Písomná informácia pre používateľov



PRÍLOHA č. 3 K NOTIFIKÁCII ZMENY V REGISTRÁCII LIEKU, ev. č. 2108/00340


Písomná informácia pre používateľov



Lusopress (
(nitrendipinum)

tablety



Držiteľ rozhodnutia o registrácii

Istituto Luso Farmaco d´Italia S.p.A.
Miláno, Taliansko

/Zloženie/
v 1 tablete sa nachádza
liečivo:
nitrendipinum /(nitrendipín)/ -20 mg
pomocné látky:
/kukuričný škrob/( /mikrokryštalická celulóza/( /povidón/( nátriumlaurylsulfát(
magnéziumstearát.

/Farmakoterapeutická skupina/
Vazodilatans, selektívny blokátor kanálov vápnika s primárnym účinkom na
cievy

/Charakteristika/
Nitrendipín je derivát dihydropyridínu 2. generácie. Patrí medzi blokátory
vápnikového kanála. Zabraňuje vstupu vápnikových iónov do buniek hladkých
svalov ciev, čím zmierňuje alebo ruší sťahy ciev a rozširuje ich priesvit.
Znižuje tak odpor prietoku krvi a tak znižuje krvný tlak.

/Indikácie/
Arteriálna hypertenzia u dospelých pacientov

/Kontraindikácie/
. známa precitlivenosť na liek
. srdcovocievny šok
. závažné zúženie aortálnej a subaortálnej chlopne
. akútny srdcový infarkt
. nestabilná angina pectoris
. tehotenstvo a dojčenie

/Nežiaduce účinky/
Pacienti liek obvykle dobre znášajú. Niekedy sa však môžu objaviť niektoré
nežiaduce účinky. Pri liečbe nitrendipínom sa môžu objaviť za určitých
okolností, ale nie u všetkých pacientov. Nežiaduce účinky sú zoradené podľa
frekvencie výskytu.

Frekvencia výskytu ? 10 %:
bolesť hlavy, začervenanie tváre s pocitom tepla

Frekvencia výskytu ? 1 % <10 %:
slabosť, búšenie srdca, zrýchlená srdcová činnosť, nevoľnosť, opuchy
končatín

Frekvencia výskytu ? 0,1 % <1 %:
bolesť na hrudi, nízky krvný tlak, bolesť brucha, zápcha, hnačka,
nechutenstvo, vracanie, bolesť svalov, nervozita, trasenie, závraty,
poruchy citlivosti, dušnosť, svrbenie, vyrážka, žihľavka, časté močenie
Frekvencia výskytu ? 0,01 % <0,1 %:
odchýlky v pečeňových funkciách
Frekvencia výskytu ? 0,01 %
zdurenie ďasien, zväčšenie prsných žliaz u mužov, zníženie počtu bielych
krviniek.

/Interakcie/
Pokiaľ sa Lusopress® užíva s inými liekmi, môžu sa ich účinky navzájom
ovplyvňovať. Informujte ošetrujúceho lekára o všetkých liekoch, ktoré
užívate, alebo začnete v krátkom čase uzívať.
Účinnosť lieku Lusopress® sa môže zosilniť pri súčasnom užívaní s (-
blokátormi a /alebo inými liekmi znižujúcimi krvný tlak.
Pri súčasnej liečbe s (-blokátormi, napr.: s prazosínom (liečba vysokého
krvného tlaku) sa pozorovali poruchy rovnováhy.
Trvanie účinnosti a intenzita účinku svalových relaxancií (lieky, ktoré
znižujú napätie svalov), napríklad pankurónia, môžu byť pri súčasnej liečbe
zvýšené.
Cimetidín a v menšej miere aj ranitidín (ochorenia zažívacieho traktu) môžu
spôsobiť zvýšenie hladiny nitrendipínu v krvi a tak zosilniť jeho účinky.
Pri súčasnej aplikácii digoxínu (poruchy srdcového rytmu a zosilnenie
srdcovej činnosti) sa môžu zvýšiť hladiny glykozidov v krvi, preto treba
starostlivo sledovať príznaky predávkovania digitalisovými glykozidmi, ak
je to potrené aj znížiť dávky digoxínu.
Súčasná liečba rifampicínom (antibiotikum hlavne pre liečbu tuberkulózy)
môže účinnosť nitrendipínu zoslabiť.
Lusopress® sa nesmie užívať súčasne s grepovou šťavou, účinok lieku by sa
mohol predĺžiť.

/Dávkovanie/
Dospelým sa odporúča nasledovné dávkovanie, ak lekár nepredpíše inak:
1 tableta 1 krát denne ráno, alebo ˝ tablety 2 krát denne ráno a večer
(celkove 20 mg nitrendipínu denne). V prípade potreby sa dávka môže
postupne zvyšovať až na 1 tabletu 2 krát denne ráno a večer (40 mg
nitrendipínu denne).
Ak je potrebné znížiť dávku, užíva sa ˝ tablety (10 mg nitrendipínu) ráno.
U pacientov so zhoršenou funkciou pečene alebo obličiek sa metabolizmus a
vylučovanie liečiva spomaľuje. U týchto pacientov je nevyhnutné stanoviť
dávku individuálne na základe závažnosti súbežne sa vyskytujúcich ochorení(
preto je vhodné začať liečbu najnižšou možnou dávkou a pod dohľadom lekára,
lebo účinky lieku sa môžu predĺžiť.

/Predávkovanie/
Informácie o intoxikácii nitrendipínom u ľudí nie sú známe.
Užitie nadmernej dávky môže viesť k výraznej periférnej vazodilatácii a
systémovej arteriálnej hypotenzii. Pacienta je nutné uložiť na lôžko a
vhodným spôsobom liečiť, nutná je častá kontrola arteriálneho tlaku. Účinok
blokátorov kalciových kanálov môže eliminovať intravenózne aplikovaný
glukonát vápnika.

/Upozornenie/
Pacientom s neadekvátne liečeným zlyhaním srdca, s ochoreniami pečene a
obličiek a s glaukómom treba prípravok podávať opatrne a pod dohľadom
lekára. Vzhľadom na možnosť zvýšenia hladín alkalickej fosfatázy sa
odporúča pravidelná kontrola funkcií pečene, ak je to nevyhnutné aj
prerušenie liečby.
V závislosti od individuálnych reakcií môže byť ovplyvnená schopnosť viesť
motorové vozidlá, hlavne na začiatku liečby a pri súčasnej konzumácii
alkoholu.

/Balenie/
28 tabliet.

/Uchovávanie/
Liek uchovávajte pri teplote 15 oC až 25 oC, chráňte pred svetlom (aj
tablety, ktoré boli vybrané z pretlačovacieho balenia).

/Upozornenie/
Sledujte čas použiteľnosti vyznačený na obale a po jeho uplynutí liek
nepoužívajte.
Liek uchovávajte mimo dosahu a dohľadu detí.

/Dátum poslednej revízie:/
August 2008

Súhrn charakteristických vlastnosti lieku


PRÍLOHA č. 2 K NOTIFIKÁCII ZMENY V REGISTRÁCII LIEKU EV.Č. 2108/00340


SÚHRN CHARAKTERISTICKÝCH VLASTNOSTÍ LIEKU



1. NÁZOV LIEKU

Lusopress

2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE LIEKU

1 tableta obsahuje:
nitrendipinum 20 mg

Úplný zoznam pomocných látok pozri časť 6.1.


3. LIEKOVÁ FORMA


Tablety
Vzhľad lieku: tablety s deliacou ryhou


4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikácie


Arteriálna hypertenzia u dospelých pacientov

4.2 Dávkovanie a spôsob podávania

Dospelým sa odporúča nasledovné dávkovanie, ak lekár nepredpíše inak:
1 tableta 1 krát denne ráno, alebo ˝ tablety 2 krát denne ráno a večer
(celkove 20 mg nitrendipínu denne).
V prípade potreby sa dávka môže postupne zvyšovať až na 1 tabletu 2
krát denne ráno a večer (40 mg nitrendipínu denne).


Ak je potrebné znížiť dávku, užíva sa ˝ tablety (10 mg nitrendipínu)
ráno.
U pacientov s chronickými ochoreniami pečene alebo zlyhaním obličiek
sa metabolizmus a vylučovanie liečiva spomaľuje. U týchto pacientov je
nevyhnutné stanoviť dávku individuálne na základe závažnosti súbežne
sa vyskytujúcich ochorení( vtedy je vhodné začať liečbu dávkou Ľ
tablety (5 mg nitrendipínu) ráno.


Dávkovanie pri terapii nitrendipínom treba zvažovať individuálne,
podľa potreby pacienta a závažnosti hypertenznej choroby. Lekár by mal
pacienta pravidelne sledovať.



Spôsob podávania

Tablety treba preltnúť celé a zapiť malým množstvom tekutiny.
Nezapíjať grepovou šťavou!
Tablety treba vybrať z obalu tesne pred užitím, lebo nitrendipín je
citlivý na svetlo.


4.3 Kontraindikácie


. známa precitlivenosť na liek
. kardiovaskulárny šok
. závažná stenóza aortálnej a subaortálnej chlopne
. akútny srdcový infarkt (prvé štyri týždne)
. nestabilná angina pectoris
. gravidita a laktácia


4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní


U pacientov s dekompenzovaným srdcovým zlyhaním, s poruchami pečene,
obličiek a s glaukómom je potrebná opatrnosť a starostlivé
monitorovanie.
Vzhľadom na to, že je popísané aj zvýšenie hladín alkalických
fosfatáz, odporúča sa pravidelná kontrola pečeňových funkcií, ak je to
potrebné aj prerušenie liečby.

4.5 Liekové a iné interakcie

/(-blokátory a iné antihypertenzíva/
Účinok nitrendipínu sa v kombinácii s týmito liekmi môže zosilniť.


/?-adrenergné blokátory/
Pri súčasnej terapii liečivami z tejto skupiny (napr. prazosín) sú
popísané ortostatické poruchy.



Antiarytmiká

Liečivá zo skupiny blokátorov kalciového kanála môžu potenciovať
negatívny inotropný účinok antiarytmík (napr.: amiodaron, chinidín)
a viesť k sínusovej zástave a AV bloku.



Diuretiká

Môže sa zvyšovať vylučovanie sodíka do moča.



Myorelaxanciá

Trvanie a intenzita účinku myorelaxancií (ako napr. pankurónia) sa pri
terapii nitrendipínom môže zvýšiť.
Nitrendipín sa metabolizuje cytochrómovým systémom P450 3A4, ktorý je
v črevnom epitele a v pečeni. Lieky, kotré inhibujú alebo indikujú
tento enzýmový systém môžu ovplyvniť prvú pasáž alebo klírens
nitrendipínu.



Cimetidín, ranitidín

Cimetidín, v menšej miere aj ranitidín môžu zvýšiť plazmatické hladiny
nitrendipínu a tým zosilniť účinky nitrendipínu.



Digoxín

Pri súčasnej aplikácii digoxínu je pravdepodobný výskyt zvýšených
plazmatických hladín digoxínu. U pacientov treba sledovať, či sa
neobjavujú príznaky jeho predávkovania. Pokiaľ je to nutné, dávky
digoxínu treba znížiť.



Rifampicín

Rifampicín výrazne indukuje systém cytochrómu P450 3A4. Pri súčasnej
aplikácii rifampicínu sa zreteľne znižuje biologická dostupnosť
nitrendipínu (rovnako aj hladiny iných dihydropyridínových blokátorov
vápnikových kanálov), z čoho vyplýva oslabenie účinnosti na znižovanie
krvného tlaku.



Grepový džús

Vzhľadom na to, že grepová šťava inhibuje oxidačný metabolizmus
nitrendipínu, jej súbežné požívanie má za následok zvýšenie
plazmatickej hladiny nitrendipínu a následné zosilnenie hypotenzívneho
účinku.



Teoreticky možné interakcie




Fenytoín, fenobarbital, karbamazepín

Podrobné štúdie, ktoré by hodnotili potenciálne interakcie medzi
nitrendipínom a antikonvulzívami sa doposiaľ nerobili. Všetky uvedené
liečivá sú však známe potenciálne induktory systému cytochrómu P450
3A4. Súčasná aplikácia týchto antikonvulzív a lieku s veľmi podobnou
štruktúrou ako má nitrendipín, výrazne znižovala ich biologickú
dostupnosť. Na základe toho sa dá predpokladať aj klinicky
odpovedajúce zniženie biologickej dostupnosti nitrendipínu a z toho
vyplývajúca potreba zvýšenia jeho dávky. Po skončení terapie
antikonvulzívami treba znížiť dávku nitrendipínu na pôvodné množstvo.



Ketonazol, itrakonazol, flukonazol

Podrobné štúdie, ktoré by hodnotili potenciálne interakcie medzi
nitrendipínom a uvednými liečivami sa doposiaľ nerobili. Je známe, že
inhibujú systém cytochrómu P450 3A4 a sú popísané rôzne interakcie
s inými dihydropyridínovými blokátormi vápnikového kanála. Pri
súčasnej perorálnej aplikácii nitrendipínu teda nie je možné vylúčiť
podstatné zvýšenie systémovej biologickej dostupnosti nitrendipínu,
ktoré je dôsledkom zníženia metabolizmu pri prvej pasáži. Pri súčasnej
aplikácii by sa mal starostlivo sledovať krvný tlak, pokiaľ je to
nutné aj zvážiť zníženie dávky nitrendipínu.



Kyselina valproová

Podrobné štúdie, ktoré by hodnotili potenciálne interakcie medzi
nitrendipínom a kyselinou valproovou sa doteraz nerobili. Vzhľadom na
to, že aplikácia kyseliny valproovej mala za následok zvyšovanie
plazmatických koncentrácií štrukturálne podobného blokátora
vápnikového kanála nimodipínu, nedá sa vylúčiť zvýšenie plazmatických
hladín nitrendipínu a z toho vyplývajúce zvýšenie jeho účinku.



Erytromycín

Podrobné štúdie, ktoré by hodnotili potenciálne interakcie medzi
nitrendipínom a erytromycínom sa doteraz nerobili. O erytromycíne je
známe, že inhibuje cytochróm P450 3A4, ktorý sa podieľa na metabolizme
ďalších liekov. Z tohoto dôvodu sa nedá vylúčiť potenciálny účinok na
zvýšenie plazmatických koncentrácií nitrendipínu pri súčanej aplikácii
oboch liečiv.



Ritonavir, indinavir, nelfinavir, sarquinavir

Podrobné štúdie, ktoré by hodnotili potenciálne interakcie medzi
nitrendipínom a inhibítormi proteáz sa doteraz nerobili. Lieky tohoto
typu patria medzi účinné inhibítory systému cytochrómu P450 3A4.
Z tohoto dôvodu sa nedá vylúčiť možnosť zvýšenia plazmatických
koncentrácií nitrendipínu pri súčanej aplikácii inhibítorov proteáz.


/Dokázané neexistujúce interakcie:/ enalapril, midazolam

4.6 Gravidita a laktácia

V gravidite a počas laktácie je aplikácia nitrendipínu
kontraindikovaná.
V štúdiách na zvieratách sa pri aplikácii dávok toxických pre matku
zaznamenali ľahké malformácie u mláďat.
Malé množstvá nitrendipínu sa vylučujú do materského mlieka.
Koncentrácie v mlieku korelujú s koncentráciami v plazme. Vzhľadom na
to, že doteraz nie sú žiadne informácie o možnom vplyve na dojčatá, je
potrebné ukončiť laktáciu, pokiaľ je v tomto období terapia prípravkom
Lusopress® nevhynutná.


4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť motorové vozidlá a obsluhovať
stroje


Počas terapie sa môžu vyskytnúť niektoré nežiaduce účinky (bolesť
hlavy, závraty), ktoré môžu ovplyvniť schopnosť viesť motorové vozidlá
a obsluhovať stroje. Platí to hlavne na začiatku liečby, pri
modifikácii liečby alebo po požití alkoholu.

4.8 Nežiaduce účinky

Frekvenciu výskytu do 10 % majú bolesti hlavy, slabosť, vazodilatácia,
nauzea, periférne opuchy a závraty.


|frekvencia výskytu |nežiaduci účinok |nitrendip|placebo |
| | |ín | |
|? 10 % | | | |
|(n=802) (n=545) | | | |
|Poruchy nervového systému |bolesť hlavy |11,0 |7,5 |
| | | | |
|? 1 % <10 % | | | |
|(n=802) (n=545) | | | |
|Celkové ochorenia |slabosť |3,4 |0,9 |
|Ochorenia srdca a srdcovej |palpitácie |1,6 |0,2 |
|činnosti |periférne edémy |5,0 |1,5 |
|Cievne poruchy |vazodilatácia |3,7 |0,4 |
|Poruchy a ochorenia |nauzea |1,1 |0,4 |
|gastrointestinálneho traktu | | | |
|Poruchy nervového systému |závraty |3,2 |2,6 |
| | | | |
|? 0,1 % <1 % | | | |
|(n=802) (n=545) | | | |
|Celkové ochorenia |bolesť na hrudi |0,4 |0,4 |
|Ochorenia srdca a srdcovej |tachykardia |0,7 |0,2 |
|činnosti | | | |
|Cievne poruchy |hypotenzia |0,4 |0,2 |
|Poruchy a ochorenia |nauzea |1,1 |0,4 |
|gastrointestinálneho traktu | | | |
| |bolesti žalúdka |0,6 |0,2 |
| |zápcha |0,2 |0 |
| |hnačka |0,6 |0,2 |
| |dyspepsia |0,5 |0,7 |
| |vracanie |0,5 |0,2 |
|Poruchy kostrovej a svalovej |bolesť svalov |0,4 |0 |
|sústavy a spojivového tkaniva | | | |
|Poruchy nervového systému |tras |0,1 |0 |
| |závraty |0,9 |0,4 |
| |nervozita |0,7 |0 |
|Ochorenia dýchacej sústavy, |dyspnoe |0,4 |0,4 |
|hrudníka a mediastína | | | |
|Poruchy kože a podkožného tkaniva|svrbenie |0,2 |0 |
| |raš |0,5 |0,7 |
|Ochorenia oka |poruchy videnia |0,5 |0,7 |
| |zastreté videnie |0,1 |0 |


Najčastejšie sa vyskytujúce nežiaduce účinky na základe výsledkov
klinických štúdií s nitrendipínom podľa frekvencie výskytu a orgánových
systémov (n=6720 pacientov k 21. 4. 1997, zodpovedá aj dnešným
poznatkom).



|Frekvencia výskytu |Nežiaduci účinok |
| | |
|? 10 % | |
|Cievne poruchy |vazodilatácia |
|Poruchy nervového systému |bolesti hlavy |
| | |
|? 1 % <10 % | |
|Celkové ochorenia |slabosť, bolesť na hrudi |
|Ochorenia srdca a srdcovej činnosti |palpitácie, tachykardia, |
| |periférne edémy |
|Poruchy a ochorenia gastrointestinálneho |nauzea |
|traktu | |
|Poruchy kostrovej a svalovej sústavy |bolesť svalov |
|a spojivového tkaniva | |
|Poruchy nervového systému |závraty |
| |nervozita |
|Ochorenia dýchacej sústavy, hrudníka a |dyspnoe |
|mediastína | |
|Poruchy kože a podkožného tkaniva |svrbenie, raš |
|Ochorenia oka |poruchy videnia |
| |zastreté videnie |
|Poruchy obličiek a močovej sústavy |zvýšená frekvencia |
| |močenia, polyúria |
| | |
|? 0,01 % <0,1 % | |
|Abnormálne laboratórne a funkčné |abnormálne hodnoty testov |
|vyšetrenia |funkcie pečene |




Nasledovné nežiaduce účinky nitrendipínu pochádzajú zo spontánnych
hlásení (n=462 hlásení k 15. 4. 1997, zodpovedá aj dnešnej situácii).


| | |
|Frekvencia výskytu ? 0,001 % | |
|Poruchy a ochorenia gastrointestinálneho |hyperplázia ďasien |
|traktu | |
|Ochorenia krvi a lymfatického systému |leukopénia, agranulocytóza|
|Poruchy endokrinného systému |gynekomastia |

4.9 Predávkovanie


Toxické účinky nitrendipínu sa u ľudí doteraz nezaznamenali.
Po užití vysokej dávky môže nastať výraznejšie začervenanie, bolesti
hlavy, závažný pokles krvného tlaku (s cirkulačným kolapsom), možné sú
aj zmeny srdcovej rýchlosti (bradykardia, tachykardia).
Pokiaľ sa použijú laxatíva, potrebné je myslieť na inhibíciu črevných
svalov až po črevnú atóniu, ktorú by mohli vyvolať blokátory
kalciového kanála.
Pri liečbe predávkovania sa treba zamerať na detoxikáciu a obnovenie
stabilných kardiovaskulárnych podmienok. Po perorálnom užití je
indikovaný výplach žalúdka, prípadne kombinovaný aj s výplachom čriev.


Nutné je monitorovať základné životné funkcie. Pokiaľ nastane výrazný
pokles krvného tlaku, je indikovaný dopamín alebo noradrenalín.
Pozornosť treba venovať možným nežiaducim účinkom katecholamínov,
zvlášť poruchám srdcového rytmu. Pri bradykardii je indikovaný atropín
a orciprenalín.
Podľa skúseností s intoxikácimi inými blokátormi vápnikového kanála
obvykle dôjde k rýchlemu zlepšeniu príznakov po opakovanej
intravenóznej aplikácii 10 ml calcium gluconicum alebo calcium
chloratum 10 % s následným infúznym podaním (pozor na hyperkalcémiu).
Účinné boli aj katecholamíny, ale len vo vyšších dávkach. Následná
terapia sa musí riadiť najvýraznejšími príznakmi.
Nitrendipín nie je dialyzovateľný, hemoperfúzia a plazmaferéza
pravdepodobne tiež nie sú účinné.


5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti


/Farmakoterapeutická skupina:/
Vazodilatans, selektívny blokátor kanálov vápnika hlavne s vaskulárnym
účinkom, derivát dihydropyridínu
ATC kód: C08CA08


Nitrendipín je blokátor vápnikového kanála typu 1,4-dihydropyridínu,
ktorý pôsobí antihypertenzívne.
Rovnako ako ostatné blokátory vápnikového kanála, aj nitrendipín
inhibuje prietok vápnikových iónov cez membrány do buniek hladkých
svalov ciev. Vedie to k nasledovným účinkom:
. ochrana pred zvýšeným prítokom vápnika do bunky
. inhibícia myogénnej kontrakcie hladkých svalov ciev závislá od
kalcia
. zníženie periférnej cievnej rezistencie
. zníženie patologicky zvýšeného arteriáneho krvného tlaku
. mierny nátriumuretický účinok, zvášť na začiatku terapie.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti



Absorpcia

Nitrendipín podaný perorálne sa u ľudí rýchle a takmer úplne
absorbuje, ale prechádza rozsiahlym metabolizmom prvého prechodu.
Celková biologická dostupnosť je v rozmedzí 10 – 20 % v závislosti od
liekovej formy. Po opakovanej aplikácii je biologická dostupnosť až 40
%.
Maximálna plazmatická koncentrácia sa dosiahne do 2 hodín po jednej
dávke (Cmax = 13,4 ng/ml) aj po opakovaných dávkach (Cmax = 23,2
ng/ml).
Polčas sa mení od 2,5 až po 22,5 hodiny, nepozorovala sa však
akumulácia nitrendipínu.

Distribúcia

Až 96 –98 % nitrendipínu sa viaže na plazmatickú bielkovinu – albumín,
preto nie je dialyzovateľný. Distribučný objem v rovnovážnom stave je
asi 5 – 9 l /kg telesnej hmotnosti, preto nie je pravdepobné, že by
hemoperfúzia alebo plazmaferéza boli účinné.



Metabolizmus /eliminácia

Po perorálnej aplikácii podlieha nitrendipín výraznému metabolizmu
prvého prechodu a takmer úplne sa zmetabolizuje oxidačnými pochodmi
v pečeni. Metabolity sú farmakodynamicky neúčinné. Menej ako 0,1 %
perorálnej dávky sa vylúči močom v nezmenej forme. Metabolity
nitrendipínu sa vylučujú prevažne obličkami (asi 77 % perorálnej
dávky), zvyšok sa vylučuje žlčou a stolicou.


Konečný eliminačný polčas nitrendipínu v tabletách je 8 – 12 hodín. Po
dosiahnutí rovnovážneho stavu sa nepozorovala žiadna akumulácia
účinnej látky ani metabolitov. Vzhľadom na to, že nitrendipín sa
vylučuje prevažne metabolickými pochodmi v pečeni, u pacientov
s chronickým ochorením sa musia očakávať zvýšené plazmatické
koncentrácie. Pacientom s poruchou renálnych funkcií nie je potrebné
dávku upravovať.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

/Akútna toxicita/
Po jednorázovej aplikácii vysokých dávok nitrendipínu per os potkanom
a králikom sa zistila len ľahká toxicita, u psov mierna toxicita. Po
vnútrožilnej aplikácii bola zreteľná toxicita u všetkých testovaných
druhov. Výzamné rozdiely toxicity perorálnou a vnútrožilnou cestou
podania sa dajú vysvetliť zlou rozpustnosťou nitrendipínu vo vode.



Štvortýždňová subakútna tolerančná štúdia

Potkany tolerovali perorálne aplikované dávky do 100 mg /kg telesnej
hmotnosti bez známok poškodenia.
Psom sa perorálne aplikovalo 1, 3 a 10 mg /kg telesnej hmotnosti vo
forme roztoku v želatínových kapsuliach. Pri klinických
a patologických vyšetreniach zvierat sa neprejavili žiadne známky
neznášanlivosti. Histopatologicky sa zistilo malé zjazvenie
papilárneho svalu ľavej komory u 1 zo 4 zvierat v skupine, ktorá
dostávala 10 mg nitrendipínu /kg telesnej hmotnosti. Táto zmena sa
nepovažuje za primárne toxické poškodenie, ale za dôsledok nadmernej
farmakodynamickej aktivity. Vzhľadom na reflexnú adrenergnú
protireakciu typickú pre reakcie psov, pokiaľ je u nich vyznačený
pokles krvného tlaku následne po aplikácii farmakodynamicky veľmi
účinných dávok mnohých antihypertenzív, sa u tohoto druhu vytvárajú
nekrotické zmeny v oblasti endokardiálnej vrstvy ľavého srdca, ktorá
je zvlášť citlivá na nedostatok kyslíka a v papilárnom svale.
Popisovaný efekt teda nie je ani primárne toxický, ani špecifický pre
nitrendipín.



Trojmesačná subchronická tolerančná štúdia

Potkany v tejto štúdii dostávali 30, 100 a 300 mg nitrendipínu /kg
telesnej hmotnosti ezofageálnou hadičkou. 300 mg /kg telesnej
hmotnosti navodilo ľahko zvýšenú spotrebu vody u oboch pohlaví.
V skupine s touto dávkou mali samice ľahko zvýšené hodnoty močoviny
v sére.
Histopatologicky sa nezistili žiadne známky poškodenia. V tejto štúdii
samci tolerovali 300 mg /kg telesnej hmotnosti, samice 100 mg /kg
telesnej hmotnosti bez akéhokoľvek poškodenia.
Psom sa perorálne počas troch mesiacov aplikovali dávky 1; 2,5 a 6,25
mg nitrendipínu /kg telesnej hmotnosti. Jediným patologickým nálezom
boli zmeny intervalu ST, na EKG sa pozorovali u 2 zo 6 zvierat
v skupine s vysokou dávkou. Zmeny na EKG sa považujú za známky poruchy
repolarizácie, ktoré spôsobuje zvýšená farmakologická účinnosť.
Štúdie u opíc maccacus rhesus a u paviánov s extrémne vysokými dennými
dávkami (320 a 480 mg /kg telesnej hmotnosti) viedli k poklesu
tyroxínu v sére. Pokles hodnôt T4 spôsobil zvýšenie TSH, ktoré viedlo
k histopatologicky detegovateľným zmenám v zmysle TSH-stimulovanej
tyroidnej hyperaktivity. Pri súčasnej aplikácii substitučnej terapie
T3 k tomuto zvýšeniu nedošlo. Žiadne zmeny štítnej žľazy sa u zvierat
liečených týmto spôsobom nezistili. Nedá sa vylúčiť priame toxické
poškodenie epitelu štítnej žľazy alebo porucha hypotalomo –
pituitárnej osy ako dôsledok pôsobenia nitrendipínu. U viacej ako 200
pacientov, ktorí užívali 40 mg nitrendipínu denne po dobu 5 rokov sa
sa nezistili žiadne zmeny parametrov štítnej žľazy. U týchto pacientov
sa nedetegoval žiadny príznak akejkoľvek morfologickej zmeny štítnej
žľazy, ktorú by spôsobil nitrendipín.



Štúdie chronickej toxicity

Potkany dostávali dávky až do 125 mg /kg telesnej hmotnosti po dobu 2
rokov. Po dávke 125 mg /kg telesnej hmotnosti sa zistilo spomalenie
rastu, zníženie hemoglobínu a hematokritu. Zvýšené hladiny
cholesterolu a bilirubínu po tejto dávke indikujú možnosť ovplyvnenia
funkcií pečeňových buniek. Histopatologicky sa žiadne zmeny v tkanive
pečene nezistili. Po dávke 125 mg /kg telesnej hmotnosti u samcov a 25
mg /kg telesnej hmotnosti u samíc potkanov bola rozšírená zona
glomerulosa v kôre nadobličiek. Zmena v kôre nadobličiek sa považuje
za dôsledok indukcie sekrécie renínu – angiotenzínu, ktorý spôsobuje
zníženie krvného tlaku navodeného nitrendipínom a táto indukcia vedie
k stimulácii zona glomerulosa.
Psy tolerovali dennú perorálnu dávku až 6,25 mg /telesnej hmotnosti
v želatínových kapsuliach s pevnou substanciou počas 1 roka bez
porúch, ktoré by bolo možné pripísať nitrendipínu.



Vyšetrenie plodnosti potkanov

Reprodukčnými štúdiami u potkanov sa nezískal žiaden dôkaz o poruche
plodnosti alebo narušení intrauterinného ani postnatálneho vývoja
mláďat. Plodnosť F1 generácie nitrendipín nepriaznivo neovplyvnil.



Embryotoxické a teratogénne účinky

Teratogénne účinky sa sledovali na potkanoch, králikoch a opiciach.
U potkanov a králikov sa nezistila embryotoxická ani teratogénna
aktivita nitrendipínu. V pilotnej štúdii na opiciach s dávkou
nitrendipínu, ktorá bola toxická pre matku (100 mg /kg telesnej
hmotnosti), sa zistili teratogénne zmeny kostry. Dávka 30 mg /kg
telesnej hmotnosti nemala žiadne teratogénne účinky.



Perinatálny a postnatálny vývoj potkanov

V štúdii sa potkanom perorálne aplikovali dávky 1, 3 a 10 mg /kg
telesnej hmotnosti. Ani najvyššie dávky nemali žiaden vplyv na
perinatálny a postnatálny vývoj mláďat.



Karcinogenita

Myšiam sa perorálne aplikovalo až 100 mg nitrendipínu /kg telesnej
hmotnosti až po dobu 21 mesiacov. Nezistili sa žiadne príznaky
akéhokoľvek potenciálneho karcinogénneho účinku nitrendipínu v tejto
štúdii, ani vo vyššie uvedenej dvojročnej štúdii u potkanov.



Mutagenita

Mutagénny potenciál sa sledoval nasledovnými testami:
mikrozomálny test na rode Salmonella na detekciu mutagénnych účinkov
mikronukleárny test na chromozomálne mutácie na myšiach
dominantný-letálny test na detekciu štádiovo-špecifických účinkov na


spermiogenézu.
V žiadnom z uvedených testov sa nezistili mutagénne účinky
nitrendipínu.
Rovnako sa mutagénne účinky nezistili ani v testoch neprogramovanej
DNA syntézy (UDS), ani v cytogénnom teste na CHO bunkách.



6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok


maydis amylum, cellulosum microcrystallinum, povidonum, natrii
laurilsulfas, magnesii stearas

6.2 Inkompatibility


Neaplikovateľné.


6.3 Čas použiteľnosti


3 roky

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie


Uchovávať pri teplote 15 oC až 25 oC, chrániť pred svetlom.
Tableta, ktorá sa vyberie z pretlačovacieho balenia sa nesmie nechať
na svetle.
Uchovávať mimo dosahu a dohľadu detí.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

|Vnútorný obal: |pretlačovacie balenie: trojnásobne |
| |laminovaná fólia (polyamid/Al/PVC) |
| |tepelne zlepená s Al fóliou |
|Vonkajší obal: |škatuľka |
|Písomná informácia pre | |
|používateľov |28 tabliet |
|Veľkosť balenia: | |



6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu a iné zaobchádzanie s liekom


Žiadne zvláštne požiadavky.
Nepoužitý liek sa má vrátiť do lekárne.



7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII


Istituto Luso Farmaco d´Italia S.p.A.
Via Walter Tobagi 8
Peschiera Borromeo
20068 Miláno, Taliansko



8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO


58/0469/95-S


9. DÁTUM REGISTRÁCIE /DÁTUM PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE


4.09.1995




10. DÁTUM POSLEDNEJ REVÍZIE TEXTU


August 2008