Písomná informácia pre používateľov


Príloha č. 2 k rozhodnutiu o predĺžení registrácie lieku, ev. č.
2010/00824-PRE


PÍSOMNÁ INFORMÁCIA PRE POUŽÍVATEĽOV


Paclitaxel Mylan 6 mg/ml


infúzny koncentrát

paklitaxel


Pozorne si prečítajte celú písomnú informáciu skôr, ako začnete používať
Váš liek.
1. Túto písomnú informáciu si uschovajte. Možno bude potrebné, aby ste si
ju znovu prečítali.
2. Ak máte akékoľvek ďalšie otázky, obráťte sa na svojho lekára alebo
lekárnika.
3. Tento liek bol predpísaný Vám. Nedávajte ho nikomu inému. Môže mu
uškodiť, dokonca aj vtedy, ak má rovnaké príznaky ako Vy.
- Ak začnete pociťovať akýkoľvek vedľajší účinok ako závažný alebo ak
spozorujete vedľajšie účinky, ktoré nie sú uvedené v tejto písomnej
informácii pre používateľov, povedzte to, prosím, svojmu lekárovi alebo
lekárnikovi.


V tejto písomnej informácii pre používateľov sa dozviete:
1. Čo je Paclitaxel Mylan a na čo sa používa
2. Skôr ako použijete Paclitaxel Mylan
3. Ako používať Paclitaxel Mylan
4. Možné vedľajšie účinky
5. Ako uchovávať Paclitaxel Mylan
6. Ďalšie informácie

/Paclitaxel Mylan, infúzny koncentrát, podáva len zdravotnícky personál,/
/ktorý Vám môže odpovedať na akékoľvek otázky, ktoré môžete mať po prečítaní/
/tejto písomnej informácie./


1. ČO JE Paclitaxel Mylan A NA ČO SA POUŽÍVA

Paclitaxel Mylan zabraňuje rastu určitých rakovinových buniek, obzvlášť pri
určitých typoch rakoviny vaječníkov, prsníka a pľúc a pri Kaposiho sarkóme.


Paclitaxel Mylan sa používa na liečbu nasledovných ochorení:


/Rakovina vaječníkov/

Buď ako úvodná liečba v kombinácii s liečivom obsahujúcim platinu –
cisplatinou, alebo ako liečba druhej voľby v prípade, ak iná liečba s
obsahom platiny nie je účinná.


/Rakovina prsníka/

Ako pomocná liečba nasledujúca po liečbe antracyklínom a cyklofosfamidom
(AC).
Ako úvodná liečba buď v kombinácii s liekom, ktorý patrí do skupiny
označovanej ako antracyklíny, u pacientov, pre ktorých je liečba
antracyklínmi vhodná, alebo v kombinácii s liekom, ktorý ako liečivo
obsahuje trastuzumab.
Ako samostatný liek u pacientov, ktorí nereagovali na štandardnú liečbu
antracyklínmi alebo u pacientov, u ktorých sa takáto liečba nemá použiť.


/Nemalobunkový karcinóm pľúc/

V kombinácii s cisplatinou u pacientov, u ktorých nie je možné vykonať
potenciálne liečebný chirurgický zákrok a/alebo rádioterapiu (ožarovanie).


/Kaposiho sarkóm súvisiaci s AIDS/

V prípade, keď iná liečba, napr. lipozomálnymi antracyklínmi, nebola
účinná.


2. SKÔR AKO POUŽIJETE Paclitaxel Mylan

Nepoužívajte Paclitaxel Mylan
keď ste alergický (precitlivený) na paklitaxel alebo na ktorúkoľvek
z ďalších zložiek Paclitaxelu Mylan, predovšetkým na ricínoleoylmakrogol-
glycerol
keď ste tehotná alebo dojčíte
ak je počet bielych krviniek (neutrofilov) vo Vašej krvi príliš nízky.
Krvný obraz Vám vyšetrí zdravotnícky personál.
ak trpíte Kaposiho sarkómom a súbežne aj závažnými nezvládnuteľnými
infekciami.

Buďte zvlášť opatrný pri používaní Paclitaxelu Mylan
ak sa u Vás vyskytnú reakcie z precitlivenosti (alergie)
ak trpíte ochorením srdca alebo máte poškodenú funkciu pečene
pretože tento liek obsahuje alkohol a ricínoleoylmakrogol-glycerol (pozri
časť „Dôležité informácie o niektorých zložkách Paclitaxelu Mylan”)
ak ste mali neurologické problémy v oblasti rúk alebo nôh (periférna
neuropatia)
ak dôjde k zmenám vo Vašom krvnom obraze
ak dostávate Paclitaxel Mylan v kombinácii s rádioterapiou pľúc
ak sa vyskytne hnačka v priebehu alebo krátko po ukončení liečby
paklitaxelom
ak trpíte Kaposiho sarkómom a rozvinie sa u Vás závažný zápal sliznice.

Užívanie iných liekov
Ak užívate alebo ste v poslednom čase užívali ešte iné lieky, vrátane
liekov, ktorých výdaj nie je viazaný na lekársky predpis, oznámte to,
prosím,svojmu lekárovi alebo zdravotníckemu personálu.

Paclitaxel Mylan sa má podávať:
pred podaním cisplatiny, ak sa podávajú v kombinácii.
24 hodín po podaní doxorubicínu.

Opatrnosť je potrebná, ak užívate:
lieky, ktoré majú vplyv na metabolizmus paklitaxelu (substráty/inhibítory
izoenzýmov CYP 2C8/CYP 3A4), ako napr. erytromycín, karbamazepín, fenytoín,
fluoxetín, gemfibrozil a fenobarbital
inhibítory proteáz (lieky na liečbu AIDS).

Tehotenstvo a dojčenie
Skôr ako začnete užívať akýkoľvek liek, poraďte sa so svojím lekárom alebo
lekárnikom.
Pokiaľ Vám podávajú Paclitaxel Mylan, vyhnite sa otehotneniu. Ak
otehotniete, okamžite informujte svojho lekára.

Paclitaxel Mylan sa nesmie používať, ak ste tehotná alebo dojčíte.
Ak sa liečite Paclitaxelom Mylan, musíte prerušiť dojčenie.


Plodnosť

Ženy a muži v plodnom veku majú počas liečby a niekoľko mesiacov po jej
ukončení používať účinné antikoncepčné prostriedky (na zabránenie počatia).

Vedenie vozidla a obsluha strojov
Nie je dôvod, prečo by ste medzi jednotlivými liečebnými cyklami
Paclitaxelom Mylan nemohli viesť vozidlo, avšak je potrebné mať na pamäti,
že tento liek obsahuje určité množstvo alkoholu a preto nie je rozumné
viesť vozidlo ihneď po podaní infúzie. Tak, ako vo všetkých prípadoch,
vozidlo nemáte viesť, ak pocítite závrat alebo mdloby.

Ak si nie ste niečím istý, overte si to u svojho lekára, zdravotnej sestry
alebo lekárnika.


Dôležité informácie o niektorých zložkách Paclitaxelu Mylan

Tento liek obsahuje 50 % (objemu) etanolu (alkohol), čo je až do 20 gramov
v každej dávke, čo zodpovedá 520 ml piva na jednu dávku alebo 210 ml vína
na jednu dávku. Toto množstvo môže byť nebezpečné u pacientov, ktorí trpia
alkoholizmom. Tento fakt je potrebné vziať do úvahy aj u vysoko rizikových
pacientov, rovnako aj u tých, ktorí trpia poruchou pečene alebo epilepsiou.

Množstvo etanolu v tomto lieku môže meniť účinky iných liekov.
Tento liek obsahuje aj ricínoleoylmakrogol-glycerol, ktorý môže spôsobiť
závažné reakcie z precitlivenosti (alergie).


3. AKO POUŽÍVAŤ Paclitaxel Mylan

Paklitaxel sa má podávať len pod dohľadom kvalifikovaného onkológa na
oddeleniach špecializovaných na podávanie cytostatík.

Váš lekár rozhodne, akú dávku a koľko dávok budete dostávať. Paclitaxel
Mylan budete dostávať pod dohľadom lekára, ktorý Vám môže poskytnúť viac
informácií.

Vaša dávka bude závisieť od typu a stupňa závažnosti rakoviny a od Vašej
výšky a telesnej hmotnosti, na základe ktorej lekár vypočíta plochu Vášho
telesného povrchu. Paclitaxel Mylan sa podáva do žily (intravenózne
použitie) intravenóznou kvapkovou infúziou počas 3 hodín. Paclitaxel Mylan
sa zvyčajne podáva každé 3 týždne (2 týždne u pacientov s Kaposiho
sarkómom).

Pred každou liečbou Paclitaxelom Mylan Vám podajú niekoľko rozdielnych
liekov (dexametazón a difenhydramín, alebo chlórfenamín a cimetidín alebo
ranitidín). Je to potrebné na zníženie rizika závažných reakcií z
precitlivenosti (pozri časť 4 „Možné vedľajšie účinky” – „Menej časté”).


4. MOŽNÉ VEDĽAJŠIE ÚČINKY

Tak ako všetky lieky, aj Paclitaxel Mylan môže spôsobovať vedľajšie účinky,
hoci sa neprejavia u každého.

Najčastejšie vedľajšie účinky sú vypadávanie vlasov a poruchy krvi (znížený
počet krviniek). Po ukončení liečby paklitaxelom Vám vlasy opätovne narastú
a krvný obraz sa vráti do normálu.

/Veľmi časté (výskyt u viac ako 1 z 10 pacientov):/ útlm kostnej drene, ktorý
môže viesť k poklesu počtu krviniek, a často má za následok rozvinutie
infekcií (s hlásenými prípadmi so smrteľným následkom) a anémia (nízky
počet červených krviniek); krvácanie; mierne reakcie z precitlivenosti, ako
začervenanie a vyrážka; postihnutie nervov rúk alebo nôh (periférna
neuropatia), ktoré je charakterizované klamnými pocitmi vnímania dotykov,
znecitlivením a/alebo bolesťou; nízky krvný tlak; pocit nevoľnosti
(nauzea), vracanie, hnačka; vypadávanie vlasov; bolesť svalov a kĺbov;
bolestivosť slizníc.

/Časté (výskyt u viac ako 1 zo 100 pacientov):/ pomalý tlkot srdca (tep);
prechodné mierne zmeny na nechtoch a na koži; reakcie v mieste podania
injekcie – miestny opuch, bolesť, začervenanie kože, stvrdnutie tkaniva,
niekedy celulitída (zápal kože a podkožného väziva), fibróza kože
(zhrubnutie kože a vznik jazvy) a nekróza kože (odumretie kožných buniek);
zvýšená hladina pečeňových enzýmov.

/Menej časté (výskyt u menej ako 1 zo 100 pacientov):/ šokový stav v dôsledku
otravy krvi; ťažké reakcie z precitlivenosti vyžadujúce si liečbu –
zahŕňajú pokles krvného tlaku, opuch tváre, ťažkosti s dýchaním, žihľavku,
zimnicu, bolesť chrbta, bolesť na hrudníku, rýchly tlkot srdca, bolesť v
oblasti tráviaceho traktu, bolesť končatín, potenie a zvýšený krvný tlak;
závažné problémy so srdcom, ako degenerácia (zoslabenie funkcie) srdcového
svalu, rýchly tlkot srdca alebo zastavenie vedenia impulzov v srdci medzi
predsieňou a komorou; závrat; srdcový záchvat; zvýšený tlak krvi; krvné
zrazeniny (embólia); zápal žíl v súvislosti s tvorbou krvných zrazenín
(embólia); zvýšená hladina bilirubínu v krvi (produkt odbúravania žlče).

/Zriedkavé (výskyt u menej ako 1 z 1 000 pacientov):/ zápal brušnej dutiny;
znížený počet bielych krviniek a horúčka; závažná alergická reakcia
(anafylaktická reakcia); ovplyvnenie nervov, ktoré podporujú činnosť
svalov, čo vedie k svalovej slabosti v rukách a nohách; dýchavičnosť,
hromadenie tekutiny v pľúcach; upchatie čreva, prederavenie čreva, zápal
hrubého čreva alebo pankreasu; svrbenie, vyrážka/začervenanie kože;
slabosť, horúčka, dehydratácia, opuch v dôsledku nahromadenia tekutiny
v telesných tkanivách (edém), celkový pocit nepohody; zápal pľúc alebo iné
poruchy funkcie pľúc, zlyhávanie dýchania, otrava krvi, zvýšenie hladiny
kreatinínu v krvi.

/Veľmi zriedkavé (výskyt u menej ako 1 z 10 000 pacientov):/ akútna leukémia
(rakovina krvi) alebo podobný stav (myelodysplastický syndróm); život
ohrozujúca alergická reakcia (anafylaktický šok); strata chuti do jedla;
zmätenosť; ovplyvnenie tzv. autonómneho nervového systému (s ochrnutím
čriev a poklesom krvného tlaku pri zmene polohy tela), epileptické
záchvaty, kŕče, vplyv na funkciu mozgu, závrat, bolesť hlavy, sťažená
koordinácia pohybov; ovplyvnenie zrakového nervu a/alebo poruchy zraku u
pacientov, ktorí dostali vyššie ako odporúčané dávky; vplyv na sluch
a/alebo rovnováhu, hučanie/zvonenie v ušiach (tinitus); zmeny srdcového
rytmu (tzv. flutter, t. j. rýchle kmitanie srdca), rýchly tlkot srdca;
šokový stav v dôsledku zníženého tlaku krvi; kašeľ; mezenterická trombóza
(krvná zrazenina v črevách); zápal pažeráka, zápal hrubého čreva, zápcha;
nahromadenie tekutiny v bruchu; nekróza pečene (odumretie pečeňových
buniek), ovplyvnenie mozgu v dôsledku poruchy funkcie pečene (pri obidvoch
hlásené prípady so smrteľným následkom); závažné kožné zápalové reakcie,
ako Stevensov-Johnsonov syndróm alebo epidermálna nekrolýza, zápal kože s
olupovaním kože, žihľavka, narušenie celistvosti nechtov (počas liečby sa
odporúča chrániť si ruky a nohy pred slnečným žiarením).

Ak začnete pociťovať akýkoľvek vedľajší účinok ako závažný alebo ak
spozorujete vedľajšie účinky, ktoré nie sú uvedené v tejto písomnej
informácii pre používateľov, povedzte to, prosím, svojmu lekárovi alebo
lekárnikovi.


5. AKO UCHOVÁVAŤ Paclitaxel Mylan

Uchovávajte mimo dosahu a dohľadu detí.
Nepoužívajte tento liek po dátume exspirácie, ktorý je uvedený na škatuli
po EXP. Dátum exspirácie sa vzťahuje na posledný deň v mesiaci.

Uchovávajte pri teplote do 25 °C.
Injekčnú liekovku uchovávajte vo vonkajšom obale (škatuli) na ochranu pred
svetlom.
Neuchovávajte v chladničke alebo mrazničke.

Liek nepoužite, ak spozorujete zakalenie roztoku alebo nerozpustnú
zrazeninu.

Lieky sa nesmú likvidovať odpadovou vodou alebo domovým odpadom. Nepoužitý
liek vráťte do lekárne. Tieto opatrenia pomôžu chrániť životné prostredie.


6. ĎALŠIE INFORMÁCIE

Čo Paclitaxel Mylan obsahuje
20. Liečivo je paklitaxel.
Ďalšie zložky sú bezvodý etanol, ricínoleoylmakrogol-glycerol a bezvodá
kyselina citrónová.


Ako vyzerá Paclitaxel Mylan a obsah balenia
Paclitaxel Mylan je číry, bezfarebný až slabožltý viskózny roztok.
Je dostupný v injekčných liekovkách s obsahom 5 ml, 16,7 ml a 50 ml
infúzneho koncentrátu.
Nie všetky veľkosti balenia musia byť uvedené na trh.

Držiteľ rozhodnutia o registrácii a výrobcovia
Držiteľ rozhodnutia o registrácii
Mylan S.A.S.
117 allée des Parcs, 69800 Saint Priest, Francúzsko

Výrobcovia

Oncotec Pharma Produktion GmbH

Am Pharmapark, 06861 Dessau-Roßlau, Nemecko
/alebo/
Mylan S.A.S.
117 allée des Parcs, 69800 Saint Priest, Francúzsko

Ak potrebujete akúkoľvek informáciu o tomto lieku, kontaktujte, prosím,
miestneho zástupcu držiteľa rozhodnutia o registrácii:
MYLAN s r.o., Rožňavská 24, 82104 Bratislava, Slovenská republika.

Liek je schválený v členských štátoch Európskeho hospodárskeho priestoru
(EHP) pod nasledovnými názvami:
Belgicko: Paclitaxel Mylan 6 mg/ml, concentraat voor oplossing voor
infusie
Česká republika: Paclitaxel Mylan 6 mg/ml
Dánsko: Paclitaxel Mylan
Fínsko: Paclitaxel Mylan
Francúzsko: Paclitaxel Mylan Pharma 6 mg/ml, solution ŕ diluer pour
perfusion
Grécko: Paclitaxel / Generics
Holansko: Paclitaxel Mylan 6 mg/ml, concentraat voor oplossing voor
intraveneuze infusie 30 mg, 100 mg en 300 mg
Maďarsko: Paclitaxel Mylan
Nórsko: Paclitaxel Mylan
Portugalsko: Paclitaxel Mylan
Rakúsko: Paclitaxel Arcana 6 mg/ml, Konzentrat zur Herstellung einer
Infusionslösung
Slovenská republika: Paclitaxel Mylan 6 mg/ml
Slovinsko: Paklitaksel Mylan 6 mg/ml, koncentrat za raztopino za
infundiranje
Španielsko: Paclitaxel Mylan 6 mg/ml, concentrado para solución para
perfusión EFG
Švédsko: Paclitaxel Mylan
Taliansko: Paclitaxel Mylan Generics

Táto písomná informácia pre používateľov bola naposledy schválená v júli
2011.



< (-------------------------------------------------------------------------
-------------------------------------- >

Nasledujúca informácia je určená len pre lekárov a zdravotníckych
pracovníkov:


Pokyny na použitie

CYTOSTATIKUM


Zaobchádzanie s Paclitaxelom Mylan

Tak ako pri všetkých cytostatikách, aj pri zaobchádzaní s Paclitaxelom
Mylan je potrebná opatrnosť. Riedenie má vykonať vyškolený personál v
aseptických podmienkach v priestore vyhradenom na tento účel. Je potrebná
opatrnosť, aby sa zabránilo kontaktu s kožou a sliznicami. Po lokálnej
expozícii lieku sa pozorovalo štípanie, pálenie a začervenanie. Po
vdýchnutí paklitaxelu sa zaznamenala dyspnoe, bolesť na hrudníku, pálenie v
hrdle a nauzea.


Pokyny na ochranu pri príprave infúzneho roztoku Paclitaxelu Mylan

1. Na prípravu roztoku sa má použiť ochranná komora a ochranné
rukavice, rovnako ako aj ochranný odev. Ak nie je k dispozícii
ochranná komora, je potrebné použiť rúška na ústa a ochranné
okuliare.
2. Otvorené obaly, ako injekčné liekovky a infúzne fľaše a použité
kanyly, injekčné striekačky, katétre, hadičky a zvyšky cytostatík
sa majú považovať za nebezpečný odpad a majú sa zlikvidovať
v súlade s miestnymi požiadavkami na zaobchádzanie s NEBEZPEČNÝM
ODPADOM.
3. V prípade rozliatia roztoku sa riaďte nasledovnými pokynmi:
22. je potrebné nosiť ochranný odev
23. úlomky skla sa majú pozbierať a umiestniť do nádoby pre
NEBEZPEČNÝ ODPAD
24. kontaminované povrchy je potrebné dôkladne opláchnuť výdatným
množstvom studenej vody
25. opláchnuté povrchy sa potom majú dôkladne utrieť a materiál,
ktorý sa použil na utretie sa má zlikvidovať ako NEBEZPEČNÝ
ODPAD
4. V prípade kontaktu Paclitaxelu Mylan s kožou sa má postihnuté
miesto opláchnuť výdatným množstvom tečúcej vody a následne umyť s
mydlom a vodou. V prípade kontaktu so sliznicou dôkladne
vypláchnite postihnuté miesto vodou. Ak máte akékoľvek ťažkosti,
kontaktujte svojho lekára.
5. V prípade kontaktu Paclitaxelu Mylan s očami ich dôkladne vymyte
výdatným množstvom studenej vody. Okamžite kontaktujte očného
lekára.

Príprava infúzneho roztoku:
Takzvané „uzavreté systémy“, napr. pomôcka „Chemo-Dispensing Pin” alebo
podobné pomôcky sa nemajú používať na odber dávok z injekčnej liekovky,
pretože môžu spôsobiť spľasnutie uzáveru injekčnej liekovky, čím by sa
narušila sterilita roztoku.

Pred podaním infúzie sa Paclitaxel Mylan 6 mg/ml, infúzny koncentrát, musí
zriediť použitím aseptických techník. Na zriedenie na konečnú koncentráciu
0,3 – 1,2 mg/ml sa môžu použiť nasledovné infúzne roztoky: 0,9 % infúzny
roztok chloridu sodného alebo 5 % infúzny roztok glukózy alebo infúzny
roztok 5 % glukózy a 0,9 % chloridu sodného alebo infúzny roztok 5 %
glukózy v Ringerovom roztoku.

Zriedený roztok je nadmerne saturovaný paklitaxelom (zaznamenali sa
zriedkavé hlásenia vzniku zrazeniny v súvislosti s 24-hodinovou infúziou),
preto je potrebné predísť nadmernému pretrepávaniu, alebo miešaniu roztoku.


Po príprave sa roztok môže zakaliť, čo je spôsobené pomocnou látkou a nedá
sa odstrániť filtráciou. Aby sa minimalizovalo riziko vzniku zrazeniny,
zriedený infúzny roztok Paclitaxelu Mylan sa má použiť čo najskôr po
zriedení.

Infúzna technika:
Infúzny roztok Paclitaxelu Mylan sa má podávať vo forme intravenóznej
infúzie.
Paklitaxel sa má podávať cez in-line filter s mikroporéznou membránou s
veľkosťou pórov ? 0,22 ?m. (Po simulovanom podaní roztoku cez intravenóznu
infúznu súpravu s in-line filtrom sa nepozoroval signifikantný pokles
účinnosti paklitaxelu.)
Infúznu súpravu je potrebné pred použitím dôkladne prepláchnuť. Počas
infúzie sa má vzhľad roztoku pravidelne kontrolovať a pri vzniku zrazeniny
sa má infúzia ukončiť.

Stabilita a podmienky uchovávania:
Neotvorené injekčné liekovky Paclitaxelu Mylan sa majú uchovávať pri
teplote 25°C. Uchovávajte vo vonkajšom obale na ochranu pred svetlom. Po
opakovanom prepichnutí krytu ihlou a odbere roztoku si injekčná liekovka
zachováva chemickú a fyzikálnu stabilitu počas 28 dní pri teplote 25°C.
Mikrobiologická stabilita Paclitaxelu Mylan po otvorení liekovky je 28 dní
pri teplote 25°C. Za iný čas a podmienky uchovávania pred použitím
zodpovedá používateľ.

Pri uchovávaní neotvorených injekčných liekoviek v chladničke sa môže
vytvoriť zrazenina, ktorá sa po miernom pretrepaní injekčnej liekovky,
príp. aj bez pretrepania a po ohriatí na izbovú teplotu rozpustí. Kvalitu
lieku to neovplyvňuje. Ak roztok zostáva i naďalej zakalený alebo ak sa v
ňom spozoruje nerozpustná zrazenina, injekčnú liekovku je potrebné
zlikvidovať.

Zriedené infúzne roztoky sú chemicky a fyzikálne stabilné počas 72 hodín
pri teplote 25°C. Z mikrobiologického hľadiska sa má zriedený roztok použiť
okamžite, pokiaľ metóda riedenia nevylučuje riziko mikrobiálnej
kontaminácie. Ak sa nepoužije okamžite, za čas a podmienky uchovávania
lieku pred použitím zodpovedá používateľ. Zriedené roztoky sa nemajú
uchovávať v chladničke. Po zriedení je roztok určený len na jedno použitie.


Inkompatibility:
Aby sa minimalizovala expozícia pacienta DEHP [di-(2-etylhexyl)ftalát],
ktorý sa môže uvoľňovať z plastových PVC infúznych vakov, súprav alebo
iných zdravotníckych pomôcok, zriedený roztok paklitaxelu sa má uchovávať
vo fľašiach, ktoré neobsahujú PVC (sklo, polypropylén), alebo v plastových
vakoch, ktoré neobsahujú PVC (polypropylén, polyolefín), a má sa podávať
infúznymi súpravami s polyetylénovou vložkou. Použitie filtrov (napr. IVEX-
2®), ktoré obsahujú krátku prívodnú a/alebo odvodnú plastovú hadičku z PVC,
neviedlo k výraznému uvoľňovaniu DEHP.

Likvidácia:
Všetky pomôcky použité pri príprave, podávaní, alebo ktoré iným spôsobom
prichádzajú do kontaktu s paklitaxelom, majú byť zlikvidované v súlade s
národnými požiadavkami na zaobchádzanie s cytostatikami.

Súhrn charakteristických vlastnosti lieku


Príloha č. 1 k rozhodnutiu o predĺžení registrácie lieku, ev. č. 2010/00824-
PRE





SÚHRN CHARAKTERISTICKÝCH VLASTNOSTÍ LIEKU



1. NÁZOV LIEKU

Paclitaxel Mylan 6 mg/ml
infúzny koncentrát


2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE

1 ml infúzneho koncentrátu obsahuje 6 mg paklitaxelu.
Injekčná liekovka s obsahom 5 ml obsahuje 30 mg paklitaxelu.
Injekčná liekovka s obsahom 16,7 ml obsahuje 100 mg paklitaxelu.
Injekčná liekovka s obsahom 50 ml obsahuje 300 mg paklitaxelu.

Paclitaxel Mylan 6 mg/ml, infúzny koncentrát, obsahuje nasledovné pomocné
látky: ricínoleoylmakrogol-glycerol (Cremophor EL) a etanol (395 mg/ml).
Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.


3. LIEKOVÁ FORMA

Infúzny koncentrát.

Paclitaxel Mylan je číry, bezfarebný až slabožltý viskózny roztok.


4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikácie

/Karcinóm ovária:/
Pri chemoterapii 1. línie karcinómu ovária je paklitaxel indikovaný na
liečbu pacientok s pokročilým karcinómom ovária alebo v kombinácii s
cisplatinou u pacientok s rezíduom nádorového tkaniva (> 1 cm) po
predchádzajúcej laparotómii.

Pri chemoterapii 2. línie karcinómu ovária je paklitaxel indikovaný na
liečbu metastatického karcinómu ovária po zlyhaní štandardnej liečby
obsahujúcej platinu.

/Karcinóm prsníka:/
Paklitaxel je v rámci adjuvantnej terapie indikovaný na liečbu pacientok s
karcinómom prsníka s pozitívnym nálezom v uzlinách po liečbe antracyklínom
a cyklofosfamidom (AC). Adjuvantná liečba paklitaxelom sa má považovať za
alternatívu k predĺženej liečbe AC.

Paklitaxel je indikovaný na iniciálnu liečbu lokálne pokročilého alebo
metastatického karcinómu prsníka buď v kombinácii s antracyklínom u
pacientok, pre ktoré je liečba antracyklínmi vhodná, alebo v kombinácii s
trastuzumabom u pacientok s nadmernou expresiou receptora HER-2 na úrovni
3+ stanoveného imunohistochemickým vyšetrením a pre ktoré nie je liečba
antracyklínom vhodná (pozri časti 4.4 a 5.1).

V monoterapii je paklitaxel indikovaný na liečbu metastatického karcinómu
prsníka u pacientok, u ktorých zlyhala štandardná liečba antracyklínom
alebo u pacientok, pre ktoré táto štandardná liečba antracyklínom nie je
vhodná.

/Pokročilý nemalobunkový karcinóm pľúc:/
Paklitaxel v kombinácii s cisplatinou je indikovaný na liečbu
nemalobunkového karcinómu pľúc (non-small cell lung carcinoma, NSCLC) u
pacientov, u ktorých nie je vhodné vykonať potenciálne liečebný chirurgický
zákrok a/alebo rádioterapiu.

K dispozícii sú limitované údaje podporujúce účinnosť liečby v tejto
indikácii, súhrn relevantných štúdií je uvedený v časti 5.1.

/Kaposiho sarkóm (KS) súvisiaci s AIDS:/
Paklitaxel je indikovaný na liečbu pacientov s pokročilým Kaposiho sarkómom
súvisiacim s AIDS, u ktorých zlyhala predchádzajúca liečba lipozomálnymi
antracyklínmi.

K dispozícii sú limitované údaje podporujúce účinnosť liečby v tejto
indikácii, súhrn relevantných štúdií je uvedený v časti 5.1.

4.2 Dávkovanie a spôsob podávania

Paklitaxel sa má podávať len pod dohľadom kvalifikovaného onkológia na
oddeleniach špecializovaných na podávanie cytostatík (pozri časť 6.6).

Pred začatím liečby paklitaxelom musia byť všetci pacienti premedikovaní
kortikosteroidmi, antihistaminikami a antagonistami H2-receptorov, napr.:

|Liečivo |Dávka |Podanie pred paklitaxelom |
|dexametazón |20 mg p. o.* |pri perorálnom podaní: približne 12 a |
| |alebo i. v. |6 hodín |
| | |alebo |
| | |pri intravenóznom podaní: 30 až 60 |
| | |minút |
|difenhydramín |50 mg i. v. |30 až 60 minút |
| | | |
|cimetidín alebo|300 mg i. v. |30 až 60 minút |
|ranitidín |50 mg i. v. | |


* 8 – 20 mg u pacientov s KS
alebo ekvivalentné antihistaminikum, napr. chlórfeniramín

Paklitaxel sa má podávať cez in-line filter s mikroporéznou membránou
s veľkosťou pórov ? 0,22 ?m (pozri časť 6.6).

/Chemoterapia 1. línie karcinómu ovária:/ hoci sa skúšajú aj iné dávkovacie
schémy, odporúča sa podávať paklitaxel v kombinácii s cisplatinou. V
závislosti od dĺžky podávania infúzie sa odporúčajú dve dávky paklitaxelu:
paklitaxel v dávke 175 mg/m2 podávaný intravenózne počas 3 hodín
s následným podaním cisplatiny v dávke 75 mg/m2 každé tri týždne alebo
paklitaxel v dávke 135 mg/m2 podávaný 24-hodinovou infúziou s následným
podaním cisplatiny v dávke 75 mg /m2 a trojtýždňovým intervalom medzi
jednotlivými liečebnými cyklami (pozri časť 5.1).

/Chemoterapia 2. línie karcinómu ovária:/ odporúčaná dávka paklitaxelu je
175 mg/m2 podávaná počas 3 hodín s trojtýždňovým intervalom medzi
jednotlivými liečebnými cyklami.

/Adjuvantná chemoterapia karcinómu prsníka:/ odporúčaná dávka paklitaxelu je
175 mg/m2 podávaná počas 3 hodín každé tri týždne počas 4 cyklov po
predchádzajúcej terapii AC.


/Chemoterapia 1. línie karcinómu prsníka:/ pri kombinácii s doxorubicínom
(50 mg/m2) sa má paklitaxel podať 24 hodín po podaní doxorubicínu.
Odporúčaná dávka paklitaxelu je 220 mg/m2 podávaná intravenózne počas 3
hodín s trojtýždňovým intervalom medzi jednotlivými liečebnými cyklami
(pozri časť 4.5 a 5.1).

Pri kombinácii s trastuzumabom je odporúčaná dávka paklitaxelu
175 mg/m2 podávaná intravenózne počas 3 hodín s trojtýždňovým intervalom
medzi jednotlivými liečebnými cyklami (pozri časť 5.1). Infúziu paklitaxelu
je možné začať deň po podaní prvej dávky trastuzumabu alebo hneď po podaní
ďalších dávok trastuzumabu, pokiaľ bola predchádzajúca dávku trastuzumabu
dobre tolerovaná (podrobné informácie o dávkovaní trastuzumabu, pozri súhrn
charakteristických vlastností lieku Herceptin®).


/Chemoterapia 2. línie karcinómu prsníka:/ odporúčaná dávka paklitaxelu je
175 mg/m2 podávaná intravenózne počas 3 hodín s trojtýždňovým intervalom
medzi jednotlivými liečebnými cyklami.


/Liečba pokročilého NSCLC:/ odporúčaná dávka paklitaxelu je
175 mg/m2 podávaná počas 3 hodín s následným podaním cisplatiny v dávke
80 mg/m2 a trojtýždňovým intervalom medzi jednotlivými liečebnými cyklami.

/Liečba KS súvisiaceho s AIDS:/ odporúčaná dávka paklitaxelu je
100 mg/m2 podávaná 3-hodinovou intravenóznou infúziou každé dva týždne.

Ďalšie dávky paklitaxelu sa majú podať na základe individuálnej
znášanlivosti pacienta.

Paklitaxel sa nemá opätovne podať, pokiaľ počet neutrofilov nie je
? 1 500/mm3 (? 1 000/mm3 u pacientov s KS) a počet trombocytov
? 100 000/mm3 (? 75 000/mm3 u pacientov s KS). Pacientom, u ktorých došlo k
závažnej neutropénii (počet neutrofilov < 500/mm3 počas ? 7 dní) alebo k
závažnej periférnej neuropatii, je pri nasledujúcich liečebných cykloch
potrebné znížiť dávku o 20 % (25 % u pacientov s KS) (pozri časť 4.4).

/Pacienti s poškodením funkcie pečene:/ k dispozícii nie sú dostatočné údaje
na odporučenie úpravy dávkovania u pacientov s miernym až stredne závažným
poškodením funkcie pečene (pozri časti 4.4 a 5.2). Pacienti so závažným
poškodením funkcie pečene sa nemajú liečiť paklitaxelom.

4.3 Kontraindikácie

Paklitaxel je kontraindikovaný u pacientov so závažnou precitlivenosťou na
paklitaxel alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok, najmä
ricínoleoylmakrogol-glycerol (pozri časť 4.4).

Paklitaxel je kontraindikovaný počas gravidity a laktácie (pozri časť 4.6).

Paklitaxel sa nemá podávať pacientom s východiskovou hodnotou neutrofilov
< 1 500/mm3 (< 1 000/mm3 u pacientov s KS).

Paklitaxel je tiež kontraindikovaný u pacientov s KS, ktorí súbežne trpia
závažnými nezvládnuteľnými infekciami.

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Paklitaxel sa má podávať len pod dohľadom lekára, ktorý má skúsenosti s
používaním cytostatík. Vzhľadom na možný výskyt závažných reakcií z
precitlivenosti má byť k dispozícii primerané vybavenie na podpornú liečbu.


Pacienti musia byť premedikovaní kortikosteroidmi, antihistaminikami a
H2-antagonistami (pozri časť 4.2).

Ak sa paklitaxel podáva v kombinácii s cisplatinou, má sa podať pred
cisplatinou (pozri časť 4.5).

/Závažné reakcie z precitlivenosti/ charakterizované dyspnoe a hypotenziou,
ktoré si vyžadujú liečbu, angioedémom a generalizovanou urtikáriou sa
vyskytli u < 1 % pacientov, ktorým sa podával paklitaxel po primeranej
premedikácii. Tieto reakcie sú pravdepodobne sprostredkované histamínom. Ak
sa vyskytnú závažné reakcie z precitlivenosti, okamžite sa má prerušiť
infúzia paklitaxelu a začať symptomatická liečba, a v budúcnosti sa
paklitaxel takémuto pacientovi nemá znovu podať.

/Útlm kostnej drene/ (predovšetkým neutropénia) je toxickým prejavom, ktorý
limituje dávku. Je potrebné časté monitorovanie krvného obrazu. Pacientom
sa nemá podať ďalšia dávka, pokiaľ počet neutrofilov nedosiahne hodnotu
? 1 500/mm3 (? 1 000/mm3 u pacientov s KS) a počet trombocytov nedosiahne
hodnotu ? 100 000/mm3 (? 75 000/mm3 u pacientov s KS). V klinickej štúdii
zahŕňajúcej pacientov s KS sa väčšine pacientov podával faktor stimulujúci
kolónie granulocytov (granulocyte colony stimulating factor, G-CSF).

/Pacienti s poškodením funkcie pečene/ môžu mať zvýšené riziko toxicity,
obzvlášť myelosupresie III. – IV. stupňa. Nie je dôkaz o tom, že by sa
toxicita paklitaxelu zvýšila pri podaní 3-hodinovej infúzie pacientom s
mierne abnormálnou funkciou pečene. Ak sa infúzia paklitaxelu podáva
dlhšie, zvýšenú myelosupresiu možno pozorovať u pacientov so stredne
závažným až závažným poškodením funkcie pečene. Pacientov je potrebné
starostlivo monitorovať z dôvodu vývoja závažnej myelosupresie (pozri časť
4.2). K dispozícii nie sú dostatočné údaje na odporučenie úpravy dávkovania
u pacientov s miernym až stredne závažným poškodením funkcie pečene (pozri
časť 5.2).
K dispozícii nie sú žiadne údaje pre pacientov zo závažnou východiskovou
cholestázou. Pacienti so závažným poškodením funkcie pečene nemajú byť
liečení paklitaxelom.

/Závažné abnormality konduktivity srdca/ sa pri podávaní samotného
paklitaxelu pozorovali zriedkavo. Ak sa počas podávania paklitaxelu u
pacientov objavia závažné abnormality konduktivity srdca, je potrebné podať
primeranú liečbu a počas ďalšieho podávania paklitaxelu sa má srdce
nepretržite monitorovať. Počas podávania paklitaxelu sa zaznamenala
hypotenzia, hypertenzia a bradykardia; pacienti sú zvyčajne asymptomatickí
a zvyčajne si nevyžadujú liečbu. Odporúča sa časté monitorovanie životných
funkcií, obzvlášť počas prvej hodiny infúzie paklitaxelu. Závažné
kardiovaskulárne príhody sa častejšie pozorovali u pacientov s NSCLC ako u
pacientok s karcinómom prsníka alebo ovária. V klinickej štúdii zahŕňajúcej
pacientov s AIDS – KS sa zaznamenal jeden prípad srdcového zlyhávania v
súvislosti s paklitaxelom.

Ak sa pri iniciálnej liečbe metastatického karcinómu prsníka podáva
paklitaxel v kombinácii s doxorubicínom alebo trastuzumabom, treba venovať
pozornosť monitorovaniu funkcie srdca. U pacientok, pre ktoré je vhodná
liečba paklitaxelom v týchto kombináciách, je potrebné vykonať základné
vyšetrenie srdca, vrátane anamnézy, lekárskej prehliadky, EKG,
echokardiogramu a/alebo MUGA skenu. Funkcia srdca sa má monitorovať aj v
priebehu liečby (napr. každé 3 mesiace). Monitorovanie môže pomôcť
identifikovať pacientov, u ktorých sa rozvíja dysfunkcia srdca a ošetrujúci
lekári majú pri rozhodovaní o frekvencii vyšetrenia ventrikulárnej funkcie
starostlivo posúdiť kumulatívnu dávku (mg/m2) podávaného antracyklínu. Ak
vyšetrenie naznačuje zhoršenie funkcie srdca, hoci i asymptomatické,
ošetrujúci lekári majú starostlivo zvážiť klinický prínos ďalšej liečby
oproti možnému rozvinutiu poškodenia srdca, vrátane potenciálne
ireverzibilného poškodenia. Ak sa v liečbe pokračuje, je potrebné častejšie
monitorovanie funkcie srdca (napr. každé 1 – 2 cykly). Podrobnejšie
informácie, pozri súhrn charakteristických vlastností lieku
Herceptin® alebo doxorubicínu.

Hoci je výskyt /periférnej neuropatie/ častý, závažné symptómy sa rozvinú len
zriedkavo. V závažných prípadoch sa odporúča zníženie dávky paklitaxelu o
20 % (25 % u pacientov s KS) vo všetkých nasledujúcich liečebných cykloch.
U pacientov s NSCLC a pacientok s karcinómom ovária liečených chemoterapiou
1. línie viedlo podanie paklitaxelu vo forme 3-hodinovej infúzie v
kombinácii s cisplatinou k zvýšenej incidencii závažnej neurotoxicity v
porovnaní s podaním samotného paklitaxelu a cyklofosfamidu s následným
podaním cisplatiny.

Keďže Paclitaxel Mylan obsahuje etanol (395 mg/ml), je potrebné zvážiť
možný vplyv na CNS a ďalšie možné účinky.
Paclitaxel Mylan môže spôsobiť závažné alergické reakcie, pretože obsahuje
ricínoleoylmakrogol-glycerol.

Je potrebné venovať osobitnú pozornosť tomu, aby sa zabránilo
intraarteriálnemu podaniu paklitaxelu, pretože v štúdiách lokálnej
tolerancie u zvierat sa po intraarteriálnom podaní pozorovali závažné
tkanivové reakcie.

Zriedkavo sa zaznamenala /pseudomembranózna kolitída,/ vrátane prípadov
pacientov, ktorí neboli súbežne liečení antibiotikami. Túto reakciu je
potrebné zvážiť v diferenciálnej diagnostike prípadov závažnej alebo
pretrvávajúcej hnačky vyskytujúcej sa v priebehu alebo krátko po ukončení
liečby paklitaxelom.

Paklitaxel v kombinácii s ožarovaním pľúc môže prispieť k rozvoju
/intersticiálnej pneumonitídy/ bez ohľadu na časovú postupnosť obidvoch
liečebných zákrokov.

U pacientov s KS sa /ťažká mukozitída/ vyskytuje zriedkavo. V prípade výskytu
závažných reakcií je potrebné znížiť dávku paklitaxelu o 25 %.

4.5 Liekové a iné interakcie

Premedikácia cimetidínom neovplyvňuje klírens paklitaxelu.

Pri chemoterapii 1. línie karcinómu ovária sa odporúča podávať paklitaxel
pred cisplatinou. Keď sa paklitaxel podáva pred cisplatinou, jeho
bezpečnostný profil je rovnaký ako pri podaní samotného paklitaxelu. Ak sa
však paklitaxel podával po cisplatine, u pacientov sa objavila výraznejšia
myelosupresia a približne 20 % pokles klírensu paklitaxelu. U pacientok
s gynekologickými karcinómami liečených paklitaxelom a cisplatinou sa môže
vyskytnúť zvýšené riziko zlyhávania obličiek v porovnaní s terapiou
samotnou cisplatinou.

Keďže eliminácia doxorubicínu a jeho aktívnych metabolitov môže byť
znížená, ak sa paklitaxel a doxorubicín podajú v krátkom časovom slede, pri
iniciálnej liečbe metastatického karcinómu prsníka je preto potrebné
podávať paklitaxel 24 hodín po doxorubicíne (pozri časť 5.2).

Metabolizmus paklitaxelu je čiastočne katalyzovaný izoenzýmami cytochrómu
P450 – CYP 2C8 a CYP 3A4 (pozri časť 5.2). Klinické štúdie preukázali, že
hlavná metabolická dráha paklitaxelu u ľudí je metabolizmus paklitaxelu na
6?-hydroxypaklitaxel sprostredkovaný izoenzýmom CYP 2C8. Súbežné podanie
ketokonazolu, ktorý je známym silným inhibítorom CYP 3A4, neinhibuje
elimináciu paklitaxelu u pacientov, a teda obe liečivá sa môžu podávať
súbežne bez úpravy dávkovania. Ďalšie údaje o možných liekových
interakciách medzi paklitaxelom a inými substrátmi/inhibítormi CYP 3A4 sú
obmedzené. Z toho dôvodu je potrebná opatrnosť pri súbežnom podávaní
paklitaxelu s liekmi, o ktorých je známe, že inhibujú (napr. erytromycín,
fluoxetín, gemfibrozil) alebo indukujú (napr. rifampicín, karbamazepín,
fenytoín, fenobarbital, efavirenz, nevirapín) CYP 2C8 alebo CYP 3A4.

Štúdie u pacientov s KS, ktorí súbežne užívali viacero liekov, naznačujú,
že systémový klírens paklitaxelu bol signifikantne nižší v prítomnosti
nelfinaviru a ritonaviru, avšak nebol ovplyvnený v prítomnosti indinaviru.
K dispozícii nie sú dostatočné informácie o interakciách s inými
inhibítormi proteáz. V dôsledku toho je potrebné podávať paklitaxel
s opatrnosťou u pacientov, ktorí sa súbežne liečia inhibítormi proteáz.

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia


/Gravidita:/

Preukázalo sa, že paklitaxel je embryotoxický a fetotoxický u králikov a u
potkanov znižuje fertilitu.
Nie sú k dispozícii údaje o použití paklitaxelu u gravidných žien. Tak, ako
iné cytostatiká, aj paklitaxel môže spôsobiť poškodenie plodu a z toho
dôvodu je počas gravidity kontraindikovaný. Pacientky je potrebné poučiť,
aby sa počas liečby paklitaxelom vyhli otehotneniu a v prípade otehotnenia
ihneď informovali svojho ošetrujúceho lekára.


/Laktácia:/

Nie je známe, či sa paklitaxel vylučuje do materského mlieka. Paklitaxel je
kontraindikovaný počas laktácie. Dojčenie sa má počas liečby paklitaxelom
prerušiť.


/Fertilita:/

Ženy a muži vo fertilnom veku majú používať účinné antikoncepčné
prostriedky počas liečby a niekoľko mesiacov po jej ukončení.

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Paklitaxel nepreukázal vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať
stroje. Avšak je potrebné vziať na vedomie, že Paclitaxel Mylan obsahuje
alkohol (pozri časti 4.4 a 6.1).

4.8 Nežiaduce účinky

Ak nie je uvedené inak, nasledujúce údaje sa odvolávajú na databázu
celkovej bezpečnosti, zahŕňajúcu 812 pacientov so solídnymi nádormi
liečených samotným paklitaxelom v rámci klinických štúdií. Pretože
populácia pacientov s KS je veľmi špecifická, na konci tejto časti je
uvedená špeciálna kapitola s údajmi získanými z klinickej štúdie so 107
pacientmi.

Ak nie je uvedené inak, frekvencia a závažnosť nežiaducich účinkov je vo
všeobecnosti podobná u pacientov, ktorým sa paklitaxel podáva na liečbu
karcinómu ovária, karcinómu prsníka alebo NSCLC. Žiadny z pozorovaných
toxických prejavov nebol jednoznačne podmienený vekom.

Závažná reakcia z precitlivenosti s možným smrteľným následkom (definovaná
ako hypotenzia vyžadujúca liečbu, angioedém, ťažkosti s dýchaním vyžadujúce
bronchodilatačnú liečbu alebo generalizovaná urtikária) sa vyskytla u dvoch
(< 1 %) pacientov. U 34 % pacientov (17 % zo všetkých liečebných cyklov) sa
pozorovali menej závažné reakcie z precitlivenosti. Tieto menej závažné
reakcie, najmä začervenanie a vyrážka, si nevyžadovali terapeutický zákrok
a ani nebránili pokračovaniu liečby paklitaxelom.

Najčastejším závažným nežiaducim účinkom bol útlm kostnej drene. Závažná
neutropénia (< 500 buniek/mm3) sa vyskytla u 28 % pacientov, ale nebola
spojená s febrilnými stavmi. Len u 1 % pacientov pretrvávala závažná
neutropénia ? 7 dní. Trombocytopénia sa zaznamenala u 11 % pacientov. U 3 %
pacientov sa zaznamenala najnižšia hodnota počtu trombocytov
< 50 000/mm3 aspoň raz v priebehu štúdie. Anémia sa pozorovala u 64 %
pacientov, avšak len u 6 % pacientov bola závažná (Hb < 5 mmol/l). Výskyt a
závažnosť anémie súvisí s východiskovými hodnotami hemoglobínu.

Neurotoxicita, predovšetkým periférna neuropatia, sa pri kombinovanej
liečbe paklitaxelu s cisplatinou ukázala byť častejšia a závažnejšia pri
podaní dávky 175 mg/m2 vo forme 3-hodinovej infúzie (neurotoxicita u 85 %,
u 15 % závažná) ako pri podaní dávky 135 mg/m2 vo forme 24-hodinovej
infúzie (periférna neuropatia u 25 %, u 3% závažná). U pacientov s NSCLC a
pacientok s karcinómom ovária liečených paklitaxelom počas 3 hodín s
následným podaním cisplatiny je výskyt závažnej neurotoxicity zreteľne
vyšší. Periférna neuropatia sa môže vyskytnúť už po prvom cykle liečby a
môže sa zhoršovať so zvyšujúcou sa expozíciou paklitaxelu. V niekoľkých
prípadoch bola periférna neuropatia príčinou prerušenia liečby
paklitaxelom. Senzorické príznaky sa zvyčajne zmiernili alebo úplne vymizli
po niekoľkých mesiacoch od prerušenia liečby paklitaxelom. Preexistujúca
neuropatia v dôsledku predchádzajúcej liečby nie je kontraindikáciou pre
liečbu paklitaxelom.

Artralgia alebo myalgia sa vyskytli u 60 % pacientov, pričom u 13 %
pacientov boli závažného charakteru.

Reakcie v mieste podania počas intravenózneho podania sa môžu prejaviť ako
miestny edém, bolesť, erytém a indurácia; extravazácia môže občas viesť k
celulitíde. Zaznamenalo sa olupovanie kože a/alebo tvorba chrást, v
niektorých prípadoch v súvislosti s extravazáciou. Taktiež sa môže
vyskytnúť zmena sfarbenia kože. Zriedkavo sa zaznamenala recidíva kožných
reakcií v mieste predchádzajúcej extravazácie po podaní paklitaxelu na inom
mieste, t. j. tzv. „recall”. V súčasnosti nie je známa špecifická liečba
reakcií v dôsledku extravazácie.

V tabuľke nižšie sú uvedené nežiaduce účinky bez ohľadu na ich závažnosť,
súvisiace s podaním samotného paklitaxelu vo forme 3-hodinovej infúzie
pacientom s metastatickými nádormi (812 pacientov liečených v rámci
klinických štúdií) a nežiaduce účinky z hlásení po uvedení paklitaxelu* na
trh.

Frekvencia výskytu nežiaducich účinkov uvedených nižšie sa definuje s
použitím nasledovnej konvencie: veľmi časté (? 1/10), časté (? 1/100 až
< 1/10), menej časté (? 1/1 000 až < 1/100), zriedkavé (? 1/10 000 až
< 1/1 000) a veľmi zriedkavé (< 1/10 000).


|Infekcie a nákazy: |Veľmi časté: infekcie (zväčša infekcie |
| |močových ciest a horných dýchacích ciest), |
| |pričom sa zaznamenali aj prípady so |
| |smrteľným následkom |
| |Menej časté: septický šok |
| |Zriedkavé*: pneumónia, peritonitída, sepsa |
|Poruchy krvi a lymfatického |Veľmi časté: myelosupresia, neutropénia, |
|systému: |anémia, trombocytopénia, leukopénia, |
| |krvácanie |
| |Zriedkavé*: febrilná neutropénia |
| |Veľmi zriedkavé*: akútna myeloidná |
| |leukémia, myelodysplastický syndróm |
|Poruchy imunitného systému: |Veľmi časté: menej závažné reakcie z |
| |precitlivenosti (zväčša začervenanie a |
| |vyrážka) |
| |Menej časté: závažné reakcie z |
| |precitlivenosti vyžadujúce liečbu (napr. |
| |hypotenzia, angioneurotický edém, ťažkosti |
| |s dýchaním, generalizovaná urtikária, |
| |zimnica, bolesť chrbta, bolesť na hrudníku,|
| |tachykardia, abdominálna bolesť, bolesť |
| |v končatinách, diaforéza a hypertenzia) |
| |Zriedkavé*: anafylaktické reakcie |
| |Veľmi zriedkavé*: anafylaktický šok |
|Poruchy metabolizmu a |Veľmi zriedkavé*: anorexia |
|výživy: | |
|Psychické poruchy: |Veľmi zriedkavé*: stav zmätenosti |
|Poruchy nervového systému: |Veľmi časté: neurotoxicita (zväčša |
| |periférna neuropatia) |
| |Zriedkavé*: motorická neuropatia (s |
| |výslednou menej závažnou distálnou |
| |slabosťou) |
| |Veľmi zriedkavé*: autonómna neuropatia |
| |(vedúca k paralytickému ileu a |
| |ortostatickej hypotenzii), záchvaty grand |
| |mal, kŕče, encefalopatia, závrat, bolesť |
| |hlavy, ataxia |
|Poruchy oka: |Veľmi zriedkavé*: poruchy zrakového nervu |
| |a/alebo zraku (scintilačný skotóm), najmä u|
| |pacientov, ktorým sa podali vyššie ako |
| |odporúčané dávky |
|Poruchy ucha a labyrintu: |Veľmi zriedkavé*: ototoxicita, strata |
| |sluchu, tinitus, vertigo |
|Poruchy srdca a poruchy |Časté: bradykardia |
|srdcovej činnosti: |Menej časté: kardiomyopatia, asymptomatická|
| |ventrikulárna tachykardia, tachykardia s |
| |bigemíniou, AV blokáda a synkopa, infarkt |
| |myokardu |
| |Veľmi zriedkavé*: fibrilácia predsiení, |
| |supraventrikulárna tachykardia |
|Poruchy ciev: |Veľmi časté: hypotenzia |
| |Menej časté: hypertenzia, trombóza, |
| |tromboflebitída |
| |Veľmi zriedkavé*: šok |
|Poruchy dýchacej sústavy, |Zriedkavé*: dyspnoe, pleurálny výpotok, |
|hrudníka a mediastína: |intersticiálna pneumónia, pľúcna fibróza, |
| |pľúcna embólia, zlyhávanie dýchania |
| |Veľmi zriedkavé*: kašeľ |
|Poruchy gastrointestinálneho|Veľmi časté: nauzea, vracanie, hnačka, |
|traktu: |zápal sliznice |
| |Zriedkavé*: obštrukcia čriev, perforácia |
| |čreva, ischemická kolitída, pankreatitída |
| |Veľmi zriedkavé*: mezenterická trombóza, |
| |pseudomembranózna kolitída, ezofagitída, |
| |zápcha, ascites, neutropenická kolitída |
|Poruchy pečene a žlčových |Veľmi zriedkavé*: nekróza pečene, hepatická|
|ciest: |encefalopatia (v obidvoch prípadoch sa |
| |zaznamenali prípady so smrteľným následkom)|
| | |
|Poruchy kože a podkožného |Veľmi časté: alopécia |
|tkaniva: |Zriedkavé*: prechodné a mierne zmeny na |
| |nechtoch a na koži |
| |Veľmi zriedkavé*: Stevensov-Johnsonov |
| |syndróm, epidermálna nekrolýza, multiformný|
| |erytém, exfoliatívna dermatitída, |
| |urtikária, onycholýza (pacienti si počas |
| |liečby majú chrániť pokožku rúk a nôh pred |
| |slnkom) |
|Poruchy kostrovej a svalovej|Veľmi časté: artralgia, myalgia |
|sústavy a spojivového | |
|tkaniva: | |
|Celkové poruchy a reakcie v |Časté: reakcie v mieste podanie injekcie |
|mieste podania: |(vrátane miestneho edému, bolesti, erytému,|
| |indurácie a občas extravazácie, ktorá môže |
| |viesť k celulitíde, fibróze kože a nekróze |
| |kože) |
| |Zriedkavé*: asténia, pyrexia, dehydratácia,|
| |edém, nevoľnosť |
|Laboratórne a funkčné |Časté: závažné zvýšenie hladiny AST, |
|vyšetrenia: |závažné zvýšenie hladiny ALP |
| |Menej časté: závažné zvýšenie hladiny |
| |bilirubínu |
| |Zriedkavé*: zvýšenie hladiny kreatinínu v |
| |krvi |


U pacientok s karcinómom prsníka, ktorým sa podával paklitaxel v rámci
adjuvantnej liečby po podaní AC, sa zaznamenala neurosenzorická toxicita,
reakcie z precitlivenosti, artralgia/myalgia, anémia, infekcie, horúčka,
nauzea/vracanie a hnačka vo väčšej miere ako u pacientok, ktorým sa
podávali iba AC. Avšak frekvencia výskytu týchto udalostí bola v zhode s
podaním samotného paklitaxelu, ako je uvedené vyššie.

Kombinovaná liečba

Nasledujúce údaje sa odvolávajú na dve rozsiahle štúdie chemoterapie 1.
línie karcinómu ovária (paklitaxel + cisplatina: viac ako 1 050 pacientok);
na dve štúdie fázy III liečby 1. línie metastatického karcinómu prsníka:
v jednej štúdii sa skúmala kombinácia s doxorubicínom (paklitaxel +
doxorubicín: 267 pacientok) a v druhej štúdii sa skúmala kombinácia
s trastuzumabom (plánovaná analýza podskupiny paklitaxel + trastuzumab: 188
pacientok); a na dve štúdie fázy III liečby pokročilého NSCLC (paklitaxel +
cisplatina: viac ako 360 pacientov) (pozri časť 5.1).

Pri podaní paklitaxelu vo forme 3-hodinovej infúzie v rámci chemoterapie 1.
línie karcinómu ovária sa výskyt neurotoxicity, artralgie/myalgie a
precitlivenosti zaznamenal častejšie a bol závažnejšieho charakteru u
pacientov liečených paklitaxelom s následným podaním cisplatiny ako u
pacientov liečených cyklofosfamidom s následným podaním cisplatiny. Výskyt
myelosupresie sa ukázal byť menej častý a menej závažný pri podaní
paklitaxelu vo forme 3-hodinovej infúzie s následným podaním cisplatiny v
porovnaní s liečbou cyklofosfamidom s následným podaním cisplatiny.

V rámci chemoterapie 1. línie metastatického karcinómu prsníka sa
zaznamenala neutropénia, anémia, periférna neuropatia, artralgia/myalgia,
asténia, horúčka a hnačka častejšie a s väčšou závažnosťou, keď sa
paklitaxel (220 mg/m2) podával formou 3-hodinovej infúzie 24 hodín po
podaní doxorubicínu (50 mg/m2) v porovnaní so štandardnou liečbou FAC (5-FU
500 mg/m2, doxorubicín 50 mg/m2, cyklofosfamid 500 mg/m2). Nauzea a
vracanie sa v porovnaní so štandardnou liečbou FAC ukázali byť menej časté
a menej závažné pri liečebnom režime paklitaxel (220 mg/m2)/doxorubicín
(50 mg/m2). Použitie kortikosteroidov mohlo prispieť k nižšej frekvencii
výskytu a menšej závažnosti nauzey a vracania v skupine pacientov s režimom
paklitaxel/doxorubicín.

Pri podávaní paklitaxelu formou 3-hodinovej infúzie v kombinácii s
trastuzumabom vrámci liečby 1. línie pacientok s metastatickým karcinómom
prsníka sa zaznamenali nasledovné reakcie (bez ohľadu na ich súvislosť s
paklitaxelom alebo trastuzumabom) častejšie v porovnaní s liečbou samotným
paklitaxelom: zlyhávanie srdca (8 % v porovnaní s 1 %), infekcie (46 % v
porovnaní s 27 %), zimnica (42 % v porovnaní so 4 %), horúčka (47 % v
porovnaní s 23 %), kašeľ (42 % v porovnaní s 22 %), vyrážka (39 % v
porovnaní s 18 %), artralgia (37 % v porovnaní s 21 %), tachykardia (12 %
v porovnaní so 4 %), hnačka (45 % v porovnaní s 30 %), hypertenzia (11 % v
porovnaní s 3%), epistaxa (18 % v porovnaní so 4 %), akné (11 % v porovnaní
s 3 %), herpes simplex (12 % v porovnaní s 3 %), náhodné poranenia (13 % v
porovnaní s 3 %), nespavosť (25 % v porovnaní s 13 %), rinitída (22 %
v porovnaní s 5 %), sinusitída (21 % v porovnaní so 7 %) a reakcie v mieste
podania injekcie (7 % v porovnaní s 1 %). Niektoré z týchto rozdielov vo
frekvencii výskytu môžu byť spôsobené vyšším počtom a dlhším trvaním liečby
kombináciou paklitaxel/trastuzumab v porovnaní s liečbou samotným
paklitaxelom. Závažné reakcie sa zaznamenali v podobnej miere pri
kombinácii paklitaxel/trastuzumab ako pri terapii samotným paklitaxelom.

Pri podávaní doxorubicínu v kombinácii s paklitaxelom pacientkam s
metastatickým karcinómom prsníka sa pozorovali abnormality srdcovej
kontrakcie (? 20 % zníženie ejekčnej frakcie ľavej komory) u 15 % pacientok
v porovnaní s 10 % pacientok pri štandardnej liečbe FAC. Kongestívne
zlyhávanie srdca sa pozorovalo u < 1 % pacientok v oboch skupinách –
paklitaxel/doxorubicín a štandardná liečba FAC. Podanie trastuzumabu v
kombinácii s paklitaxelom u pacientov už liečených antracyklínmi viedlo k
zvýšenej frekvencii výskytu a závažnosti srdcových dysfunkcií v porovnaní s
pacientmi liečenými samotným paklitaxelom (NYHA I/II: 10 % v porovnaní
s 0 %; NYHA III/IV: 2 % v porovnaní s 1 %), avšak len zriedkavo súviseli s
úmrtím pacienta (pozri súhrn charakteristických vlastností trastuzumabu).
Vo všetkých týchto zriedkavých prípadoch pacienti reagovali na príslušnú
medikamentóznu liečbu.
Radiačná pneumonitída sa zaznamenala u pacientov súbežne liečených
rádioterapiou.


Kaposiho sarkóm súvisiaci s AIDS


Na základe klinickej štúdie zahŕňajúcej 107 pacientov je frekvencia výskytu
a závažnosť nežiaducich účinkov s výnimkou hematologických a pečeňových
nežiaducich účinkov (pozri nižšie) vo všeobecnosti podobná u pacientov s KS
a pacientov liečených samotným paklitaxelom pri iných solídnych nádoroch.

Poruchy krvi a lymfatického systému: útlm kostnej drene bol hlavným
toxickým prejavom limitujúcim dávku. Neutropénia je najvýznamnejším
prejavom hematologickej toxicity lieku.Počas prvého liečebného cyklu sa u
20 % pacientov vyskytla závažná neutropénia (< 500 buniek/mm3). Počas celej
liečby sa závažná neutropénia pozorovala u 39 % pacientov. Neutropénia bola
prítomná > 7 dní u 41 % pacientov a 30 – 35 dní u 8 % pacientov. U všetkých
sledovaných pacientov ustúpila do 35 dní. Incidencia neutropénie 4. stupňa
trvajúcej ? 7 dní bola 22 %.

Neutropenická horúčka v súvislosti s paklitaxelom sa zaznamenala u 14 %
pacientov a v 1,3 % liečebných cyklov. Počas podávania paklitaxelu sa
zaznamenali 3 septické epizódy (2,8 %) v súvislosti s podávaním tohto
lieku, ktoré mali smrteľný následok.

Trombocytopénia sa pozorovala u 50 % pacientov a u 9 % pacientov bola
závažná (< 50 000 buniek/mm3). Len u 14 % pacientov sa vyskytol pokles
počtu trombocytov < 75 000 buniek/mm3 aspoň raz počas liečby. Krvácavé
stavy v súvislosti s paklitaxelom sa zaznamenali u < 3 % pacientov, avšak
tieto hemoragické stavy boli lokalizované.

Anémia (Hb < 11 g/dl) sa pozorovala u 61% pacientov a bola závažná (Hb
< 8 g/dl) u 10 % pacientov. Transfúzie červených krviniek boli potrebné u
21 % pacientov.

Poruchy pečene a žlčových ciest: u pacientov (> 50 % liečených inhibítormi
proteáz) s normálnou východiskovou funkciou pečene sa zaznamenalo zvýšenie
hladín bilirubínu u 28 %, ALP u 43 % a AST u 44 % pacientov. U každého z
týchto parametrov bolo zvýšenie závažné v 1 % prípadov.

4.9 Predávkovanie

Pri predávkovaní paklitaxelom nie je k dispozícii žiadne známe antidotum.
Medzi hlavné očakávané komplikácie predávkovania paklitaxelom patrí útlm
kostnej drene, periférna neurotoxicita a mukozitída.


5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: cytostatiká, ATC kód: L01CD01.

Paklitaxel je nová antimikrotubulárna látka, ktorá podporuje tvorbu
mikrotubulov z tubulínových dimérov a stabilizuje mikrotubuly tým, že
zabraňuje ich depolymerizácii. Táto stabilita vedie k inhibícii normálnej
dynamickej reorganizácie mikrotubulárneho systému, ktorá je nevyhnutná pre
životné funkcie bunky v priebehu interfázy a mitózy. Paklitaxel okrem toho
indukuje abnormálne zoskupenie alebo vznik zväzkov mikrotubulov počas
bunkového cyklu a vznik mnohonásobných hviezdicovitých zoskupení
mikrotubulov v priebehu mitózy.

Pri chemoterapii 1. línie karcinómu ovária sa účinnosť a bezpečnosť
paklitaxelu hodnotila v dvoch veľkých randomizovaných kontrolovaných
štúdiách (v porovnaní s liečbou cyklofosfamidom v dávke
750 mg/m2/cisplatinou v dávke 75 mg/m2). V štúdii Intergroup (BMS CA139-
209) viac ako 650 pacientok s primárnym karcinómom ovária v štádiu IIb-c,
III alebo IV podstúpilo maximálne 9 cyklov liečby paklitaxelom
(175 mg/m2 počas 3 hodín) s následným podaním cisplatiny (75 mg/m2) alebo
kontrolnej liečby. V druhej veľkej štúdii (GOG-111/BMS CA139-022) sa u viac
ako 400 pacientok s primárnym karcinómom ovária v štádiu III/IV s rezíduom
nádorového tkaniva > 1 cm zisteným pomocou diagnostickej laparotómie alebo
so vzdialenými metastázami hodnotilo maximálne 6 cyklov buď liečby
paklitaxelom (135 mg/m2 počas 24 hodín) s následným podaním cisplatiny
(75 mg/m2) alebo kontrolnej liečby. Hoci sa tieto dva rozdielne dávkovacie
režimy paklitaxelu navzájom priamo neporovnávali, v oboch štúdiách sa u
pacientok liečených paklitaxelom v kombinácii s cisplatinou v porovnaní so
štandardnou liečbou pozorovala významne vyššia miera odpovede na liečbu,
dlhší čas do progresie ochorenia a dlhší čas prežívania. U pacientok
s pokročilým karcinómom ovária, ktorým sa podával paklitaxel/cisplatina
formou 3-hodinovej infúzie, sa v porovnaní s pacientkami, ktorým sa podával
cyklofosfamid/cisplatina pozorovala zvýšená neurotoxicita a
artralgia/myalgia, ale znížená myelosupresia

V rámci adjuvantnej liečby karcinómu prsníka sa 3 121 pacientok s
karcinómom prsníka s pozitívnymi uzlinami liečilo adjuvantnou liečbou
paklitaxelom alebo po 4 cykloch liečby doxorubicínom a cyklofosfamidom boli
bez chemoterapie (CALBG 9344, BMS CA 139-223). Medián sledovania bol 69
mesiacov. Celkovo sa u pacientok, ktorým sa podával paklitaxel, pozorovalo
v porovnaní s pacientkami, ktorým sa podával samotný AC, signifikantné
zníženie rizika recidívy ochorenia o 18 % (p = 0,0014) a signifikantné
zníženie rizika úmrtia o 19 % (p = 0,0044). Retrospektívne analýzy ukazujú
prínos pre všetky podskupiny pacientok. U pacientok s nádormi negatívnymi
na hormonálne receptory, respektíve s neznámym stavom hormonálnych
receptorov, sa pozorovalo 28 % zníženie rizika recidívy ochorenia (95 %
interval spoľahlivosti, IS: 0,59 – 0,86). V podskupine pacientok s nádormi
pozitívnymi na hormonálne receptory sa pozorovalo 9 % zníženie rizika
recidívy ochorenia (95% IS: 0,78 – 1,07). Avšak dizajn štúdie neskúmal
vplyv predĺženej liečby AC trvajúcej viac ako 4 cykly. Na základe tejto
samotnej štúdie teda nie je možné vylúčiť, že pozorované účinky môžu byť
čiastočne dôsledkom rozdielu dĺžky chemoterapie medzi obidvoma liečebnými
skupinami (4 cykly liečby AC; 8 cyklov liečby AC + paklitaxel). Adjuvantná
liečba paklitaxelom sa má preto považovať za alternatívu k predĺženej
liečbe AC.
V druhej veľkej klinickej štúdii s podobným dizajnom sa pri adjuvantnej
liečbe karcinómu prsníka s pozitívnymi uzlinami randomizovalo 3 060
pacientok, ktorým sa po 4 cykloch liečby AC (NSABP B-28, BMS CA139-270)
podával alebo nepodával paklitaxel v 4 cykloch vo vyššej dávke (225 mg/m2)
. Sledovaním s mediánom 64 mesiacov sa u pacientok, ktorým sa podával
paklitaxel, zistilo signifikantné zníženie rizika recidívy ochorenia o 17 %
v porovnaní s pacientkami, ktorým sa podával samotný AC (p = 0,006); liečba
paklitaxelom bola spojená so znížením rizika úmrtia o 7 % (95 % IS:
0,78 – 1,12). Všetky analýzy podskupín boli v prospech skupiny
paklitaxelom. V tejto štúdii sa u pacientok s nádorom pozitívnym na
hormonálne receptory pozorovalo 23 % zníženie rizika recidívy ochorenia
(95 % IS: 0,6 – 0,92), kým v podskupine pacientok s nádorom negatívnym na
hormonálne receptory sa pozorovalo zníženie rizika recidívy ochorenia
o 10 % (95 % IS: 0,7 – 1,11).

Pri liečbe 1. línie metastatického karcinómu prsníka sa účinnosť a
bezpečnosť paklitaxelu hodnotila v dvoch pivotných randomizovaných
kontrolovaných otvorených štúdiách fázy III.
V prvej štúdii (BMS CA139-278) sa porovnávala kombinácia bolusového podania
doxorubicínu (50 mg/m2) a paklitaxelu (220 mg/m2 formou 3-hodinovej
infúzie) podaného o 24 hodín neskôr (AT) so štandardným režimom FAC (5-FU
v dávke 500 mg/m2, doxorubicín v dávke 50 mg/m2 a cyklofosfamid v dávke
500 mg/m2), pričom obidva režimy sa podávali každé 3 týždne v 8 cykloch. Do
tejto randomizovanej štúdie bolo zaradených 267 pacientok s metastatickým
karcinómom prsníka, ktoré predtým buď nepodstúpili chemoterapiu alebo
podstúpili iba neantracyklínovú chemoterapiu v rámci adjuvantnej liečby.
Výsledky štúdie preukázali signifikantný rozdiel v čase do progresie
ochorenia u pacientok liečených AT v porovnaní s pacientkami liečenými FAC
(8,2 mesiaca v porovnaní s 6,2 mesiaca; p = 0,029). Medián prežívania bol v
prospech režimu paklitaxel/doxorubicín v porovnaní s FAC (23,0 mesiaca
v porovnaní s 18,3 mesiaca; p = 0,004). 44 % pacientok v skupine s AT
a 48 % pacientok v skupine s FAC následne podstúpilo chemoterapiu, ktorá v
7 % resp. 50 % obsahovala taxány. Celková miera odpovede na liečbu bola
tiež signifikantne vyššia v skupine s AT ako v skupine s FAC (68 %
v porovnaní s 55 %). Úplná odpoveď na liečbu sa pozorovala u 19 % pacientok
v skupine paklitaxel/doxorubicín v porovnaní s 8 % pacientok v skupine s
FAC. Všetky výsledky účinnosti sa následne potvrdili zaslepeným nezávislým
hodnotením.

V druhej pivotnej štúdii sa hodnotila účinnosť a bezpečnosť kombinácie
paklitaxelu s liekom Herceptin® v plánovanej analýze podskupiny (pacientky
s metastatickým karcinómom prsníka, ktoré predtým podstúpili adjuvantnú
liečbu antracyklínmi) štúdie HO648g. Účinnosť lieku Herceptin® v kombinácii
s paklitaxelom u pacientok, ktoré predtým nepodstúpili adjuvantnú liečbu
antracyklínmi, sa nepreukázala. U 188 pacientok s metastatickým karcinómom
prsníka s nadmernou expresiou HER2 (2+ alebo 3+ podľa imunohistochemického
vyšetrenia), ktoré sa už predtým liečili antracyklínmi, sa porovnávala
kombinácia trastuzumabu (úvodná dávka 4 mg/kg a potom 2 mg/kg raz týždenne)
a paklitaxelu (175 mg/m2) podávaná vo forme 3-hodinovej infúzie každé 3
týždne s liečbou samotným paklitaxelom (175 mg/m2) podávanou vo forme 3-
hodinovej infúzii každé 3 týždne. Paklitaxel sa podával každé 3 týždne
minimálne v 6 cykloch, kým trastuzumab sa podával raz za týždeň až do
progresie ochorenia. Štúdia preukázala signifikantný prínos kombinácie
paklitaxel/trastuzumab v porovnaní so samotnou liečbou paklitaxelom, a to
z hľadiska času do progresie ochorenia (6,9 mesiaca v porovnaní s 3
mesiacmi), miery odpovede na liečbu (41 % v porovnaní so 17 %) a dĺžky
odpovede na liečbu (10,5 mesiaca v porovnaní so 4,5 mesiaca).
Najzávažnejším prejavom toxicity pozorovaným pri kombinácii
paklitaxel/trastuzumab bola srdcová dysfunkcia (pozri časť 4.8).

V rámci liečby pokročilého NSCLC sa hodnotil paklitaxel v dávke 175 mg/m2 s
následným podaním cisplatiny v dávke 80 mg/m2 v dvoch klinických štúdiách
fázy III (367 pacientov s liečbou zahŕňajúcou paklitaxel). Obidve štúdie
boli randomizované, pričom v jednej sa uvedená liečba porovnávala s liečbou
cisplatinou v dávke 100 mg/m2 a v druhej sa ako komparátor použil tenipozid
v dávke 100 mg/m2 s následným podaním cisplatiny v dávke 80 mg/m2 (367
pacientov s liečbou komparátorom). Výsledky v obidvoch štúdiách boli
podobné. Z hľadiska primárneho výsledku, mortality, sa nepozoroval
signifikantný rozdiel medzi režimom zahŕňajúcim paklitaxel a komparátorom
(medián prežívania bol 8,1 a 9,5 mesiaca pri režime zahŕňajúcich paklitaxel
a 8,6 a 9,9 mesiaca v skupinách s komparátorom). Podobne sa signifikantné
rozdiely medzi rôznymi liečbami nepozorovali ani z hľadiska prežívania bez
progresie ochorenia. Z hľadiska miery klinickej odpovede na liečbu sa
zaznamenal signifikantný prínos. Výsledky ukazovateľov kvality života
naznačujú prínos režimu zahŕňajúceho paklitaxel z hľadiska straty chuti do
jedla a poskytujú jasný dôkaz o zhoršovaní kvality života pri režime
zahŕňajúcom paklitaxel z hľadiska výskytu periférnej neuropatie (p <
0,008).

V rámci liečby pacientov s KS súvisiacim s AIDS sa účinnosť a bezpečnosť
paklitaxelu hodnotila v neporovnávajúcej štúdii u pacientov s pokročilým
KS, ktorí sa predtým liečili systémovou chemoterapiou. Primárnym koncovým
ukazovateľom bola najlepšia odpoveď nádoru. Zo 107 pacientov bolo 63
rezistentných na lipozomálne antracyklíny. Táto podskupina pacientov sa
považuje za základnú populáciu, v ktorej sa hodnotila účinnosť. Celková
miera úspešnosti (úplná/čiastočná odpoveď na liečbu) po 15 cykloch liečby u
pacientov rezistentných na lipozomálne antracyklíny bola 57 % (IS:
44 – 70 %). Viac ako 50 % odpovedí na liečbu sa pozorovalo po prvých 3
cykloch. U pacientov rezistentných na lipozomálne antracyklíny bola miera
odpovede na liečbu porovnateľná s pacientmi, ktorí sa nikdy neliečili
inhibítorom proteáz (55,6 %) a tými, ktorí sa liečili inhibítorom proteáz
aspoň 2 mesiace pred liečbou paklitaxelom (60,9 %). Medián času do
progresie ochorenia v základnej skupine pacientov bol 468 dní (95 % IS:
257 – NE). Medián prežívania nebolo možné vypočítať, ale nižšia 95 %
hranica predstavovala 617 dní v základnej skupine pacientov.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Po intravenóznom podaní paklitaxelu dochádza k dvojfázovému poklesu jeho
plazmatickej koncentrácie.

Farmakokinetické vlastnosti paklitaxelu sa stanovovali po podaní 3-
hodinovej a 24-hodinovej infúzie v dávkach 135 mg/m2 a 175 mg/m2. Priemerný
terminálny polčas eliminácie sa odhadoval v rozmedzí 3,0 – 52,7 h
a priemerný celkový klírens (stanovený nekompartmentovou metódou) sa
pohyboval v rozmedzí 11,6 – 24,0 l/h/m2. Celkový klírens sa javil tak, že
sa pri vyšších plazmatických koncentráciách paklitaxelu znižuje. Priemerná
hodnota distribučného objemu v rovnovážnom stave sa pohybovala v rozmedzí
198 – 668 l/m2, čo svedčí o rozsiahlej extravaskulárnej distribúcii a/alebo
o väzbe v tkanivách. Zvyšovanie dávky pri 3-hodinovej infúzii vedie k
nelineárnej farmakokinetike. Pri 30 % zvýšení dávky zo 135 mg/m2 na
175 mg/m2 sa cmax zvýšila o 75 % a AUC0>? o 81 %.

Po intravenóznom podaní paklitaxelu v dávke 100 mg/m2 formou 3-hodinovej
infúzie 19 pacientom s KS bola priemerná cmax 1 530 ng/ml (rozmedzie:
761 – 2 860 ng/ml) a AUC 5 619 ng.h/ml (rozmedzie: 2 609 – 9 428 ng.h/ml).
Klírens bol 20,6 l/h/m2 (rozmedzie: 11 – 38 l/h/m2) a distribučný objem
291 l/m2 (rozmedzie: 121 – 638 l/m2). Priemerný terminálny polčas
eliminácie bol 23,7 h (rozmedzie: 12 – 33 h).

Intraindividuálna variabilita systémovej expozície paklitaxelu bola
minimálna. K dispozícii nie sú údaje o kumulácii paklitaxelu pri viacerých
liečebných cykloch.

Štúdie /in vitro/ skúmajúce väzbu paklitaxelu na proteíny ľudského séra
naznačujú, že 89 – 98 % liečiva sa viaže na sérové proteíny. Cimetidín,
ranitidín, dexametazón, ani difenhydramín neovplyvňujú väzbu paklitaxelu na
proteíny.

Metabolická eliminácia paklitaxelu u ľudí nie je úplne objasnená. Močom sa
priemerne vylúči 1,3 – 12,6 % podanej dávky paklitaxelu v nezmenenej forme,
čo naznačuje rozsiahly extrarenálny klírens liečiva. Hlavnými eliminačnými
cestami paklitaxelu sú pravdepodobne metabolizmus pečeňou a vylučovanie
žlčou. Zdá sa, že paklitaxel sa metabolizuje predovšetkým enzymatickým
systémom cytochrómu P450. Po podaní rádioaktívne označeného paklitaxelu sa
stolicou vylúčilo v priemere 26 % rádioaktivity vo forme 6?-
hydroxypaklitaxelu, 2 % vo forme 3´-p-dihydroxypaklitaxelu a 6 % vo forme
6?-3´-p-dihydroxypaklitaxelu. Vznik týchto hydroxylovaných metabolitov
katalyzujú izoenzýmy CYP2C8, CYP3A4, alebo obidva izoenzýmy CYP2C8 a CYP3A4
naraz. Vplyv renálnej alebo hepatálnej dysfunkcie na elimináciu paklitaxelu
po 3-hodinovej infúzii sa oficiálne nepreskúmal. Farmakokinetické parametre
získané od jedného pacienta na hemodialýze, ktorému sa podávala 3-hodinová
infúziu paklitaxelu v dávke 135 mg/m2, boli v rozmedzí hodnôt stanovených u
nedialyzovaných pacientov.

V klinických štúdiách, v ktorých sa súbežne podával paklitaxel
a doxorubicín, bola distribúcia a eliminácia doxorubicínu a jeho
metabolitov predĺžená. Celková plazmatická expozícia doxorubicínu bola o
30 % vyššia, keď sa paklitaxel podával okamžite po doxorubicíne, ako keď
medzi podaním oboch liekov bol 24-hodinový interval.

Pri použití paklitaxelu v kombinácii s inými liekmi si, prosím, prečítajte
súhrn charakteristických vlastností cisplatiny, doxorubicíu alebo
trastuzumabu, kde sú uvedené informácie o použití týchto liekov.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Karcinogénny potenciál paklitaxelu sa neskúmal. Avšak vzhľadom na
farmakodynamický mechanizmus účinku sa paklitaxel považuje za potenciálne
karcinogénnu a genotoxickú látku. V testoch na cicavcoch /in vitro/ a /in/
/vivo/ sa preukázala mutagenita paklitaxelu.


6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

Ricínoleoylmakrogol-glycerol, bezvodá kyselina citrónová, bezvodý etanol
(395 mg/ml).

6.2 Inkompatibility

Ricínoleoylmakrogol-glycerol môže viesť k uvoľňovaniu DEPH [di-(2-
etylhexyl)ftalát] z plastového polyvinylchloridového (PVC) obalu v
množstvách, ktoré sa zvyšujú s časom a koncentráciou. V dôsledku toho sa má
príprava, uchovávanie a podanie zriedeného paklitaxelu vykonať použitím
príslušenstva, ktoré neobsahuje PVC.

6.3 Čas použiteľnosti

Injekčná liekovka pred otvorením:
3 roky

Po otvorení:
Z mikrobiologického hľadiska sa liek po otvorení môže uchovávať maximálne
počas 28 dní pri teplote 25 °C. Za iný čas a podmienky uchovávania pred
použitím zodpovedá používateľ.

Po zriedení:
Zriedené infúzne roztoky sú chemicky a fyzikálne stabilné počas 72 hodín
pri teplote 25 °C.
Z mikrobiologického hľadiska sa má zriedený roztok použiť okamžite.
Zriedené roztoky sa nemajú uchovávať v chladničke.

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Uchovávajte pri teplote do 25 °C.
Uchovávajte v pôvodnom obale na ochranu pred svetlom.
Neuchovávajte v chladničke alebo mrazničke.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

Injekčná liekovka zo skla typu I (uzavretá s brómbutylovou zátkou) s
objemom 8 ml, 20 ml alebo 50 ml a obsahom 30 mg paklitaxelu v 5 ml roztoku,
100 mg paklitaxelu v 16,7 ml roztoku alebo 300 mg paklitaxelu v 50 ml
roztoku.

Injekčné liekovky sú balené jednotlivo v škatuliach.

Nie všetky veľkosti balenia musia byť uvedené na trh.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu a iné zaobchádzanie s liekom

Zaobchádzanie: tak, ako pri všetkých cytostatikách, aj pri zaobchádzaní s
paklitaxelom je potrebná opatrnosť. Riedenie má vykonať vyškolený personál
v aseptických podmienkach v priestore vyhradenom na tento účel. Je potrebné
používať primerané ochranné rukavice. Je potrebná opatrnosť, aby sa
zabránilo kontaktu s kožou a sliznicami. V prípade kontaktu lieku s kožou
sa má postihnuté miesto umyť mydlom a vodou. Po lokálnej expozícii lieku sa
pozorovalo štípanie, pálenie a začervenanie. V prípade kontaktu so
sliznicou sa má postihnuté miesto dôkladne vypláchnuť vodou. Po vdýchnutí
paklitaxelu sa zaznamenala dyspnoe, bolesť na hrudníku, pálenie v hrdle a
nauzea.

Pri uchovávaní neotvorených injekčných liekoviek v chladničke sa môže
vytvoriť zrazenina, ktorá sa po miernom pretrepaní injekčnej liekovky,
príp. aj bez pretrepania, a po ohriatí na izbovú teplotu rozpustí. Kvalitu
lieku to neovplyvňuje. Ak roztok zostáva i naďalej zakalený alebo ak sa v
ňom spozoruje nerozpustná zrazenina, injekčnú liekovku je potrebné
zlikvidovať.

Po opakovanom prepichnutí krytu ihlou a odbere roztoku si injekčná liekovka
zachováva chemickú a fyzikálnu stabilitu počas 28 dní pri teplote 25 °C. Za
iný čas a podmienky uchovávania pred použitím zodpovedá používateľ.

Pomôcka „Chemo-Dispensing Pin” alebo podobné pomôcky s hrotom sa nemajú
používať, pretože môžu spôsobiť spľasnutie uzáveru injekčnej liekovky, čím
by sa narušila sterilita roztoku.

Príprava roztoku na intravenózne podanie: pred podaním infúzie sa
paklitaxel musí zriediť použitím aseptických techník na konečnú
koncentráciu 0,3 – 1,2 mg/ml v jednom z nasledujúcich roztokov: 0,9 %
infúzny roztok chloridu sodného, 5 % infúzny roztok glukózy, infúzny roztok
5% glukózy a 0,9 % chloridu sodného alebo infúzny roztok 5 % glukózy v
Ringerovom roztoku.

Chemická a fyzikálna stabilita zriedeného roztoku pripraveného na infúziu
sa dokázala pri teplote 5 °C a 25 °C počas 72 hodín. Z mikrobiologického
hľadiska sa má liek použiť okamžite. Ak sa nepoužije okamžite, za čas
a podmienky uchovávania lieku pred použitím zodpovedá používateľ.

Po príprave sa roztok môže zakaliť, čo je spôsobené vehikulom a nedá sa
odstrániť filtráciou. Paklitaxel sa má podávať cez in-line filter s
mikroporéznou membránou s veľkosťou pórov ? 0,22 ?m. Po simulovanom podaní
roztoku cez intravenóznu infúznu súpravu s in-line filtrom sa nepozoroval
signifikantný pokles účinnosti paklitaxelu.

Počas podávania infúzií paklitaxelu sa zriedkavo zaznamenal vznik
zrazeniny, zvyčajne ku koncu 24-hodinovej infúzie. Hoci príčina vzniku
zrazeniny nie je známa, pravdepodobne súvisí s nadmernou saturáciou
zriedeného roztoku. Aby sa znížilo riziko vzniku zrazeniny, paklitaxel sa
má použiť čo najskôr po zriedení, pričom je potrebné predísť nadmernému
pretrepávaniu, chveniu alebo miešaniu roztoku. Infúznu súpravu je potrebné
pred použitím dôkladne prepláchnuť. Počas infúzie sa má vzhľad roztoku
pravidelne kontrolovať a pri vzniku zrazeniny sa má infúzia ukončiť.

Aby sa minimalizovala expozícia pacienta DEHP, ktorý sa môže uvoľňovať
z plastových PVC infúznych vakov, súprav alebo iných zdravotníckych
pomôcok, zriedený roztok paklitaxelu sa má uchovávať vo fľašiach, ktoré
neobsahujú PVC (sklo, polypropylén), alebo v plastových vakoch, ktoré
neobsahujú PVC (polypropylén, polyolefín), a má sa podávať infúznymi
súpravami s polyetylénovou vložkou. Použitie filtrov (napr. IVEX-2®), ktoré
obsahujú krátku prívodnú a/alebo odvodnú plastovú hadičku z PVC, neviedlo k
výraznému uvoľňovaniu DEHP.

Likvidácia: všetky pomôcky použité pri príprave, podávaní, alebo ktoré iným
spôsobom prichádzajú do kontaktu s paklitaxelom, majú byť zlikvidované v
súlade s národnými požiadavkami na zaobchádzanie s cytostatikami.


7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Mylan S.A.S.
117 allée des Parcs, 69800 Saint Priest, Francúzsko


8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO

44/0071/07-S


9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE / PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

22.02.2007 /


10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU

Júl 2011