Písomná informácia pre používateľov


Schválený text k rozhodnutiam o registrácii lieku, ev. č.: 2010/06215;
2010/06216; 2010/06217


PÍSOMNÁ INFORMÁCIA PRE POUŽÍVATEĽOV

Pioglitazone Accord 15 mg
Pioglitazone Accord 30 mg
Pioglitazone Accord 45 mg
Pioglitazón

|Pozorne si prečítajte celú písomnú informáciu skôr, ako začnete užívať |
|tento liek, pretože obsahuje pre vás dôležité informácie. |
|Túto písomnú informáciu si uschovajte. Možno bude potrebné, aby ste si |
|ju znovu prečítali. |
|Ak máte akékoľvek ďalšie otázky, obráťte sa na svojho lekára alebo |
|lekárnika. |
|Tento liek bol predpísaný iba vám. Nedávajte ho nikomu inému. Môže mu |
|uškodiť, dokonca aj vtedy, ak má rovnaké príznaky ochorenia ako vy. |
|Ak sa u vás vyskytne akýkoľvek vedľajší účinok, obráťte sa na svojho |
|lekára alebo lekárnika. To sa týka aj akýchkoľvek vedľajších účinkov, |
|ktoré nie sú uvedené v tejto písomnej informácii pre používateľov. |

V tejto písomnej informácii pre používateľov sa dozviete:
1. Čo je Pioglitazone Accord a na čo sa používa
2. Čo potrebujete vedieť skôr, ako užijete Pioglitazone Accord
3. Ako užívať Pioglitazone Accord
4. Možné vedľajšie účinky
5. Ako uchovávať Pioglitazone Accord
6. Obsah balenia a ďalšie informácie


1. ČO JE PIOGLITAZONE ACCORD A NA ČO SA POUžÍVA

Pioglitazone Accord obsahuje pioglitazón. Je to liek používaný na liečbu
diabetes mellitus 2. typu (cukrovka nevyžadujúca podávanie inzulínu). Tento
typ cukrovky sa obyčajne objavuje v dospelom veku.

Ak trpíte na diabetes mellitus 2. typu, Pioglitazone Accord pomáha
regulovať hladinu vášho krvného cukru tým, že váš organizmus lepšie využíva
inzulín, ktorý sa v ňom tvorí. Váš lekár po 3 až 6 mesiacoch po začatí
užívania lieku skontroluje, či na vás Pioglitazone Accord pôsobí.
Pioglitazone Accord sa môže užívať samostatne, alebo v kombinácii
s metformínom a/alebo sulfonylureou, čo sú taktiež perorálne antidiabetiká.
Pioglitazone Accord sa taktiež môže užívať v kombinácii s inzulínom.


2. SKôr ako užijete PIOGLITAZONE ACCORD

Neužívajte Pioglitazone Accord
- ak ste precitlivený (alergický) na pioglitazón alebo ktorúkoľvek
z ďalších zložiek Pioglitazonu Accord.
- ak trpíte na srdcové zlyhanie alebo ste trpeli na srdcové zlyhanie
v minulosti.
- ak máte ochorenie pečene.
- ak ste mali diabetickú ketoacidózu (komplikácia cukrovky spôsobujúca
výrazné zníženie telesnej hmotnosti, nevoľnosť alebo zvracanie).
- ak máte alebo ste mali rakovinu močového mechúra.
- ak sa vo vašom moči vyskytuje krv, ktorú váš lekár nevyšetril.

Upozornenia a opatrenia

Obráťte sa na svojho lekára alebo lekárnika predtým, ako začnete užívať
Pioglitazone Accord,,

- ak trpíte zadržiavaním vody (retencia tekutín) alebo máte probémy so
srdcovým zlyhaním, najmä ak máte viac ako 75 rokov.
- ak máte špeciálny typ diabetického ochorenia oka nazývaného makulárny
edém (opuch zadnej časti oka).
- ak máte cysty na vaječníkoch (syndróm polycystických vaječníkov).
Existuje tu zvýšené riziko otehotnenia, pretože počas užívania
Pioglitazonu Accord môžete opakovane ovulovať. Ak sa vás to týka,
použite vhodnú antikoncepciu aby ste predišli možnému neplánovanému
tehotenstvu.
- ak máte problémy s pečeňou alebo srdcom. Predtým ako začnete užívať
Pioglitazone Accord, bude vám odobratá vzorka krvi kvôli funkcii vašej
pečene. Toto sa môže opakovať v pravidelných intervaloch. U niektorých
pacientov s dlhotrvajúcim diabetes mellitus 2. typu a srdcovou poruchou
alebo predchádzajúcou mozgovou príhodou, ktorí boli liečení
Pioglitazonom Accord a inzulínom, sa vyvinulo srdcové zlyhanie. Ihneď
oznámte svojmu lekárovi, ak sa u vás vyskytnú znaky a príznaky
srdcového zlyhania, ako sú nezvyčajné skrátenie dychu alebo rýchle
zvýšenie telesnej hmotnosti alebo lokálny opuch (edém).

Ak užívate Pioglitazone Accord s ďalšími liekmi na diabetes, je
pravdepodobné, že vaša hladina krvného cukru klesne pod normálnu hladinu
(hypoglykémia).

Môže tiež dôjsť k poklesu krvného obrazu (anémii).

Zlomeniny
Bol zaznamenaný vyšší počet zlomenín u žien (ale nie u mužov), ktoré
užívali pioglitazón. Túto skutočnosť bude váš lekár pri liečbe cukrovky
brať do úvahy.

Deti a dospievajúci
Neodporúča sa použitie u detí vo veku do 18 rokov.

Iné lieky a Pioglitazone Accord
Ak užívate, ak ste v poslednom čase užívali, alebo ak budete užívať ešte
iné lieky, oznámte to, prosím, svojmu lekárovi alebo lekárnikovi.

Zvyčajne môžete pokračovať v užívaní iných liekov popri liečbe
Pioglitazonom Accord.
Avšak, pri určitých liekoch je viac pravdepodobné, že vplývajú na hladinu
cukru v krvi:
- gemfibrozil (používaný na zníženie cholesterolu)
- rifampicín (používaný na liečbu tuberkulózy a iných
infekcií)
Oznámte svojmu lekárovi alebo lekárnikovi, ak užívate niektorí z nich. Vaša
krv bude skontrolovaná a dávkovanie Pioglitazonu Accord bude podľa potreby
upravené.

Pioglitazone Accord a jedlo a nápoje
Tablety môžete užívať bez ohľadu na príjem potravy. Tablety sa majú zapiť
pohárom vody.

Tehotenstvo, dojčenie a plodnosť
Oznámte svojmu lekárovi
- ak predpokladáte, že by ste mohla byť tehotná, ste
tehotná alebo plánujete otehotnieť.
- ak dojčíte alebo plánujete dojčiť.
Lekár preruší užívanie tohto lieku.

Vedenie vozidiel a obsluha strojov
Pioglitazón neovplyvní vašu schopnosť viesť motorové vozidlo alebo
obsluhovať stroje, ale buďte opatrní, ak zaznamenáte poruchu videnia.

Pioglitazone Accord obsahuje monohydrát laktózy:
Tento liek obsahuje monohydrát laktózy. Ak vám váš lekár povedal, že
neznášate niektoré cukry, kontaktujte vášho lekára skôr ako užijete
Pioglitazone Accord.


3. AKO UžÍVAŤ PIOGLITAZONE ACCORD

Užíva sa jedna tableta s obsahom 15/30/45 mg pioglitazónu raz denne.
V prípade potreby vám lekár môže predpísať odlišné dávkovanie. Ak máte
dojem, že účinok Pioglitazonu Accord je priveľmi slabý, povedzte to svojmu
lekárovi.

Keďže Pioglitazone Accord sa užíva v kombinácii s inými liekmi používanými
pri liečbe cukrovky (napr. inzulín, chlórpropamid, glibenklamid, gliklazid,
tolbutamid), váš lekár vám oznámi, či máte užívať nižšiu dávku týchto
liekov.

Váš lekár od vás bude chcieť, aby ste sa počas liečby Pioglitazonom Accord
pravidelne podrobili vyšetreniam krvi. Tieto vyšetrenia slúžia na kontrolu
činnosti pečene.

Ak dodržiavate diétu pri cukrovke, pokračujte v nej aj počas liečby
Pioglitazonom Accord.

Vašu hmotnosť je potrebné sledovať v pravidelných intervaloch; ak dôjde
k jej zvýšeniu, informujte o tom svojho lekára.

Ak užijete viac Pioglitazonu Accord, ako máte
Ak náhodou užijete nadmerný počet tabliet alebo ak niekto iný, prípadne
dieťa, užije váš liek, okamžite vyhľadajte pomoc lekára alebo lekárnika.
Hladina vášho krvného cukru môže klesnúť pod normálnu hladinu a môže byť
zvýšená požitím cukru. Odporúča sa preto nosiť so sebou kocky cukru,
sladkosti, sušienky alebo sladké ovocné šťavy.

Ak zabudnete užiť Pioglitazone Accord
Pioglitazone Accord sa snažte užívať denne podľa predpisu. V prípade, že
zabudnete užiť dávku, užite nasledujúcu dávku ako obvykle. Neužívajte
dvojnásobnú dávku, aby ste nahradili vynechanú dávku.

Ak prestanete užívať Pioglitazone Accord
Pioglitazone Accord sa má užívať každý deň, aby účinkoval správne. Ak
prestanete Pioglitazone Accord užívať, vaša hladina krvného cukru sa môže
zvýšiť. Poraďte sa so svojím lekárom pred ukončením liečby.
Ak máte ďalšie otázky týkajúce sa použitia tohto lieku, opýtajte sa svojho
lekára alebo lekárnika.


4. MOžNÉ VEDľAJšIE ÚČINKY

Tak ako všetky lieky, aj tento liek môže spôsobovať vedľajšie účinky, hoci
sa neprejavia u každého.

U jednotlivých pacientov sa vyskytli najmä tieto závažné vedľajšie účinky:

U pacientov užívajúcich pioglitazón v kombinácii s inzulínom sa často
vyskytuje srdcové zlyhanie (1 až 10 pacientov zo 100). Srdcové zlyhanie sa
prejavuje ako dýchavica alebo rýchle zvýšenie telesnej váhy alebo miestne
opuchy (edémy). Ak sa u vás vyskytnú niektoré z týchto prejavov, najmä
v prípade, že máte viac ako 65 rokov, vyhľadajte ihneď lekársku pomoc.

U pacientov užívajúcich pioglitazón bol menej častý výskyt rakoviny
močového mechúra (1 až 10 užívateľov z 1000). Medzi znaky a príznaky patria
krv v moči, pálenie pri močení alebo náhle nutkanie na močenie. Ak máte
ktorýkoľvek z týchto príznakov, kontaktujte čo najskôr svojho lekára.

U pacientov užívajúcich pioglitazón v kombinácii s inzulínom sa tiež veľmi
často vyskytujú miestne opuchy (edémy). Ak sa u vás vyskytne tento vedľajší
účinok, vyhľadajte ihneď lekársku pomoc.

U žien užívajúcich pioglitazón boli často hlásené (u 1 až 10 pacientok zo
100) zlomeniny kostí. Ak sa u vás vyskytne tento vedľajší účinok, oznámte
to čo najskôr svojmu lekárovi.

U pacientov užívajúcich pioglitazón bolo tiež hlásené nejasné videnie
spôsobené opuchom (alebo tekutinou) v zadnej časti oka (frekvencia nie je
známa). Ak sa u vás vyskytne tento prejav prvýkrát, oznámte to čo najskôr
svojmu lekárovi. Ak už ste mali v minulosti nejasné videnie a prejavy sa
zhoršia, oznámte to čo najskôr svojmu lekárovi.

Ďalšie vedľajšie účinky, ktoré sa vyskytli u niektorých pacientov
užívajúcich pioglitazón, sú:

časté (vyskytujú sa u 1 až 10 pacientov zo 100)
- infekcie dýchacieho traktu
- poruchy videnia
- zvýšenie telesnej hmotnosti
- strata citlivosti

menej časté (vyskytujú sa u 1 až 10 pacientov z 1 000)
- zápal prinosových dutín (sínusitída)
- nespavosť (insomnia)

neznáme (z dostupných údajov)
- zvýšenie pečeňových enzýmov

Ďalšie vedľajšie účinky, ktoré sa vyskytli u niektorých pacientov
užívajúcich pioglitazón s inými antidiabetikami sú:

veľmi časté (vyskytujú sa u viac ako 1 pacienta z 10)
- zníženie hladiny krvného cukru (hypoglykémia)

časté (vyskytujú sa u 1 až 10 pacientov zo 100)
- bolesť hlavy
- závraty
- bolesť kĺbov
- impotencia
- bolesť chrbta
- skrátenie dychu
- mierne zníženie počtu červených krviniek
- nafukovanie

menej časté (vyskytujú sa u 1 až 10 pacientov z 1 000)
- prítomnosť cukru, bielkovín v moči
- zvýšenie enzýmov
- točenie hlavy (vertigo)
- potenie
- únava
- zvýšená chuť do jedla

Ak sa u vás vyskytne akýkoľvek vedľajší účinok, obráťte sa na svojho lekára
alebo lekárnika. To sa týka aj akýchkoľvek vedľajších účinkov, ktoré nie sú
uvedené v tejto písomnej informácii pre používateľov.


5. AKO UCHOVÁVAŤ PIOGLITAZONE ACCORD

Tento liek uchovávajte mimo dohľadu a dosahu detí.

Nepoužívajte tento liek po dátume exspirácie, ktorý je uvedený na blistri
a škatuli po EXP. Dátum exspirácie sa vzťahuje na posledný deň v danom
mesiaci.

Tento liek nevyžaduje žiadne zvláštne podmienky na uchovávanie.

Nelikvidujte lieky odpadovou vodou alebo domovým odpadom. Nepoužitý liek
vráťte do lekárne. Tieto opatrenia pomôžu chrániť životné prostredie.


6. OBSAH BALENIA A ĎALšIE INFORMÁCIE

Čo Pioglitazone Accord obsahuje
- Liečivo Pioglitazonu Accord je pioglitazón.


- Každá tableta obsahuje 15/30/45 mg pioglitazónu (vo forme
hydrochloridu).


- Ďalšie zložky:
Monohydrát laktózy, vápenatá soľ karmelózy, hydroxypropylcelulóza (E 465)
a magnéziumstearát (E 572).

Ako vyzerá Pioglitazone Accord a obsah balenia
15 mg: bielej až takmer bielej farby, približne 5,0 mm okrúhle, obojstranne
vypuklé, neobalené tablety s vyrazeným „P“ na jednej strane a „15“ na
druhej strane.
30 mg: bielej až takmer bielej farby, ploché, približne 7,0 mm okrúhle,
neobalené tablety so zošikmenými hranami s vyrazeným „PIO“ na jednej strane
a „30“ na druhej strane.
45 mg: bielej až takmer bielej farby, ploché, približne 8,0 mm okrúhle,
neobalené tablety so zošikmenými hranami s vyrazeným „PIO“ na jednej strane
a „45“ na druhej strane.

Pioglitazone Accord je dostupný v hliník/hliníkových blistrových baleniach,
ktoré obsahujú 14, 28, 30, 50, 56, 84, 90, 98, 112 a196 tabliet.
Nie všetky veľkosti balenia musia byť uvedené do obehu.

Držiteľ rozhodnutia o registrácii a výrobca

Accord Healthcare Limited
Sage house, 319 Pinner road, North Harrow HA1 4 HF, Middlesex
Spojené kráľovstvo

Tento liek je schválený v členských štátoch Európskeho hospodárskeho
priestoru (EHP) pod nasledovnými názvami:

|Členský štát |Navrhnutý názov |
|Holandsko |Pioglitazon Accord 15/30/45 mg |
|Bulharsko |Pioglitazone Accord 15/30/45 mg |
|Cyprus |Pioglitazone Accord 15/30/45 mg |
|Estónsko |Pioglitazone Accord 15/30/45 mg |
|Maďarsko |Pioglitazone Accord 15/30/45 mg |
|Litva |Pioglitazone Accord 15/30/45 mg |
|Lotyšsko |Pioglitazone Accord 15/30/45 mg |
|Malta |Pioglitazone Accord 15/30/45 mg |
|Nórsko |Pioglitazone Accord Healthcare |
| |15/30/45 mg |
|Poľsko |Pioglitazone Accord 15/30/45 mg |
|Rumunsko |Pioglitazone Accord 15/30/45 mg |
|Slovensko |Pioglitazone Accord 15/30/45 mg |


Táto písomná informácia pre používateľov bola naposledy aktualizovaná
v 01/2012.

Súhrn charakteristických vlastnosti lieku


Schválený text k rozhodnutiam o registrácii lieku, ev. č.: 2010/06215;
2010/06216; 2010/06217


SÚHRN CHARAKTERISTICKÝCH VLASTNOSTÍ LIEKU


1. NÁZOV LIEKU

Pioglitazone Accord 15 mg
Pioglitazone Accord 30 mg
Pioglitazone Accord 45 mg


2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE

15 mg: Jedna tableta obsahuje 15 mg pioglitazónu vo forme hydrochloridu.
Pomocné látky: 37,24 mg monohydrátu laktózy

30 mg: Jedna tableta obsahuje 30 mg pioglitazónu vo forme hydrochloridu.
Pomocné látky: 74,46 mg monohydrátu laktózy

45 mg: Jedna tableta obsahuje 45 mg pioglitazónu vo forme hydrochloridu.
Pomocné látky: 111,70 mg monohydrátu laktózy

Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.


3. LIEKOVÁ FORMA

Tableta.

15 mg: bielej až takmer bielej farby, približne 5,0 mm okrúhle, obojstranne
vypuklé, neobalené tablety s vyrazeným „P“ na jednej strane a „15“ na
druhej strane.
30 mg: bielej až takmer bielej farby, ploché, približne 7,0 mm okrúhle,
neobalené tablety so zošikmenými hranami s vyrazeným „PIO“ na jednej strane
a „30“ na druhej strane.
45 mg: bielej až takmer bielej farby, ploché, približne 8,0 mm okrúhle,
neobalené tablety so zošikmenými hranami s vyrazeným „PIO“ na jednej strane
a „45“ na druhej strane.


4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikácie

Pioglitazón je indikovaný na liečbu diabetes mellitus 2. typu:

- u dospelých pacientov (hlavne u pacientov s nadváhou) nedostatočne
kompenzovaných diétou a fyzickou aktivitou, pre ktorých nie je
metformín vhodný z dôvodu kontraindikácie alebo intolerancie.

ako perorálna terapia v dvojkombinácii s
- metformínom, u dospelých pacientov (najmä u pacientov s nadváhou)
s nedostatočnou glykemickou kontrolou, napriek maximálnej tolerovanej
dávke pri monoterapii metformínom
- sulfonylureou, iba u dospelých pacientov s intoleranciou metformínu,
alebo u ktorých je metformín kontraindikovaný, s nedostatočnou
glykemickou kontrolou, napriek maximálnej tolerovanej dávke pri
monoterapii sulfonylureou

ako perorálna terapia v trojkombinácii s
- metformínom a sulfonylureou, u dospelých pacientov (najmä u pacientov
s nadváhou) s nedostatočnou glykemickou kontrolou, napriek duálnej
perorálnej terapii

Pioglitazón je taktiež indikovaný pre kombináciu s inzulínom u dospelých
pacientov s diabetes mellitus 2. typu s nedostatočnou glykemickou
kompenzáciou inzulínom, pre ktorých je metformín nevhodný kvôli
kontraindikáciám alebo intolerancii (pozri časť 4.4)
Po začatí liečby pioglitazónom má byť odpoveď pacientov posúdená po 3 –
6 mesiacoch (napr. zníženie HbA1c). Pokiaľ u pacientov nebola dosiahnutá
adekvátna odpoveď, liečba pioglitazónom má byť ukončená. Vzhľadom
k potenciálnemu riziku pri dlhodobej liečbe, má byť potvrdené pretrvávanie
dosiahnutého prínosu liečby pri nasledujúcich bežných kontrolách (pozri
časť 4.4).

4.2 Dávkovanie a spôsob podávania

Dávkovanie

Liečbu pioglitazónom možno začať dávkou 15 mg alebo 30 mg raz denne. Dávka
sa môže postupne zvyšovať až do 45 mg raz denne.

V kombinácii s inzulínom sa môže pokračovať v podávaní súčasnej dávky
inzulínu aj po zahájení liečby pioglitazónom. Ak sa u pacientov vyskytne
hypoglykémia, dávka inzulínu sa má znížiť.

Osobitné skupiny pacientov

/Staršie osoby/

U starších pacientov nie je potrebná žiadna úprava dávkovania (pozri
časť 5.2). Lekári majú liečbu začať s najmenšou dostupnou dávkou
a postupne ju zvyšovať, najmä ak sa pioglitazón užíva spolu s inzulínom
(pozri časť 4.4 Retencia tekutín a srdcové zlyhanie).


/Poruchy funkcie obličiek/


U pacientov s poruchou funkcie obličiek (klírens kreatinínu > 4 ml/min) nie
je potrebná žiadna úprava dávky (pozri časť 5.2). O použití pioglitazónu
u dialyzovaných pacientov nie sú k dispozícii žiadne údaje, preto sa nesmie
používať v tejto skupine pacientov.


/Poruchy funkcie pečene/


U pacientov s poruchou funkcie pečene sa pioglitazón nesmie používať (pozri
časť 4.3 a 4.4).

Deti a dospievajúci

Bežpečnosť a účinnosť Pioglitazonu Accord u detí a dospievajúcich vo veku
do 18 rokov neboli doteraz stanovené. K dispozícii nie sú žiadne údaje.

Spôsob podania

Tablety s obsahom pioglitazónu sa užívajú perorálne raz denne bez ohľadu na
príjem potravy. Tablety sa majú zapiť pohárom vody.

4.3 Kontraindikácie

Pioglitazón je kontraindikovaný u pacientov:

- s precitlivenosťou na liečivo alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok,
/- so srdcovým zlyhaním alebo anamnézou srdcového zlyhania (štádiá/
/NYHA I až IV),/
/- s poruchou funkcie pečene,/
- s diabetickou ketoacidózou,
- s prebiehajúcou rakovinou močového mechúra alebo anamnézou rakoviny
močového mechúra,
- s nepreskúmanou makroskopickou hematúriou.

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

/Retencia tekutín a srdcové zlyhanie/

Pioglitazón môže spôsobiť retenciu tekutín, ktorá môže viesť k exacerbácii
alebo precipitácii srdcového zlyhania. V prípade liečby pacientov s aspoň
jedným rizikovým faktorom pre vznik kongestívneho srdcového zlyhania (napr.
predchádzajúci infarkt myokardu alebo symptomatická ischemická choroba
srdca alebo starší pacienti), lekári majú začať s najnižšou dostupnou
dávkou a postupne dávku zvyšovať. U pacientov sa majú sledovať známky
a príznaky srdcového zlyhania, prírastok hmotnosti alebo edém, najmä u osôb
so zníženou srdcovou rezervou. U pacientov liečených pioglitazónom
v kombinácii s inzulínom alebo u pacientov s anamnézou srdcového zlyhania
boli hlásené postmarketingové prípady srdcového zlyhania. U pacientov, u
ktorých sa pioglitazón používa v kombinácii s inzulínom sa majú sledovať
známky a príznaky srdcového zlyhania, prírastok hmotnosti a edém. Keďže
inzulín a pioglitazón sa spájajú s retenciou tekutín, ich súčasné podanie
môže zvyšovať riziko opuchov.
/V prípade zhoršenia funkcie srdca sa musí pioglitazón vysadiť./

U pacientov vo veku do 75 rokov s diabetes mellitus 2. typu
a preexistujúcim významným makrovaskulárnym ochorením bola vykonaná štúdia
s pioglitazónom sledujúca kardiovaskulárne dopady liečby. Pioglitazón alebo
placebo boli pridané k už existujúcej antidiabetickej alebo
kardiovaskulárnej liečbe po dobu až 3,5 roka. Táto štúdia preukázala
zvýšenie hlásení o srdcovom zlyhaní, ktoré však neviedlo k zvýšeniu
mortality v tejto štúdii.

/Staršie osoby/

Kvôli zvýšenému nebezpečenstvu vážneho srdcového zlyhania treba u starších
pacientov zvážiť súčasné užívanie spolu s inzulínom.

S ohľadom na riziká súvisiace s vekom (najmä riziko rakoviny močového
mechúra, zlomenín a srdcového zlyhania) treba u starších osôb pred liečbou
a počas nej zvážiť vyváženie výhod a rizík liečby.

/Rakovina močového mechúra/

Prípady karcinómu močového mechúra boli v metaanalýzach kontrolovaných
klinických skúšaní hlásené častejšie v skupinách s pioglitazónom
(19 prípadov z 12 506 pacientov, 0,15 %), než v kontrolných skupinách
(7 prípadov z 10 212 pacientov, 0,07 %), HR=2,64 (95 % CI 1,11 – 6,31,
P=0,029). Po vylúčení pacientov, u ktorých bola expozícia študovanému lieku
menšia než 1 rok v okamžiku diagnózy karcinómu močového mechúra, bolo
7 prípadov (0,06 %) v skupine pioglitazónu a 2 prípady (0,02 %)
v kontrolnej skupine. Dostupné epidemiologické údaje tiež naznačujú nízke
zvýšenie rizika karcinómu močového mechúra u diabetických pacientov
liečených pioglitazónom, hlavne u pacientov liečených najdlhšiu dobu
najvyššími kumulatívnymi dávkami. Po krátkodobej liečbe možné riziko nemôže
byť vylúčené.

Pred začatím liečby pioglitazónom treba vyhodnotiť rizikové faktory
rakoviny močového mechúra (medzi riziká patria vek, história fajčenia,
expozícia niektorým pracovným alebo chemoterapeutickým prípravkom, napr.
cyklofosfamidu alebo ak je pacient pred liečbou oblasti panvy ožarovaním).
Pred začatím liečby pioglitazónom treba vyšetriť každú makroskopickú
hematúriu.

Pri výskyte symptómov makroskopickej hematúrie alebo iných symptómov (napr.
dyzúrie alebo nutkania na močenie) vyskytujúcich sa počas liečby majú
pacienti bezodkladne kontaktovať svojho lekára.

/Sledovanie funkcie pečene/

Počas postmarketingového sledovania sa opísali zriedkavé prípady
hepatocelulárnej dysfunkcie (pozri časť 4.8). Z toho dôvodu sa u pacientov
liečených pioglitazónom odporúča pravidelné monitorovanie pečeňových
enzýmov. Pečeňové enzýmy sa majú skontrolovať pred liečbou pioglitazónom
u všetkých pacientov. Liečbu pioglitazónom nie je možné zahájiť u pacientov
so zvýšenými východiskovými hladinami pečeňových enzýmov (ALT > 2,5-násobok
horného limitu normy) alebo s akýmikoľvek inými známkami ochorenia pečene.

/Po začatí liečby pioglitazónom sa odporúča kontrolovať hladiny pečeňových/
/enzýmov v pravidelných intervaloch podľa klinickej potreby. Ak počas liečby/
/pioglitazónom dôjde k zvýšeniu hodnôt ALT na 3-násobok hornej hranice/
/normy, hladiny pečeňových enzýmov sa majú čím skôr znovu skontrolovať. Ak/
/hodnoty ALT zostanú >/ 3-násobok hornej hranice normy, liečbu je nutné
ukončiť. V prípade rozvoja známok dysfunkcie pečene, ako je napr.
nevysvetliteľná nevoľnosť, vracanie, bolesti brucha, únava,
nechutenstvo a/alebo tmavý moč, sa musia skontrolovať hladiny pečeňových
enzýmov. O tom, či bude pacient naďalej užívať pioglitazón, rozhodne
klinické zhodnotenie stavu a laboratórne vyšetrenia. Ak sa u pacienta
spozoruje žltačka, liek je nutné vysadiť.

/Zvýšenie telesnej hmotnosti/

V klinických skúšaniach s pioglitazónom sa pozorovalo na dávke závislé
zvýšenie telesnej hmotnosti, ktoré mohlo nastať kvôli hromadeniu tuku
a v niektorých prípadoch v spojení s retenciou tekutín. V niektorých
prípadoch môže byť zvýšenie telesnej hmotnosti príznakom srdcového
zlyhania, a preto sa má u pacientov starostlivo sledovať ich hmotnosť.
Súčasťou liečby cukrovky je aj diéta. Pacientov je potrebné poučiť
o nutnosti prísneho dodržiavania diéty s obmedzeným príjmom kalórií.

/Hematológia/

Počas liečby pioglitazónom sa pozorovalo mierne zníženie hladiny
hemoglobínu (relatívne zníženie o 4 %) a hematokritu (relatívne zníženie
o 4,1 %) v súlade s hemodilúciou. Podobné zmeny boli pozorované u pacientov
liečených metformínom (relatívne zníženie hemoglobínu o 3 – 4 %
a hematokritu o 3,6 – 4,1 %) a v menšom rozsahu pre sulfonylmočovinu
a inzulín (relatívne zníženie hemoglobínu o 1 – 2 %
a hematokritu o 1 – 3,2 %) v porovnávacích kontrolovaných skúšaniach
s pioglitazónom.

/Hypoglykémia/

Ako následok zvýšenia inzulínovej senzitivity existuje u pacientov
liečených pioglitazónom v rámci dvojitej alebo trojitej perorálnej liečby
so sulfonylmočovinou alebo dvojitej liečby s inzulínom riziko vzniku
hypoglykémie závislej od dávky, preto môže byť potrebné zníženie dávky
sulfonylmočoviny alebo inzulínu.

/Ochorenia oka/

Pri liečbe thiazolidindiónmi, vrátane pioglitazónu, boli v rámci
postmarketingového sledovania hlásené prípady nového vzniku prípadne
zhoršenia diabetického makulárneho edému so znížením zrakovej ostrosti.
Mnohí z týchto pacientov hlásili súčasný výskyt periférnych opuchov. Nie je
jasné, či existuje priama súvislosť medzi pioglitazónom a makulárnym
edémom, predpisujúci lekári si však majú byť vedomí možnosti vzniku
makulárneho edému, pokiaľ pacienti udávajú poruchy zrakovej ostrosti; v
týchto prípadoch sa má zvážiť príslušná oftalmologická starostlivosť.

/Iné/

/Zvýšený výskyt zlomenín u žien bol pozorovaný v súhrnnej analýze zlomenín/
/ako nežiaducich reakcií z randomizovaných, kontrolovaných dvojito/
/zaslepených klinických skúšaní, ktoré zahŕňali 8100 pacientov liečených/
/pioglitazónom a 7400 pacientov liečených komparátorom po dobu až 3,5 roka./

/Zlomeniny boli pozorované u 2,6 % žien liečených pioglitazónom v porovnaní/
/s 1,7 % žien liečených komparátorom. Zvýšenie početnosti výskytu zlomenín/
/nebolo pozorované u mužov liečených pioglitazónom (1,3 %) oproti/
/komparátoru (1,5 %)/.

/Vypočítaná incidencia zlomenín bola 1,9 fraktúr na 100 rok liečených/
/pacientok u žien liečených pioglitazónom oproti 1,1 fraktúr na 100 rok/
/liečených pacientok u žien liečených komparátorom. Pozorované navýšenie/
/rizika zlomenín u žien liečených pioglitazónom v tomto súbore je tak/
/0,8 fraktúr na 100 rok liečených pacientok./

/V 3,5-ročnej štúdii kardiovaskulárneho rizika PROactive došlo ku zlomeninám/
/u 44 z 870 pacientok liečených pioglitazónom (5,1 %; 1 fraktúra na 100 rok/
/liečených pacientok) v porovnaní s 23/ /z 905 pacientok liečených/
/komparátorom (2,5 %; 0,5 fraktúr na 100 rok liečených pacientok)/. /U mužov/
/liečených pioglitazónom nebolo pozorované zvýšenie početnosti výskytu/
/zlomenín (1,7 %) oproti komparátoru (2,1 %)/.

R/iziko zlomenín/ sa má zvážiť pri /dlhodobej/ liečbe /žien pioglitazónom./

V dôsledku prehĺbenia účinku inzulínu môže liečba pioglitazónom viesť
k obnoveniu ovulácie u pacientok so syndrómom polycystických ovárií.
U týchto pacientok môže existovať riziko otehotnenia. Pacientky si musia
byť vedomé rizika tehotenstva a ak si ho želajú alebo ak nastane, liečbu
pioglitazónom je nutné ukončiť (pozri časť 4.6).

Pioglitazón sa má užívať opatrne počas súbežného podávania inhibítorov
(napr. gemfibrozil) alebo induktorov (napr. rifampicín) cytochrómu
P450 2C8. Glykemickú kompenzáciu je potrebné starostlivo monitorovať. Je
potrebné tiež zvážiť úpravu dávky pioglitazónu v rámci odporúčaného
dávkovania alebo zmeny v liečbe diabetu (pozri časť 4.5).

Pioglitazone Accord tablety obsahujú monohydrát laktózy a preto sa nesmú
predpisovať pacientom so zriedkavými dedičnými problémami galaktózovej
intolerancie, lapónskeho deficitu laktázy alebo glukózo-galaktózovej
malabsorpcie.

4.5 Liekové a iné interakcie

V interakčných štúdiách sa ukázalo, že pioglitazón významne neovplyvňuje
farmakokinetiku a farmakodynamiku digoxínu, warfarínu, fenprokumónu
a metformínu. Nezdá sa, že by súčasné podanie pioglitazónu so
sulfonylmočovinou ovplyvnilo jej farmakokinetiku. V štúdiách vykonaných
u človeka sa nezistila indukcia hlavných indukovateľných podtypov
cytochrómu P450, 1A, 2C8/9 a 3A4. V /in vitro/ štúdiách sa nezistila
inhibícia žiadneho podtypu cytochrómu P450. Z toho dôvodu sa
nepredpokladajú interakcie s liekmi, ktoré sú metabolizované týmito
enzýmami, napr. perorálne kontraceptíva, cyklosporín, blokátory kalciového
kanála a inhibítory HMGCoA reduktázy.

Súbežné podávanie pioglitazónu a gemfibrozilu (inhibítor cytochrómu
P450 2C8) vedie k trojnásobnému zvýšeniu AUC pioglitazónu. Keďže existuje
možnosť zvýšeného výskytu nežiaducich udalostí závislých na dávke, môže byť
potrebné znížiť dávku pioglitazónu pri súčasnom podávaní s gemfibrozilom.
Glykemická kompenzácia sa má starostlivo monitorovať (pozri časť 4.4).
Súčasné podávanie pioglitazónu s rifampicínom (induktor cytochrómu
P450 2C8) vedie k 54 %-nému zníženiu AUC pioglitazónu. Pri súčasnom
podávaní s rifampicínom môže byť potrebné zvýšiť dávku pioglitazónu.
Glykemická kompenzácia sa má starostlivo monitorovať (pozri časť 4.4).

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

/Gravidita/

Nie sú k dispozícii žiadne klinické údaje o bezpečnom použití pioglitazónu
počas tehotenstva. V štúdiách s pioglitazónom vykonaných na zvieratách sa
pozorovalo obmedzenie rastu plodu, čo je možné pripísať zníženiu
hyperinzulinémie u matky a zvýšeniu inzulínovej rezistencie počas
tehotenstva, čím sa znižuje dostupnosť metabolických substrátov potrebných
pre rast plodu. Význam tohto mechanizmu u ľudí nie je známy, a preto sa
pioglitazón nesmie používať počas tehotenstva.

/Laktácia/

Pioglitazón sa preukázal v mlieku dojčiacich potkanov. Nie je známe, či sa
pioglitazón vylučuje do ľudského mlieka. Z toho dôvodu sa pioglitazón
nesmie podávať dojčiacim ženám.

/Fertilita/

V štúdiách fertility vykonaných na zvieratách nebol zaznamenaný žiadny
vplyv na párenie, impregnáciu alebo index fertility.

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Pioglitazone Accord nemá žiadny alebo má zanedbateľný vplyv na schopnosť
viesť vozidlá alebo obsluhovať stroje. Avšak pacienti, ktorí majú
skúsenosti s poruchou videnia majú byť varovaní pred riadením vozidiel
alebo obsluhou strojov.

4.8 Nežiaduce účinky

V nasledujúcom texte sú uvedené nežiaduce reakcie, ktoré sa vyskytli
častejšie ako pri placebe (? 0,5 %) a ktoré nepredstavovali ojedinelý
prípad u pacientov užívajúcich pioglitazón v dvojito zaslepených štúdiách.
Nežiaduce reakcie sú zoradené v súlade s MedDRA podľa tried orgánových
systémov a absolútnej frekvencie výskytu. Výskyt je definovaný nasledovne:
veľmi časté (? 1/10); časté (? 1/100 až < 1/10); menej časté (? 1/1 000 až
< 1/100); zriedkavé (? 1/10 000 až < 1/1 000); veľmi
zriedkavé (< 1/10 000); neznáme (z dostupných údajov). V rámci jednotlivých
skupín frekvencií sú nežiaduce reakcie usporiadané v poradí klesajúcej
incidencie a závažnosti.

|Nežiaduca |Frekvencia výskytu nežiaducich reakcií pioglitazónu |
|reakcia |podľa liečebného režimu |
| |Mono- |Kombinácia |
| |terapia | |
| | |s metfor-|so sulfo- |s |s |
| | | |nylmočovi-|metformí- |inzulínom |
| | |mínom | |nom a | |
| | | |nou |sulfonylmo| |
| | | | |-čovinou | |
|Infekcie a | |
|nákazy | |
|infekcie |časté |časté |časté |časté |časté |
|horných | | | | | |
|dýchacích | | | | | |
|ciest | | | | | |
|bronchitída | | | | |časté |
|sínusitída |menej |menej |menej |menej |menej |
| |časté |časté |časté |časté |časté |
|Poruchy krvi | |
|a | |
|lymfatického | |
|systému | |
|anémia | |časté | | | |
|Poruchy | |
|metabolizmu a| |
|výživy | |
|hypoglykémia | | |menej |veľmi |časté |
| | | |časté |časté | |
|zvýšenie | | |menej | | |
|chuti do | | |časté | | |
|jedla | | | | | |
|Poruchy | |
|nervového | |
|systému | |
|hypestézia |časté |časté |časté |časté |časté |
|bolesť hlavy | |časté |menej | | |
| | | |časté | | |
|točenie hlavy| | |časté | | |
|insomnia |menej |menej |menej |menej |menej |
| |časté |časté |časté |časté |časté |
|Poruchy oka | |
|poruchy |časté |časté |menej | | |
|videnia1 | | |časté | | |
|makulárny |neznáme |neznáme |neznáme |neznáme |neznáme |
|edém2 | | | | | |
|Poruchy ucha | |
|a labyrintu | |
|vertigo | | |menej | | |
| | | |časté | | |
|Poruchy srdca| |
|a srdcovej | |
|činnosti | |
|srdcové | | | | |časté |
|zlyhanie3 | | | | | |
|Benígne, | |
|malígne | |
|nádory, | |
|vrátane | |
| nešpecifikov| |
|a- | |
|ných | |
|novotvarov | |
|(cysty | |
|a polypy) | |
|rakovina |menej |menej |menej |menej |menej |
|močového |časté |časté |časté |časté |časté |
|mechúra | | | | | |
|Poruchy | |
|dýchacej | |
|sústavy, | |
|hrudníka a | |
|mediastína | |
|dyspnoe | | | | |časté |
|Poruchy | |
|gastrointesti| |
|nál-neho | |
|traktu | |
|flatulencia | |menej |časté | | |
| | |časté | | | |
|Poruchy kože | |
|a podkožného | |
|tkaniva | |
|potenie | | |menej | | |
| | | |časté | | |
|Poruchy | |
|kostrovej a | |
|svalovej | |
|sústavy a | |
|spojivového | |
|tkaniva | |
|zlomenina |časté |časté |časté |časté |časté |
|kosti4 | | | | | |
|artralgia | |časté | |časté |časté |
|bolesť chrbta| | | | |časté |
|Poruchy | |
|obličiek a | |
|močových | |
|ciest | |
|hematúria | |časté | | | |
|glykozúria | | |menej | | |
| | | |časté | | |
|proteinúria | | |menej | | |
| | | |časté | | |
|Poruchy | |
|reprodukčného| |
|systému a | |
|prsníkov | |
|erektilná | |časté | | | |
|dysfunkcia | | | | | |
|Celkové | |
|poruchy a | |
|reakcie v | |
|mieste | |
|podania | |
|edém | | | | |veľmi |
| | | | | |časté |
|únava | | |menej | | |
| | | |časté | | |
|Laboratórne a| |
|funkčné | |
|vyšetrenia | |
|zvýšenie |časté |časté |časté |časté |časté |
|telesnej | | | | | |
|hmotnosti5 | | | | | |
|zvýšená | | | |časté | |
|hladina | | | | | |
|kreatinín- | | | | | |
|fosfokinázy | | | | | |
|zvýšená | | |menej | | |
|hladina | | |časté | | |
|laktátdehydro| | | | | |
|ge-názy | | | | | |
|zvýšená |neznáme |neznáme |neznáme |neznáme |neznáme |
|hladina | | | | | |
|alanínaminotr| | | | | |
|ans-aminázy6 | | | | | |

ą Boli hlásené poruchy zraku najmä na začiatku liečby a súviseli so zmenami
krvnej glukózy kvôli dočasnej zmene zaoblenia a indexu lomu šošoviek ako je
vidieť u iných hypoglykemických liečbach.

/˛ V kontrolovaných klinických/ skúšaniach bol pozorovaný výskyt edémov
u 6 – 9 % pacientov liečených pioglitazónom dlhšie ako rok. Výskyt edémov
v porovnávacích skupinách (sulfonylmočovina, metformín) bol 2 – 5 %. Opuchy
boli mierne až stredne závažné a zvyčajne si nevyžadovali ukončenie liečby.

/ł V kontrolovaných klinických/ skúšaniach bol výskyt srdcového zlyhania pri
liečbe pioglitazónom rovnaký ako pri placebe alebo v skupine liečenej
metformínom alebo sulfonylmočovinou, ale bol zvýšený pri podávaní
v kombinovanej liečbe s inzulínom. V štúdii s pacientami s preexistujúcim
významným makrovaskulárnym ochorením bol výskyt závažného srdcového
zlyhania o 1,6 % vyšší s pioglitazónom ako s placebom, keď boli tieto
pridané k liečbe zahrnujúcej inzulín. Avšak, neviedlo to k zvýšeniu
mortality v tejto štúdii. Srdcové zlyhanie bolo pozorované pri podávaní
pioglitazónu v praxi zriedkavo, ale častejšie keď sa pioglitazón podával
v kombinácii s inzulínom alebo u pacientov so srdcovým zlyhaním v anamnéze.

/4/ /Bola vykonaná súhrnná analýza zlomenín hlásených ako nežiaduca udalosť/
/v randomizovaných, dvojito zaslepených klinických skúšaniach kontrolovaných/
/komparátorom, ktoré zahŕňali 8100 pacientov liečených pioglitazónom a/
/7400 pacientov liečených komparátorom po dobu až 3,5 roka./
Bol pozorovaný zvýšený výskyt zlomenín u žien užívajúcich pioglitazón
(2,6 /%) v porovnaní s komparátorom (1,7 %). Zvýšenie početnosti výskytu/
/zlomenín nebolo pozorované u mužov liečených pioglitazónom (1,3 %) oproti/
/komparátoru (1,5 %)./
/V 3,5-ročnej štúdii PROactive došlo ku zlomeninám u 44 z 870 (5,1 %)/
/pacientok liečených pioglitazónom v porovnaní so zlomeninami u 23 z 905/
/(2,5 %) pacientok liečených komparátorom. U mužov liečených pioglitazónom/
/(1,7 %) nebolo pozorované zvýšenie rizika zlomenín oproti komparátoru/
/(2,1 %)./

5 V kontrolovaných skúšaniach s aktívnym komparátorom bol pri podávaní
pioglitazónu ako monoterapie priemerný prírastok telesnej hmotnosti
2 – 3 kg za rok. Toto bolo podobne pozorované v aktívnej porovnávacej
skupine so sulfonylmočovinou. V kombinovaných štúdiách pioglitazónu
pridávaného k metformínu bol priemerný prírastok telesnej hmotnosti 1,5 kg
za rok a v kombinácii pioglitazónu so sulfonylmočovinou 2,8 kg.
V porovnávacích skupinách po pridaní sulfonylmočoviny k metformínu sa
telesná hmotnosť zvýšila v priemere o 1,3 kg a po pridaní metformínu
k sulfonylmočovine sa znížila v priemere o 1,0 kg.

6 V klinických skúšaniach s pioglitazónom bol výskyt zvýšenia ALT
nad trojnásobok horného limitu normy rovnaký ako po placebe, ale nižší ako
v porovnávacích skupinách s metformínom alebo sulfonylmočovinou. Priemerné
hladiny pečeňových enzýmov boli pri liečbe pioglitazónom znížené. Počas
postmarketingového sledovania sa zriedkavo vyskytli prípady zvýšenia hodnôt
pečeňových enzýmov a hepatocelulárnej dysfunkcie. Veľmi zriedkavo boli
zaznamenané fatálne prípady, avšak príčinný vzťah nebol potvrdený.

4.9 Predávkovanie

V klinických štúdiách pacienti užívali vyššie dávky pioglitazónu ako je
najvyššia odporúčaná dávka 45 mg denne. Maximálna zaznamenaná dávka
120 mg/deň počas štyroch dní, potom 180 mg/deň počas siedmich dní bola
bez akýchkoľvek príznakov.

/Pri kombinovanej liečbe so sulfonylmočovinou alebo inzulínom môže dôjsť/
/k hypoglykémii. V prípade predávkovania je nutné zahájiť symptomatickú/
/liečbu a všeobecné podporné opatrenia./


5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Lieky používané pri diabete, antidiabetiká s
výnimkou inzulínov; ATC kód: A10BG03.

/Účinky pioglitazónu sú pravdepodobne sprostredkované znížením inzulínovej/
/rezistencie. Zdá sa, že pioglitazón účinkuje prostredníctvom aktivácie/
/špecifických jadrových receptorov (gama receptor aktivovaný/
/proliferátorom peroxizómu), ktorá vedie k zvýšeniu citlivosti na inzulín/
/v bunkách pečene, tukového tkaniva a kostrového svalstva u zvierat. Zistilo/
/sa, že liečba pioglitazónom znižuje výdaj glukózy v pečeni a zvyšuje/
/periférnu elimináciu glukózy v prípade inzulínovej rezistencie./

/U pacientov s diabetes mellitus 2. typu sa vplyvom liečby pioglitazónom/
/zlepšuje kontrola glykémie nalačno aj po jedle. Lepšia kontrola glykémie je/
/spojená so znížením plazmatických koncentrácií inzulínu nalačno aj po/
/jedle. Na stanovenie času, po ktorom dochádza k zlyhaniu liečby (definovaný/
/výskytom HbA/1C ? 8 % po prvých 6 mesiacoch liečby), bolo predĺžené trvanie
klinického skúšania porovnávajúceho monoterapiu pioglitazónom
s monoterapiou gliklazidom. Analýza podľa Kaplana-Meiera preukázala kratší
čas do zlyhania liečby u pacientov liečených gliklazidom v porovnaní
s pioglitazónom. Kontrola glykémie (definovaná ako HbA1C < 8 %) sa po dvoch
rokoch udržala u 69 % pacientov liečených pioglitazónom v porovnaní s 50 %
pacientov liečených gliklazidom. V dvojročnej štúdii porovnávajúcej
kombinované podávanie metformínu spolu s pioglitazónom alebo gliklazidom
bola kontrola glykémie meraná ako priemerná zmena HbA1C od počiatočnej
hodnoty podobná v prvom roku liečby v obidvoch skupinách. V druhom roku
bolo zhoršenie HbA1C menšie u pioglitazónu v porovnaní s gliklazidom.

/V placebom kontrolovan/om skúšaní boli pacienti s nedostatočnou glykemickou
kompenzáciou i napriek trojmesačnému obdobiu optimalizácie liečby inzulínom
randomizovaní k liečbe pioglitazónom alebo placebom podávaným po dobu
12 mesiacov. Pacienti užívajúci pioglitazón mali priemerné zníženie HbA1c o
0,45 % v porovnaní s pacientami, ktorí pokračovali v podávaní samotného
inzulínu a v skupine pacientov liečených pioglitazónom došlo ku zníženiu
dávky inzulínu.

/Analýza HOMA ukázala, že pioglitazón zlepšuje funkciu beta-buniek a rovnako/
/zvyšuje senzitivitu na inzulín. Dvojročné klinické štúdie ukázali/
/pretrvávanie tohto účinku./

/V jednoročných klinických/ skúšaniach pioglitazón viedol ku štatisticky
významnému zníženiu pomeru albumín/kreatinín v porovnaní s počiatočným
stavom.

/Účinok pioglitazónu (45 mg v monoterapii verzus placebo) u diabetikov/
/2. typu sa skúmal v mal/om skúšaní trvajúcom 18 týždňov. Pioglitazón bol
spojený s významným narastaním telesnej hmotnosti. Viscerálny tuk bol
významne znížený, zatiaľčo podiel extraabdominálneho tuku zvýšený. Zmeny
distribúcie telového tuku účinkom pioglitazónu boli sprevádzané zlepšením
inzulínovej senzitivity. Vo väčšine klinických skúšaní sa v porovnaní
s placebom pozorovalo zníženie celkovej plazmatickej hladiny triglyceridov
a voľných mastných kyselín a zvýšenie hladiny HDL cholesterolu, s malým,
ale klinicky nevýznamným zvýšením hladiny LDL cholesterolu.

/Pri porovnaní s placebom, metformínom a gliklazidom v klinických/ skúšaniach
trvajúcich až 2 roky pioglitazón redukoval celkové plazmatické hladiny
triglyceridov a voľných mastných kyselín a zvyšoval hladinu HDL
cholesterolu. V porovnaní s placebom pioglitazón štatisticky významne
nezvýšil hladinu LDL cholesterolu, zatiaľ čo u metformínu a gliklazidu bolo
pozorované jej zníženie. V 20-týždňovej štúdii pioglitazón redukoval
hladinu triglyceridov nalačno a tiež zlepšil postprandiálnu
hypertriglyceridémiu svojím účinkom na absorbované triglyceridy i na
triglyceridy syntetizované v pečeni. Tieto účinky boli nezávislé od účinkov
pioglitazónu na glykémiu a boli štatisticky významne odlišné od účinkov
glibenklamidu.

V štúdii PROactive so sledovaním kardiovaskulárnych dopadov liečby
bolo 5238 pacientov s diabetes mellitus 2. typu a preexistujúcim významným
makrovaskulárnym ochorením randomizovaných k podávaniu pioglitazónu alebo
placeba k už existujúcej antidiabetickej a kardiovaskulárnej liečbe po dobu
až 3,5 roka. Populácia štúdie mala vekový priemer 62 rokov; priemerné
trvanie diabetu bolo 9,5 roka. Približne tretina pacientov dostávala
inzulín v kombinácii s metformínom a/alebo sulfonylmočovinou. Vhodní
pacienti museli trpieť na jedno alebo viac z nasledovných ochorení: infarkt
myokardu, mozgová príhoda, perkutánny kardiálny zákrok alebo bypass
koronárnej artérie, akútny koronárny syndróm, ischemické ochorenie srdca
alebo periférne arteriálne obštrukčné ochorenie. Takmer polovica pacientov
mala už v minulosti infarkt myokardu a približne 20 % malo mozgovú príhodu.
Približne polovica populácie štúdie spĺňala aspoň dve z kardiovaskulárnych
vstupných kritérií. Takmer všetci (95 %) dostávali kardiovaskulárne lieky
(betablokátory, ACE-inhibítory, antagonisty angiotenzínu II, blokátory
kalciového kanála, nitráty, diuretiká, aspirín, statíny, fibráty).

Hoci štúdia zlyhala z hľadiska primárneho endpointu, ktorým bola kombinácia
mortality z rôznych príčin, nefatálneho infarktu myokardu, mozgovej
príhody, akútneho koronárneho syndrómu, amputácie nohy, koronárnej
revaskularizácie a revaskularizácie nohy, výsledky naznačujú, že neexistujú
žiadne dlhodobé kardiovaskulárne problémy súvisiace s podávaním
pioglitazónu. Avšak, výskyt edému, prírastku na hmotnosti a srdcového
zlyhania sa zvýšil. Nebolo pozorované žiadne zvýšenie mortality zo
srdcového zlyhania.



5.2 Farmakokinetické vlastnosti

/Absorpcia/

Pioglitazón sa po perorálnom podaní rýchlo vstrebáva, pričom maximálne
koncentrácie nezmeneného pioglitazónu v plazme sa obyčajne dosiahnu
2 hodiny po jeho podaní. V dávkovom intervale
2 – 60 mg sa zistilo proporcionálne zvyšovanie koncentrácie liečiva
v plazme v závislosti od veľkosti podanej dávky. Rovnovážny stav sa
dosiahne po 4 – 7 dňoch podávania lieku. Opakované podávanie lieku nevedie
ku kumulácii liečiva ani jeho metabolitov. Príjem potravy neovplyvňuje
vstrebávanie liečiva. Absolútna biologická dostupnosť pioglitazónu je
vyššia ako 80 %.

/Distribúcia/

Odhadovaný distribučný objem pioglitazónu u ľudí je 0,25 l/kg.

/Pioglitazón a všetky jeho aktívne metabolity sa výrazne viažu na/
/plazmatické bielkoviny (> 99/ %).

/Biotransformácia/

Pioglitazón sa rozsiahlo metabolizuje v pečeni hydroxyláciou alifatických
metylénových skupín, k čomu dochádza prevažne prostredníctvom
cytochrómov P450 2C8, hoci v malom rozsahu sa týchto procesov môžu
zúčastniť aj iné izoformy. Tri zo šiestich identifikovaných metabolitov sú
aktívne (M-II, M-III a M-IV). Ak vezmeme do úvahy aktivitu, koncentrácie
a väzbu na plazmatické bielkoviny, pioglitazón a metabolit M-III majú
rovnakú účinnosť. Príspevok metabolitu M-IV k účinnosti je približne
trojnásobný v porovnaní s pioglitazónom, kým aktivita metabolitu M-II je
minimálna.

/V/ /in vitro/ štúdiách sa nepreukázalo, že by pioglitazón inhiboval niektorý
podtyp cytochrómu P450. U ľudí sa nedokázala indukcia hlavných
indukovateľných izoenzýmov cytochrómu P450, 1A, 2C8/9 a 3A4.

/V interakčných štúdiách sa ukázalo, že pioglitazón nemá významný vplyv na/
/farmakokinetiku alebo farmakodynamiku digox/ínu, warfarínu, fenprokumónu
a metformínu. Súbežné podávanie pioglitazónu s gemfibrozilom (inhibítor
cytochrómu P450 2C8) alebo s rifampicínom (induktor cytochrómu P450 2C8)
vedie k zvýšeniu resp. zníženiu plazmatickej koncentrácie pioglitazónu
(pozri časť 4.5).

/Eliminácia/

/U ľudí sa po perorálnom podaní/ izotopom značeného pioglitazónu zachytila
vyššia úroveň rádioaktivity v stolici (55 %) a nižšia úroveň v moči (45 %).
U zvierat je možné stanoviť v moči alebo v stolici len malé množstvo
nezmeneného pioglitazónu. U človeka je priemerný polčas eliminácie
nezmeneného pioglitazónu z plazmy 5 – 6 hodín a jeho aktívnych metabolitov
16 – 23 hodín.

/Staršie/ /osoby/

U 65-ročných a starších osôb je farmakokinetika pioglitazónu v rovnovážnom
stave podobná ako u mladých osôb.

/Pacienti s poruchou funkcie obličiek/

Pacienti s poruchou funkcie obličiek majú nižšie plazmatické koncentrácie
pioglitazónu a jeho metabolitov ako osoby s normálnou funkciou obličiek,
hoci hodnota perorálneho klírensu východiskovej nemetabolizovanej látky je
podobná. Z toho dôvodu sa nemení koncentrácia voľného (neviazaného)
pioglitazónu.

/Pacienti s poruchou funkcie pečene/

Celková plazmatická koncentrácia pioglitazónu sa mení iba pri zväčšení
distribučného objemu. Z toho dôvodu je vlastný klírens znížený spolu
s vyšším podielom voľnej frakcie pioglitazónu.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

V toxikologických štúdiách sa po opakovanom podávaní pioglitazónu myšiam,
potkanom, psom a opiciam jednotne pozorovalo zvýšenie objemu plazmy spojené
s hemodilúciou, anémiou a reverzibilnou excentrickou hypertrofiou srdca.
Okrem toho sa zistilo zvýšené ukladanie tuku a infiltrácia. Tieto nálezy
boli pozorované u všetkých druhov pri plazmatických koncentráciách ( 4-
násobok expozície voči lieku v klinickej praxi. V štúdiách na zvieratách sa
zistilo obmedzenie rastu plodu, čo je možné pripísať účinku pioglitazónu na
zníženie hyperinzulinémie u matky a zvýšenie inzulínovej rezistencie počas
tehotenstva, čím sa znižuje dostupnosť metabolických substrátov potrebných
pre rast plodu.

/V početných/ /in vitro/ aj /in vivo/ štúdiách skúmajúcich genotoxický potenciál
sa táto vlastnosť u pioglitazónu nepotvrdila. U potkanov dostávajúcich
pioglitazón v dĺžke najviac 2 roky sa pozoroval zvýšený výskyt hyperplázie
(u samcov a samíc) a nádorov močového mechúra (u samcov).

Vznik a prítomnosť močových kameňov s následným podráždením a hyperpláziou
boli stanovené ako fyziologický základ pre pozorovanie tumorogénnej
odpovede u samčích potkanov. 24-mesačná štúdia zameraná na mechanizmus
účinku u samčích potkanov preukázala, že podávanie pioglitazónu vplýva na
zvýšený výskyt hyperplastických zmien v močovom mechúre. Diétna
acidifikácia výrazne znížila, ale neodstránila výskyt nádorov. Prítomnosť
mikrokryštálov zhoršil hyperplastickú odpoveď, ale nebol považovaný za
primárnu príčinu hyperplastických zmien. Vplyv na ľudí, vzhľadom na
tumorogénnu odpoveď u samcov potkanov, nemožno vylúčiť.

U myší oboch pohlaví sa nepozorovala žiadna tumorogénna odpoveď na
pioglitazón. Hyperplázia močového mechúra sa nezistila u psov ani u opíc
dostávajúcich pioglitazón v dĺžke najviac 12 mesiacov.

Na zvieracom modeli familiárnej adenomatóznej polypózy (FAP) viedla liečba
ďalšími dvoma tiazolidíndiónmi k zvýšenej početnosti nádorov v hrubom
čreve. Význam tohto nálezu nie je známy.

Hodnotenie environmentálneho rizika: klinickým používaním pioglitazónu sa
nepredpokladajú žiadne vplyvy na životné prostredie.


6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

Vápenatá soľ karmelózy
Hydroxypropylcelulóza
Monohydrát laktózy
Magnéziumstearát

6.2 Inkompatibility

Neaplikovateľné.

6.3 Čas použiteľnosti

15 mg: 3 roky.
30/45 mg: 4 roky

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Tento liek nevyžaduje žiadne zvláštne podmienky na uchovávanie.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

Hliník/hliníkové blistre obsahujúce 14, 28, 30, 50, 56, 84, 90, 98, 112
a 196 tabliet.

Nie všetky veľkosti balenia musia byť uvedené na trh.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu

Žiadne zvláštne požiadavky.

7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Accord Healthcare Limited
{0><}100{>Sage House<0}
{0><}100{>319, Pinner Road<0}
{0><}100{>North Harrow<0}
{0><}100{>Middlesex HA1 4 HF<0}
Spojené kráľovstvo

8. REGISTRAČNÉ ČÍSLA

Pioglitazone Accord 15 mg: 18/0821/11-S
Pioglitazone Accord 30 mg: 18/0822/11-S
Pioglitazone Accord 45 mg: 18/0823/11-S


9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIE REGISTRÁCIE


10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU