Písomná informácia pre používateľov


Príloha č. 2 k rozhodnutiu o predĺžení registrácie lieku, ev. č.
2107/10414

Príloha č. 3 k rozhodnutiu o prevode registrácie lieku, ev. č. 2108/02717





PÍSOMNÁ INFORMÁCIA PRE POUŽÍVATEĽOV


SINDAXEL
30 mg/5 ml, 100 mg/16,7ml, 300 mg/50 ml infúzny koncentrát



Paklitaxel

Pozorne si prečítajte celú písomnú informáciu skôr, ako začnete používať
Váš liek.
1. Túto písomnú informáciu si uschovajte. Možno bude potrebné, aby ste si
ju znovu prečítali.
2. Ak máte akékoľvek ďalšie otázky, obráťte sa na svojho lekára alebo
lekárnika.
3. Tento liek bol predpísaný Vám. Nedávajte ho nikomu inému. Môže mu
uškodiť, dokonca aj vtedy, ak má rovnaké príznaky ako Vy.
4. Ak začnete pociťovať akýkoľvek vedľajší účinok ako závažný alebo ak
spozorujete vedľajšie účinky, ktoré nie sú uvedené v tejto písomnej
informácii pre používateľov, povedzte to, prosím, svojmu lekárovi alebo
lekárnikovi.


V tejto písomnej informácii pre používateľov:
1. Čo je SINDAXEL a na čo sa používa
2. Skôr ako použijete SINDAXEL
3. Ako používať SINDAXEL
4. Možné vedľajšie účinky
5. Ako uchovávať SINDAXEL
6. Ďalšie informácie

/Infúzny koncentrát SINDAXEL podáva iba zdravotnícky personál, ktorý/
/zodpovie Vaše otázky, ktoré môžete mať po prečítaní tejto písomnej/
/informácie pre používateľov./


1. ČO JE SINDAXEL A NA ČO SA POUŽÍVA

Liek SINDAXEL je určený na liečbu rôznych typov nádorových ochorení,
napríklad:

/Rakovina vaječníkov/ /( pokročilá alebo rozširujúca sa rakovina vaječníkov,/
/zostatkový nádor >1 cm po laparotómii)/
Buď ako úvodná liečba v kombinácii s liekom obsahujúcim platinu,
cisplatina, alebo ako liečba druhej línie , keď sa neosvedčila liečba inými
liekmi obsahujúcimi platinu.

/Rakovina prsníka/ /(liečba počiatočnej rakoviny prsníka po chirurgickom/
/odstránení primárneho nádoru//,/ /pokročilá alebo rozširujúca sa rakovina/
/prsníka)/
Ako podporná terapia po liečbe antracyklínami a cyklofosfamidami (AC).
Ako úvodná liečba buď v kombinácii s liekmi patriacimi do skupiny známej
ako antracyklíny u pacientov pre ktorých je vhodná antracyklínová liečba
alebo liekom nazývaným trastuzumab.
U pacientov, u ktorých zlyhala štandardná liečba antracyklínmi, alebo u
ktorých takáto liečba nepripadá do úvahy.

/Určitý typ/ /rakoviny pľúc/ /(nemalobunkový karcinóm pľúc)/
V kombinácii s cisplatinou na liečbu nemalobunkového karcinómu pľúc
u pacientov, u ktorých nie je možné uskutočniť radikálny spôsob liečby
(chirurgický výkon alebo ožiarenie).

2. SKÔR AKO POUŽIJETE SINDAXEL

Nepoužívajte SINDAXEL:
- keď ste precitlivený (alergický) na paklitaxel alebo na ktorúkoľvek
z ďalších zložiek
SINDAXEL špeciálne ricínoleoylmakrogol-glycerol
- keď dojčíte
- keď máte výrazne zníženú funkciu pečene
- keď máte príliš nízky počet bielych krviniek (neutrofilné granulocyty).
Tieto sú kontrolované nemocničným personálom.
- keď máte súčasne ťažkú , nezvládnuteľnú infekciu.

Buďte zvlášť opatrný pri používaní SINDAXELU:
- ak spozorujete výraznú alergickú (precitlivelú) reakciu (napr.
dýchavičnosť, nízky krvný tlak, opuch tváre alebo vyrážku)
- ak máte závažné zmeny v zložení krvi; Váš lekár Vám bude kontrolovať
krvný obraz pred každým podaním SINDAXELU
- ak pocítite srdcové problémy počas podania SINDAXELU; Váš lekár
skontroluje správnu funkciu Vášho srdca pred ďalším podaním SINDAXELU
- ak ste liečený(á) kombináciou liekov SINDAXEL a doxorubicín alebo
trastuzumab; Vaša funkcia srdca bude vyšetrená pred liečbou i počas
liečby
- ak sa u Vás vyskytne pretrvávajúci pocit tŕpnutia, mravenčenia alebo
bolesť rúk a nôh (periférna neuropatia); dávka SINDAXELU má byť znížená
- pokiaľ máte hnačku počas alebo krátko po podaní SINDAXELU; môže sa jednať
o zápal hrubého čreva. Váš lekár má zvážiť túto možnosť.
- pokiaľ sa u Vás zároveň robí ožarovanie pľúc alebo beriete gemcitabín;
existuje zvýšené riziko výskytu zápalu pľúc (intersticiálna pneumónia)
- ak sa u Vás objaví tažký zápal slizníc ; dávka SINDAXELU má byť
znížená
- pacienti mužského pohlavia liečení SINDAXELOM nesmú počas liečby a 6
mesiacov po liečbe splodiť dieťa, pretože liečba môže spôsobiť vrodené
poruchy.



Užívanie iných liekov

Ak užívate alebo ste v poslednom čase užívali ešte iné lieky, vrátane
liekov, ktorých výdaj nie je viazaný na lekársky predpis, prosím, oznámte
to svojmu lekárovi, pretože iné lieky môžu ovplyvniť liečbu SINDAXELOM.
SINDAXEL sa môže používať spolu s cimetidínom (H2 – antagonista).
Pri užívaní nasledujúcich liekov počas liečebného cyklu s paklitaxelom sa
vyžaduje zvýšená pozornosť: erytromycín, rifampicín (antibiotiká),
fluoxetín (antidepresívum), gemfibrozil (liek na znižovanie hladiny tukov),
karbamazepín, fenytoín, fenobarbital (antiepileptiká), efavirenz
a nevirapín a užívanie inhibítorov proteázy (liek na liečbu AIDS).

Ak sa SINDAXEL používa v kombinácii s cisplatinou, odporúča sa podávať
paklitaxel pred cisplatinou.
Ak sa SINDAXEL používa v kombinácii s doxorubicínom, odporúča sa podávať
paklitaxel po doxorubicíne

Tehotenstvo a dojčenie
/Tehotenstvo/
Pred začatím liečby paklitaxelom povedzte svojmu lekárovi, ak ste tehotná,
ak si myslíte, že môžete byť tehotná, alebo ak zvažujete otehotnenie. Tak
ako iné cytotoxické lieky, aj paklitaxel môže poškodiť Vaše dieťa, ak sa
používa počas tehotenstva. Preto sa paklitaxel nesmie používať počas
tehotenstva. Počas liečby paklitaxelom máte dbať na to, aby ste
neotehotneli a okamžite po otehotnení informujte svojho ošetrujúceho
lekára.

/Dojčenie/
Nie je známe, či sa paklitaxel vylučuje do materského mlieka. Počas liečby
SINDAXELOM nesmiete dojčiť. Čiže musíte prestať dojčiť počas celej liečby
SINDAXELOM. Nezačínajte dojčiť znova, kým Vám lekár nepovie, že to je
bezpečné.

Vedenie vozidla a obsluha strojov
Neskúmalo sa, či liečba SINDAXELOM ovplyvňuje schopnosť viesť vozidlá.
SINDAXEL obsahuje alkohol (396 mg/ml), a preto by ste hneď po liečbe nemali
viesť vozidlá ani obsluhovať stroje. Poraďte sa so svojím lekárom.

3. AKO UŽÍVAŤ SINDAXEL

SINDAXEL sa podáva pod dohľadom lekára, ktorý Vám môže poskytnúť ďalšie
informácie.




Spôsob podávania

SINDAXEL sa najprv nariedi. Infúzny roztok pripravený na použitie sa potom
podáva do cievy ako intravenózna infúzia (do žily z infúzneho stojana).




Dávkovanie

Váš Lekár Vám predpíše potrebnú dávku a určí počet dávok. Dávka závisí od
typu a závažnosti liečenej rakoviny a od Vašej výšky a hmotnosti, z čoho
lekár vypočíta povrch Vášho tela v štvorcových metroch (m2). Okrem toho sa
zohľadnia výsledky Vašich krvných testov a Váš zdravotný stav.
V prípade potreby lekár upraví dávkovanie počas liečby.
Dávka sa bude podávať počas 3 alebo 24 hodín.
Pred každou liečbou SINDAXELOM môžete tiež dostať špecifickú predbežnú
liečbu vo forme niekoľkých rôznych liekov (dexametazon a difenhydramín
alebo chlorfeniramín a cimetidín alebo ranitidín). Táto predbežná liečba je
potrebná na zabránenie vzniku závažných alergických reakcií (pozri časť 4.
Možné vedľajšie účinky).

Ak máte nádor vaječníkov, ďalšia liečba často pozostáva z podávania
protirakovinového lieku cisplatiny.

Ak máte nádor prsníka, tento liek sa môže kombinovať s trastuzumabom alebo
doxorubicínom – tieto lieky sa podobne ako SINDAXEL používajú na liečbu
rakoviny.

4. MOŽNÉ VEDĽAJŠIE ÚČINKY

Vedľajšie účinky sú uvedené podľa výskytu v nasledujúcej tabuľke:


|Veľmi časté: |Viac ako 1 z 10 liečených pacientov |
|Časté: |Menej ako 1 z 10, ale viac ako 1 zo 100 liečených |
| |pacientov |
|Menej časté: |Menej ako 1 zo 100, ale viac ako 1 z 1 000 liečených|
| |pacientov |
|Zriedkavé: |Menej ako 1 z 1 000, ale viac ako |
| |1 z 10 000 liečených pacientov |
|Veľmi zriedkavé: |Menej ako 1 z 10 000 liečených pacientov vrátane |
| |ojedinelých prípadov |

Tak ako všetky lieky, SINDAXEL môže spôsobovať vedľajšie účinky, hoci sa
neprejavia u každého.

|Infekcie a nákazy: |Veľmi časté: infekcia |
| |Menej časté : septický šok |
| |Zriedkavé: pneumónia, sepsa |
|Poruchy krvi |Veľmi časté: útlm kostnej drene, neutropénia, |
|a lymfatického systému: |anémia, trombocytopénia, leukopénia |
| |Veľmi zriedkav: akútna myeloidná leukémia, |
| |myelodysplastický syndróm |
|Poruchy imunitného |Veľmi časté: menej závažné reakcie |
|systému: |precitlivenosti (najmä začervenanie a exantém) |
| |Menej časté: výrazné reakcie precitlivenosti |
| |vyžadujúce liečbu (napr. hypotenzia, |
| |angioneurotický edém, respiračný distres, |
| |generalizovaná urtikária) |
| |Zriedkavé: anafylaktické reakcie |
| |Veľmi zriedkavé: anafylaktický šok |
|Poruchy metabolizmu a |Veľmi zriedkavé: anorexia |
|výživy: | |
|Psychické poruchy: |Veľmi zriedkavé:stav zmätenosti |
|Poruchy nervového systému:|Veľmi časté: neurotoxicita (najmä periférna |
| |neuropatia) |
| |Zriedkavé: motorická neuropatia (s výslednou |
| |menej závažnou distálnou slabosťou) |
| |Veľmi zriedkavé: autonómna neuropatia (s |
| |následkom paralytického ilea a ortostatickej |
| |hypotenzie), záchvaty grand mal, kŕče, |
| |encefalopatia, závraty, bolesť hlavy |
|Ochorenia oka: |Veľmi zriedkavé: poruchy zrakového nervu a/alebo|
| |zraku (scintilačný skotóm) najmä u pacientov, |
| |ktorým sa podávali vyššie dávky ako sú |
| |odporúčané |
|Poruchy ucha a vnútorného |Veľmi zriedkavé: strata sluchu, tinnitus, |
|ucha: |vertigo |
|Poruchy srdca: |Časté: bradykardia |
| |Menej časté: kardiomyopatia, asymptomatická |
| |ventrikulárna tachykardia, tachykardia |
| |s bigemíniou, AV blok a synkopa, infarkt |
| |myokardu |
| |Veľmi zriedkavé: fibrilácia predsiení |
|Cievne poruchy: |Veľmi časté: hypotenzia |
| |Menej časté: hypertenzia, trombóza, |
| |tromboflebitída |
| |Veľmi zriedkavé: šok |
|Poruchy dýchacej sústavy, |Zriedkavé: dyspnoe, pleurálna efúzia |
|hrudníka a mediastína: |Veľmi zriedkavé: kašeľ |
|Gastrointestinálne |Veľmi časté: nevoľnosť, vracanie, hnačka, zápal |
|poruchy: |sliznice |
| |Veľmi zriedkavé: nepriechodnosť čriev, |
| |perforácia čriev, ischemická kolitída, |
| |mezenterická trombóza, pseudomembranózna |
| |kolitída, ezofagitída, zápcha, ascites, |
| |pankreatitída |
|Poruchy pečene a žlčových |Veľmi zriedkavé: pečeňová nekróza, pečeňová |
|ciest: |encefalopatia |
|Poruchy kože a podkožného |Veľmi časté: alopécia |
|tkaniva: |Časté: prechodné a mierne zmeny na nechtoch a |
| |koži |
| |Zriedkavé: pruritus, exantém, erytém |
| |Veľmi zriedkavé: Stevensov-Johnsonov syndróm, |
| |epidermálna nekrolýza, erythema multiforme, |
| |exfoliatívna dermatitída, urtikária, onycholýza |
| |(pacienti si počas liečby musia chrániť pokožku |
| |rúk a nôh pred slnkom) |
|Poruchy kostrového |Veľmi časté: artralgia, myalgia |
|svalstva, spojivových | |
|tkanív a kostí: | |
|Celkové poruchy a reakcie |Časté: reakcie v mieste podania injekcie |
|v mieste podania: |(vrátane lokalizovaného edému, bolestivosti, |
| |erytému, indurácie, občas môže extravazácia |
| |vyústiť až do celulitídy) |
| |Zriedkavé: asténia, pyrexia, dehydratácia |
|Vyšetrenia: |Časté: výrazné zvýšenie hodnôt AST (SGOT), |
| |výrazné zvýšenie hladiny alkalickej fosfatázy |
| |Menej časté: výrazné zvýšenie hodnôt bilirubínu |

Ak začnete pociťovať akýkoľvek vedľajší účinok ako závažný alebo ak
spozorujete vedľajšie účinky, ktoré nie sú uvedené v tejto písomnej
informácii pre používateľov, povedzte to, prosím, svojmu lekárovi,
zdravotnej sestre alebo lekárnikovi.

5. AKO UCHOVÁVAŤ SINDAXEL?


. Uchovávajte mimo dosahu a dohľadu detí.
. Uchovávajte pri teplote do 25°C. Uchovávajte v pôvodnom obale na
ochranu pred svetlom.
. Po prvom otvorení a zriedený roztok (0,3-1,2 mg/ml) uchovávajte pri
teplote do 25°C.
. Po prvom otvorení uchovávajte maximálne 28 dní.
. Po zriedení uchovávajte maximálne 27 hodín
. Nepoužívajte SINDAXEL po dátume exspirácie, ktorý je uvedený na
injekčnej liekovke a na krabičke po EXP. Dátum exspirácie sa vzťahuje
na posledný deň v mesiaci.
Lieky sa nesmú likvidovať odpadovou vodou alebo domovým odpadom. Váš
lekár, zdravotná sestra alebo lekárnik zlikvidujú lieky, ktoré už viac
nebudú potrebné. Tieto opatrenia pomôžu chrániť životné prostredie.

6. ĎALŠIE INFORMÁCIE

Čo SINDAXEL obsahuje
. Liečivo je paklitaxel. 1 ml infúzneho koncentrátu obsahuje 6 mg
paklitaxelu.
. Ďalšie zložky sú bezvodý etanol, ricínomakrogol a kyselina citrónová

Ako vyzerá SINDAXEL a obsah balenia
SINDAXEL je číry, žltý, viskózny roztok.

/Veľkosti balenia:/
(30 mg) 5 ml injekčná liekovka
(100 mg) 16,7 ml injekčná liekovka
(300 mg) 50 ml injekčná liekovka

Nie všetky veľkosti balenia musia byť uvedené do obehu.

Držiteľ rozhodnutia o registrácii
Actavis Group PTC ehf
Reykjavíkurvegi 76-78
220 Hafnarfjördur
Island


Táto písomná informácia pre používateľov bola schválená vo februári 2009.
-------------------------------------------------------------------------
---------------------------------------------
Nasledujúca informácia je určená len pre lekárov a zdravotníckych
pracovníkov:

Nasledujúce informácie obsiahnuté v časti 3. poskytujú praktické informácie
o príprave/zaobchádzaní lieku.

Pokyny na použitie, zaobchádzanie a likvidáciu

/Zaobchádzanie:/ Paklitaxel je cytotoxický protirakovinový liek a pri
zaobchádzaní s ním je potrebná opatrnosť. Riedenie sa má vykonať
v aseptických podmienkach, školeným personálom a na určenom mieste. Majú sa
použiť vhodné rukavice. Zabrániť sa má kontaktu paklitaxelu s kožou a
sliznicou.

Ak sa roztok paklitaxelu dostane do kontaktu s kožou, musí sa ihneď
dôkladne omyť mydlom a vodou. Pri lokálnom kontakte sa pozorovalo brnenie,
pálenie a začervenanie. Ak sa paklitaxel dostane do kontaktu so sliznicou,
musí sa ihneď omyť vodou. Po vdýchnutí paklitaxelu sa zaznamenala dyspnoe,
bolesť na hrudníku, pálenie v hrdle a nauzea.

/Príprava na podanie intravenóznou infúziou:/ Počas riedenia infúzneho
koncentrátu sa na odber paklitaxelu z injekčných liekoviek nemajú používať
pomôcky s ihlou na odber chemikálie alebo podobné pomôcky so špičkami,
keďže môžu spôsobiť spľasnutie uzáveru injekčnej liekovky, čím by sa
narušila sterilita roztoku. SINDAXEL ani po zriedení nesmie prísť do
kontaktu s PVC materiálom obsahujúcim DEHP.

Pred podaním infúzie musí byť SINDAXEL riedený použitím aseptickej
techniky. Liek SINDAXEL sa môže riediť s: 0.9% roztokom NaCl; 5% roztokom
glukózy; 5% roztokom glukózy s 0,9% roztokom NaCl; 5% roztokom glukózy
v Ringerovom roztoku. Konečná koncentrácia by sa mala pohybovať v rozmedzí
od 0,3 do 1,2 mg/ml. Takto pripravené roztoky sú fyzikálne a chemicky
stabilné do 24 hodín pri izbovej teplote (15 °C- 25°C) a izbovom osvetlení.
Roztoky by nemali byť skladované v chladničke. Roztok po príprave môže byť
ľahko opalizujúci, čo je spôsobené riediacimi zložkami. Liek SINDAXEL sa
podáva intravenózne formou infúzie s použitím filtra v infúznej súprave
(mikropórový filter s pórmi najviac 0,22 ?m). Po použití tohto typu filtra
neboli zistené žiadne zmeny v aktivite produktu.
Zriedkavo sa pozorovala precipitácia infúzie lieku SINDAXEL obvykle na
konci 24 hodinového obdobia. Aby sa minimalizovalo riziko precipitácie,
mal by sa SINDAXEL podávať čo najskôr po riedení, pričom treba zabrániť
výraznej agitácii, vibrácii alebo trepaniu. Infúzna súprava by sa mala pred
použitím prepláchnuť. Počas infúzie je potrebné pravidelne sledovať vzhľad
roztoku a v prípade precipitácie by sa mala infúzia prerušiť.
Hneď po rozriedení sú pripravené infúzie určené len na jednorazové
použitie.
Nepoužitý liek SINDAXEL by sa mal odstrániť podľa pravidiel pre
zaobchádzanie s cytostatikami

Súhrn charakteristických vlastnosti lieku


Príloha č. 1 k rozhodnutiu o predĺžení registrácie lieku, ev. č.
2107/10414

Príloha č. 2 k rozhodnutiu o prevode registrácie lieku, ev. č. 2108/02717


SÚHRN CHARAKTERISTICKÝCH VLASTNOSTÍ LIEKU

1. NÁZOV LIEKU

SINDAXEL

2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE LIEKU

1 fľaštička obsahuje 6 mg paclitaxelum v 1 ml infúzneho koncentrátu (30
mg/5 ml, 100 mg/16.7 ml alebo 300 mg/50 ml)

3.LIEKOVÁ FORMA

Infúzny koncentrát.
Popis lieku: číry, mierne viskózny roztok, bezfarebný až slabožltý, bez
makroskopických častíc

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1.Terapeutické indikácie
/Karcinóm ovária:/
Pri primárnej chemoterapii ovariálneho karcinómu je SINDAXEL indikovaný u
pacientok v pokročilom štádiu choroby alebo s reziduom nádorového tkaniva
väčším ako 1 cm po predchádzajúcej laparotómii; v týchto prípadoch sa
podáva v kombinácii s cisplatinou.

Pri sekundárnej chemoterapii karcinómu ovária sa SINDAXEL používa na
terapiu metastázujúceho karcinómu ovária po zlyhaní štandardnej terapie
liekmi obsahujúcimi platinu.

/Karcinóm prsníka:/
SINDAXEL je indikovaný na iniciálnu liečbu karcinómu prsníka v pokročilom
štádiu a metastázujúceho karcinómu prsníka v kombinácii s trastuzumabom u
pacientok s nadmernou expresiou receptora HER-2 na úrovni 3+ podľa
imunohistochemického vyšetrenia, pre ktoré antracyklín nie je vhodný (
pozri časti 4.4 a 5.1).
Ako samostatný liek sa SINDAXEL používa na liečbu metastázujúceho karcinómu
prsníka po zlyhaní predchádzajúcej štandartnej terapie prípravkami
obsahujúcimi antracyklín, prípadne u pacientiek, pre ktoré nie je táto
štandartná terapia antracyklínom vhodná.

/Nemalobunkový karcinóm pľúc:/
SINDAXEL je indikovaný v kombinácii s cisplatinou na liečbu nemalobunkového
karcinómu pľúc u pacientov, u ktorých nie je možné uskutočniť radikálny
spôsob liečby (chirurgický výkon alebo ožiarenie).

Údaje podporujúce účinnosť liečby v tejto indikácii sú limitované, súhrn
relevantných štúdií je uvedený v časti 5.1.

4.2. Dávkovanie a spôsob podávania
Pred začatím liečby liekom SINDAXEL musí byť každý pacient premedikovaný
glukokortikoidmi, H1-antihistaminikami a H2-antihistaminikami, aby nedošlo
k silným hypersenzitívnym reakciám.
Podáva sa dexametazon 20 mg perorálne približne 12 hodín a potom ešte
približne 6 hodín pred podaním lieku SINDAXEL alebo ekvivalentná dávka
iného glukokortikoidu podávaného perorálne. 30-60 minút pred podaním lieku
SINDAXEL sa podávajú H1-antihistaminiká (difenhydramín 50mg intravenózne
alebo ekvivalentná dávka iného H1-antihistaminika) a 30-60 minút pred
podaním lieku SINDAXEL sa podávajú H2-antihistaminiká (cimetidín 300 mg
alebo ranitidín 50 mg intravenózne).
Liek SINDAXEL sa podáva intravenózne formou infúzie s použitím filtra
v infúznej súprave s mikropórovým filterom s pórmi najviac 0,22 ?m (pozri
časť 6.6).

/Primárna liečba karcinómu ovária:/
Napriek tomu, že sa skúšajú ďalšie dávkovacie schémy, odporúča sa podávať
SINDAXEL v kombinácii s cisplatinou. Podľa dĺžky podávania infúzie sa
aplikujú dve dávky lieku SINDAXEL: odporúčaná dávka lieku SINDAXEL je 175
mg/m2 podávaná i.v. počas 3 hodín s následným podaním cisplatiny v dávke 75
mg/m2 každé tri týždne, alebo dávka 135 mg/m2 lieku SINDAXEL podávaná 24
hodinovou infúziou s následným podaním cisplatiny v dávke 75
mg/m2 a trojtýždňovým odstupom medzi jednotlivými cyklami (pozri časť 5.1).

/Sekundárna liečba karcinómu ovária a karcinómu prsníka:/
Odporúčaná dávka lieku SINDAXEL je 175 mg/m2, aplikovaná intravenóznou
infúziou počas 3 hodín s prestávkou tri týždne medzi jednotlivými cyklami.

/Primárna liečba karcinómu prsníka:/
Pri kombinácii s trastuzumabom je odporúčaná dávka lieku SINDAXEL 175
mg/m2 podávaná i.v. počas 3 hodín s trojtýždňovým odstupom medzi
jednotlivými cyklami (pozri časť 5.1). SINDAXEL je možné podať jeden deň po
prvej dávke trastuzumabu, prípadne hneď po ďalších dávkach trastuzumabu, ak
bola predchádzajúca dávka trastuzumabu dobre tolerovaná (presné údaje o
dávkovaní trastuzumabu sú uvedené v Súhrne charakteristických vlastností
lieku Herceptin®).

/Sekundárna liečba karcinómu prsníka/:
Odporúčaná dávka lieku SINDAXEL je 175 mg/m2 podávaná počas 3 hodín
s trojtýždňovým odstupom medzi jednotlivými cyklami.


/Liečba pokročilého nemalobunkového karcinómu pľúc:/

Odporúčané dávkovanie lieku SINDAXEL je 175 mg/m2 podávaných počas 3 hodín
intravenóznou infúziou s následným podávaním platinového cytostatika 80
mg/m2 i.v., s prestávkou tri týždne medzi jednotlivými cyklami.

Ďalšie dávky lieku SINDAXEL by mali závisieť od individuálnej znášanlivosti
pacientami.

Ďalšia dávka lieku SINDAXEL sa nesmie podať ak je počet neutrofilov nižší
ako 1,5x109/l (1500 buniek/mm3 ) a počet krvných doštičiek nižší ako
100x109/l (100 000 trombocytov/mm3 ). Pacientom s ťažkou neutropéniou
(menej ako 500 neutrofilov/mm3 viac ako 7 dní) alebo s ťažkou periférnou
neuropatiou sa pri opakovanom podávaní dávka zníži o 20% (pozri časť 4.4).

/Pacienti s poškodením funkcie pečene:/
Nie sú dostupné adekvátne údaje týkajúce sa doporučeného dávkovania
u pacientov s miernym až stredne ťažkým poškodením funkcie pečene (pozri
časť 4.4 a 5.2). Pacienti s ťažkým poškodením funkcie pečene nesmú byť
liečení paklitaxelom.


4.3.Kontraindikácie
Liek SINDAXEL je kontraindikovaný u pacientov, ktorí majú v anamnéze
reakciu precitlivenosti na paklitaxel alebo na niektoré iné zložky lieku,
zvlášť na polyoxyetylovaný ricínový olej;
Liek SINDAXEL je kontraindikovaný u pacientov s neutropéniou ak obsah
neutrofilov je < 1,5 x 109(l a trombocytopéniou ak počet trombocytov je
< 100 x 109(l
Liek SINDAXEL je kontraindikovaný v gravidite a počas laktácie.

4.4. Špeciálne upozornenia
SINDAXEL sa môže podávať len pod kontrolou skúseného lekára,
kvalifikovaného pre podávanie cytostatík. Môžu nastať ťažké reakcie
precitlivenosti, preto by malo byť k dispozícii primerané pomocné
diagnostické a terapeutické vybavenie.

Každému pacientovi sa pred vlastným podaním lieku SINDAXEL musí podať
premedikácia glukokortikoidmi, H1-antihistaminikami a H2-antihistaminikami.


Ak sa liek SINDAXEL podáva v kombinácii s cisplatinou, je potrebné
aplikovať cisplatinu až po infúzii lieku SINDAXEL.

/Výrazné reakcie precitlivenosti/ (dyspnoe, hypotenzia vyžadujúca si liečbu,
angioneurotický edém a generalizovaná urtikária) sa vyskytli zriedka u
pacientov liečených paklitaxelom, v prípade, že im bola podaná správna
premedikácia. Tieto reakcie sú pravdepodobne sprostredkované histamínom. Ak
sa vyskytne vážna hypersenzitívna reakcia je potrebné okamžite prerušiť
podávanie infúzie lieku SINDAXEL, začať symptomatickú liečbu a liek
SINDAXEL u pacienta viac nepodávať.

/Útlm kostnej drene/. Predovšetkým neutropénia predstavuje hlavný toxický
prejav limitujúci dávkovanie. Počas liečby liekom SINDAXEL je potrebné
často monitorovať krvný obraz. Ďalšia dávka lieku SINDAXEL sa nesmie podať
pokiaľ počet neutrofilov nepresiahne hodnotu 1,5 x 109(l a počet
trombocytov 100 x 109(l.

/Ťažké poruchy konduktivity v srdcovom svale/ sa objavili zriedkavo. Ak sa
tieto príznaky objavia, je potrebné začať primeranú liečbu. Pri opakovanej
liečbe liekom SINDAXEL je potrebné priebežne monitorovať EKG. Počas
podávania lieku SINDAXEL bola pozorovaná hypotenzia, hypertenzia
a bradykardia. Pacienti sú obvykle asymptomatickí a vo všeobecnosti
nevyžadujú liečbu. U všetkých pacientov sa odporúča počas prvých hodín
infúzie lieku SINDAXEL monitorovanie základných životných funkcií. Vážne
kardiovaskulárne komplikácie sa objavili častejšie u pacientov
s nemalobunkovým karcinómom pľúc ako u chorých s karcinóm prsníka alebo
ovárií.

Pri podávaní lieku SINDAXEL v kombinácii s trastuzumabom počas iniciálnej
liečby metastázujúceho karcinómu prsníka majú sa starostlivo monitorovať
funkcie srdca. U pacientok, u ktorých liečba touto kombináciou prichádza do
úvahy, je potrebné vykonať vyšetrenie srdca vrátane anamnézy, celkové
fyzikálne vyšetrenie, EKG, echokardiogram a/alebo vyšetrenie zobrazovacou
metódou MUGA. Funkcie srdca sa majú monitorovať aj počas liečby (napr. v
trojmesačných intervaloch). Monitorovanie pomôže identifikovať pacientov, u
ktorých sa vyvíja kardiálna dysfunkcia. U pacientov s prejavujúcou sa
asymptomatickou kardiálnou dysfunkciou je vhodné častejšie monitorovanie
(napr. v intervale 6 - 8 týždňov). Ak sa objaví trvajúci pokles ľavej
ventrikulárnej ejekčnej frakcie, ktorý je naďalej asymtomatický, má lekár
zvážiť pomer riziko-prínos. Presné údaje sú uvedené v Súhrne
charakteristických vlastností lieku Herceptin®.

/Periférne neuropatie/ sú síce časté, ale ťažké zmeny sú pozorované zriedka.
Ak sa objavia, odporúča sa znížiť všetky ďalšie dávky lieku SINDAXEL o 20%.
U pacientov s nemalobunkovým karcinómom pľúc a karcinómom ovária, ktorí sú
liečení v prvej línii liekom SINDAXEL v kombinácii s cisplatinou, sa
pozoruje zvýšená incidencia ťažkej neurotoxicity v porovnaní s monoterapiou
liekom SINDAXEL.
U pacientok s adjuvantnou liečbou karcinómu prsníka, ktoré dostávajú liek
SINDAXEL po liečbe antracyklínom a cyklofosfamidom sa častejšie vyskytuje
ťažká neurotoxicita ako u pacientok, ktoré sú liečené len antracyklínom
a cyklofosfamidom (pozri. časť 4.8).

/U pacientov s poškodením funkcie/ /pečene/ môžu mať zvýšené riziko toxicity,
obzvlášť myelosupresie stupňa III-IV. Nie je známe, či by sa toxicita lieku
SINDAXEL zvýšila, keď sa podáva ako 3 hodinová infúzia pacientom s mierne
abnormálnou funkciou pečene. Ak sa infúzia podáva dlhšie, môže sa zvýšenie
myelosupresie prejaviť u pacientov so stredne ťažkým až ťažkým poškodením
funkcie pečene. Pacienti musia byť starostlivo monitorovaní na vývoj
hlbokej myelosupresie (pozri časť 4.2). Nie sú dostupné adekvátne údaje
týkajúce sa doporučeného dávkovania u pacientov s miernym až stredne ťažkým
poškodením funkcie pečene (pozri časť 4.4 a 5.2). Pacienti s ťažkým
poškodením funkcie pečene nesmú byť liečení paklitaxelom.

SINDAXEL môže mať vplyv na CNS, pretože obsahuje alkohol (396 mg/ml).

Pri aplikácii lieku SINDAXEL treba zabrániť intraarteriálnej aplikácii,
pretože pri testovaní na zvieratách boli po nej pozorované ťažké tkanivové
reakcie.

Zriedkavo bola zaznamenaná /pseudomembranózna kolitída/, predovšetkým u
pacientov, ktorí neboli súčasne liečený antibiotikami.Táto reakcia sa má
zvážiť pri diferenciálnej diagnóze ťažkých alebo pretrvávajúcich hnačiek
počas liečby paklitaxelom alebo krátko po jej ukončení.

SINDAXEL v kombinácii s ožarovaním pľúc môže prispieť k vzniku
/intersticiálnej pneumónie/ bez ohľadu na časový sled oboch zákrokov.

4.5. Liekové a iné interakcie
Klírens paklitaxelu neovplyvňuje premedikácia cimetidínom.

Pri primárnom liečení karcinómu ovária sa odporúča podať liek SINDAXEL pred
aplikáciou cisplatiny. V takomto prípade je miera bezpečnosti lieku
SINDAXEL (resp. frekvencia a závažnosť jeho nežiaducich účinkov) aplikáciou
cisplatiny nezmenená. Ak sa liek SINDAXEL aplikuje až po cisplatine,
objavuje sa ťažší útlm kostnej drene a klírens paklitaxelu je znížený
o 20%.

Metabolizmus paklitaxelu katalyzujú izoenzýmy CYP2C8 a CYP3A4 cytochrómu
P450. Klinické štúdie potvrdili, že paklitaxel je u ľudí metabolizovaný
izoenzýmom CYP2C8 na 6?-hydroxypaklitaxel. Doteraz sa nezistili klinicky
relevantné interakcie medzi paklitaxelom a inými CYP2C8 substrátmi. Súčasné
podávanie ketokonazolu, známeho inhibítora CYP3A4, neinhibuje elimináciu
paklitaxelu u pacientov; oba prípravky sa môžu podávať súčasne bez zmeny
dávkovania. Ďalšie údaje o potencionálnych liekových interakciách medzi
paklitaxelom a inými CYP3A4 inhibítormi sú limitované.
Je potrebná zvýšená opatrnosť pri súčasnom podávaní lieku SINDAXEL so
substrátmi alebo inhibítormi izoenzýmu CYP3A4.

4.6. Používanie v gravidite a počas laktácie
Pokusy s liekom SINDAXEL na králikoch preukázali embryotoxicitu a
fetotoxicitu a u potkanov zníženie fertility.

Nie sú dostupné informácie o podávaní lieku SINDAXEL u gravidných žien.
Pretože liek môže spôsobiť poškodenie plodu, je počas gravidity
kontraindikovaný. Ženy vo fertilnom veku je potrebné upozorniť, aby sa
antikoncepciou chránili pred otehotnením počas liečby liekom SINDAXEL a aby
v prípade otehotnenia o tomto ihneď informovali lekára.

Počas liečby liekom SINDAXEL sa nesmie dojčiť, keďže nie je známe, či sa
SINDAXEL vylučuje materským mliekom.

4.7. Ovplyvnenie schopnosti viesť motorové vozidlá a obsluhovať stroje
SINDAXEL nemá vplyv na riadenie a obsluhu strojov a vozidiel. Pacienti by
však mali byť upozornení na skutočnosť, že liek SINDAXEL obsahuje alkohol.

4.8. Nežiaduce účinky
Častosť a závažnosť nežiaducich účinkov je vo všeobecnosti podobná
u pacientov s karcinómom ovárií, prsníka a pľúc liečených liekom SINDAXEL.
Ak sa liek SINDAXEL podáva odporúčaným spôsobom v odporúčaných dávkach, je
dobre tolerovaný a nepozorovali sa toxické účinky podmienené vekom.

Najčastejším nežiaducim účinkom lieku SINDAXEL je /útlm kostnej drene/. Ďalej
sa u 28 % pacientov vyskytli prípady ťažkej neutropénie ((< 0,5 x 109/l -
nebola však sprevádzaná horúčkovitými stavmi. Len u 1 % pacientov
pretrvávala 7 dní alebo dlhšie.

U niektorých pacientov sa vyskytli infekčné príhody,
/trombocytopénia/ vznikla u 11 % pacientov a u 3 % pacientov dosiahol pokles
trombocytov aspoň raz hodnotu nižšiu ako 50x109/l.
/Anémia/ sa prejavila u 64 % pacientov, ale len u 6 % bola závažná
(koncentrácia Hb menšia ako 80 g/l). Výskyt a závažnosť anémie bola závislá
na východiskových hodnotách hemoglobínu pred liečbou.

/Neurotoxicita/, predovšetkým /periférna neuropatia/, je častejšia a vážnejšia
pri dávkovaní 175 mg/m2 v trojhodinovej infúzii (neurotoxicita v 85%, v 15%
ťažká) ako pri dávkovaní 135 mg/m2 v 24 hodinovej infúzii (periférna
neuropatia v 25%, v 3% ťažká) pri kombinácii lieku SINDAXEL s cisplatinou.
U pacientov s nemalobunkovým karcinómom pľúc a ovariálnym karcinómom, ktorí
boli liečení liekom SINDAXEL v trojhodinovej infúzii s následným podaním
cisplatiny bol výskyt ťažkej neurotoxicity zreteľne vyšší. Periférna
neuropatia sa môže objaviť už po prvom cykle a môže sa zhoršovať pri
opakovaných dávkach lieku SINDAXEL. V niekoľkých prípadoch bola periférna
neuropatia príčinou prerušenia liečby liekom SINDAXEL. Senzorické príznaky
sa zmiernili alebo úplne vymizli po niekoľko mesačnom prerušení podávania
lieku SINDAXEL. Pre-existujúca neuropatia pred začatím liečby ako dôsledok
predchádzajúcej terapie nepredstavuje kontraindikáciu pre liečbu liekom
SINDAXEL.

/Artralgie alebo myalgie/ sa objavili u 60 % pacientov, ťažké príznaky boli
u 13 % pacientov.

/Výrazné reakcie precitlivenosti/ s možnými fatálnymi dôsledkami (definované
ako hypotenzia vyžadujúca terapiu, angioneurotický edém, stav dušnosti
vyžadujúci bronchodilatačnú liečbu, generalizovaná urtikária) sa vyskytli u
menej ako 1% pacientov. U 34 % pacientov (17 % zo všetkých uskutočnených
cyklov) sa vyvinuli menej významné reakcie precitlivenosti, hlavne
začervenanie a vyrážky, ktoré nevyžadovali terapiu, ani nebránili
pokračovaniu terapie liekom SINDAXEL.

/Reakcie v mieste podania/ počas intravenóznej aplikácie sa môže v priebehu
infúzie prejaviť miestnym edémom, bolestivosťou, erytémom a induráciou,
niekedy aj extravazáciou s následnou celulitídou. Odlupovanie a/alebo
peeling kože bol zaznamenaný, niekedy vo vzťahu k extravazácii.
Diskolorácia kože sa môže tiež vyskytnúť. Zriedkavo boli zaznamenané
prípady lokálnej reakcie v mieste predchádzajúcej extravazácie po podaní
paklitaxelu na inom mieste, tzv. "recall". Špecifická terapia extravazácie
nie je v súčasnosti známa.

V nasledujúcej tabuľke sú uvedené nežiaduce účinky súvisiace s podávaním
samotného lieku SINDAXEL formou trojhodinovej infúzie pacientom s
metastázujúcimi nádormi. Nežiaduce účinky nie sú uvádzané podľa závažnosti.

Frekvencia výskytu nižšie uvedených nežiaducich účinkov je definovaná
nasledovným spôsobom: veľmi časté (? 1/10); časté (? 1/100, < 1/10); menej
časté (? 1/1000, < 1/100); zriedkavé (? 1/10 000, < 1/1000); veľmi
zriedkavé (< 1/10 000).

|Infekcie a nákazy: |Veľmi časté: infekcia |
| |Menej časté : septický šok |
| |Zriedkavé: pneumónia, sepsa |
|Poruchy krvi |Veľmi časté: útlm kostnej drene, |
|a lymfatického systému: |neutropénia, anémia, trombocytopénia, |
| |leukopénia |
| |Veľmi zriedkav: akútna myeloidná |
| |leukémia, myelodysplastický syndróm |
|Poruchy imunitného |Veľmi časté: menej závažné reakcie |
|systému: |precitlivenosti (najmä začervenanie a |
| |exantém) |
| |Menej časté: výrazné reakcie |
| |precitlivenosti vyžadujúce liečbu |
| |(napr. hypotenzia, angioneurotický |
| |edém, respiračný distres, |
| |generalizovaná urtikária) |
| |Zriedkavé: anafylaktické reakcie |
| |Veľmi zriedkavé: anafylaktický šok |
|Poruchy metabolizmu a |Veľmi zriedkavé: anorexia |
|výživy: | |
|Psychické poruchy: |Veľmi zriedkavé:stav zmätenosti |
|Poruchy nervového systému:|Veľmi časté: neurotoxicita (najmä |
| |periférna neuropatia) |
| |Zriedkavé: motorická neuropatia (s |
| |výslednou menej závažnou distálnou |
| |slabosťou) |
| |Veľmi zriedkavé: autonómna neuropatia |
| |(s následkom paralytického ilea a |
| |ortostatickej hypotenzie), záchvaty |
| |grand mal, kŕče, encefalopatia, |
| |závraty, bolesť hlavy |
|Ochorenia oka: |Veľmi zriedkavé: poruchy zrakového |
| |nervu a/alebo zraku (scintilačný |
| |skotóm) najmä u pacientov, ktorým sa |
| |podávali vyššie dávky ako sú odporúčané|
| | |
|Poruchy ucha a vnútorného |Veľmi zriedkavé: strata sluchu, |
|ucha: |tinnitus, vertigo |
|Poruchy srdca: |Časté: bradykardia |
| |Menej časté: kardiomyopatia, |
| |asymptomatická ventrikulárna |
| |tachykardia, tachykardia s bigemíniou, |
| |AV blok a synkopa, infarkt myokardu |
| |Veľmi zriedkavé: fibrilácia predsiení |
|Cievne poruchy: |Veľmi časté: hypotenzia |
| |Menej časté: hypertenzia, trombóza, |
| |tromboflebitída |
| |Veľmi zriedkavé: šok |
|Poruchy dýchacej sústavy, |Zriedkavé: dyspnoe, pleurálna efúzia |
|hrudníka a mediastína: |Veľmi zriedkavé: kašeľ |
|Gastrointestinálne |Veľmi časté: nevoľnosť, vracanie, |
|poruchy: |hnačka, zápal sliznice |
| |Veľmi zriedkavé: nepriechodnosť čriev, |
| |perforácia čriev, ischemická kolitída, |
| |mezenterická trombóza, |
| |pseudomembranózna kolitída, |
| |ezofagitída, zápcha, ascites, |
| |pankreatitída |
|Poruchy pečene a žlčových |Veľmi zriedkavé: pečeňová nekróza, |
|ciest: |pečeňová encefalopatia |
|Poruchy kože a podkožného |Veľmi časté: alopécia |
|tkaniva: |Časté: prechodné a mierne zmeny na |
| |nechtoch a koži |
| |Zriedkavé: pruritus, exantém, erytém |
| |Veľmi zriedkavé: Stevensov-Johnsonov |
| |syndróm, epidermálna nekrolýza, |
| |erythema multiforme, exfoliatívna |
| |dermatitída, urtikária, onycholýza |
| |(pacienti si počas liečby musia chrániť|
| |pokožku rúk a nôh pred slnkom) |
|Poruchy kostrového |Veľmi časté: artralgia, myalgia |
|svalstva, spojivových | |
|tkanív a kostí: | |
|Celkové poruchy a reakcie |Časté: reakcie v mieste podania |
|v mieste podania: |injekcie (vrátane lokalizovaného edému,|
| |bolestivosti, erytému, indurácie, občas|
| |môže extravazácia vyústiť až |
| |do celulitídy) |
| |Zriedkavé: asténia, pyrexia, |
| |dehydratácia |
|Vyšetrenia: |Časté: výrazné zvýšenie hodnôt AST |
| |(SGOT), výrazné zvýšenie hladiny |
| |alkalickej fosfatázy |
| |Menej časté: výrazné zvýšenie hodnôt |
| |bilirubínu |

Kombinovaná liečba

Nasledujúce údaje sú prevzaté z dvoch rozsiahlych štúdií primárnej
chemoterapie karcinómu ovária (paklitaxel + cisplatina), plánované analýzy
podskupiny primárnej liečby metastázujúceho karcinómu prsníka (paklitaxel +
trastuzumab) a z dvoch štúdií fázy III liečby pokročilého nemalobunkového
karcinómu pľúc (paklitaxel + cisplatina) (pozri časť 5.1).

V primárnej liečbe karcinómu ovária formou trojhodinovej infúzie sa
vyskytla neurotoxicita, artralgia/myalgia a hypersenzitivita častejšie a
závažnejšieho charakteru u pacientov liečených paklitaxelom s následným
podaním cisplatiny ako u pacientov liečených cyklofosfamidom s následným
podaním cisplatiny. Myelosupresia sa zdala byť menej častá a menej závažná
pri liečbe paklitaxelom formou trojhodinovej infúzie s následným podaním
cisplatiny v porovnaní s cyklofosfamidom s následným podaním cisplatiny.

Pri podávaní paklitaxelu v kombinácii s trastuzumabom formou trojhodinovej
infúzie pri primárnej liečbe pacientok s metastázujúcim karcinómom prsníka
boli zaznamenané nasledujúce nežiaduce účinky (bez ohľadu na vzťah s
paklitaxelom alebo trastuzumabom) častejšie ako pri podaní samotného
paklitaxelu: zlyhanie srdca (8% v porovnaní s 1%), infekcie (46% v
porovnaní s 27%), zimnica (42% v porovnaní s 4%), horúčka (47% v porovnaní
s 23%), kašeľ (42% v porovnaní s 22%), exantém (39% v porovnaní s 18%),
artralgia (37% v porovnaní s 21%), tachykardia (12% v porovnaní s 4%),
hnačka (45% v porovnaní s 30%), hypertónia (11% v porovnaní s 3%),
epistaxia (18% v porovnaní s 4%), akné (11% v porovnaní s 3%), herpes
simplex (12% v porovnaní s 3%), náhodné poranenia (13% v porovnaní s 3%),
nespavosť (25% v porovnaní s 13%), rinitída (22% v porovnaní s 5%),
sinusitída (21% v porovnaní s 7%) a reakcie v mieste podania injekcie (7% v
porovnaní s 1%). Niektoré rozdiely vo frekvencii výskytu môžu byť spôsobené
rozdielnou dĺžkou liečby a vyšším počtom pacientov liečených kombináciou
paklitaxel /trastuzumab v porovnaní s podávaním samotného paklitaxelu.
Častosť výskytu závažných reakcií pri terapii kombináciou paklitaxel
/trastuzumab a pri terapii samotným paklitaxelom bola približne rovnaká.

Podávanie trastuzumabu v kombinácii s paklitaxelom pacientom, ktorí boli v
minulosti liečený antracyklínom vyústilo do vyššej frekvencie a závažnosti
výskytu srdcových dysfunkcií v porovnaní s pacientami liečenými iba
paklitaxelom (NYHA trieda I/II 10% v porovnaní s 0%; NYHA trieda III/IV 2%
v porovnaní s 1%) a zriedkavo súviselo s fatálnym priebehom (pozri Súhrn
charakteristických vlastností lieku pre trastuzumab). S výnimkou týchto
zriedkavých prípadov pacienti reagovali na vhodnú liečbu.

/Kongestívne zlyhanie srdca/ sa vyskytlo pri terapii kombináciou paklitaxel
/doxorubicín u pacientok s metastázujúcim karcinómom prsníka bez
predchádzajúcej liečby a chemoterapie.

/Radiačná pneumónia/ sa vyskytla u pacientov súčasne liečených rádioterapiou.


4.9. Predávkovanie
Pri predávkovaní liekom SINDAXEL nie je známe žiadne antidotum. Medzi
primárne komplikácie pri predávkovaní patrí: útlm kostnej drene, periférna
neurotoxicita a mukozitída.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI
5.1. Farmakodynamické vlastnosti
/Farmakoterapeutická skupina:/ cytostatikum
/ATC kód:/ L01CD01, rastlinné alkaloidy a iné prírodné látky, taxány,
paklitaxel

Paklitaxel podporuje tvorbu mikrotubulov z tubulínových dimérov. Vytvorené
mikrotubuly stabilizuje tým, že zabraňuje ich depolymerizácii. Tak potláča
normálnu dynamickú reorganizáciu vnútrobunkovej sústavy mikrotubulov, ktorá
je esenciálna pre životné funkcie bunky. Paklitaxel taktiež vyvoláva
abnormálne usporiadanie mikrotubulov počas bunkového cyklu a vedie k vzniku
mnohonásobných mikrotubulárnych pseudoastier pri mitóze. Tieto mechanizmy
sú podkladom protinádorového účinku paklitaxelu.

V primárnej liečbe karcinómu ovária bola účinnosť a bezpečnosť paklitaxelu
hodnotená v dvoch veľkých, randomizovaných, kontrolovaných
(vs.cyklofosfamid 750 mg/m2/ cisplatina 75 mg/m2) štúdiách. V štúdii
s viac ako 650 pacientkami s primárnym ovariálnym karcinómom v štádiu IIb-
c, III alebo IV liečených paklitaxelom (175 mg/m2/3 hod) v maximálne 9
liečebných cykloch s následným podaním cisplatiny (75 mg/m2) alebo
kontrolného lieku. Druhá veľká štúdia hodnotila maximálne 6 cyklov terapie
paklitaxelom (135 mg/m2/ počas 24 hod) s následným podaním cisplatiny (75
mg/m2) alebo kontrolného lieku, ktorá zahŕňala viac ako 400 pacientok s
primárnym karcinómom ovária v III./IV. štádiu s reziduálnym nálezom (1 cm
po laparotómii alebo so vzdialenými metastázami. Napriek tomu, že oba
režimy podávania paklitaxelu neboli priamo porovnávané, pacientky liečené
kombináciou paklitaxel/cisplatina mali vyššiu mieru odpovede, vykazovali
dlhší čas do progresie a dlhší čas prežívania v porovnaní so štandardnou
terapiou.
Zvýšená neurotoxicita, ataralgia/myalgia ale redukcia myelosupresie bola
sledovaná u pacientok s pokročilým karcinómom ovária liečených 3 hodinovou
infúziou paklitaxel/cisplatina v porovnaní s pacientkami, ktoré dostávali
cyklofosfamid/cisplatina.

Pri primárnej liečbe metastázujúceho karcinómu prsníka bola hodnotená
účinnosť a bezpečnosť kombinácie paklitaxel a Herceptin v plánovanej
analýze podskupiny (pacientky s metastázujúcim karcinómom prsníka, ktoré
boli liečené v predchádzajúcej adjuvantnej terapii antracyklínmi) štúdie.
Účinnosť lieku Herceptin v kombinácii s paklitaxelom u pacientok, ktoré
neboli liečené predchádzajúcou adjuvantnou terapiou antracyklínmi nebola
preukázaná. Kombinácia trastuzumabu (úvodná dávka 4 mg/kg, potom 2 mg/kg
týždenne) a paklitaxelu (175 mg/m2) v trojhodinovej infúzii
v trojtýždňových intervaloch bola porovnávaná s liečbou samotným
paklitaxelom (175 mg/m2) v trojhodinovej infúzii v trojtýždňových
intervaloch u 188 pacientok s metastázujúcim karcinómom prsníka, u ktorých
sa prejavila výrazna expresia HER2 (2+ alebo 3+ podľa imunohistochemického
vyšetrenia) a už absolvovali terapiu antracyklínmi. Paklitaxel bol podávaný
v trojtýždňovom intervale minimálne v šiestich cykloch, zatiaľ čo
trastuzumab bol podávaný jedenkrát týždenne až do progresie ochorenia.
Štúdia preukázala výrazný prínos kombinácie paklitaxel/trastuzumab
s prihladnutím na čas do progresie (6,9 mesiaca v porovnaním s 3,0
mesiaca), miera odpovede na liečbu (41% v porovnaní s 17%) a dĺžku trvania
odpovede (10,5 v porovnaní s 4,5 mesiaca) v porovnaní s podávaním samotného
paklitaxelu. Medzi najvýznamnejšie prípady toxicity sledované pri
kombinácii paklitaxel /trastuzumab patrila srdcová dysfunkcia (pozri časť
4.8).

Pri liečbe nemalobunkového karcinómu pľúc bolo hodnotené podávanie
paklitaxelu v dávke 175 mg/m2 s následným podaním cisplatiny 80 mg/m2
v dvoch klinických štúdiách vo fáze III pacientom s pokročilým
nemalobunkovým karcinómom pľúc (367 pacientov). Obidve štúdie boli
randomizované, v jednom prípade sa porovnávala uvedená liečba cisplatinou
100 mg/m2, v druhom prípade tenipozidom s následným podaním cisplatiny 100
mg/m2 (367 pacientov v porovnávajúcej skupine). Výsledky boli v oboch
prípadoch podobné. U primárneho výsledku, ktorým bola mortalita, sa
nezistili signifikantné rozdiely medzi vetvou zahŕňajúcou paklitaxel a
porovnávajúcim režimom (medián prežívania pre vetvu bol 8,1 a 9,5 mesiacov
v skupine užívajúcej paklitaxel a 8,6 a 9,9 mesiacov v porovnávajúcej
skupine). Ani u ukazovateľov prežitia bez progresie neboli zistené významné
rozdiely medzi obidvoma spôsobmi terapie. V oblasti miery odpovede na
liečbu bol zaznamenaný významný prínos. Výsledky ukazovateľov kvality
života poukazujú na to, že liečba liekom paklitaxel spôsobuje menšiu stratu
chuti do jedla a nižší výskyt periférnej neuropatie (p(0,008).

5.2. Farmakokinetické vlastnosti
Po intravenóznom podaní paklitaxelu pokles plazmatickej koncentrácie
paklitaxelu sleduje bifázickú krivku.

Farmakokinetické parametre paklitaxelu boli zisťované po trojhodinových
a 24hodinových infúznych dávkach 135 a 175 mg/m2. Eliminačný polčas sa
pohybuje medzi 3,0 až 52,7 hodín, hodnoty celkového klírensu sú medzi 11,6
až 24,0 l/h/m2. Celkový klírens sa pri vyšších plazmatických hladinách
paklitaxelu znižuje.
Hodnota distribučného objemu sa za rovnovážneho stavu pohybuje medzi 198 až
688 l/ m2, čo svedčí o rozsiahlej extravaskulárnej distribúcii, respektíve
väzbe na tkanivá. Pri trojhodinovej infúzii so zvyšujúcimi sa dávkami sa
hladiny v krvi nezvyšovali lineárne s dávkami. Pri 30 % zvýšení dávky zo
135 mg/m2 na 175mg/m2 sa maximálna koncentrácia zvýšila o 75 (, plocha AUC
o 81 %.
Po systémovom podaní paklitaxelu bola individuálna variabilita
farmakokinetiky minimálna.
Neboli zaznamenané prípady kumulácie paklitaxelu pri opakovaných
podávaniach.

Štúdie /in vitro/ ukázali, že na proteíny ľudského séra sa viaže 89-98 %
látky. Cimetidín, ranitidín, dexametazon ani difenhydramín väzbu
paklitaxelu na bielkoviny neovplyvňujú.

Močom sa vylúči 1,3 – 12,6 % podanej dávky v nezmenenej forme, čo svedčí
o rozsiahlom extrarenálnom klírense látky. Hlavné eliminačné mechanizmy
paklitaxelu sú pravdepodobne metabolizmus v pečeni a vylučovanie žlčou.
Paklitaxel sa primárne metabolizuje enzymatickým systémom cytochrómu P450.
Najvýznamnejšie metabolity sú hydroxylované produkty. Tvorbu 6?-
hydroxypaklitaxelu, 3´-p-hydroxypaklitaxelu a 6?-,3´-p-
dihydroxypaklitaxelu katalyzujú izoenzýmy CYP2C8 , 3A4 a oba enzými 2C8
a 3A4.
Vplyv renálneho a pečeňového poškodenia na farmakokinetiku paklitaxelu pri
trojhodinovej infúzii nebol dostatočne preštudovaný. Farmakokinetické
parametre získané u hemodializovaného pacienta po trojhodinovej infúzii
paklitaxelu v dávke 135 mg/m2 boli podobné parametrom získaným
u nedialyzovaných pacientov.

Pri použití lieku SINDAXEL v kombinácii s inými liekmi si, prosím,
preštudujte Súhrn charakteristických vlastností lieku pre cisplatinu alebo
trastuzumab, kde sú uvádzané údaje o použití týchto liekov.

5.3. Predklinické údaje o bezpečnosti
Karcinogénne účinky lieku SINDAXEL neboli študované. Vzhľadom na
mechanizmus účinku je SINDAXEL potenciálne karcinogénny a genotoxický liek.
Mutagenicita lieku SINDAXEL sa potvrdila v /in vitro/ a /in vivo/ testoch
u cicavcov.

6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE
6.1. Zoznam pomocných látok
Acidum citricum , ricinomakrogolum 1750, ethanolum anhydricum.

6.2. Inkompatibility
Infúzne sady obsahujúce PVC komponenty by sa nemali používať, pretože
kontakt s ricinomakrogolom 1750 môže uvoľniť DEHP [di-(2-etylhexyl)ftalát].
Preto sa má roztok skladovať v injekčných liekovkách alebo sklenených
ampulkách, prípadne v plastových vreckách na infúziu (polypropylén,
polyolefín) a má sa podávať pomocou polyetylénových infúznych sád. Preto
SINDAXEL ani po zriedení nesmie prísť do kontaktu s PVC materiálom
obsahujúcim DEHP.

6.3. Čas použiteľnosti
36 mesiacov.
Po prvom otvorení maximálne 28 dní.
Po zriedení maximálne 27 hodín.

6.4. Upozornenia na podmienky a spôsob skladovania
V originálnom balení.
Po prvom otvorení a zriedený roztok (0,3-1,2 mg/ml) uchovávajte pri teplote
do 25°C.

6.5. Vlastnosti a zloženie obalu, veľkosť balenia
Obal: papierová škatuľa obsahujúca injekčnú fľaštička z bezfarebného skla,
bromobutylovú zátku, hliníkovú čiapočku a písomnú informáciu pre
používateľov.
Balenie: 1 x 30 mg/5 ml
1 x 100 mg/16,7 ml
1 x 300 mg/50 ml

6.6. Upozornenia na spôsob zaobchádzania s liekom
Prípravu roztoku na infúziu by mal vykonávať iba odborný personál so
skúsenosťou manipulácie s cytotoxickými prípravkami.
Príprava roztoku sa musí vykonávať na špeciálnych miestach personálom
s vhodným ochranným oblečením. V prípade kontaktu s liekom sa postihnuté
miesto musí umyť mydlom pod silným prúdom vody.
Všetky nástroje, prázdne fľaštičky, ako aj oblečenie použité pri príprave
roztoku sa zabalia do dvojitých polyetylénových vreciek, ktoré sa spopolnia
pri 1100°C.
V prípade rozliatia sa kontaminovaná plocha musí prekryť savým materiálom
a môže sa ošetriť 5% hydroxidom sodným. Použitý materiál sa zozbiera v
dvojitých polyetylénových vreckách, ktoré sa spopolnia pri 1100°C počas
minimálne 1 sekundy. Nakoniec sa kontaminované miesto umyje dostatočným
množstvom vody.

/Príprava a spôsob intravenózneho podania:/
Pred podaním infúzie musí byť SINDAXEL riedený použitím aseptickej
techniky. Liek SINDAXEL sa môže riediť s: 0,9% roztokom NaCl; 5% roztokom
glukózy; 5% roztokom glukózy s 0,9% roztokom NaCl; 5% roztokom glukózy
v Ringerovom roztoku. Konečná koncentrácia by sa mala pohybovať v rozmedzí
od 0,3 do 1,2 mg/ml. Takto pripravené roztoky sú fyzikálne a chemicky
stabilné do 24 hodín pri izbovej teplote (15 °C- 25°C) a izbovom osvetlení.
Roztoky by nemali byť skladované v chladničke. Roztok po príprave môže byť
ľahko opalizujúci, čo je spôsobené riediacimi zložkami. Liek SINDAXEL sa
podáva intravenózne formou infúzie s použitím filtra v infúznej súprave
(mikropórový filter s pórmi najviac 0,22 ?m). Po použití tohto typu filtra
neboli zistené žiadne zmeny v aktivite produktu.
Zriedkavo sa pozorovala precipitácia infúzie lieku SINDAXEL obvykle na
konci 24 hodinového obdobia. Aby sa minimalizovalo riziko precipitácie,
mal by sa SINDAXEL podávať čo najskôr po riedení, pričom treba zabrániť
výraznej agitácii, vibrácii alebo trepaniu. Infúzna súprava by sa mala pred
použitím prepláchnuť. Počas infúzie je potrebné pravidelne sledovať vzhľad
roztoku a v prípade precipitácie by sa mala infúzia prerušiť.
Aby sa minimalizovalo pôsobenie DEHP [di-(2-etylhexyl)ftalát] na pacientov
nemali by sa používať infúzne sady obsahujúce PVC komponenty. Preto sa má
roztok skladovať v injekčných liekovkách alebo sklenených ampulkách,
prípadne v plastových vreckách na infúziu (polypropylén, polyolefín) a má
sa podávať pomocou polyetylénových infúznych sád. Liek SINDAXEL nesmie
prísť do kontaktu s PVC materiálom.

6.7. Podmienky a spôsob likvidácie nepoužitého lieku
Nepoužitý liek SINDAXEL by sa mal odstrániť podľa pravidiel pre
zaobchádzanie s cytostatikami uvedenými v časti 6.6.

7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII
Actavis Group PTC ehf
Reykjavíkurvegi 76-78
220 Hafnarfjördur
Island

8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO
44/0139/03-S

9. DÁTUM REGISTRÁCIE/ DÁTUM PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE
9.5.2003

10. DÁTUM POSLEDNEJ REVÍZIE TEXT
Február 2009