Písomná informácia pre používateľov


Príloha č. 3 k rozhodnutiu o registrácii lieku, ev.č.: 2010/00140-REG


PÍSOMNÁ INFORMÁCIA PRE POUŽÍVATEĽOV


Clopidogrel GSK 75 mg
filmom obalené tablety
Klopidogrel

Pozorne si prečítajte celú písomnú informáciu skôr, ako začnete užívať Váš
liek.
- Túto písomnú informáciu si uschovajte. Možno bude potrebné, aby ste si
ju znovu prečítali.
- Ak máte akékoľvek ďalšie otázky, obráťte sa na svojho lekára alebo
lekárnika.
- Tento liek bol predpísaný Vám. Nedávajte ho nikomu inému. Môže mu
uškodiť, dokonca aj vtedy, ak má rovnaké príznaky ako Vy.
- Ak začnete pociťovať akýkoľvek vedľajší účinok ako závažný alebo ak
spozorujete vedľajšie účinky, ktoré nie sú uvedené v tejto písomnej
informácii pre používateľov, povedzte to, prosím, svojmu lekárovi alebo
lekárnikovi.


V tejto písomnej informácií pre používateľov sa dozviete:
1. Čo je Clopidogrel GSK a na čo sa používa
2. Skôr ako užijete Clopidogrel GSK
3. Ako užívať Clopidogrel GSK
4. Možné vedľajšie účinky
5. Ako uchovávať Clopidogrel GSK
6. Ďalšie informácie



1. ČO JE CLOPIDOGREL GSK A NA ČO SA POUžÍVA

Klopidogrel, čo je účinná látka v tabletách Clopidogrelu GSK, patrí do
skupiny liekov nazývaných antiagregačné lieky. Krvné doštičky sú veľmi malé
častice v krvi, menšie ako červené alebo biele krvinky, ktoré sa počas
zrážania krvi zhlukujú. Antiagregačné lieky tomuto zhlukovaniu bránia,
a tým znižujú riziko tvorby krvných zrazenín (tento proces sa volá
trombóza).

Clopidogrel GSK sa užíva na predchádzanie tvorby krvných zrazenín (trombov)
v skôrnatených krvných cievach (tepnách), čo je proces označovaný ako
aterotrombóza, ktorý môže viesť k aterotrombotickým príhodám (akými sú
napríklad cievna mozgová príhoda, srdcový záchvat alebo smrť).

Clopidogrel GSK Vám predpísali na predchádzanie tvorby krvných zrazenín
a na zníženie rizika výskytu uvedených závažných príhod, pretože
- trpíte kôrnatením tepien (čo je stav známy aj ako ateroskleróza) a
- v predchádzajúcom období ste prekonali srdcový záchvat, cievnu mozgovú
príhodu alebo máte ochorenie periférnych artérií, alebo
- ste prekonali silnú bolesť na hrudníku známu ako „nestabilná angína
pektoris“ alebo „infarkt myokardu“ (srdcový záchvat). Je možné, že pri
liečbe týchto ťažkostí Vám lekár do upchanej alebo zúženej tepny
zaviedol stent (výstuž), aby v nej došlo k obnoveniu efektívneho
prietoku krvi. Je nutné, aby Vám Váš lekár predpísal aj kyselinu
acetylsalicylovú (čo je látka obsiahnutá v mnohých liekoch, ktoré sa
užívajú na zmiernenie bolesti a na zníženie horúčky, ako aj
na predchádzanie tvorby krvných zrazenín).


2. SKÔR AKO UžIJETE CLOPIDOGREL GSK

Neužívajte Clopidogrel GSK
( keď ste alergický (precitlivený) na klopidogrel, sójový olej,
arašidový olej alebo na ktorúkoľvek z ďalších zložiek Clopidogrelu GSK
(zoznam zložiek si pozrite v časti 6).
( keď máte zdravotné ťažkosti, ktoré Vám v súčasnej dobe spôsobujú
krvácanie, ako napríklad žalúdočný vred alebo krvácanie do mozgu.
( keď trpíte ťažkým ochorením pečene.
Ak sa domnievate, že sa Vás niečo z tohto týka, alebo ak si tým vôbec nie
ste istý, poraďte sa so svojím lekárom predtým, než začnete užívať
Clopidogrel GSK.

Buďte zvlášť opatrný pri užívaní Clopidogrelu GSK
Ak sa Vás týka niektorá z ďalej uvedených situácií, musíte to oznámiť
svojmu lekárovi predtým, než začnete užívať Clopidogrel GSK:
( keď máte riziko krvácania, napríklad
- máte zdravotné ťažkosti, pri ktorých Vám hrozí riziko vnútorného
krvácania (ako napríklad žalúdočný vred)
- máte ochorenie krvi, ktoré zvyšuje náchylnosť na vnútorné
krvácanie (krvácanie do tkanív, orgánov alebo do kĺbov tela)
- ste nedávno utrpeli závažné zranenie
- ste nedávno podstúpili chirurgický zákrok (vrátane zubného)
- máte v nasledujúcich siedmich dňoch naplánovaný chirurgický zákrok
(vrátane zubného).
( keď u Vás počas predchádzajúcich siedmich dní došlo k vytvoreniu
krvnej zrazeniny v mozgovej tepne (t.j. mali ste mozgovú príhodu
vzniknutú na podklade nedokrvenia).
( keď užívate iné lieky (pozrite si „Užívanie iných liekov“).
( keď máte ochorenie obličiek alebo pečene.

Počas užívania Clopidogrelu GSK:
( Svojmu lekárovi musíte oznámiť, ak máte naplánovaný chirurgický zákrok
(vrátane zubného).
( Svojmu lekárovi musíte tiež bezodkladne oznámiť, ak sa u Vás objavia
nasledujúce príznaky: horúčka a krvné podliatiny pod kožou, ktoré môžu
vyzerať ako veľmi malé červené bodky, spolu s nevysvetliteľnou
extrémnou únavou alebo bez nej, zmätenosť, zožltnutie pokožky alebo očí
(žltačka) (pozrite si časť 4 „MOžNÉ VEDľAJšIE ÚČINKY“).
( Ak sa porežete alebo inak poraníte, zastavenie krvácania môže trvať
dlhšie ako zvyčajne. Súvisí to so spôsobom, akým Váš liek účinkuje,
pretože predchádza tvorbe krvných zrazenín. Drobné porezanie alebo
poranenie, napr. porezanie sa pri holení, Vás zvyčajne nemusí
znepokojovať. Ak sa však kvôli krvácaniu znepokojujete, bezodkladne sa
musíte skontaktovať so svojím lekárom (pozrite si časť 4 „MOžNÉ
VEDľAJšIE ÚČINKY“).
( Váš lekár Vám môže dať urobiť krvné vyšetrenia.
( Ak spozorujete akýkoľvek vedľajší účinok, ktorý nie je uvedený v časti
4 „MOžNÉ VEDľAJšIE ÚČINKY“, alebo ak začnete pociťovať akýkoľvek
vedľajší účinok ako závažný, musíte to oznámiť svojmu lekárovi alebo
lekárnikovi.

Clopidogrel GSK sa nemá podávať deťom ani dospievajúcim.

Užívanie iných liekov
Niektoré iné lieky môžu ovplyvňovať účinok Clopidogrelu GSK alebo
Clopidogrel GSK naopak môže ovplyvňovať ich účinok.
Ak užívate alebo ste v poslednom čase užívali ešte iné lieky, vrátane
liekov, ktorých výdaj nie je
viazaný na lekársky predpis, oznámte to, prosím, svojmu lekárovi alebo
lekárnikovi.

Spolu s Clopidogrelom GSK sa neodporúča užívať perorálne antikoagulanciá
(ústami užívané lieky na zníženie zrážavosti krvi).

Je zvlášť dôležité, aby ste svojmu lekárovi oznámili, ak užívate
nesteroidný protizápalový liek, ktorý sa zvyčajne používa na liečbu
bolestivých a/alebo zápalových ochorení svalov alebo kĺbov, alebo ak
užívate heparín alebo nejaký iný liek na zníženie zrážavosti krvi, alebo ak
užívate inhibítor protónovej pumpy (napr. omeprazol) na žalúdočné ťažkosti.

Ak ste prekonali silnú bolesť na hrudníku (nestabilnú angínu pektoris alebo
srdcový záchvat), možno Vám Clopidogrel GSK predpíšu v kombinácii
s kyselinou acetylsalicylovou, čo je látka obsiahnutá v mnohých liekoch,
ktoré sa užívajú na zmiernenie bolesti a na zníženie horúčky. Občasné
užívanie kyseliny acetylsalicylovej (nie viac ako 1 000 mg v priebehu
24 hodín) zvyčajne nespôsobuje žiadne problémy, ale o jej dlhodobom užívaní
za iných okolností sa musíte poradiť so svojím lekárom.

Užívanie Clopidogrelu GSK s jedlom a nápojmi
Clopidogrel GSK sa môže užívať s jedlom alebo bez jedla.

Tehotenstvo a dojčenie
Počas tehotenstva a v období dojčenia je vhodnejšie neužívať tento liek.
Ak ste tehotná, alebo máte podozrenie, že ste tehotná, musíte o tom
informovať svojho lekára alebo lekárnika predtým, než začnete užívať
Clopidogrel GSK. Ak otehotniete počas užívania Clopidogrelu GSK,
bezodkladne sa poraďte so svojím lekárom, pretože počas tehotenstva sa
užívanie klopidogrelu neodporúča.

O dojčení dieťaťa počas užívania Clopidogrelu GSK sa poraďte so svojím
lekárom.

Skôr ako začnete užívať akýkoľvek liek, poraďte sa svojím lekárom alebo
lekárnikom.

Vedenie vozidla a obsluha strojov
Clopidogrel GSK pravdepodobne neovplyvní Vašu schopnosť viesť vozidlo alebo
obsluhovať stroje.

Dôležité informácie o niektorých zložkách Clopidogrelu GSK
Clopidogrel GSK obsahuje laktózu. Ak Vám Váš lekár povedal, že neznášate
niektoré cukry (napr. laktózu), skontaktujte sa so svojím lekárom pred
užitím tohto lieku.
Clopidogrel GSK obsahuje sójový olej. Ak ste alergický na arašidy alebo
sóju, neužívajte tento liek.


3. AKO UžÍVAť CLOPIDOGREL GSK

Vždy užívajte Clopidogrel GSK presne tak, ako Vám povedal Váš lekár. Ak si
nie ste niečím istý, overte si to u svojho lekára alebo lekárnika.

Ak ste prekonali silnú bolesť na hrudníku (nestabilnú angínu pektoris alebo
srdcový záchvat), Váš lekár Vám môže povedať, aby ste na začiatku liečby
užili jednu 300 mg dávku Clopidogrelu GSK (jednu 300 mg tabletu alebo štyri
75 mg tablety). Potom je zvyčajná dávka jedna 75 mg tableta
Clopidogrelu GSK denne, ktorá sa užíva perorálne (ústami) s jedlom alebo
bez jedla a každý deň v rovnakom čase.

Váš liek musíte užívať pravidelne a každý deň v rovnakom čase.

Clopidogrel GSK musíte užívať tak dlho, ako Vám ho bude predpisovať Váš
lekár.

Ak užijete viac Clopidogrelu GSK, ako máte
Obráťte sa na svojho lekára alebo na pohotovostné oddelenie najbližšej
nemocnice, keďže Vám hrozí zvýšené riziko krvácania.

Ak zabudnete užiť Clopidogrel GSK
Ak zabudnete užiť dávku Clopidogrelu GSK, ale spomeniete si na to do 12
hodín od zvyčajného času užívania, užite tabletu ihneď a ďalšiu tabletu
užite vo zvyčajnom čase.
Ak si na to, že ste zabudli užiť liek, spomeniete po viac ako 12 hodinách,
jednoducho užite ďalšiu jednotlivú dávku až vo zvyčajnom čase. Neužívajte
dvojnásobnú dávku, aby ste nahradili vynechanú dávku.
Pri veľkostiach balenia so 7, 14, 28 a 56 tabletami si môžete skontrolovať
deň, na ktorý ste naposledy užili tabletu Clopidogrelu GSK tak, že si
pozriete kalendár vytlačený na blistri.

Ak prestanete užívať Clopidogrel GSK
Liečbu neukončujte. Skontaktujte sa so svojím lekárom alebo lekárnikom pred
tým, než liečbu ukončíte.

Ak máte ďalšie otázky týkajúce sa použitia tohto lieku, opýtajte sa svojho
lekára alebo lekárnika.


4. MOŽNÉ VEDĽAJŠIE ÚČINKY

Tak ako všetky lieky, aj Clopidogrel GSK môže spôsobovať vedľajšie účinky,
hoci sa neprejavia u každého.

Bezodkladne sa skontaktujte so svojím lekárom, ak sa u Vás objavia
nasledujúce príznaky:
- horúčka, príznaky infekcie alebo extrémna únava. Môžu byť dôsledkom
zriedkavého zníženia počtu niektorých krviniek.
- príznaky pečeňových problémov, ako napríklad zožltnutie pokožky
a/alebo očí (žltačka), ktoré môžu, ale aj nemusia byť spojené
s krvácaním prejavujúcim sa pod kožou ako veľmi malé červené bodky
a/alebo so zmätenosťou (v časti 2 si pozrite informácie pod názvom
„Buďte zvlášť opatrný pri užívaní Clopidogrelu GSK“).
- opuch v ústach alebo kožné problémy, ako napríklad vyrážky a svrbenie,
pľuzgiere na koži. Môžu to byť príznaky alergickej reakcie.

Najčastejší vedľajší účinok (postihuje 1 až 10 zo 100 pacientov), ktorý je
hlásený pri užívaní Clopidogrelu GSK, je krvácanie. Krvácanie sa môže
objaviť ako krvácanie do žalúdka alebo čriev, krvné podliatiny, hematóm
(nezvyčajné krvácanie alebo krvné podliatiny pod kožou), krvácanie z nosa,
krv v moči.
V malom počte prípadov bolo hlásené aj krvácanie do oka, vnútrolebečné
krvácanie, krvácanie do pľúc alebo do kĺbov.

Ak u Vás počas užívania Clopidogrelu GSK dôjde k dlhšie trvajúcemu
krvácaniu
Ak sa porežete alebo inak poraníte, zastavenie krvácania môže trvať dlhšie
ako zvyčajne. Súvisí to so spôsobom, akým Váš liek účinkuje, pretože
predchádza tvorbe krvných zrazenín. Drobné porezanie alebo poranenie, napr.
porezanie sa pri holení, Vás zvyčajne nemusí znepokojovať. Ak sa však kvôli
krvácaniu znepokojujete, bezodkladne sa musíte skontaktovať so svojím
lekárom (v časti 2 si pozrite informácie pod názvom „Buďte zvlášť opatrný
pri užívaní Clopidogrelu GSK“).

Ďalšie vedľajšie účinky, ktoré boli hlásené pri užívaní Clopidogrelu GSK,
sú:
Časté vedľajšie účinky (postihujú 1 až 10 zo 100 pacientov): hnačka, bolesť
brucha, poruchy trávenia alebo pálenie záhy.

Menej časté vedľajšie účinky (postihujú 1 až 10 z 1 000 pacientov): bolesť
hlavy, žalúdočný
vred, vracanie, napínanie na vracanie, zápcha, nadmerná plynatosť v žalúdku
alebo v črevách, vyrážky, svrbenie, závraty, pocit mravčenia a
necitlivosti.

Zriedkavý vedľajší účinok (postihuje 1 až 10 z 10 000 pacientov): vertigo
(pocit točenia).

Veľmi zriedkavé vedľajšie účinky (postihujú menej ako 1 z
10 000 pacientov): žltačka; silná bolesť brucha spojená s bolesťou chrbta
alebo bez nej; horúčka, ťažkosti s dýchaním niekedy spojené s kašľom;
generalizované (postihujúce celé telo) alergické reakcie; opuch v ústach,
pľuzgiere na koži; alergické prejavy na koži; zápal v ústach (stomatitída);
pokles krvného tlaku; zmätenosť; halucinácie; bolesť kĺbov; bolesť svalov;
zmeny vnímania chuti.

Váš lekár u Vás môže navyše zistiť zmeny vo výsledkoch vyšetrení krvi alebo
moču.

Ak začnete pociťovať akýkoľvek vedľajší účinok ako závažný alebo ak
spozorujete vedľajšie účinky, ktoré nie sú uvedené v tejto písomnej
informácii pre používateľov, povedzte to, prosím, svojmu lekárovi alebo
lekárnikovi.


5. AKO UCHOVÁVAť CLOPIDOGREL GSK

Uchovávajte mimo dosahu a dohľadu detí.

Nepoužívajte Clopidogrel GSK po dátume exspirácie, ktorý je uvedený na
balení.
Blistre z PVC/PE/PVDC-hliníka: Uchovávajte pri teplote do 25 °C.
Blistre z hliníka/hliníka a fľašky s tabletami: Uchovávajte pri teplote do
30 °C.

Lieky sa nesmú likvidovať odpadovou vodou alebo domovým odpadom. Nepoužitý
liek vráťte do lekárne. Tieto opatrenia pomôžu chrániť životné prostredie.


6. ĎALŠIE INFORMÁCIE

Čo Clopidogrel GSK obsahuje
- Liečivo je klopidogrel vo forme bisulfátu. Každá tableta obsahuje 75
mg klopidogrelu.
- Ďalšie zložky v jadre tablety sú bezvodá laktóza, mikrokryštalická
celulóza, krospovidón typ A, glyceroldibehenát, mastenec a v obale
tablety sú polyvinylalkohol, mastenec, makrogol 3350, lecitín (sójový
olej) (E322), oxid titaničitý (E171), červený oxid železitý (E172).

Ako vyzerá Clopidogrel GSK a obsah balenia
Filmom obalená tableta.
Ružová, 9 mm, okrúhla, bikonvexná, filmom obalená tableta s označením „I“
na jednej strane.

/Veľkosti balenia:/
Blistre: 7, 10, 14, 20, 28, 30, 50, 56, 60 a 90 tabliet.
Fľašky s tabletami: 100 tabliet.

Nie všetky veľkosti balenia musia byť uvedené na trh.


Držiteľ rozhodnutia o registrácii a výrobca


Držiteľ rozhodnutia o registrácii: GlaxoSmithKline Slovakia s.r.o.,
Bratislava, Slovenská republika


Výrobca: Actavis Ltd, B16, Bulebel Industrial Estate, Zejtun, Malta




Liek je schválený v členských štátoch Európskeho hospodárskeho priestoru
(EHP) pod nasledovnými názvami:



|Členský štát |Názov |
|Bulharsko, Cyprus, Dánsko, |CLOPIDOGREL GSK |
|Litva, Lotyšsko, Poľsko | |
|Česká republika, Maďarsko, |CLOPIDOGREL GSK 75 mg |
|Slovenská republika | |


Táto písomná informácia pre používateľov bola naposledy schválená v júni
2010.


Podrobné informácie o tomto lieku sú dostupné na internetovej stránke
Štátneho ústavu pre kontrolu liečiv: www.sukl.sk

Súhrn charakteristických vlastnosti lieku


Príloha č. 2 k rozhodnutiu o registrácii lieku, ev.č.: 2010/00140-REG


SÚHRN CHARAKTERISTICKÝCH VLASTNOSTÍ LIEKU


1. NÁZOV LIEKU

Clopidogrel GSK 75 mg
filmom obalené tablety


2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE

Každá filmom obalená tableta obsahuje 97,86 mg klopidogrel bisulfátu, čo
zodpovedá 75 mg klopidogrelu.

Pomocné látky: Každá filmom obalená tableta obsahuje 78,14 mg bezvodej
laktózy a 0,29 mg lecitínu (obsahuje sójový olej) (E322).

Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.


3. LIEKOVÁ FORMA

Filmom obalená tableta.

Ružová, 9 mm, okrúhla, bikonvexná, filmom obalená tableta s označením „I“
na jednej strane.


4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikácie

Klopidogrel je indikovaný na prevenciu aterotrombotických príhod u
dospelých:
( u pacientov po infarkte myokardu (prekonanom pred niekoľkými dňami
resp. v období kratšom než 35 dní), po ischemickej cievnej mozgovej
príhode (prekonanej pred 7 dňami resp. v období kratšom než 6 mesiacov)
alebo s diagnostikovaným periférnym arteriálnym ochorením.
( u pacientov s akútnym koronárnym syndrómom:
- akútny koronárny syndróm bez elevácie ST segmentu (nestabilná
angína pektoris alebo non-Q infarkt myokardu), vrátane pacientov,
ktorí sa podrobili zavedeniu stentu po perkutánnom koronárnom
zákroku, v kombinácii s kyselinou acetylsalicylovou (ASA).
- akútny infarkt myokardu s eleváciou ST segmentu v kombinácii s ASA
u farmakologicky liečených pacientov vhodných pre trombolytickú
liečbu.

Ďalšie informácie si prečítajte, prosím, v časti 5.1.

4.2 Dávkovanie a spôsob podávania

( Dospelí a starší pacienti
Klopidogrel sa má užívať v jednej dennej dávke 75 mg s jedlom alebo bez
jedla.

Pacienti s akútnym koronárnym syndrómom:
- pri akútnom koronárnom syndróme bez elevácie ST segmentu (nestabilná
angína pektoris alebo non-Q infarkt myokardu) sa má liečba
klopidogrelom začať jednou 300 mg nasycovacou dávkou a následne
pokračovať podávaním 75 mg jedenkrát denne (spolu s kyselinou
acetylsalicylovou (ASA) v dávke od 75 mg do 325 mg denne). Keďže vyššie
dávky ASA boli spojené s vyšším rizikom krvácania, neodporúča sa
podávať ASA v dávke vyššej ako 100 mg. Optimálna dĺžka liečby nebola
formálne stanovená. Údaje z klinických štúdií podporujú liečbu trvajúcu
až 12 mesiacov, pričom maximálny prínos sa pozoroval
po 3 mesiacoch (pozri časť 5.1).
- akútny infarkt myokardu s eleváciou ST segmentu: klopidogrel sa má
podávať v jednej dennej dávke 75 mg, pričom liečba sa začína 300 mg
nasycovacou dávkou v kombinácii s ASA a s trombolytikami alebo bez
nich. U pacientov starších ako 75 rokov sa má liečba klopidogrelom
začať bez nasycovacej dávky. Kombinovaná liečba sa má začať čo najskôr
po vzniku príznakov a má trvať minimálne štyri týždne. Prínos
kombinovanej liečby klopidogrelom a ASA trvajúcej viac ako štyri týždne
nebol pri tejto indikácii sledovaný (pozri časť 5.1).

( Farmakogenetika
Status pomalého metabolizátora CYP2C19 je spojený so zníženou odpoveďou
na liečbu klopidogrelom. Optimálna dávkovacia schéma pre pomalých
metabolizátorov dosiaľ nebola stanovená (pozri časť 5.2).

( Pediatrickí pacienti
Bezpečnosť a účinnosť klopidogrelu u detí a dospievajúcich dosiaľ
nebola stanovená.

( Porucha funkcie obličiek
U pacientov s poruchou funkcie obličiek sú skúsenosti s liečbou
obmedzené (pozri časť 4.4).

( Porucha funkcie pečene
U pacientov so stredne ťažkou poruchou funkcie pečene, ktorí môžu mať
hemoragickú diatézu, sú skúsenosti s liečbou obmedzené (pozri časť
4.4).

4.3 Kontraindikácie

( Precitlivenosť na liečivo, sójový olej, arašidový olej alebo na
ktorúkoľvek z pomocných látok tohto lieku.
( Ťažká porucha funkcie pečene.
( Aktívne patologické krvácanie, akým je krvácanie pri peptickom vrede
alebo intrakraniálna hemorágia.

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Vzhľadom na riziko krvácania a nežiaducich hematologických účinkov je
potrebné bezodkladne zvážiť vyšetrenie krvného obrazu a/alebo vykonanie
iných vhodných vyšetrení v prípade, keď sa v priebehu liečby objavia
klinické príznaky svedčiace o krvácaní (pozri časť 4.8). Tak ako iné
antiagregačné látky, aj klopidogrel sa má podávať opatrne pacientom
s možným rizikom zvýšeného krvácania po úraze, po chirurgickom zákroku
alebo v dôsledku iných patologických stavov a pacientom podstupujúcim
liečbu ASA, heparínom, inhibítormi glykoproteínu IIb/IIIa alebo
nesteroidnými protizápalovými liekmi (NSAID) vrátane Cox-2 inhibítorov.
Pacientov treba starostlivo sledovať kvôli akýmkoľvek známkam krvácania,
vrátane okultného krvácania, a to najmä v prvých týždňoch liečby a/alebo
po invazívnom kardiologickom zákroku alebo po chirurgickom zákroku. Súbežné
podávanie klopidogrelu a perorálnych antikoagulancií sa neodporúča, pretože
môže zvýšiť intenzitu krvácania (pozri časť 4.5).

Ak je u pacienta plánovaný chirurgický zákrok a užívanie antiagregačného
lieku je dočasne nežiaduce, musí sa podávanie klopidogrelu 7 dní pred
chirurgickým zákrokom prerušiť. Pacienti musia informovať lekára a zubára
o užívaní klopidogrelu pred naplánovaním akéhokoľvek chirurgického zákroku
a pred začatím užívania nového lieku. Klopidogrel predlžuje čas krvácania
a má sa podávať opatrne pacientom, ktorí majú lézie s tendenciou ku
krvácaniu (najmä ku gastrointestinálnemu alebo intraokulárnemu).

Pacientom treba povedať, že pri užívaní klopidogrelu (samotného alebo
v kombinácii s ASA) môže zastavenie krvácania trvať dlhšie ako zvyčajne a
že o každom nezvyčajnom krvácaní (miesto výskytu alebo doba trvania) musia
informovať ošetrujúceho lekára.
Po užívaní klopidogrelu bola vo veľmi zriedkavých prípadoch hlásená
trombotická trombocytopenická purpura (TTP), niekedy už po krátkodobej
expozícii. Je pre ňu charakteristická trombocytopénia a mikroangiopatická
hemolytická anémia sprevádzaná neurologickými príznakmi, renálnou
dysfunkciou alebo horúčkou. TTP je stav, ktorý je potenciálne smrteľný a
vyžaduje si bezodkladnú liečbu vrátane plazmaferézy.

Vzhľadom na nedostatok údajov sa neodporúča podávať klopidogrel počas
prvých 7 dní po akútnej ischemickej cievnej mozgovej príhode.

Farmakogenetika: Podľa údajov z literatúry dosahujú pacienti s geneticky
zníženou funkciou CYP2C19 nižšiu systémovú expozíciu aktívnym metabolitom
klopidogrelu a zníženú protidoštičkovú odpoveď a zvyčajne majú vyšší výskyt
kardiovaskulárnych príhod po infarkte myokardu ako pacienti s normálnou
funkciou CYP2C19 (pozri časť 5.2).

Keďže klopidogrel sa metabolizuje na aktívny metabolit čiastočne
prostredníctvom CYP2C19, dá sa očakávať, že užívanie liečiv, ktoré inhibujú
aktivitu tohto enzýmu, bude viesť k zníženým hladinám aktívneho metabolitu
klopidogrelu a k zníženiu klinickej účinnosti. Treba sa vyhnúť súbežnému
užívaniu liečiv, ktoré inhibujú CYP2C19 (zoznam inhibítorov CYP2C19 si
pozrite v časti 4.5, pozrite si tiež časť 5.2).
Hoci sa údaje o inhibícii CYP2C19 v rámci skupiny inhibítorov protónovej
pumpy líšia, klinické štúdie poukazujú na interakciu medzi klopidogrelom
a pravdepodobne všetkými látkami patriacimi do tejto skupiny. Preto sa
treba vyhnúť súbežnému užívaniu inhibítorov protónovej pumpy, pokiaľ ich
užívanie nie je absolútne nevyhnutné. Nie sú k dispozícii dôkazy o tom, že
iné lieky, ktoré znižujú aciditu v žalúdku, ako napríklad H2 blokátory
alebo antacidá, interferujú s antiagregačným účinkom klopidogrelu.

U pacientov s poruchou funkcie obličiek sú skúsenosti s liečbou obmedzené.
Preto sa má klopidogrel týmto pacientom podávať opatrne (pozri časť 4.2).

U pacientov so stredne ťažkou poruchou funkcie pečene, ktorí môžu mať
hemoragickú diatézu, sú skúsenosti s liečbou obmedzené. Preto sa má
klopidogrel týmto pacientom podávať opatrne (pozri časť 4.2).

/Galaktózová intolerancia, lapónsky deficit laktázy, glukózo-galaktózová/
/malabsorpcia/
Pacienti so zriedkavými dedičnými problémami galaktózovej intolerancie,
lapónskeho deficitu laktázy alebo glukózo-galaktózovej malabsorpcie nesmú
užívať tento liek.

/Lecitín/
Ak je pacient precitlivený na arašidy alebo sóju, nesmie užívať tento liek.

Fľaška s tabletami obsahuje vysúšadlo, ktoré sa nesmie prehltnúť.

4.5 Liekové a iné interakcie

Perorálne antikoagulanciá: súbežné podávanie klopidogrelu a perorálnych
antikoagulancií sa neodporúča, pretože môže zvýšiť intenzitu krvácania
(pozri časť 4.4).

Inhibítory glykoproteínu IIb/IIIa: klopidogrel sa má podávať opatrne
pacientom s možným rizikom zvýšeného krvácania po úraze, po chirurgickom
zákroku alebo v dôsledku iných patologických stavov, ktorí súbežne užívajú
inhibítory glykoproteínu IIb/IIIa (pozri časť 4.4).

Kyselina acetylsalicylová (ASA): ASA neovplyvnila klopidogrelom
sprostredkovanú inhibíciu ADP-indukovanej agregácie trombocytov, ale
klopidogrel zosilnil účinok ASA na agregáciu trombocytov indukovanú
kolagénom. Súbežné podanie 500 mg ASA dvakrát denne počas jedného dňa však
neviedlo k významne väčšiemu predĺženiu času krvácania vyvolanému užívaním
klopidogrelu. Medzi klopidogrelom a kyselinou acetylsalicylovou existuje
možnosť farmakodynamickej interakcie vedúcej k zvýšenému riziku krvácania.
Preto je pri ich súbežnom podávaní potrebná opatrnosť (pozri časť 4.4).
Klopidogrel a ASA boli však spolu podávané počas až 1 roka (pozri časť
5.1).

Heparín: v klinickej štúdii uskutočnenej so zdravými dobrovoľníkmi si
podávanie klopidogrelu nevyžiadalo úpravu dávky heparínu, ani nepozmenilo
účinok heparínu na koaguláciu. Súbežné podávanie heparínu nemalo žiaden
vplyv na inhibíciu agregácie trombocytov indukovanú klopidogrelom. Medzi
klopidogrelom a heparínom existuje možnosť farmakodynamickej interakcie
vedúcej k zvýšenému riziku krvácania. Preto je pri ich súbežnom podávaní
potrebná opatrnosť (pozri časť 4.4).

Trombolytiká: bezpečnosť súbežného podávania klopidogrelu, trombolytík s
fibrínovou špecificitou alebo bez nej a heparínov sa hodnotila u pacientov
s akútnym infarktom myokardu. Výskyt klinicky závažného krvácania bol
podobný ako pri podávaní trombolytík a heparínu súbežne s ASA (pozri časť
4.8).

NSAID: v klinickej štúdii uskutočnenej so zdravými dobrovoľníkmi zvýšilo
súbežné podávanie klopidogrelu a naproxénu okultné gastrointestinálne
krvácanie. Vzhľadom na nedostatok štúdií skúmajúcich interakcie s inými
NSAID však v súčasnosti nie je jasné, či existuje zvýšené riziko
gastrointestinálneho krvácania pri všetkých NSAID. Z tohto dôvodu sa NSAID,
vrátane Cox-2 inhibítorov, a klopidogrel majú súbežne podávať opatrne
(pozri časť 4.4).

/Iné súbežne podávané lieky//:/
Keďže klopidogrel sa metabolizuje na aktívny metabolit čiastočne
prostredníctvom CYP2C19, dá sa očakávať, že užívanie liečiv, ktoré inhibujú
aktivitu tohto enzýmu, bude viesť k zníženým hladinám aktívneho metabolitu
klopidogrelu a k zníženiu klinickej účinnosti. Treba sa vyhnúť súbežnému
užívaniu liečiv, ktoré inhibujú CYP2C19 (pozri časti 4.4 a 5.2).

Medzi liečivá, ktoré inhibujú CYP2C19, patria omeprazol a ezomeprazol,
fluvoxamín, fluoxetín, moklobemid, vorikonazol, flukonazol, tiklopidín,
ciprofloxacín, cimetidín, karbamazepín, oxkarbazepín a chloramfenikol.

/Inhibítory protónovej pumpy:/
Hoci sa údaje o inhibícii CYP2C19 v rámci skupiny inhibítorov protónovej
pumpy líšia, klinické štúdie poukazujú na interakciu medzi klopidogrelom
a pravdepodobne všetkými látkami patriacimi do tejto skupiny. Preto sa
treba vyhnúť súbežnému užívaniu inhibítorov protónovej pumpy, pokiaľ ich
užívanie nie je absolútne nevyhnutné. Nie sú k dispozícii dôkazy o tom, že
iné lieky, ktoré znižujú aciditu v žalúdku, akými sú H2 blokátory alebo
antacidá, interferujú s antiagregačným účinkom klopidogrelu.

Uskutočnilo sa niekoľko ďalších klinických štúdií, ktoré skúmali možné
farmakodynamické a farmakokinetické interakcie pri súbežnom podávaní
klopidogrelu a iných liekov. Pri súbežnom podávaní klopidogrelu
s atenololom, s nifedipínom alebo s kombináciou atenolol a nifedipín sa
nepozorovali žiadne klinicky významné farmakodynamické interakcie. Ďalej sa
zistilo, že farmakodynamický účinok klopidogrelu nebol významne ovplyvnený
súbežným podávaním fenobarbitalu, cimetidínu alebo estrogénu.

Farmakokinetika digoxínu alebo teofylínu sa pri súbežnom podávaní
klopidogrelu nezmenila. Antacidá neovplyvňujú rozsah absorpcie
klopidogrelu.

Údaje zo štúdií na ľudských pečeňových mikrozómoch ukazujú, že
karboxylovaný metabolit klopidogrelu môže inhibovať aktivitu cytochrómu
P450 2C9. To môže potenciálne viesť k zvýšeniu plazmatických hladín liečiv,
akými sú fenytoín a tolbutamid a NSAID, ktoré sú metabolizované cytochrómom
P450 2C9. Údaje zo štúdie CAPRIE ukazujú, že fenytoín a tolbutamid sa môžu
bezpečne podávať súbežne s klopidogrelom.

Odhliadnuc od horeuvedených informácií týkajúcich sa špecifických liekových
interakcií, neuskutočnili sa štúdie skúmajúce interakcie medzi
klopidogrelom a niektorými liekmi, ktoré sa bežne podávajú pacientom
s aterotrombotickým ochorením. Pacienti, ktorí sa zúčastnili klinických
štúdií s klopidogrelom, však súbežne užívali rôznorodé lieky, ako napríklad
diuretiká, betablokátory, ACE inhibítory, blokátory kalciových kanálov,
liečivá na zníženie hladiny cholesterolu, koronárne vazodilatanciá,
antidiabetiká (vrátane inzulínu), antiepileptiká a antagonisty GPIIb/III
bez toho, že by sa zaznamenali klinicky významné nežiaduce interakcie.

4.6 Gravidita a laktácia

Keďže nie sú k dispozícii žiadne klinické údaje o gravidných ženách
vystavených účinku klopidogrelu, ako preventívne opatrenie je vhodnejšie
neužívať klopidogrel počas gravidity.

Štúdie na zvieratách nepreukázali priame alebo nepriame škodlivé účinky na
graviditu, embryonálny/fetálny vývoj, pôrod alebo postnatálny vývoj (pozri
časť 5.3).

Nie je známe, či sa klopidogrel vylučuje do ľudského materského mlieka.
Štúdie na zvieratách preukázali vylučovanie klopidogrelu do materského
mlieka. Ako preventívne opatrenie sa počas liečby klopidogrelom nemá
pokračovať v dojčení.

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Klopidogrel nemá žiadny alebo má zanedbateľný vplyv na schopnosť viesť
vozidlá a obsluhovať stroje.

4.8 Nežiaduce účinky

Klopidogrel bol hodnotený z hľadiska bezpečnosti u viac než 42 000
pacientov, ktorí sa zúčastnili klinických štúdií, vrátane vyše 9 000
pacientov liečených 1 rok alebo dlhšie. Klinicky významné nežiaduce účinky
pozorované v štúdiách CAPRIE, CURE, CLARITY a COMMIT sú uvedené ďalej.
V štúdii CAPRIE bol klopidogrel v dávke 75 mg/deň celkovo dobre tolerovaný
v porovnaní s ASA v dávke 325 mg/deň, a to bez ohľadu na vek, pohlavie a
rasu. Údaje o nežiaducich reakciách boli získané okrem klinických štúdií aj
zo spontánnych hlásení.

Krvácanie je najčastejšia reakcia, ktorá bola hlásená najmä počas prvého
mesiaca liečby, a to tak v klinických štúdiách, ako aj v období po uvedení
lieku na trh.

V štúdii /CAPRIE/ bol celkový výskyt akéhokoľvek krvácania u pacientov
liečených klopidogrelom alebo ASA 9,3 %. Výskyt prípadov závažného
krvácania bol 1,4 % pri klopidogreli a 1,6 % pri ASA.
V štúdii /CURE/ bol výskyt prípadov závažného krvácania závislý od dávky ASA,
a to tak pri kombinácii klopidogrel + ASA (< 100 mg: 2,6 %; 100 - 200 mg:
3,5 %; > 200 mg: 4,9 %), ako aj pri kombinácii placebo + ASA (< 100 mg:
2,0 %; 100 - 200 mg: 2,3 %; > 200 mg: 4,0 %). Riziko krvácania (život
ohrozujúceho, závažného, nezávažného, iného) sa v priebehu štúdie
znižovalo: 0.-1. mesiac (klopidogrel: 9,6 %; placebo: 6,6 %), 1.-3. mesiac
(klopidogrel: 4,5 %; placebo: 2,3 %), 3.-6. mesiac (klopidogrel: 3,8 %;
placebo: 1,6 %), 6.-9. mesiac (klopidogrel: 3,2 %; placebo: 1,5 %), 9.-
12. mesiac (klopidogrel: 1,9 %; placebo: 1,0 %).

V priebehu 7 dní po vykonaní koronárneho bypassu nedošlo pri kombinácii
klopidogrel + ASA k žiadnemu nárastu počtu prípadov závažného krvácania
u pacientov, u ktorých sa liečba prerušila viac než päť dní pred
chirurgickým zákrokom (4,4 % klopidogrel + ASA oproti 5,3 % placebo + ASA).
U pacientov, ktorí v priebehu piatich dní pred vykonaním koronárneho
bypassu v liečbe ďalej pokračovali, bol výskyt prípadov závažného krvácania
9,6 % pri kombinácii klopidogrel + ASA a 6,3 % pri placebe + ASA.

V štúdii /CLARITY/ sa zistilo celkové zvýšenie výskytu krvácania v skupine
užívajúcej klopidogrel + ASA (17,4 %) oproti skupine užívajúcej
placebo + ASA (12,9 %). Výskyt závažného krvácania bol medzi skupinami
podobný (1,3 % v skupine užívajúcej klopidogrel + ASA oproti 1,1 %
v skupine užívajúcej placebo + ASA). Toto zistenie bolo konzistentné vo
všetkých podskupinách pacientov vytvorených podľa východiskových
charakteristík a typu fibrinolytickej alebo heparínovej liečby.
V štúdii /COMMIT/ bol celkový výskyt závažného necerebrálneho krvácania alebo
cerebrálneho krvácania nízky a podobný v obidvoch skupinách (0,6 % v
skupine užívajúcej klopidogrel + ASA oproti 0,5 % v skupine užívajúcej
placebo + ASA).

Nižšie v tabuľke sú uvedené nežiaduce reakcie, ktoré sa vyskytli buď počas
klinických štúdií, alebo boli získané zo spontánnych hlásení. Frekvencia
ich výskytu je definovaná pomocou nasledovnej konvencie:
časté (? 1/100, < 1/10);
menej časté (? 1/1 000, < 1/100);
zriedkavé (? 1/10 000, < 1/1 000);
veľmi zriedkavé (< 1/10 000).

V rámci každej triedy orgánových systémov sú nežiaduce reakcie na liek
usporiadané v poradí klesajúcej závažnosti.

|Trieda |Časté |Menej časté |Zriedkavé |Veľmi zriedkavé|
|orgánových | | | | |
|systémov | | | | |
|Poruchy krvi a| |Trombocytopéni|Neutropénia,|Trombotická |
|lymfatického | |a, leukopénia,|vrátane |trombocytopenic|
|systému | |eozinofília |závažnej |ká purpura |
| | | |neutropénie |(TTP) (pozri |
| | | | |časť 4.4), |
| | | | |aplastická |
| | | | |anémia, |
| | | | |pancytopénia, |
| | | | |agranulocytóza,|
| | | | |závažná |
| | | | |trombocytopénia|
| | | | |, |
| | | | |granulocytopéni|
| | | | |a, anémia |
|Poruchy | | | |Sérová choroba,|
|imunitného | | | |anafylaktoidné |
|systému | | | |reakcie |
|Psychické | | | |Halucinácie, |
|poruchy | | | |zmätenosť |
|Poruchy | |Intrakraniálne| |Poruchy |
|nervového | |krvácanie | |vnímania chuti |
|systému | |(niektoré | | |
| | |prípady boli | | |
| | |hlásené s | | |
| | |fatálnym | | |
| | |koncom), | | |
| | |bolesť hlavy, | | |
| | |parestézia, | | |
| | |závraty | | |
|Poruchy oka | |Očné krvácanie| | |
| | |(do spojovky, | | |
| | |do oka, do | | |
| | |sietnice) | | |
|Poruchy ucha a| | |Vertigo | |
|labyrintu | | | | |
|Poruchy ciev |Hematóm | | |Závažné |
| | | | |krvácanie, |
| | | | |krvácanie |
| | | | |z pooperačných |
| | | | |rán, |
| | | | |vaskulitída, |
| | | | |hypotenzia |
|Poruchy |Epistaxa | | |Krvácanie |
|dýchacej | | | |v dýchacích |
|sústavy, | | | |cestách |
|hrudníka a | | | |(hemoptýza, |
|mediastína | | | |pľúcne |
| | | | |krvácanie), |
| | | | |bronchospazmus,|
| | | | |intersticiálna |
| | | | |pneumonitída |
|Poruchy |Gastrointesti|Žalúdkový vred|Retroperito-|Gastrointestiná|
|gastrointestin|nál-ne |a dvanástnikov|neálne |lne a |
|álne-ho traktu|krvácanie, |ý vred, |krvácanie |retroperitoneál|
| |hnačka, |gastritída, | |ne krvácanie s |
| |bolesť |vracanie, | |fatálnym |
| |brucha, |nauzea, | |koncom, |
| |dyspepsia |zápcha, | |pankreatitída, |
| | |flatulencia | |kolitída |
| | | | |(vrátane |
| | | | |ulceróznej a |
| | | | |lymfocytickej |
| | | | |kolitídy), |
| | | | |stomatitída |
|Poruchy pečene| | | |Akútne zlyhanie|
|a žlčových | | | |pečene, |
|ciest | | | |hepatitída, |
| | | | |abnormálne |
| | | | |hodnoty |
| | | | |funkčných |
| | | | |vyšetrení |
| | | | |pečene |
|Poruchy kože a|Krvné |Vyrážka, | |Bulózna |
|podkožného |podliatiny |pruritus, | |dermatitída |
|tkaniva | |krvácanie do | |(toxická |
| | |kože (purpura)| |epidermálna |
| | | | |nekrolýza, |
| | | | |Stevensov-Johns|
| | | | |o-nov syndróm, |
| | | | |multiformný |
| | | | |erytém), |
| | | | |angioedém, |
| | | | |erytematózna |
| | | | |vyrážka, |
| | | | |urtikária, |
| | | | |ekzém, lichen |
| | | | |planus |
|Poruchy | | | |Muskuloskeletár|
|kostrovej a | | | |ne krvácanie |
|svalovej | | | |(hemartróza), |
|sústavy a | | | |artritída, |
|spojivového | | | |artralgia, |
|tkaniva | | | |myalgia |
|Poruchy | |Hematúria | |Glomerulonefrit|
|obličiek a | | | |ída, zvýšenie |
|močových ciest| | | |hladiny |
| | | | |kreatinínu |
| | | | |v krvi |
|Celkové |Krvácanie | | |Horúčka |
|poruchy a |v mieste | | | |
|reakcie v |vpichu | | | |
|mieste podania| | | | |
|Laboratórne a | |Predĺžený čas | | |
|funkčné | |krvácania, | | |
|vyšetrenia | |pokles počtu | | |
| | |neutrofilov, | | |
| | |pokles počtu | | |
| | |trombocytov | | |

4.9 Predávkovanie

Predávkovanie po podaní klopidogrelu môže viesť k predĺženiu času krvácania
a následne ku komplikáciám z krvácania. Ak sa vyskytne krvácanie, treba
zvážiť vhodnú liečbu.
Nie je známe žiadne antidotum voči farmakologickému účinku klopidogrelu. Ak
je potrebná urýchlená úprava predĺženého času krvácania, účinky
klopidogrelu je možné zvrátiť transfúziou trombocytov.


5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: inhibítory agregácie trombocytov okrem
heparínu, ATC kód: B01AC/04.

Klopidogrel je prekurzor, pričom jeden z jeho metabolitov je inhibítorom
agregácie trombocytov. Klopidogrel sa musí metabolizovať enzýmami CYP450,
aby sa vytvoril aktívny metabolit, ktorý inhibuje agregáciu trombocytov.
Aktívny metabolit klopidogrelu selektívne inhibuje väzbu adenozíndifosfátu
(ADP) na jeho receptor krvných doštičiek P2Y12 a následnú ADP-
sprostredkovanú aktiváciu glykoproteínového komplexu GPIIb/IIIa, čím
inhibuje agregáciu trombocytov. V dôsledku ireverzibilnej väzby sú krvné
doštičky exponované klopidogrelom postihnuté po zvyšok svojho prežívania
(približne 7 - 10 dní) a obnovenie normálnych funkcií krvných doštičiek sa
viaže na rýchlosť obnovy ich populácie. Agregácia krvných doštičiek
indukovaná inými agonistami ako ADP je tiež inhibovaná, a to blokádou
amplifikácie aktivácie krvných doštičiek uvoľneným ADP.
Keďže aktívny metabolit sa tvorí prostredníctvom enzýmov CYP450, z ktorých
niektoré sú polymorfné alebo podliehajú inhibícii inými liekmi, nie všetci
pacienti dosiahnu adekvátnu inhibíciu agregácie trombocytov.

Podávanie opakovaných dávok 75 mg denne viedlo k výraznej inhibícii ADP-
indukovanej agregácie trombocytov už od prvého dňa; miera inhibície
postupne narastala a dosiahla rovnovážny stav medzi 3. až 7. dňom.
Priemerná miera inhibície pozorovaná pri dávke 75 mg denne sa po dosiahnutí
rovnovážneho stavu pohybovala medzi 40 - 60 %. Agregácia trombocytov a čas
krvácania sa zvyčajne postupne vrátili na predliečebné hodnoty v priebehu 5
dní od ukončenia liečby.

Bezpečnosť a účinnosť klopidogrelu bola hodnotená v 4 dvojito zaslepených
štúdiách zahŕňajúcich viac než 80 000 pacientov: v štúdii CAPRIE sa
klopidogrel porovnával s ASA a v štúdiách CURE, CLARITY a COMMIT sa
klopidogrel porovnával s placebom, pričom obidve liečivá boli podávané
v kombinácii s ASA a ďalšou štandardnou liečbou.

Nedávny infarkt myokardu (IM), nedávna cievna mozgová príhoda alebo
diagnostikované periférne arteriálne ochorenie

V štúdii CAPRIE bolo zahrnutých 19 185 pacientov s aterotrombózou
manifestovanou nedávnym infarktom myokardu (< 35 dní), nedávnou ischemickou
cievnou mozgovou príhodou (7 dní až 6 mesiacov) alebo diagnostikovaným
periférnym arteriálnym ochorením (PAO). Pacientom bola náhodne pridelená
liečba klopidogrelom 75 mg/deň, alebo ASA 325 mg/deň a boli následne
sledovaní 1 až 3 roky. Väčšina pacientov v podskupine po infarkte myokardu
užívala ASA počas prvých dní po akútnom infarkte myokardu.

Klopidogrel v porovnaní s ASA významne znížil výskyt nových ischemických
príhod (kombinovaný cieľ tvorili infarkt myokardu, ischemická cievna
mozgová príhoda a smrť z cievnych príčin). V analýze všetkých
randomizovaných pacientov („intention to treat“) bolo zaznamenaných
939 príhod v skupine s klopidogrelom a 1 020 príhod v skupine s ASA
(zníženie relatívneho rizika (RRR) 8,7 % [95 % Interval spoľahlivosti (IS):
0,2 až 16,4]; p = 0,045), čo znamená, že na každých 1 000 pacientov
liečených 2 roky pripadá 10 ďalších pacientov [IS: 0 až 20], u ktorých sa
zabránilo vzniku novej ischemickej príhody. Analýza celkovej úmrtnosti ako
sekundárneho cieľa neukázala významný rozdiel medzi klopidogrelom (5,8 %) a
ASA (6,0 %).

V analýze podskupín podľa kvalifikačnej príhody (infarkt myokardu,
ischemická cievna mozgová príhoda a PAO) sa zistilo, že prínos bol zrejme
najväčší (dosahujúci štatistickú významnosť pri p = 0,003) u pacientov,
ktorí boli zaradení do štúdie na základe PAO (najmä u tých, ktorí
v minulosti taktiež prekonali infarkt myokardu) (RRR = 23,7 %; IS: 8,9 až
36,2) a bol slabší (významne sa nelíšil od prínosu pri ASA) u pacientov s
cievnou mozgovou príhodou (RRR = 7,3 %; IS: -5,7 až 18,7). U pacientov,
ktorí boli zaradení do štúdie výhradne na základe nedávno prekonaného
infarktu myokardu, bol klopidogrel numericky menej účinný, ale tento
rozdiel sa štatisticky nelíšil od ASA (RRR = -4,0 %; IS: -22,5 až 11,7).
V analýze podskupín podľa veku sa ďalej zistilo, že prínos klopidogrelu bol
u pacientov starších ako 75 rokov nižší ako pacientov vo veku ? 75 rokov.

Keďže cieľom štúdie CAPRIE nebolo hodnotiť účinnosť v jednotlivých
podskupinách, nie je jasné, či sú rozdiely v znížení relatívneho rizika
medzi kvalifikačnými príhodami skutočné alebo náhodné.

Akútny koronárny syndróm

V štúdii CURE bolo zahrnutých 12 562 pacientov s akútnym koronárnym
syndrómom bez elevácie ST segmentu (nestabilná angína pektoris alebo non-Q
infarkt myokardu), ktorí sa dostavili k lekárovi do 24 hodín od vzniku
posledného záchvatu bolesti na hrudníku alebo príznakov svedčiacich
o ischémii. Pre zaradenie do štúdie bolo nutné, aby mali pacienti buď zmeny
EKG spôsobené novou ischémiou, alebo minimálne dvojnásobný vzostup hodnôt
kardiálnych enzýmov alebo troponínu I alebo T nad hornú hranicu
referenčného rozpätia. Pacientom bola náhodne pridelená liečba
klopidogrelom (300 mg nasycovacia dávka a následne 75 mg/deň, N = 6 259),
alebo placebom (N = 6 303), pričom obidva sa podávali v kombinácii s ASA
(75 - 325 mg jedenkrát denne) a inou štandardnou liečbou. Pacienti boli
liečení počas až jedného roka. V štúdii CURE 823 (6,6 %) pacientov
podstupovalo súbežnú liečbu antagonistami receptorov GPIIb/IIIa. Heparíny
sa podávali viac než 90 % pacientom a relatívny výskyt krvácania nebol pri
podávaní klopidogrelu ani pri podávaní placeba významne ovplyvnený súbežnou
liečbou heparínmi.

Počet pacientov, u ktorých sa vyskytla príhoda definovaná ako primárny cieľ
[smrť z kardiovaskulárnych (KV) príčin, infarkt myokardu (IM), alebo cievna
mozgová príhoda], bol 582 (9,3 %) v skupine liečenej klopidogrelom a 719
(11,4 %) v skupine liečenej placebom, pričom sa v skupine liečenej
klopidogrelom dosiahlo 20 % zníženie relatívneho rizika (95 % IS: 10 % -
28 %; p = 0,00009), [relatívne riziko sa znížilo o 17 % u pacientov, ktorí
podstúpili konzervatívnu liečbu, o 29 % u pacientov, ktorí podstúpili
perkutánnu transluminálnu koronárnu angiografiu (PTCA) angioplastiku
so zavedením stentu alebo bez neho a o 10 % u pacientov, ktorí podstúpili
aortokoronárny bypass (coronary artery bypass graft, CABG)]. Podarilo sa
zabrániť vzniku nových kardiovaskulárnych príhod (primárny cieľ), pričom sa
dosiahlo zníženie relatívneho rizika o 22 % (IS: 8,6; 33,4) počas 0.-
1. mesiaca štúdie, o 32 % (IS: 12,8; 46,4) počas 1.-3. mesiaca štúdie, o
4 % (IS: -26,9; 26,7) počas 6.-9. mesiaca štúdie a o 14 % (IS: -31,6; 44,2)
počas 9.-12. mesiaca štúdie. Z toho vyplýva, že prínos pozorovaný v skupine
užívajúcej klopidogrel + ASA sa po 3 mesiacoch trvania liečby ďalej
nezvyšoval, zatiaľ čo riziko krvácania pretrvávalo (pozri časť 4.4).

V štúdii CURE bolo užívanie klopidogrelu spojené s poklesom potreby
podávania trombolytickej liečby (RRR = 43,3 %; IS: 24,3 %, 57,5 %)
a inhibítorov GPIIb/IIIa (RRR = 18,2 %; IS: 6,5 %, 28,3 %).

Počet pacientov, u ktorých sa vyskytla príhoda definovaná v rámci
združeného primárneho cieľa (smrť z KV príčin, IM, cievna mozgová príhoda
alebo refraktérna ischémia), bol 1 035 (16,5 %) v skupine liečenej
klopidogrelom a 1 187 (18,8 %) v skupine liečenej placebom, pričom sa
v skupine liečenej klopidogrelom dosiahlo 14 % zníženie relatívneho rizika
(95 % IS: 6 % - 21 %, p = 0,0005). Tento prínos sa dosiahol hlavne vďaka
štatisticky významnému zníženiu výskytu IM [287 (4,6 %) v skupine liečenej
klopidogrelom a 363 (5,8 %) v skupine liečenej placebom]. Nepozoroval sa
žiaden vplyv liečby na výskyt opakovanej hospitalizácie kvôli nestabilnej
angíne pektoris.

Výsledky dosiahnuté v skupinách pacientov s rozdielnymi charakteristikami
(napríklad s nestabilnou angínou pektoris alebo non-Q infarktom myokardu,
pacienti s nízkym až vysokým rizikom, s diabetes, s potrebou
revaskularizácie, s rozdielnym vekom, pohlavím a pod.) sa zhodovali s
výsledkami primárnej analýzy. Najmä údaje získané z post-hoc analýzy 2 172
pacientov (17 % z celkového počtu pacientov v štúdii CURE), ktorí sa
podrobili zavedeniu stentu (Stent-CURE), ukázali, že pri klopidogreli sa v
porovnaní s placebom preukázalo významné RRR (zníženie relatívneho rizika)
o 26,2 % v prospech klopidogrelu pri združenom primárnom cieli (smrť z KV
príčin, IM, cievna mozgová príhoda) a tiež významné RRR o 23,9 % pri druhom
združenom primárnom cieli (smrť z KV príčin, IM, cievna mozgová príhoda
alebo refraktérna ischémia). Bezpečnostný profil klopidogrelu v tejto
podskupine pacientov okrem toho nevyvolal žiadne zvláštne obavy. Výsledky
získané v tejto podskupine sú preto v súlade s celkovými výsledkami štúdie.

Prínosy pozorované pri užívaní klopidogrelu nezáviseli od ďalšej akútnej či
dlhodobej liečby kardiovaskulárnymi liekmi (akými sú heparín/LMWH,
antagonisty GPIIb/IIIa, lieky znižujúce hladinu lipidov, betablokátory a
ACE inhibítory). Účinnosť klopidogrelu sa pozorovala nezávisle od dávky ASA
(75 - 325 mg raz denne).

U pacientov s akútnym IM s eleváciou ST segmentu sa bezpečnosť a účinnosť
klopidogrelu hodnotila v 2 randomizovaných, placebom kontrolovaných,
dvojito zaslepených štúdiách CLARITY a COMMIT.

V štúdii CLARITY bolo zahrnutých 3 491 pacientov, ktorí sa dostavili k
lekárovi do 12 hodín od vzniku infarktu myokardu s eleváciou ST a u ktorých
sa plánovala trombolytická liečba. Pacienti užívali klopidogrel (300 mg
nasycovacia dávka a následne 75 mg/deň, n = 1 752), alebo placebo
(n = 1 739), pričom obidva sa podávali v kombinácii s ASA (150 až 325 mg
ako nasycovacia dávka a následne 75 až 162 mg/deň), fibrinolytikum a podľa
vhodnosti heparín. Pacienti boli následne sledovaní 30 dní. Kombinovaný
primárny cieľ bol výskyt okludovanej artérie spôsobujúcej infarkt
na angiograme pred prepustením z nemocnice, alebo smrť, alebo rekurentný IM
pred koronárnou angiografiou. U pacientov, ktorí nepodstúpili angiografiu,
tvorili primárny cieľ smrť alebo rekurentný infarkt myokardu do 8. dňa
alebo do prepustenia z nemocnice. Populácia pacientov zahŕňala 19,7 % žien
a 29,2 % pacientov vo veku ? 65 rokov. Celkovo 99,7 % pacientov užívalo
fibrinolytiká (s fibrínovou špecificitou: 68,7 %, bez fibrínovej
špecificity: 31,1 %), 89,5 % užívalo heparín, 78,7 % užívalo betablokátory,
54,7 % užívalo ACE inhibítory a 63 % užívalo statíny.

Pätnásť percent (15,0 %) pacientov v skupine s klopidogrelom a 21,7 % v
skupine s placebom dosiahlo primárny cieľ, čo predstavuje 6,7 % zníženie
absolútneho rizika a 36 % zníženie relatívneho rizika v prospech
klopidogrelu (95 % IS: 24, 47 %; p < 0,001), čo súviselo najmä so znížením
výskytu okludovanej artérie spôsobujúcej infarkt. Tento prínos bol
konzistentný vo všetkých vopred definovaných podskupinách vytvorených podľa
veku a pohlavia pacientov, lokalizácie infarktu a typu použitého
fibrinolytika alebo heparínu.

V štúdii COMMIT s 2x2 faktorovou koncepciou bolo zahrnutých 45 852
pacientov, ktorí sa dostavili k lekárovi do 24 hodín od vzniku príznakov
suspektného IM, na ktorý poukazoval aj abnormálny nález na EKG (t.j. ST
elevácia, ST depresia alebo blokáda ľavého ramienka). Pacienti užívali
klopidogrel (75 mg/deň, n = 22 961), alebo placebo (n = 22 891), a to v
kombinácii s ASA (162 mg/deň), počas 28 dní alebo do prepustenia z
nemocnice. Združené primárne ciele boli smrť z akejkoľvek príčiny a prvý
výskyt opakovaného infarktu, cievna mozgová príhoda alebo smrť. Populácia
pacientov zahŕňala 27,8 % žien, 58,4 % pacientov vo veku ? 60 rokov (26 %
? 70 rokov) a 54,5 % pacientov, ktorí užívali fibrinolytiká.

Klopidogrel významne znížil relatívne riziko výskytu smrti z akejkoľvek
príčiny o 7 % (p = 0,029) a relatívne riziko výskytu kombinácie opakovaného
infarktu, cievnej mozgovej príhody alebo smrti o 9 % (p = 0,002), čomu
zodpovedá zníženie absolútneho rizika o 0,5 % a 0,9 %. Tento prínos bol
konzistentný vo všetkých vekových skupinách, pri oboch pohlaviach a pri
podávaní či nepodávaní fibrinolytík a pozoroval sa už do 24 hodín.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

/Absorpcia/
Klopidogrel sa po jednorazovej a opakovaných perorálnych dávkach 75 mg
denne rýchlo absorbuje. Priemerné maximálne plazmatické hladiny nezmeneného
klopidogrelu (približne 2,2 - 2,5 ng/ml po jednorazovej perorálnej dávke
75 mg) sa dosiahli približne 45 minút po podaní. Na základe údajov o
vylučovaní metabolitov klopidogrelu do moču je jeho absorpcia minimálne
50 %.

/Distribúcia/
Klopidogrel a hlavný cirkulujúci (neaktívny) metabolit sa
/in/ /vitro/ reverzibilne viažu na plazmatické bielkoviny u ľudí (prvý z 98 % a
druhý z 94 %). Väzba je /in vitro/ v širokom koncentračnom rozmedzí
nesaturovateľná.

/Metabolizmus/
Klopidogrel sa intenzívne metabolizuje v pečeni. Klopidogrel sa /in vitro/ a
/in vivo/ metabolizuje dvoma hlavnými metabolickými cestami: jedna je
sprostredkovaná esterázami a vedie k hydrolýze na jeho neaktívny derivát
kyseliny karboxylovej (85 % cirkulujúcich metabolitov) a jedna je
sprostredkovaná viacerými cytochrómami P450. Klopidogrel sa metabolizuje
najprv na intermediárny metabolit 2-oxo-klopidogrel. Následný metabolizmus
intermediárneho metabolitu 2-oxo-klopidogrelu vedie k tvorbe aktívneho
metabolitu, tiolového derivátu klopidogrelu. Táto metabolická cesta je
/in vitro/ sprostredkovaná enzýmami CYP3A4, CYP2C19, CYP1A2 a CYP2B6. Aktívny
tiolový metabolit, ktorý bol izolovaný /in vitro/, sa rýchlo a ireverzibilne
viaže na receptory krvných doštičiek, a tak inhibuje agregáciu trombocytov.

/Eliminácia/
Po podaní perorálnej dávky 14C-značeného klopidogrelu sa u ľudí približne
50 % vylúčilo močom a približne 46 % stolicou počas 120 hodín po podaní
dávky. Po jednorazovej perorálnej dávke 75 mg bol polčas klopidogrelu
približne 6 hodín. Po jednorazovom a opakovanom podávaní bol eliminačný
polčas hlavného cirkulujúceho (neaktívneho) metabolitu 8 hodín.

/Farmakogenetika/
Klopidogrel je aktivovaný niekoľkými polymorfnými enzýmami cytochrómu
CYP450. CYP2C19 sa podieľa na tvorbe tak aktívneho metabolitu, ako aj
intermediárneho metabolitu 2-oxo-klopidogrelu. Farmakokinetika
a antiagregačný účinok aktívneho metabolitu klopidogrelu, meraný stanovením
agregácie trombocytov /ex vivo/, sa líšia v závislosti od genotypu CYP2C19.
Alela CYP2C19*1 zodpovedá za plne funkčný metabolizmus, zatiaľ čo alely
CYP2C192 a CYP2C193 zodpovedajú za znížený metabolizmus. Alely CYP2C19*2
a CYP2C19*3 sú zodpovedné za 85 % zníženej funkcie u ľudí bielej pleti
a 99 % u Ázijcov. Ďalšie alely, ktoré sú spojené so zníženým metabolizmom,
sú CYP2C194, 5, 6, 7 a *8, ale tieto sa v celkovej populácii vyskytujú
menej často. Publikované frekvencie výskytu častých fenotypov a genotypov
CYP2C19 sú uvedené v nasledujúcej tabuľke.

Frekvencia výskytu fenotypu a genotypu CYP2C19

Frekvencia výskytu (%)
| |Belosi |Černosi |Číňania |
| |(n = 1 356) |(n = 966) |(n = 573) |
|Rýchly metabolizmus: CYP2C191/1 |74 |66 |38 |
|Intermediárny metabolizmus: |26 |29 |50 |
|CYP2C191/2 alebo 1/3 | | | |
|Pomalý metabolizmus: CYP2C192/2, |2 |4 |14 |
|2/3 alebo 3/3 | | | |

Dosiaľ sa vplyv genotypu CYP2C19 na farmakokinetiku aktívneho metabolitu
klopidogrelu hodnotil u 227 jedincov v 7 publikovaných štúdiách. Znížený
metabolizmus CYP2C19 u intermediárnych a pomalých metabolizátorov znížil
hodnoty Cmax a AUC aktívneho metabolitu o 30 - 50 % po nasycovacích dávkach
300 alebo 600 mg a udržiavacích dávkach 75 mg. Nižšia expozícia aktívnym
metabolitom má za následok nižšiu inhibíciu trombocytov alebo vyššiu
reziduálnu reaktivitu trombocytov. Dosiaľ bola znížená protidoštičková
odpoveď na klopidogrel zaznamenaná u intermediárnych a pomalých
metabolizátorov v 21 publikovaných štúdiách zahŕňajúcich 4 520 jedincov.
Relatívny rozdiel v protidoštičkovej odpovedi medzi genotypovými skupinami
sa medzi štúdiami líši v závislosti od metódy použitej na vyhodnotenie
odpovede, ale zvyčajne je väčší než 30 %.

Súvislosť medzi genotypom CYP2C19 a výsledkom liečby klopidogrelom sa
hodnotila v 2 post-hoc analýzach klinických štúdií (podštúdie CLARITY
[n = 465] a TRITON-TIMI 38 [n = 1 477]) a v 5 kohortných štúdiách (celkovo
n = 6 489). V prípade CLARITY a jednej kohortnej štúdie (n = 765; Trenk) sa
výskyt kardiovaskulárnych príhod v súvislosti s genotypom významne nelíšil.
V TRITON-TIMI 38 a 3 kohortných štúdiách (n = 3 516; Collet, Sibbing,
Giusti) bol u pacientov so statusom zhoršeného metabolizátora (kombinácia
intermediárneho a pomalého) zaznamenaný vyšší výskyt kardiovaskulárnych
príhod (smrť, infarkt myokardu a cievna mozgová príhoda) alebo trombózy
stentov v porovnaní s rýchlymi metabolizátormi. V piatej kohortnej štúdii
(n = 2 208; Simon) bol zvýšený výskyt príhod pozorovaný iba u pomalých
metabolizátorov.

Farmakogenetické testy môžu identifikovať genotypy spojené s variabilitou
aktivity CYP2C19.

Môžu existovať genetické varianty ďalších enzýmov CYP450 so schopnosťou
ovplyvniť biotransformáciu klopidogrelu na aktívny metabolit.

Osobitné skupiny pacientov

Farmakokinetika aktívneho metabolitu klopidogrelu v týchto osobitných
skupinách pacientov nie je známa.

/Porucha funkcie obličiek/
Po opakovaných dávkach 75 mg klopidogrelu denne po dobu 10 dní bola
u jedincov s ťažkým ochorením obličiek (klírens kreatinínu
od 5 do 15 ml/min) inhibícia ADP-indukovanej agregácie trombocytov nižšia
(25 %) ako inhibícia pozorovaná u zdravých jedincov, avšak predĺženie času
krvácania bolo podobné ako u zdravých dobrovoľníkov užívajúcich 75 mg
klopidogrelu denne. Navyše klinická znášanlivosť lieku bola dobrá
u všetkých pacientov.

/Porucha funkcie pečene/
Po opakovaných dávkach 75 mg klopidogrelu denne bola u pacientov s ťažkou
poruchou funkcie pečene inhibícia ADP-indukovanej agregácie trombocytov
podobná ako inhibícia pozorovaná u zdravých jedincov. Priemerné predĺženie
času krvácania bolo v týchto dvoch skupinách tiež podobné.

/Rasa/
Prevalencia alel CYP2C19, ktoré majú za následok intermediárny alebo pomalý
metabolizmus CYP2C19, sa líši v závislosti od rasy/etnickej príslušnosti
(pozri Farmakogenetika). V literatúre sú dostupné obmedzené údaje
o ázijských populáciách na hodnotenie klinického dôsledku genotypizácie
tohto CYP na klinické výsledky.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Najčastejšie pozorovaným účinkom počas predklinických štúdií na potkanoch a
na paviánoch boli zmeny týkajúce sa pečene. Tieto sa vyskytovali pri dávke
predstavujúcej najmenej 25-násobok expozície pozorovanej u ľudí užívajúcich
klinickú dávku 75 mg/deň a boli dôsledkom účinku na pečeňové enzýmy
zúčastnené na metabolizme. Pri terapeutickej dávke nebol u ľudí užívajúcich
klopidogrel pozorovaný účinok na pečeňové enzýmy.
Pri veľmi vysokých dávkach klopidogrelu bola u potkanov a paviánov hlásená
aj žalúdočná neznášanlivosť (gastritída, erózie žalúdočnej sliznice a/alebo
vracanie).

Nepreukázal sa karcinogénny účinok klopidogrelu pri podávaní myšiam počas
78 týždňov a potkanom počas 104 týždňov v dávke 77 mg/kg/deň
(predstavujúcej najmenej 25-násobok expozície pozorovanej u ľudí
užívajúcich klinickú dávku 75 mg/deň).

Genotoxicita klopidogrelu bola testovaná v rôznych /in vitro/ a /in/
/vivo/ štúdiách, pričom sa nepreukázal žiaden genotoxický účinok.

Zistilo sa, že klopidogrel nemá účinok na plodnosť samčekov a samičiek
potkanov a nemá teratogénny potenciál ani u potkanov, ani u králikov. Pri
podávaní dojčiacim potkanom spôsobil klopidogrel nevýrazné spomalenie
vývoja potomstva. Špecifické farmakokinetické štúdie uskutočnené
s rádioaktívne značeným klopidogrelom preukázali, že pôvodná zlúčenina
alebo jej metabolity sa vylučujú do materského mlieka. V dôsledku toho nie
je možné vylúčiť možný priamy účinok (mierna toxicita), ako aj nepriamy
účinok (nízka vnímavosť chuti).


6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

Jadro:
Bezvodá laktóza
Mikrokryštalická celulóza
Krospovidón typ A
Glyceroldibehenát
Mastenec

Obal:
Polyvinylalkohol
Mastenec
Makrogol 3350
Lecitín (sójový olej) (E322)
Oxid titaničitý (E171)
Červený oxid železitý (E172)

6.2 Inkompatibility

Neaplikovateľné

6.3 Čas použiteľnosti

Blistre z PVC/PE/PVDC-hliníka: 1 rok
Blistre z hliníka/hliníka a fľašky s tabletami: 3 roky

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Blistre z PVC/PE/PVDC-hliníka: Uchovávajte pri teplote do 25 °C.
Blistre z hliníka/hliníka a fľašky s tabletami: Uchovávajte pri teplote do
30 °C.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

Blistre z PVC/PE/PVDC-hliníka alebo z hliníka/hliníka. Fľašky (HDPE)
s tabletami uzatvorené vyklápacím viečkom (LDPE) s poistným krúžkom
a obsahujúce vysúšadlo (silikagél).

/Veľkosti balenia:/

Blistre: 7, 10, 14, 20, 28, 30, 50, 56, 60 a 90 tabliet.
Fľašky s tabletami: 100 tabliet.

Nie všetky veľkosti balenia musia byť uvedené na trh.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu a iné zaobchádzanie s liekom

Žiadne zvláštne požiadavky.


7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

GlaxoSmithKline Slovakia s.r.o., Bratislava, Slovenská republika


8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO

16/0392/10-S


9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/ PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE


10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU

Jún 2010

Podrobné informácie o tomto lieku sú dostupné na internetovej stránke
Štátneho ústavu pre kontrolu liečiv: www.sukl.sk