Písomná informácia pre používateľov


Príloha č.2 k notifikácii zmeny v registrácii, ev.č. 2009/01486


/Písomná informácia pre používateľov, čítajte pozorne!/


OXANTIL

injekčný roztok


Držiteľ rozhodnutia o registrácii

BB Pharma a.s., Pod Višňovkou 1662/21, 140 00 Praha 4, Česká republika

Zloženie lieku

Jedna 2 ml ampula obsahuje 160 mg /liečiva/ etofyllinum (etofylín) a 40 mg
/liečiva/ theophyllinum monohydricum (monohydrát teofylínu).
/Pomocné látky:/ aqua ad iniectabilia (voda na injekciu).

Farmakoterapeutická skupina

Vazodilatans

Charakteristika

Etofylín a teofylín sú metylxantíny - inhibítory fosfodiesterázy. Majú
vazodilatačný (predovšetkým na mozgové a koronárne cievy) a
bronchodilatačný účinok.

/Farmakokinetické údaje/

Metylxantíny sa distribuujú do všetkých kompartmentov, prechádzajú
placentou a vylučujú sa aj do materského mlieka. V pečeni sa demetylujú,
oxidujú a vylučujú sa v 10 % v nezmenenej forme, zvyšok ako
monometylxantíny alebo ako metylmočová kyselina (variácie spôsobujú
genetické faktory a vplyv vonkajšieho prostredia). Biologický polčas je 8-9
hodín, u pacientov s cirhózou pečene a dekompenzáciou srdca sa predlžuje až
na 60 hodín.

Indikácie

Poruchy prekrvenia centrálneho nervového systému (ateroskleróza mozgových
ciev, trombóza a embólia, malácia mozgu), chronická ischemická choroba
srdca, chronická obštrukčná bronchopulmonálna choroba, pľúcny emfyzém,
chronická astmoidná a obštrukčná bronchitída, sukcesívna pľúcna emfyzácia.

Kontraindikácie

Hypersenzitivita na metylxantínové deriváty, akútny infarkt myokardu,
tachydysrytmia, ťažká insuficiencia pečene.

Nežiaduce účinky

Nutkanie na vracanie, krvácanie do žalúdočno-črevnej sústavy, bolesť hlavy,
úzkosť, nepokoj, závraty, búšenie srdca. Nežiaduce účinky sú zriedkavé pri
terapeutických hladinách v sére (10-20 mg/l).

Interakcie

Makrolidové antibiotiká (erytromycín, oleandomycín) a alopurinol predlžujú
biologický polčas etofylínu, cimetidín zvyšuje sérové hladiny voľného
etofylínu. Perorálne kontraceptíva, diuretiká, kortikosteroidy, chinolóny a
imunosupresíva, mimo už vyššie uvedených, potenciujú účinok teofylínu.
Fajčenie, barbituráty, antiepileptiká, fenylbutazón a izoniazid účinok
teofylínu znižujú.

Dávkovanie a spôsob podávania

Injekcia sa podáva intramuskulárne alebo veľmi pomaly intravenózne. Vhodné
je podať 2-3 ampuly intravenóznou infúziou v 5 % roztoku glukózy alebo v
izotonickom roztoku chloridu sodného. Denná dávka by nemala presiahnuť 6
ampúl.

Špeciálne upozornenia

Predávkovanie
/Príznaky:/ sú totožné s príznakmi pri predávkovaní teofylínom alebo inými
metylxantínovými derivátmi. Klinicky sa prejavuje gastrointestinálnymi
príznakmi (nauzea, dávenie, hnačka), kardiovaskulárnymi príznakmi
(tachykardia, supraventrikulárne a ventrikulárne arytmie, hypotenzie) a
príznaky z dráždenia centrálneho nervového systému (dávenie,
hyperventilácia, agitovanosť, tremor, svalové kŕče).
/Liečba:/ Pri vysokej plazmatickej koncentrácii teofylínu a etofylínu je
potrebné použiť niektorú eliminačnú metódu. Účinná je hemodialýza,
peritoneálna dialýza je neúčinná. Ďalšia liečba je symptomatická.

Varovanie

Liek sa nesmie použiť po uplynutí času použiteľnosti, ktorý je vyznačený na
obale.

Balenie

5 ampúl po 2 ml

Uchovávanie

Uchovávať pri teplote od +10 °C do +25 °C.
Liek musí byť uložený mimo dosahu a dohľadu detí.

Dátum poslednej revízie

Marec 2009

Súhrn charakteristických vlastnosti lieku


Príloha č.1 k notifikácii zmeny v registrácii, ev.č. 2009/01486





SÚHRN CHARAKTERISTICKÝCH VLASTNOSTÍ LIEKU


1. NÁZOV LIEKU
OXANTIL


2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE
Liečivá: etofyllinum 160 mg, theophyllinum monohydricum 40 mg v 2 ml.
Pomocné látky: úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.


3. LIEKOVÁ FORMA
injekčný roztok
Popis lieku: číry, bezfarebný roztok, bez mechanických cudzorodých častíc.


4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikácie
Poruchy prekrvenia mozgu (mozgová malácia, trombóza i embólia,
ateroskleróza mozgových ciev), chronická ischemická choroba srdca,
obštrukčná bronchopulmonálna choroba, obštrukčný pľúcny emfyzém, chronická
astmoidná a obštrukčná bronchitída, sukcesívna pľúcna emfyzácia.

4. 2 Dávkovanie a spôsob podávania
Dávkovanie dospelým:
Injekcia sa podáva do svalu alebo veľmi pomaly do žily. Možné je podať aj 2
až 3 ampulky vnútrožilovou infúziou v 5 % roztoku glukózy alebo izotonickom
roztoku chloridu sodného. Denná dávka by nemala presiahnuť 6 ampúl (960 mg
etofylínu a 240 mg teofylínu).

4.3 Kontraindikácie
Intoxikácia derivátmi teofylínu, precitlivenosť na metylxantínové deriváty,
akútny infarkt myokardu, tachydysrytmia, ťažká insuficiencia pečene.

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní
Pri intravenóznej apliklácii je potrebné injekciu podávať pomaly. Ak
aplikácia trvá kratšie ako 2 minúty, môže vyvolať nepríjemný pocit tepla.
Subkutánna aplikácia vyvoláva tlakovú bolesť v mieste vpichu, ktorá trvá
asi pol hodiny, preto tento spôsob aplikácie je menej vhodný.

4.5 Liekové a iné interakcie
Väčšina interakcií sú interakcie teofylínu. Cimetidín zvyšuje plazmatické
hladiny etofylínu a teofylínu. Fajčenie, barbituráty, fenylbutazón a
hydantoínové antiepileptiká zvyšujú plazmatický klírens teofylínu, naopak
alopurinol ho znižuje. So znížením klírensu teofylínu je nutné počítať pri
podávaní makrolidových antibiotík (erytromycín, oleandomycín). Perorálne
kontraceptíva, diuretiká, kortikosteroidy, chinolóny a imunosupresíva
potenciujú účinky teofylínu. Po propranolole sa môžu sérové hladiny
teofylínu až zdvojnásobiť, pretože dochádza k zníženiu N-demetylácie
teofylínu väzbou na cytochróm P450. V kombinácii teofylínu s efedrínom môže
dôjsť k zvýšenému výskytu nauzey, nespavosti a nervozity. Zvýšenie
nebezpečenstva výskytu ventrikulárnych arytmií po halotane v interakcii s
teofylínom je spôsobené zvýšenou citlivosťou ku endogénnym katecholamínom.

4.6 Gravidita a laktácia
K podávaniu teofylínových preparátov v tehotenstve treba pristupovať s
ohľadom na hmotnostný prírastok. Klírens teofylínu u tehotných žien nie je
zmenený, avšak distribučný objem a polčas eliminácie je zvýšený. V treťom
trimestri bolo pozorované zníženie klírensu o 20 až 53 %. Teofylín síce
prestupuje placentárnou membránou, údaje o teratogenite však neboli
publikované. Plazmatické koncentrácie u novorodencov môžu byť podobné
plazmatickým koncentráciám u matiek. U novorodencov matiek, ktoré brali
teofylín pozorovala sa prechodná tachykardia, predráždenosť a dávanie.
Tieto účinky sa objavia najmä vtedy, keď plazmatické hladiny u matky
dosahujú hornú terapeutickú koncentráciu. Údaje o etofylíne v materskom
mlieku sa v dostupnej literatúre nenachádzajú. Menej ako 1 % koncentrácie
teofylínu v krvi matky sa eliminuje materským mliekom. Pomer koncentrácie
teofylínu v mlieku ku koncentrácii v sére je 0,67.

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje
Účinné zložky nemajú priamy negatívny vplyv pri terapeutických dávkach na
pozornosť vodičov a osôb pri obsluhe strojov. Avšak vzhľadom na možnosť
výskytu nižšie popísaných nežiaducich účinkov, o zapojení sa do cestnej
premávky rozhodne lekár podľa aktuálneho stavu pacienta.

4.8 Nežiaduce účinky
Etofylín je popisovaný ako veľmi dobre znášaný derivát teofylínu. U
niektorých vegetatívne labilných osôb sa môžu po aplikácii etofylínu
vyskytnúť vazomotorické poruchy, ako závrat, skotómy, kruhy pred očami a
pod. Boli popísané bolesti hlavy, kolaps so zimnicou, zhoršenie tinnitu.
Vyskytol sa prípad zvýraznenia exantémového ochorenia.
Z nežiaducich účinkov teofylínu treba spomenúť nauzeu, búšenie srdca,
stimuláciu CNS, ktorá zahŕňa iritabilitu, nespavosť a tremor. Ťažšie
nežiaduce účinky sú svalové kŕče a srdcové arytmie (sínusová tachykardia,
predsieňové a komorové extrasystoly). Kŕče sa so zvýšenou frekvenciou
vyskytujú vtedy, keď plazmatické hladiny teofylínu presiahnu viac ako 40
g/ml. Nebezpečenstvo spočíva v tom, že sa objavujú bez varovných signálov.
Keďže po aplikácii bežných dávok sa takéto vysoké plazmatické hladiny
nevyskytujú, prejavy teofylínových nežiaducich účinkov pravdepodobne
neprichádzajú pri správnom terapeutickom režime do úvahy.

4.9 Predávkovanie
V toxikologickej štúdii na myšiach, ktorým bol aplikovaný preparát
obsahujúci 22 mg teofylínu a 88 mg etofylínu sa zistili hodnoty
LD50 (mg/kg) po i.p. podaní 469,9, po i.m. podaní 465,2 a po p.o. podaní
1207,0. Akútna toxicita etofylínu je menšia ako teofylínu. Pri
plazmatických koncentráciách
50-100 g/ml teofylínu a 100-300 g/ml etofylínu udržovaných počas 2 hodín
infúziou sa nezistili zjavné toxické účinky kombinácie týchto látok.
Hodnoty LD50 etofylínu zistené v semichronickom
4-týždňovom toxikologickom pokuse na myšiach boli po i.p. podaní 404 mg/kg
a po p.o. podaní 600 mg/kg.
V prípade predávkovania sa môžu objaviť toxické príznaky, charakteristické
pre intoxikáciu teofylínom a ostatnými metylxantínovými derivátmi. Prejavom
teofylínovej toxicity v gastrointestinálnom trakte je vomitus perzistentnej
povahy. U detí býva sprevádzaný hematemézou. Prejavy gastrointestinálnej
toxicity sú pravdepodobnejšie vyvolané centrálnymi účinkami teofylínu ako
jeho priamym účinkom na žalúdok. Stimulačný účinok metylxantínov na CNS sa
prejavuje na rôznych úrovniach: medulárnej - zvýšená respiračná frekvencia
a citlivosť na CO2 nauzea a dávenie, bradykardia. Stimuláciou mozgovej kôry
dochádza k nepokoju, agitácii, tremoru, zvýšenej vzrušivosti, bolestiam
hlavy, kŕčom, ťažkostiam v koncentrácii a k poruchám v správaní. Na úrovni
hypotalamu vedie stimulačný účinok metylxantínov k hypertermii.
Z kardiovaskulárnych prejavov toxicity sa vyskytuje často sínusová
tachykardia. Pri prejavoch teofylínovej intoxikácie je často prítomná
hyperglykémia. Pri otravách teofylínom dochádza
k hypokaliémii, ktorá sa manifestuje svalovou slabosťou, paralytickým ileom
a polyúreou.
Liečba: Pri vysokej plazmatickej koncentrácii teofylínu a etofylínu alebo
pri kŕčoch, hypotenzii alebo arytmiách je potrebné použiť niektorú
eliminačnú metódu. Účinná je hemodialýza, peritoneálna dialýza je neúčinná.
Ďalšia liečba je symptomatická: upravuje sa hypokaliémia, pri kŕčoch sa
podáva diazepam alebo fenobarbital, pri hypotenzii je potrebné doplniť
tekutiny.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti
Farmakoterapeutická skupina
Vazodilatans
ATC kód: C04AD
Mechanizmus účinku
Etofylín bol vyvinutý v rámci hľadania rozpustných derivátov teofylínu a
preto sú jeho farmakologické účinky blízke účinku teofylínu a iným
xantínovým derivátom. Etofylín vyvoláva relaxáciu rôznych druhov hladkých
svalov, ako napr. svalstva ciev, žlčníka, semenných váčkov i maternice.
V experimentoch na zvieratách etofylín spôsoboval mierny pokles krvného
tlaku, spojený so zvýšením minútového objemu srdca a znížením periférneho
odporu, po ktorom nastupuje sekundárny vzostup periférneho odporu. Tento
dvojfázový účinok je však menej výrazný ako to možno pozorovať po
teofylíne. Zvýšenie koronárneho prietoku, pozorované v experimente a v
klinických skúškach je spôsobené jednak priamym vazodilatačným účinkom
etofylínu na cievy, ako aj nepriamo zvýšením perfúzneho objemu. Priamym
vazodilatačným účinkom etofylínu na pulmonálne cievy dochádza
k zvýšeniu prietoku z pľúc a k zvýšeniu performancie ľavej komory srdca.
Nízke dávky etofylínu zvyšujú minútový objem srdca zvýšením vývrhového
objemu srdca. Pozitívne inotropný účinok etofylínu sa prejavil aj v
pokusoch na izolovanom srdci. V cerebrálnom riečisku však pravdepodobne
jeho liečebný účinok nespočíva vo vazodilatácii, ale skôr v redistribúcii
mozgovej cirkulácie zo zdravých oblastí na miesta postihnuté ischémiou. Tu
sa môže uplatniť jeho blokujúci vplyv na adenozínové receptory, čo bolo
zistené u iných metylxantínov, napr. teofylínu. Protiedémový účinok súvisí
pravdepodobne tiež s blokádou adenozínových receptorov. Stimulačné účinky
etofylínu na dýchacie centrum, spojené so zvýšením dychového objemu, sa
tiež zúčastňujú na mechanizme jeho účinku v liečbe mozgových cirkulačných
porúch. Bronchospazmolytické účinky etofylínu sa prejavili v pokusoch na
morčatách, kde pôsobil inhibične na bronchokonstrikciu vyvolanú viacerými
mediátormi.
V porovnaní s teofylínom je bronchospazmolytické pôsobenie etofylínu menej
výrazné. Z ďalších farmakologických účinkov etofylínu treba spomenúť jeho
diuretické účinky, ktoré sú intenzívnejšie ako diuretické účinky teofylínu
v rovnakých koncentráciách.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti
Farmakokinetická štúdia u ľudí, ktorým bol podaný teofylín v kombinácii s
etofylínom i.v. (340 mg etofylínu + 100 mg teofylínu) a p.o. vo forme
obalených tabliet, (680 mg etofylínu + 200 mg teofylínu) a vo forme kvapiek
v rovnakej dávke ukázala, že maximálne sérové koncentrácie boli dosiahnuté
u teofylínu a etofylínu približne v rovnakom čase. Polčas plazmatickej
eliminácie bol 5,0 - 7,2 h pre teofylín a 5,5 - 6,9 h pre etofylín.
Tabuľka farmakokinetických konštánt po intravenóznej aplikácii etofylínu a
teofylínu v kombinácii.

|P a r a m e t|e t o f y l í n |t e o f y l í n |
|e r | | |
| |x |s |x |s |
|r |0,99 |0,004 |0,98 |0,03 |
|RV (%) |2,7 |1,03 |4,80 |6,0 |
|t1 (h) |5,45 |0,93 |5,04 |1,13 |
|Vcc (l) |32,90 |8,3 |28,20 |5,4 |
|CLtot (l/h) |5,0 |1,2 |4,07 |1,5 |
|AUC g.h/ml |72,4 |18,3 |26,80 |9,4 |
|Tcc (h) |7,8 |1,2 |7,30 |1,6 |

r - korelačný koeficient jednokompartmentového modelu,
RV - zvyškový variant, t1 - biologický polčas eliminácie,
Vcc - centrálny distribučný objem, CLtot - celkový klírens,
AUC - plocha pod krivkou,
Tcc - centrálny tranzitný čas.

Teofylín a etofylín sa viažu na dve rôzne väzbové miesta ľudského
plazmatického albumínu. Pri posudzovaní farmakokinetiky teofylínu a jeho
derivátov je treba brať do úvahy veľkú interindividuálnu variabilitu,
pretože degradácia teofylínu v pečeni nie je konštantná. Plazmatický
klírens je rozdielny najmä medzi dospelými a deťmi. Najnižší je u
nedonosených detí, postupne sa zvyšuje až do 6 - 17 rokov, kedy sa jeho
hodnoty ustália. V dospelosti sa rozdiely veku neuplatňujú.
Hodnoty sú však ovplyvnené napr. fajčením, kedy je metabolizmus teofylínu
zrýchlený, čo sa vysvetľuje stimuláciou pečeňových enzýmov polycyklickými
kyselinami obsiahnutými v tabaku. Plazmatický klírens je ovplyvnený rôznymi
liekmi, napr. klonidínom a makrolidovými antibiotikami, ktoré ho znižujú.
Zmeny v klírens teofylínu nastávajú vplyvom rôznych chorobných stavov,
napr.
u chorôb srdca, pečene a pri infekciách, kedy sa popisuje zníženie
klírensu. Naopak, u pacientov
s cystickou fibrózou bolo popísané značné zvýšenie klírensu teofylínu.


6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok
Aqua ad iniectabilia.

6.2 Inkompatibility
Nie sú známe.

6.3 Čas použiteľnosti
4 roky.

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie
Uchovávať pri teplote od +10 °C do +25 °C.
Uchovávajte mimo dosahu a dohľadu detí.

6.5 Druh obalu a obsah balenia
Ampula z bezfarebného skla s etiketou, výlisok z PVC, papierová škatuľka,
písomná informácia pre používateľov.
Veľkosť balenia: 5 ampúl po 2 ml

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu a iné zaobchádzanie s liekom
Žiadne zvláštne požiadavky.
Nepoužitý liek sa má vrátiť do lekárne.


7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII
BB Pharma a.s., Pod Višňovkou 1662/21, 140 00 Praha 4, Česká republika


8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO
83/0769/92-S


9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/ PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE
14.12.1992


10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU
Marec 2009