
klinických štúdiách. Celkovo 356 pacientov s kolorektálnym karcinómom
exprimujúcim EGFR, ktorí nedávno zlyhali na na cytotoxickej obsahujúcej
irinotekan a ktorí mali výkonnostný stav podľa Karnofského minimálne 60,
ale z ktorých väčšina mala výkonnostný stav podľa Karnofského ?80 dostávali
kombinovanú liečbu.

EMR 62 202-007: Táto randomizovaná štúdia porovnávala kombináciu cetuximabu
a irinotekanu (218 pacientov) s monoterapiou cetuximabom (111 pacientov).
IMCL CP02-9923: Táto otvorená štúdia s jednou skupinou skúmala kombinovanú
liečbu u 138 pacientov.

Údaje o účinnosti z týchto štúdií sú zhrnuté nižšie v tabuľke:

|Štúdia |N |ORR |DCR |PFS (mesiace)|OS (mesiace) |
| |
|EMR 62 202-007 |
|EMR 62 202-007 |

Kombinácia cetuximabu s irinotekanom bola účinnejšia ako cetuximab v
monoterapii, a to z hľadiska objektívnej miery odpovede (ORR), miery
kontroly ochorenia (DCR) a prežívania bez progresie ochorenia (PFS). V
randomizovanej štúdii neboli preukázané vplyvy na celkové prežívanie (pomer
rizika (hazard ratio) 0,91, p = 0,48).

Farmakokinetické/farmakodynamické údaje
Intenzita hlavných toxických účinkov, ku ktorým dochádza počas liečby
infúznym koncentrátom irinotekániumchloridu (napr. leukopénia, neutropénia
a hnačka), závisí od expozície (AUC) pôvodnému liečivu a metabolitu SN-38.
V monoterapii bola medzi hematologickou toxicitou (najnižší pokles počtu
bielych krviniek a neutrofilov) alebo intenzitou hnačky a hodnotami AUC
irinotekanu aj metabolitu SN-38 pozorovaná významná korelácia.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

V štúdii fázy I uskutočnenej u 60 pacientov, ktorí dostávali dávku 100 až
750 mg/m˛ podávanú raz za tri týždne formou 30 minút trvajúcej
intravenóznej infúzie, sa u irinotekanu zistil dvojfázový alebo trojfázový
profil eliminácie. Priemerný plazmatický klírens bol 15 l/h/m˛ a
distribučný objem v rovnovážnom stave (Vss) bol 157 l/m˛. Priemerný
plazmatický polčas prvej fázy trojfázového modelu bol 12 minút, polčas
druhej fázy bol 2,5 hodín a polčas konečnej fázy bol 14,2 hodín. U SN-38 sa
zistil dvojfázový profil eliminácie s priemerným konečným eliminačným
polčasom 13,8 hodín. Po ukončení podávania infúzie odporúčanej dávky
350 mg/m˛ bola priemerná maximálna plazmatická koncentrácia irinotekanu
7,7 µg/ml a metabolitu SN-38 56 ng/ml a priemerná hodnota plochy pod
krivkou koncentrácie (AUC) irinotekanu bola 34 µg.h/ml a metabolitu SN-38
451 ng.h/ml. U SN-38 je zvyčajne pozorovaná veľká interindividuálna
variabilita farmakokinetických parametrov.

Populačná farmakokinetická analýza irinotekanu bola vykonaná u 148
pacientov s metastatickým kolorektálnym karcinómom, ktorí boli liečení
podľa rôznych schém a rôznymi dávkami v štúdiách fázy II. Farmakokinetické
parametre odhadnuté pri trojkompartmentovom modeli boli podobné ako
farmakokinetické parametre pozorované v štúdiách fázy I. Všetky štúdie
ukázali, že expozícia irinotekanu (CPT-11) a SN-38 sa zvyšuje úmerne k
podanej dávke CPT-11; ich farmakokinetika nezávisí od počtu
predchádzajúcich cyklov a dávkovacej schémy.

Väzba na plazmatické bielkoviny bola /in vitro/ približne 65 % u irinotekanu
a 95 % u SN-38.

Štúdie hmotnostnej rovnováhy a metabolizmu s 14C-značeným liečivom ukázali,
že viac ako 50 % intravenózne podanej dávky irinotekanu sa vylučuje vo
forme nezmeneného liečiva, pričom 33 % sa vylučuje najmä prostredníctvom
žlče do stolice a 22 % sa vylučuje močom.

Dve metabolické cesty, z ktorých každej podlieha aspoň 12 % podanej dávky,
sú:
- Hydrolýza karboxylesterázou na aktívny metabolit SN-38. SN-38 sa
vylučuje najmä prostredníctvom glukuronidácie a ďalej prostredníctvom
biliárnej a renálnej exkrécie (menej ako 0,5 % dávky irinotekanu).
Glukuronid SN-38 sa následne pravdepodobne hydrolyzuje v čreve.
- Enzymatická oxidácia závislá od cytochrómu P450 3A vedie k otvoreniu
vonkajšieho piperidínového kruhu za vzniku APC (derivát kyseliny
aminopentánovej) a NPC (primárny derivát amínu) (pozri časť 4.5).

V plazme je v najväčšej miere zastúpený nezmenený irinotekan, po ktorom
nasleduje APC, glukuronid SN-38 a SN-38. Iba SN-38 má významný cytotoxický
účinok.

Klírens irinotekanu je znížený približne o 40 % u pacientov s
bilirubinémiou v rozmedzí od 1,5- do 3-násobku hornej hranice normy. U
týchto pacientov vedie podanie irinotekanu v dávke 200 mg/m˛ k expozícii
liečivu v plazme porovnateľnej s expozíciou pozorovanou po podaní dávky
350 mg/m˛ onkologickým pacientom s normálnymi pečeňovými parametrami.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Zistilo sa, že irinotekan a SN-38 sú mutagénne /in vitro/ v teste
chromozómových aberácií na bunkách CHO (ovariálne bunky čínskeho škrečka)
ako aj /in vivo/ v mikronukleovom teste na myšiach. Ich mutagénny potenciál
sa však nepreukázal v Amesovom teste.

U potkanov liečených maximálnou dávkou 150 mg/m˛ (čo predstavuje menej ako
polovicu odporúčanej dávky pre ľudí) podávanou raz za týždeň počas 13
týždňov neboli po 91 týždňoch po ukončení liečby hlásené žiadne tumory
súvisiace s liečbou.

Štúdie toxicity po jednorazovom a opakovanom podaní irinotekániumchloridu
boli vykonané na myšiach, potkanoch a psoch. Hlavné toxické účinky boli
pozorované v krvotvornom a lymfatickom systéme. U psov bola hlásená neskorá
hnačka spojená s atrofiou a fokálnou nekrózou črevnej sliznice. U psov bola
pozorovaná aj alopécia.

Závažnosť týchto reverzibilných nežiaducich účinkov bola závislá od dávky.


6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

Sorbitol
Kyselina mliečna
Hydroxid sodný a kyselina chlorovodíková
Voda na injekciu

6.2 Inkompatibility

Tento liek sa nesmie miešať s inými liekmi okrem tých, ktoré sú uvedené
v časti 6.6.

6.3 Čas použiteľnosti

Čas použiteľnosti neotvorených injekčných liekoviek je 2 roky.

Infúzny koncentrát lieku Irinotecan - Teva sa má zriediť ihneď po otvorení
injekčnej liekovky.

Po zriedení 0,9 % roztokom chloridu sodného alebo 5 % roztokom glukózy je
chemická a fyzikálna stabilita preukázaná na 24 hodín pri izbovej teplote
alebo v prípade zriedenia 5 % roztokom glukózy na 48 hodín pri teplote 2-
8°C.

Z mikrobiologického hľadiska sa má pripravený infúzny roztok použiť
okamžite. Ak sa nepoužije okamžite, za čas uchovávania počas používania a
podmienky uchovávania pred použitím je zodpovedný používateľ a za
normálnych okolností by nemali presiahnuť 24 hodín pri teplote 2 až 8°C,
pokiaľ sa riedenie uskutočnilo za kontrolovaných a validovaných aseptických
podmienok.

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Uchovávajte injekčnú liekovku v škatuli na ochranu pred svetlom.
Podmienky na uchovávanie zriedeného lieku, pozri časť 6.3.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

Koncentrát lieku Irinotecan - Teva 40 mg/2 ml:
Jedna 2 ml alebo 5 ml injekčná liekovka z jantárového skla uzatvorená
brómbutylovou gumovou zátkou a hliníkovým viečkom pokrytým červeným
polypropylénovým obalom.

Koncentrát lieku Irinotecan - Teva 100 mg/5 ml:
Jedna 5 ml alebo 8 ml injekčná liekovka z jantárového skla uzatvorená
brómbutylovou gumovou zátkou a hliníkovým viečkom pokrytým modrým
polypropylénovým obalom.

Koncentrát lieku Irinotecan - Teva 300 mg/15 ml:
Jedna 20R injekčná liekovka z jantárového skla uzatvorená brómbutylovou
gumovou zátkou a hliníkovým viečkom pokrytým žltým polypropylénovým obalom.

Koncentrát lieku Irinotecan - Teva 500 mg/25 ml:
Jedna 25R alebo 37 ml injekčná liekovka z jantárového skla uzatvorená
brómbutylovou gumovou zátkou a hliníkovým viečkom pokrytým žltým
polypropylénovým obalom.

Veľkosti balenia: 1 alebo 5 injekčných liekoviek v jednej škatuli.
Injekčné liekovky môžu byť vybavené ochranným puzdrom.
Nie všetky veľkosti balenia musia byť uvedené na trh.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu a iné zaobchádzanie s liekom

Tak ako pri iných antineoplastických látkach, pri príprave infúzneho
roztoku z infúzneho koncentrátu lieku Irinotecan - Teva a pri zaobchádzaní
s ním je potrebná opatrnosť. Vyžaduje sa použitie ochranných okuliarov,
masky a rukavíc. Gravidné ženy nesmú pracovať s cytotoxickými látkami.

Ak sa infúzny koncentrát alebo infúzny roztok lieku Irinotecan - Teva
dostane do kontaktu s kožou, postihnuté miesto ihneď dôkladne umyte mydlom
a vodou. Ak sa infúzny koncentrát alebo infúzny roztok lieku Irinotecan -
Teva dostane do kontaktu so sliznicami, postihnuté miesto ihneď umyte
vodou.

Príprava na podanie intravenóznej infúzie:

Tak ako všetky liečivá podávané injekčne, KONCENTRÁT LIEKU IRINOTECAN -
TEVA SA MUSÍ RIEDIť ASEPTICKY (pozri časť 6.3).

Ak je v injekčných liekovkách alebo v pripravenom infúznom roztoku
viditeľná zrazenina, liek sa má zlikvidovať v súlade so štandardnými
postupmi vzťahujúcimi sa na cytotoxické látky.

V aseptickom prostredí natiahnite požadované množstvo koncentrátu lieku
Irinotecan - Teva z injekčnej liekovky do kalibrovanej injekčnej striekačky
a vstreknite do 250 ml infúzneho vaku alebo fľaše obsahujúcej buď 0,9 %
roztok chloridu sodného alebo 5 % roztok glukózy. Infúzny roztok následne
dôkladne premiešajte ručne krúživým pohybom.

Likvidácia:

Všetky materiály použité na zriedenie a podanie sa majú zlikvidovať
v súlade so štandardnými postupmi nemocnice vzťahujúcimi sa na cytotoxické
látky.


7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

TEVA Pharmaceuticals Slovakia s.r.o.
Bratislava
Slovenská Republika


8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO

44/0163/08-S


9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/ PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

30.4.2008


10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU

september 2011