Písomná informácia pre používateľov


PRÍLOHA Č. 2 K ROZHODNUTIU O ZMENE V REGISTRÁCII, EV. Č.: 2108/2108/06595

PRÍLOHA Č. 1 K ROZHODNUTIU O ZMENE V REGISTRÁCII, EV. Č.: 2009/04057



Písomná infomácia pre používateľov

VIDEX EC 250 mg
tvrdé gastrorezistentné kapsuly
didanozín

Pozorne si prečítajte celú písomnú informáciu skôr, ako začnete používať
váš liek.
. Túto písomnú informáciu si uschovajte. Možno bude potrebné, aby ste si
ju znovu prečítali.
. Ak máte akékoľvek ďalšie otázky, obráťte sa na svojho lekára alebo
lekárnika.
. Tento liek bol predpísaný iba Vám. Nedávajte ho nikomu inému. Môže mu
uškodiť, dokonca aj vtedy, ak má rovnaké príznaky ako Vy.
. Ak začnete pociťovať akýkoľvek vedľajší účinok ako závažný alebo ak
spozorujete vedľajšie účinky, ktoré nie sú uvedené v tejto písomnej
informácii pre používateľov, povedzte to, prosím, svojmu lekárovi
alebo lekárnikovi.

V tejto písomnej informácii pre používateľov sa dozviete:
1. Čo je VIDEX a na čo sa používa
2. Skôr ako použijete VIDEX
3. Ako používať VIDEX
4. Možné vedľajšie účinky
5. Ako uchovávať VIDEX
6. Ďalšie informácie



1. ČO JE VIDEX A NA ČO SA POUŽÍVA


VIDEX patrí do skupiny antiretrovírusových liekov používaných na liečbu
infekcie spôsobenej vírusom ľudskej imunodeficiencie (HIV). VIDEX patrí do
skupiny liekov nazývaných nukleozidové inhibítory reverznej transkriptázy.
Zvyčajne sa používa v kombinácii s inými anti-HIV liekmi.

VIDEX nevylieči Vašu HIV infekciu. Naďalej môže pokračovať vývoj infekcie
alebo iných ochorení spojených s HIV infekciou. Liečba VIDEXom neznižuje
riziko prenosu HIV na iných pohlavným stykom alebo nakazenou krvou. Preto
musíte byť naďalej opatrný, aby ste zabránili prenosu vírusu HIV na iných.


2. SKÔR AKO POUŽIJETE VIDEX


VIDEX Vám predpísal lekár, ktorý má skúsenosti s liečbou HIV infekcie.

Nepoužívajte VIDEX
. ak ste alergický (precitlivený) na didanozín alebo na ktorúkoľvek z
ďalších zložiek VIDEXu.
. deti mladšie ako 6 rokov: gastroreristentné kapsuly VIDEXu sa nemajú
používať v tejto vekovej skupine. Dostupné sú iné vhodnejšie liekové
formy didanozínu.


Buďte zvlášť opatrný pri používaní VIDEXu:


Ak máte alebo ste mali pankreatitídu (zápal pankreasu), oznámte to
lekárov čo najskôr. Symptómy ako je náhla bolesť žalúdka alebo brucha
môžu indikovať vývoj zápalu pankreasu. Ak sa neliečia, môžu byť život
ohrozujúce.


. Ak pociťujete znecitlivenie, brnenie a bolesť v rukách a nohách,
oznámte to lekárovi čo najskôr. Môže to byť príznakom toxickej
periférnej neuropatie.

. Používanie VIDEXu môže zapríčiniť veľmi zriedkavo zmeny retinálneho
(očného) a optického nervu. Váš lekár rozhodne o vyšetreniach retiny
jedenkrát ročne alebo, ak sa u Vás vyskytnú poruchy videnia.

. VIDEX patrí do skupiny liekov (NRTIs), ktoré v niektorých prípadoch
môžu zapríčiniť smrteľný stav nazývaný laktátová acidóza (nadbytok
mliečnej kyseliny vo Vašej krvi) a zväčšenie pečene. Symptómy ako sú
nauzea, vracanie a bolesť žalúdka môžu naznačovať vývoj laktátovej
acidózy. Tento zriedkavý ale závažný vedľajší účinok môže byť niekedy
smrteľný. Laktátová acidóza sa častejšie vyskytuje u obéznych žien
a pacientov s ochorením pečene. Váš lekár Vás bude pravidelne
sledovať, kým budete používať VIDEX.

. Ak máte alebo ste mali problémy s obličkami, oznámte to lekárovi čo
najskôr. Je to dôležité, pretože VIDEX sa vylučuje z Vášho tela
obličkami a preto potrebujete znížiť dávku lieku.

. Ak máte alebo ste mali ochorenie pečene, najmä chronickú hepatitídou B
alebo C, oznámte to lekárovi čo najskôr. Máte zvýšené riziko závažných
a potenciálne smrteľných pečeňových problémov. V zriedkavých prípadoch
môžu pacienti, ktorí predtým nemali pečeňpvé problémy, mať skúsenosť
s pečeňovým zlyhaním.

. Znaky a príznaky zápalu po predchádzajúcich infekciách sa môžu objaviť
zakrátko po začatí anti-HIV liečby u niektorých pacientov s pokročilou
HIV infekciou (AIDS) a anamnézou oportúnnych infekcií. Predpokladá sa,
že tieto príznaky sa prejavujú kvôli zlepšeniu telovej imunitnej
odpovede, ktorá umožňuje telu potláčať infekcie prejavujúce sa bez
zreteľných príznakov. Ak spozorujete akékoľvek príznaky infekcie,
ihneď informujte svojho lekára.

. Prerozdelenie, nahromadenie alebo strata telového tuku sa môže
prejaviť u pacientov užívajúcich antiretrovírusovú liečbu. Obráťte sa
na svojho lekára, keď spozorujete zmeny telového tuku.

. U niektorých pacientov sa pri používaní kombinovanej
antiretrovírusovej liečby môže vyskytnúť ochorenie kostí nazývané
osteonekróza (odumretie kostného tkaniva spôsobené prerušením prísunu
krvi do kosti). Niektoré z mnohých rizikových faktorov pre rozvoj
tohto ochorenia môžu byť, okrem iného, dĺžka kombinovanej
protivírusovej liečby, používanie kortikosteroidov, konzumácia
alkoholu, závažné potlačenie imunitných reakcií, vyšší index telesnej
hmotnosti. Prejavmi osteonekrózy sú stuhnutosť kĺbov, bolesť kĺbov
(hlavne bedra, kolena a ramena) a ťažkosti pri pohybe. Ak spozorujete
niektorý z týchto príznakov, informujte, prosím, svojho lekára.

. Interakcie: neodporúča sa používať VIDEX v kombinácii s tenofovir
disoproxil fumarátom, hydroxyureou, inhibítormi xantín oxidázy (napr.
alopurinol) alebo ribavirínom. Môžu zvyšovať riziko vedľajších
účinkov.

. Neprestávajte používať VIDEX bez odporúčania Vášho lekára, pretože sa
Vaša HIV infekcia môže po ukončení liečby zhoršiť.




Užívanie iných liekov

Ak užívate alebo ste v poslednom čase užívali ešte iné lieky, vrátane
liekov, ktorých výdaj nie je viazaný na lekársky predpis, prosím, oznámte
to svojmu lekárovi alebo lekárnikovi.
Je obzvlášť dôležité upozorniť svojho lekára, že ste boli už liečený
ganciklovirom alebo valganciklovirom.


Tieto lieky môžu zvýšiť riziko vedľajších účinkov.

Používanie VIDEXu s tenofovir disoproxil fumarátom, hydroxyureou,
inhibítormi xantín oxidázy (napr. alopurinol) alebo ribavirínom sa
neodporúča.

Používanie VIDEXu v kombinácii s týmito liekmi môže zvýšiť riziko toxicity,
ktoré môže zapríčiniť periférnu neuropatiu alebo pankreatitídu. Ak užívate
tieto lieky, Váš lekár Vás musí starostlivo sledovať.


Užívanie s jedlom a nápojmi

VIDEX sa neabsorbuje dobre, ak je v žalúdku potrava. Preto sa má používať
na prázdny žalúdok najmenej 2 hodiny pred alebo 2 hodiny po jedle.

Tehotenstvo a dojčenie
Ak ste tehotná alebo plánujete otehotnieť, poraďte so svojím lekárom
o úžitku a rizikách Vašej antiretrovírusovej liečby na Vás a Vaše dieťa.
Nepreukázalo sa, že VIDEX je bezpečný pri užívaní počas tehotenstva.

Kombinácia didanozínu a stavudínu môže u tehotných žien zvýšiť riziko
laktátovej acidózy.

Neodporúča sa používať VIDEX počas dojčenia. Povedzte svojmu lekárovi, že
dojčíte.


Vedenie vozidla a obsluha strojov

VIDEX neznižuje vašu schopnosť viesť vozidlá ani obsluhovať stroje.




Dôležité informácie o niektorých zložkách VIDEXu


VIDEX obsahuje sodík. Každá kapsula obsahuje 1,0 mg sodíka. Preto ak máte
diétu s obmedzením sodíka, informujte svojho lekára kým začnete tento liek
užívať.





3. AKO POUŽÍVAŤ VIDEX



Nie všetci pacienti potrebujú používať rovnakú dávku VIDEXu.

Vždy užívajte VIDEX EC presne tak, ako Vám povedal Váš lekár. Ak si nie ste
niečím istý, overte si to u svojho lekára alebo lekárnika. Kapsuly sa musia
prehltnúť celé a zapiť pohárom vody.

Neotvárajte a nerozlamujte kapsuly.
Používajte VIDEX na prázdny žalúdok najmenej 2 hodiny pred jedlom alebo 2
hodiny po jedle. VIDEX sa neabsorbuje dobre, ak je v žalúdku potrava.

Koľko lieku použiť
Nie všetci pacienti potrebujú rovnakú dávku VIDEXu. Zvyčajná začiatočná
dávka pre dospelých je nasledujúca:


|Vaša hmotnosť |Denná začiatočná dávka |
|Menej ako 60 kg|250 mg, buď ako jednotlivá denná dávka alebo dve 125 mg|
| |dávky (užívané každých 12 hodín). |
|60 kg alebo |400 mg denne, buď ako jednotlivá dávka, alebo dve 200 |
|viac |mg dávky(užívané každých 12 hodín). |

V závislosti od vedľajších účinkov sa u Vás môžu prejaviť ochorenia na
ktoré ste trpeli na začiatku Vašej liečby (napr. pankreatitída, poškodenie
obličiek), preto Vám lekár predpíše rozdielnu dávku.

Dávku pre deti určuje lekár na základe veľkosti povrchu tela. Zvyčajná
počiatočná dávka je
125-360 mg/deň podávaná raz denne. Kapsuly VIDEXu sa nepoužívajú u detí do
6 rokov pre potenciálnu možnosť neúmyselného vdýchnutia. Pre deti sú
dostupné iné vhodnejšie liekové formy VIDEXu.


Ak užijete viac VIDEXu, ako máte

Pokiaľ ste užili viac kapsúl alebo niekto náhodne užil viac kapsúl,
informujte o tom okamžite svojho lekára v najbližšej nemocnici.


Ak zabudnete užiť VIDEX

Je dôležité, aby ste nezabudli užiť žiadnu dávku. Ak zabudnete užiť VIDEX,
užite ho čím skôr na prázdny žalúdok najmenej 2 hodiny pred jedlom alebo 2
hodiny po jedle a ďalšiu dávku užite v pravidelnom čase. Ak máte čoskoro
užiť Vašu nasledujúcu dávku, neužite chýbajúcu dávku, ale počkajte
a vezmite si nasledujúcu dávku v pravidelnom čase. Neužívajte dvojnásobnú
dávku, aby ste nahradili vynechanú dávku.

Ak prestanete užívať VIDEX
Kapsuly VIDEXu musíte užívať dovtedy, kým Vám lekár nepovie inak. Ak
prestanete predčasne užívať Vašu liečbu bez odporúčania Vášho lekára, môže
sa u Vás objaviť rezistencia. U pacientov s pokročilou HIV infekciou
(AIDS) sa pred liečbou môžu vyvinúť oportúnne infekcie.

Ak máte ďalšie otázky týkajúce sa použitia tohto lieku, povedzte to svojmu
lekárovi.



4. MOŽNÉ VEDĽAJŠIE ÚČINKY


Tak ako všetky lieky, VIDEX môže spôsobovať vedľajšie účinky, hoci sa
neprejavia u každého.

Upozornite okamžite svojho lekára, ak sa u vás objaví náhla bolesť brucha
alebo žalúdka. Môže byť zapríčinená zápalom pankreasu, ktorý ak sa nelieči,
môže ohrozovať život (pozri časť Skôr ako použijete VIDEX)

Veľmi časté vedľajšie účinky (tieto účinky pravdepodobne postihujú viac ako
10 zo 100 pacientov):
. Zažívacie problémy: hnačka

Časté vedľajšie účinky (tieto účinky pravdepodobne postihujú 1 až 10 zo 100
pacientov):
. Nervový systém: periférne neurologické symptómy (znecitlivenie,
slabosť, brnenie a bolesť v rukách a nohách) bolesť hlavy
. Zažívacie problémy: pocit na vracanie, vracanie, bolesť brucha
. Koža: vyrážka
. Celkové: vyčerpanosť
. Vyšetrenia môžu preukázať: zvýšenú hladinu kyseliny močovej,
bilirubínu a niektorých pečeňových enzýmov, nedostatok bielych buniek
v krvi, nízke množstvo červených buniek v krvi, nízke množstvo krvných
doštičiek

Menej časté vedľajšie účinky (tieto účinky pravdepodobne postihujú 1 až 10
z 1000 pacientov):
. Zažívacie problémy: pankreatitída
. Ochorenia pohlavného systému a prsníkov: zväčšenie prsníkov u mužov

Zriedkavé až veľmi zriedkavé vedľajšie účinky, ktoré sa môžu objaviť (tieto
účinky pravdepodobne postihujú menej ako 1 zo 100 pacientov):
. Celkové: nezvyčajná vyčerpanosť alebo slabosť, triaška a horúčka,
bolesť
. Zažívacie problémy: plynatosť, zväčšenie príušných žliaz, suchosť
v ústach
. Metabolizmus a výživa: laktátová acidóza (zvýšenie mliečnej kyseliny
v krvi), nechutenstvo, začínajúca sa alebo zhoršujúca sa cukrovka,
nízka alebo vysoká hladina cukru v krvi
. Koža: alopécia (nezvyčajná strata alebo rednutie vlasov)
. Pečeňové problémy: nadbytok tuku v pečeni, zápal pečene, zlyhanie
pečene
. Infekcie: podráždené slinné žľazy
. Imunitný systém: náhle život ohrozujúce alergické reakcie
. Oči: suché oči, zmeny farby sietnice, ochorenia očných nervov,
zapríčinená slepota
. Svaly a kosti: bolesť svalov, citlivosť alebo slabosť svalov,
čiastočné ochrnutie alebo slabosť svalov zahŕňajúce ochorenie obličiek
a hemodialýzu, bolesť kĺbov, ochorenia svalov
. Vyšetrenia môžu preukázať: zvýšené alebo abnormálne hladiny niektorých
enzýmov v krvi

Pozorovali sa aj zmeny rozloženia telového tuku u pacientov užívajúcich
antiretrovírusovú liečbu. Tieto zmeny zahŕňajú zväčšenie množstva tuku na
krku ( “byvolí hrb”), hornej časti chrbta, prsiach a brucha. Môže sa
vyskytnúť strata tuku na nohách, ramenách a na tvári. Príčina a dlhodobé
zdravotné prejavy týchto okolností nie sú v súčasnosti známe. Môže sa tiež
vyskytnúť vysoká hladina cukru v krvi, triglyceridov a rezistencia na
inzulín.


Vedľajšie účinky u detských pacientov sú podobné ako u dospelých. Vyšší
počet abnormalít buniek krvi sa pozoroval v kombinácii so zidovudínom.
Zmeny sietnice alebo optického nervu sa pozorovali u malého počtu detských
pacientov, zvyčajne pri súčasne odporúčanom dávkovaní. Váš lekár môže
rozhodnúť o vyšetrení retiny (oka).

Ak spozorujete vedľajšie účinky, ktoré nie sú uvedené v tejto písomnej
informácii pre používateľov, prosím, informujte svojho lekára alebo
lekárnika.


5. AKO UCHOVÁVAŤ VIDEX

Uchovávajte mimo dosahu a dohľadu detí.

Nepoužívajte VIDEX po dátume exspirácie, ktorý je uvedený na blistri a na
papierovej skladačke po EXP (skratka používaná pre dátum exspirácie). Dátum
exspirácie sa vzťahuje na posledný deň v mesiaci.

Uchovávajte pri teplote neprevyšujúcej 25°C.


6. ĎALŠIE INFORMÁCIE

Čo VIDEX obsahuje


. Liečivo je didanozín. Každá tvrdá gastrorezistentná kapsula obsahuje
250 mg didanozínu.
. Ďalšie zložky sú: sodná soľ karmelózy, dietylftalát, kopolymér
kyseliny metakrylovej a etylakrylátu, sodná soľ karboxymetylškrobu
(Typ A), mastenec.
/Obal kapsuly/: želatína, nátriumlaurylsulfát, a oxid titaničitý E171.
/Potravinárska farba/ použitá k potlači kapsúl obsahuje: šelak,
propylénglykol, hlinitý lak indigokarmínu E 132.

Ako vyzerá VIDEX a obsah balenia
Gastrorezistentné kapsuly sú matné, biele s vyrazeným modrým číslom 6673 na
jednej strane a BMS 250 mg na druhej strane.

VIDEX EC 250 mg je dodávaný v perforovaných blistroch, ktoré obsahuje 30
alebo 60 gastrorezistentných kapsúl.
Nie všetky veľkosti balenia musia byť uvedené na trh.


Držiteľ rozhodnutia o registrácii a výrobca

Bristol-Myers Squibb spol. s r.o.


Olivova 4, 11 001 Praha 1, Česká republika


Bristol- Myers Squibb S.r.l.
Champ de Lachaud, 19250 Meymac
Francúzsko
a
Bristol- Myers Squibb S.r.l.
Contrada Fontana del Ceraso
03012 Anagni-Frosinone
Taliansko


Táto písomná informácia pre používateľov bola schválená v januári 2010.

Súhrn charakteristických vlastnosti lieku


PRÍLOHA Č. 1 K ROZHODNUTIU O ZMENE V REGISTRÁCII, , EV.Č.: 2108/06595


SÚHRN CHARAKTERISTICKÝCH VLASTNOSTÍ LIEKU


1. NÁZOV LIEKU

VIDEX( EC 250 mg


2. KVANLITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE

Každá tvrdá gastrorezistentná kapsula obsahuje 250 mg didanozínu.

Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1


3. LIEKOVÁ FORMA

Tvrdá gastrorezistentná kapsula.

Gastrorezistentné kapsuly sú matné, biele s vyrazeným modrým číslom “6673“
na jednej polovici a "BMS 250 mg" na druhej polovici.


4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikácie

VIDEX EC je indikovaný v kombinácii s inými antiretrovírusovými liekmi na
terapiu pacientov infikovaných HIV-1.

4.2 Dávkovanie a spôsob podávania

Perorálne použitie.

Keďže je absorpcia didanozínu redukovaná súčasným príjmom potravy, odporúča
sa užívať gastrorezistentné kapsuly VIDEX EC nalačno (aspoň 2 hodiny pred
alebo 2 hodiny po jedle) (pozri časť 5.2).


Dávkovanie


Gastrorezistentné kapsuly VIDEX EC sa podávajú jedenkrát denne (celodenná
dávka je podaná raz denne) alebo dvakrát denne (celodenná dávka je
rozdelená do dvoch dávok) (pozri 5.1).

Dospelí: Odporúčaná denná dávka je závislá na hmotnosti pacienta:
( pre pacientov s hmotnosťou ( 60 kg: 400 mg za deň
( pre pacientov s hmotnosťou ( 60 kg: 250 mg za deň

Nasledujúca tabuľka udáva dávkovanie pre všetky sily gastrorezistentných
kapsúl:

|Hmotnosť |Celková denná |Zodpovedajúca schéma |
|pacienta |dávka | |
|( 60 kg | 400 mg|1 kapsula VIDEX EC 400 mg |
| | |(1krát denne) |
|( 60 kg | 250 mg|1 kapsula VIDEX EC 250 mg |
| | |(1krát denne) |

Deti staršie ako 6 rokov: Použitie gastrorezistentných kapsúl VIDEX EC
nebolo špecificky skúmané u detí. Odporúčaná denná dávka (odvodená od
veľkosti povrchu tela) je 240 mg/m2 (180 mg/m2 v kombinácii so
zidovudínom).

Deti mladšie ako 6 rokov: Gastrorezistentné kapsuly sa nemajú otvárať,
pretože existuje možnosť náhodného vdýchnutia. Preto je tento liek
kontraindikovaný v tejto vekovej skupine.
Dostupné si iné vhodnejšie liekové formy VIDEX.

Úprava dávkovania



Poškodenie funkcie obličiek: Odporúčaná úprava dávkovania:

|Klírens |Hmotnosť pacienta |
|kreatinínu | |
|(ml/min) | |
| |( 60 kg |< 60 kg |
| |celková denná |celková denná |
| |dávka |dávka |
|( 60 |400 mg |250 mg |
|30 – 59 |200 mg |150 mg* |
|10 – 29 |150 mg |100 mg |
|< 10 |100 mg |75 mg |

* Tieto sily gastrorezistentných kapsúl VIDEX EC nie sú dostupné. Môže byť
použitá alternatívna lieková forma VIDEX.
Prednostne sa má liek podávať po dialýze (pozri časť 4.4). Po dialýze avšak
nie je potrebné podávať dodatočnú dávku VIDEX.

Poškodenie funkcie pečene: U pacientov s poškodením funkcie pečene nie je
potrebná úprava dávkovania (pozri časť 5.2).

Spôsob podávania

Na optimalizáciu absorpcie je vhodné gastrorezistentné kapsuly užívať
neporušené aspoň so 100 ml vody. Je potrebné pacientov poučiť o tom, aby z
dôvodu uľahčenia užitia lieku gastrorezistentné kapsuly neotvárali,
pretože tým sa môže znížiť absorpcia lieku (pozri časť 5.2).

4.3 Kontraindikácie

Precitlivenosť na didanozín alebo na niektorú z pomocných látok.
Deti mladšie ako 6 rokov (riziko náhodného vdýchnutia).

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Pankreatitída je vážna komplikácia vyskytujúca sa u pacientov infikovaných
HIV. Jej vznik môže byť tiež spojený s liečbou didanozínom a v niektorých
prípadoch môže byť priebeh aj fatálny. Použitie didanozínu u pacientov
s pankreatitídou v anamnéze vyžaduje mimoriadnu opatrnosť. Boli zistené
pozitívne vzťahy medzi rizikom vzniku pankreatitídy a dennou dávkou
didanozínu.

Liečba didanozínom musí byť okamžite prerušená akonáhle sa objavia klinické
prejavy tohto ochorenia až do doby, keď je pankreatitída vhodnými
laboratórnymi a zobrazovacími vyšetreniami vylúčená. Podobne sa má liečba
didanozínom prerušiť, kedykoľvek je to možné, v prípade nutnosti podania
iných liekov, ktoré sú známe svojou pankreatickou toxicitou (napr.
pentamidín). V prípade, že je nevyhnutná súbežná liečba vyžaduje sa veľmi
starostlivé sledovanie. O prerušení liečby sa musí uvažovať aj vtedy, keď
došlo k signifikantnému zvýšeniu biochemických markerov pankreatitídy, aj
keď príznaky pankratitídy ešte nie sú prítomné. Výrazné zvýšenia
triglyceridov sú známou príčinou pankreatitídy a dôvodom na dôsledné
sledovanie.

Periférna neuropatia: U pacientov užívajúcich didanozín sa môže vyvinúť
toxická periférna neuropatia, obvykle charakterizovaná bilaterálnou
symetrickou distálnou stratou citlivosti, pálením, bolesťou v nohách a
menej často aj v rukách.Ak sa vyvinú prejavy perifernej neuropatie, je
potrebné previesť pacienta na alternatívny liečebný režim.

Zmena retiny alebo zrakového nervu: U pacientov užívajúcich didanozín sa sa
môžu zriedkavo vyskytnúť lézie retiny alebo zrakového nervu, hlavne po
vyšších ako sú súčasne odporúčané dávky. Preto sa má zvážiť oftalmologické
vyšetrenie vrátane vizuálnej ostrosti, farebného videnia a očného pozadia
jedenkrát ročne, ako aj v prípade vizuálnych zmien u pacientov liečených
didanozínom.

Laktátová acidóza: laktátová acidóza obvykle spojená s hepatomeáliou a
steatózou pečene bola popísaná počas liečby nukleozidovými analógmi. Medzi
ich včasné príznaky (symptomatická hyperlaktatémia) môžu patriť aj benígne
zažívacie problémy (nauzea, vracanie, bolesť brucha), nepokoj, strata chuti
do jedla, úbytok hmotnosti, respiračné príznaky (rýchle a/alebo hlboké
dýchanie) alebo neurologické príznaky (vrátane svalovej ochablosti).
Laktátová acidóza môže byť spojená s pankreatitídou, zlyhaním pečene alebo
zlyhaním obličiek a má vysokú mortalitu.
Laktátová acidóza sa všeobecne prejaví počas niekoľkých mesiacov liečby.
Liečba nukleozidovými analógmi sa má prerušiť ak sa objaví symptomatická
laktatémia a metabolická/laktátová acidóza, progresívna hepatomegália alebo
rýchlo sa zvyšujúca hladina aminotransferáz. Zvýšenú pozornosť vyžaduje
podávanie nukleozidových analógov akémukoľvek pacientovi (obzvlášť u
obéznych žien) s hepatomegáliou, hepatitídou alebo s inými známymi
rizikovými faktormi vzniku pečeňového ochorenia a steatózy (vrátane
niektorých liekov a alkoholu).
Mimoriadne riziko predstavuje podanie nukleozidových analógov pacientom
infikovaným súčasne hepatitídou C a liečených interferónom alfa a
ribavirínom.
Pacientov so zvýšeným rizikom je potrebné starostlivo sledovať (pozri tiež
časť 4.6).

Ochorenie pečene: Pečeňové zlyhanie neznámej etiológie sa zriedkavo
pozorovalo u pacientov užívajúcich didanozín. Pacienti sa musia sledovať na
zvýšenie hladiny pečeňových enzýmov a podávanie didanozínu sa musí
prerušiť, ak sa enzýmy zvýšia na > 5 násobok horného limitu normálu.
Opätovné podávanie sa musí zvážiť iba vtedy, ak potenciálny prínos zreteľne
prevýši potenciálne riziká.

Bezpečnosť a účinnosť VIDEXu nebola preukázaná u pacientov so
signifikantným základným pečeňovým ochorením. Pacienti s chronickou
hepatitídou B alebo C a liečení kombinovanou antiretrovírusovou terapiou
majú zvýšené riziko vážnych a potenciálne smrteľných nežiaducich účinkov.
V prípade sprievodnej antivírusovej terapie hepatitídy B alebo C, prosím,
pozrite si relevantnú informáciu o charakteristických vlastnostiach týchto
liekov.

Pacienti s pre-existujúcou pečeňovou dysfunkciou zahŕňajúcou chronickú
aktívnu hepatitídu majú zvýšenú frekvenciu abnormalít pečeňovej funkcie
počas kombinovanej antiretrovírusovej terapie a majú sa monitorovať podľa
štandardnej praxe. Ak existuje dôkaz o zhoršení pečeňovej choroby u týchto
pacientov, musí sa zvážiť prerušenie alebo ukončenie terapie.

Syndróm imunitnej reaktivácie: U pacientov infikovaných HIV s ťažkou
imunodeficienciou môže v čase zavedenia kombinovanej antiretrovírusovej
terapie ("Combination Antiretroviral Therapy", CART) vzniknúť zápalová
reakcia na asymptomatické alebo reziduálne oportúnne patogény a spôsobiť
závažné klinické stavy alebo zhoršenie symptómov. Takéto reakcie sú typicky
pozorované počas prvých niekoľkých týždňov alebo mesiacov po zahájení
CART. Relevantnými príkladmi sú cytomegalovírusová retinitída,
generalizované a/alebo fokálne mykobakteriálne infekcie a Pneumocystis
jiroveci (pôvodne známy ako Pneumocystis carinii). Akékoľvek symptómy
zápalu sa musia vyhodnotiť a v prípade potreby sa musí zahájiť liečba.

Lipodystrofia a metabolické abnormality: Kombinovaná antiretrovírusová
terapia je spojená s redistribúciou telového tuku (lipodystrofia) u
pacientov s HIV. Dlhodobé následky týchto účinkov nie sú v súčasnosti
známe. Znalosti o ich mechanizme sú neúplné. Vzťah medzi viscerálnou
lipomatózou a PIs a lipoartrofiou a NRTIs je hypotetický. Zvýšené riziko
lipodystrofie je spojené s individuálnymi faktormi ako je vyšší vek, s
faktormi spojenými s liekom ako je dlhšia dĺžka antiretrovírusovej liečby
a asociované metabolické poruchy. Klinické skúšanie má zahŕňať skúmanie
fyzických príznakov tukovej redistribúcie. Je potrebné vziať do úvahy
hodnoty sérových lipidov a cukru v krvi nalačno. Poruchy lipidov sa dajú
považovať za klinicky primerané (pozri časť 4.8).

Osteonekróza/:/ aj keď sa etiológia považuje za mnohofaktorovú (vrátane
používania kortikosteroidov, konzumácie alkoholu, ťažkej imunosupresie,
vyššieho indexu telesnej hmotnosti), boli hlásené prípady osteonekrózy,
najmä u pacientov s pokročilým HIV ochorením a/alebo dlhodobou expozíciou
kombinovanej antiretrovírusovej terapii (“Combination Antiretroviral
Therapy”, CART). Pacientom sa má odporučiť, aby vyhľadali lekársku pomoc,
ak budú mať bolesť kĺbov, stuhnutosť kĺbov alebo ťažkosti s pohybom.

Mitochondriálna dysfunkcia/:/ Bolo preukázané, že nukleozidové a nukleotidové
analógy spôsobujú /in vitro/ a /in vivo/ rôzny stupeň mitochondriálneho
poškodenia. Sú hlásené prípady mitochondriálnej dysfunkcie u HIV-
negatívnych detí vystavených /in/ /utero/ a/alebo postnatálne nukleozidovým
analógom. Hlavné hlásené nežiaduce účinky sú hematologické poruchy (anémia,
neutropénia), metabolické poruchy (hyperlaktatémia, hyperlipémia). Tieto
účinky sú často prechodné. Boli hlásené niektoré neurologické poruchy s
oneskorým nástupom (hypertónia, konvulzia, abnormálne správania). V
súčasnosti nie je známe, či sú neurologické poruchy prechodné alebo trvalé.
Každé dieťa vystavené /in utero/ nukleozidovým a nukleotidovým analógom,
dokonca HIV negatívne deti sa majú ďalej klinicky a laboratórne sledovať a
musia byť úplne vyšetrované na možnú mitochondriálnu dysfunkciu v prípade
relevantných príznakov a symptómov. Tieto zistenia neovplyvňujú súčasné
národné odporúčania o použití antiretrovírusovej terapie u gravidných žien
na prevenciu vertikálnej transmisie HIV.

Oportúnne infekcie: U pacientov, ktorí užívajú didanozín alebo akúkoľvek
antiretrovírusovú liečbu sa môžu rozvinúť oportúnne infekcie a iné
komplikácie súvisiace s HIV infekciou alebo liečbou. Preto majú byť
neustále pod starostlivým dohľadom lekárov, ktorí majú skúsenosti s liečbou
ochorení asociovaných s HIV.

Interakcie s inými liekmi:
/Tenofovir:/ Súbežné podávanie didanozínu a tenofovir-dizoproxilfumarátu má
za následok 40-60% zvýšenie systémovej expozície didanozínu, čo môže zvýšiť
riziko vzniku nežiaducich účinkov súvisiacich s didanozínom (pozri časť
4.5). Boli hlásené zriedkavé prípady pankreatitídy a laktátovej acidózy,
ktoré boli niekedy smrteľné.
Aby sa zabránilo nadmernej expozícii didanozínu v prípade súbežného
podávania s tenofovir- dizoproxilfumarátom, testovala sa redukovaná dávka
didanozínu (250 mg), ale bola spojená s hláseniami vysokej miery
virologického zlyhania a výskytu rezistencie v skorej fáze liečby v rámci
viacerých testovaných kombinácií.
Súbežné podávanie didanozínu a tenofovir-dizoproxilfumarátu sa preto
neodporúča najmä u pacientov s vysokou vírusovou záťažou a nízkym počtom
CD4 buniek. Súbežné podávanie tenofovir-dizoproxilfumarátu a didanozínu v
dávke 400 mg denne súviselo so signifikantnýn znížením počtu CD4 buniek,
možno kvôli intracelulárnej interakcie súvisiacej so zvýšením
fosforylovaného (napr. aktívy) didanozínu. Ak je táto kombinácia absolútne
nevyhnutná, musí sa u pacientov starostlivo sledovať účinnosť a nežiaduce
účinky súvisiace s didanozínom.

/Alopurinol/: Súbežné podávanie didanozínu a alopurinolu vedie k zvýšeniu
systémovej expozície na didanozín, ktorá môže spôsobiť didanozínom
asociovanú toxicitu. Preto sa súbežné podávanie didanozínu a alopurinolu
neodporúča.Pacientov, u ktorých je nevyhnutné podávanie alopurinolu sa majú
previesť na alternatívny liečený režim (pozri časť 4.5).

/Ganciklovir a valganciklovir/: Súbežné podávanie didanozínu s ganciklovirom
a valganciklovirom môže spôsobiť didanozínom asociovanú toxicitu. Pacienti
majú byť dôkladne monitorovaní (pozri časť 4.5)

/Neodporúčané kombinácie/: pankreatitída (fatálna aj nefatálna) a periférna
neuropatia (v niektorých prípadoch závažná) bola zaznamenaná u pacientov
infikovaných HIV užívajúcich didanozín v spojení s hydroxyureou a
stavudínom. Hepatotoxicita a zlyhanie funkcie pečene viedli k smrti, ktorá
sa vyskytla počas postmarketingového sledovania pacientov infikovaných HIV,
liečených antiretrovírusovými liekmi a hydroxyureou; fatálne hepatálne
príhody sa zistili najčastejšie u pacientov liečených stavudínom,
hydroxyureou a didanozínom. A preto sa tejto kombináci treba vyhnúť.

Súbežné podávanie ribavirínu a didanozínu sa neodporúča z dôvodu zvýšeného
rizika nežiaducich účinkov, najmä mitochondriálnej toxicity (pozri časť
4.5).

Trojkombinovaná nukleozidová terapia: Pri podávaní kombinácie didanozínu s
tenofovir-dizoproxilfumarátom a lamivudínom jedenkrát denne bola hlásená v
skorej fáze liečby vysoká miera virologického zlyhania a výskyt
rezistencie.

Pacienti s diétou s obmedzením sodíka: Každá gastrorezistentná kapsula
obsahuje 1,00 mg sodíka.

4.5 Liekové a iné interakcie

Špecifické štúdie na interakcie lieku so zidovudínom, stavudínom,
ranitidínom, loperamidom, metoklopramidom, foskarnetom, trimetoprimom,
sulfametoxazolom, dapsonom a rifabutínom nezaznamenali žiaden dôkaz
interakcie.

Podanie didanozínu 2 hodiny pred alebo súčasne s ganciklovirom zvýšilo
rovnovážny stav AUC didanozínu v priemere o 111%. Menšie zníženie (21%)
rovnovážneho stavu AUC gancikloviru bolo pozorované, keď sa didanozín
podával 2 hodiny pred ganciklovirom, ale nie keď sa oba lieky podávali
simultánne. Zmeny renálneho klírensu nenastali ani u jedného lieku. Nie je
známe, či tieto zmeny sú asociované so zmenou buď bezpečnosti didanosinu
alebo účinnosti gancikloviru. Nie je žiadny dôkaz o tom, že didanozín
zosilňuje myelosupresívne účinky gancikloviru alebo zidovudínu. Hoci stupeň
zvýšenia expozície na didanozín pri súbežnom používaní s valganciklovirom
nie je stanovený, môže sa očakávať zvýšenie expozície na didanozín, ak sa
tieto lieky súbežne používajú. Primeraná dávka didanozínu pri používaní v
kombinácii s ganciklovirom alebo valganciklovirom nebola stanovená.
Pacienti užívajúci didanozín v kombinácii s ganciklovirom alebo
valganciklovirom majú byť starostlivo monitorovaní na didanozínom
asociovanú toxicitu.

Súbežné podávanie didanozínu s liekmi, o ktorých je známe, že vyvolávajú
periférnu neuropatiu alebo pankreatitídu môže zvýšiť riziko tejto toxicity.
Pacienti, ktorí užívajú tieto lieky musia byť starostlivo sledovaní.

Na základe /in vitro/ údajov, ribavirín zvyšuje hladiny intracelulárneho
trifosfátu didanozínu Fatálne zlyhanie pečene, podobne ako aj periférna
neuropatia, pankreatitída a symptomatická hyperlaktatémia/laktátová acidóza
sa vyskytli u pacientov užívajúcich didanozín a ribavirín s alebo bez
stavudínu. Súbežné podávanie didanozínu a ribavirínu sa neodporúča (pozri
časť 4.4).

Na rozdiel od žuvacích/dispergovateľných tabliet VIDEX, gastrorezistentné
kapsuly VIDEX EC neobsahujú antacída, a preto sa liekové interakcie
sprostredkované zmeneným žalúdočným pH neočakávajú keď sa gastrorezistentné
kapsuly VIDEX EC súbežne podávajú s liekmi, ktorých absorpcia je ovplyvnená
žalúdočnou aciditou. Špecifické štúdie interakcie s ciprofloxacínom,
indinavirom, ketokonazolom, itrakonazolom a flukonazolom nepreukázali
významné klinické interakcie.

Keď sa gastrorezistentné kapsuly didanozínu podali 2 hodiny pred alebo
súčasne s tenofovir-dizoproxilfumarátom, AUC pre didanozín sa zvýšila v
priemere o 48% a 60%. Keď sa podali pufrované tablety 1 hodinu pred
tenofovirom, bolo priemerné zvýšenie AUC didanozínu 44%. Farmakokinetické
parametre tenofoviru podaného s ľahkým jedlom sa v obidvoch prípadoch
nezmenili. Súčasné podávanie didanozínu a tenofovir-dizoproxilfumarátu sa
neodporúča (pozri časť 4.8).

Ak sa didanozín a alopurinol podávali súbežne (14 zdravých dobrovoľníkov),
signifikantne sa zvýšila AUC a Cmax pre didanozín o 105% a 71%. Preto sa
súbežné podávanie alopurinolu (inhibítor xantinoxidázy) s didanozínom
neodporúča (pozri časť 4.4). Xantínoxidáza je enzým podieľajúci sa na
metabolizme didanozínu. Iné inhibítory xantínoxidázy môžu zvýšiť expozíciu
k didadnozínu, ak sú podávané súbežne a tak potenciálne zvýšiť riziko
nežiaducich účinkov súvisiacich s podávaním didanozínu. Pacienti musia byť
dôkladne monitorovaní kvôli nežiaducim účinkom súvisiacich s podávaním
didanozínu (pozri časť 4.8).

Keď sa didanozínové gastrorezistentné kapsuly podávali na ópioidoch
závislým pacientom chronicky liečených metadonom, expozícia didanozínom sa
znížila v porovnaní s kontrolami neliečenými metadonom. Tento jav je
markantnejší pri použití didanozínových tabliet. Ak je didanozín používaný
v kombinácii s metadonom, pacienti by mali byť starostlivo sledovaní kvôli
adekvátnej klinickej odpovedi.

Užívanie VIDEXu s jedlom mení farmakokinetiku didanozínu (pozri časť 5.2).

4.6 Gravidita a laktácia

Gravidita: Nie sú k dispozícii údaje týkajúce sa použitia didanozínu u
gravidných žien a nie je známe, či didanozín môže zapríčiniť poškodenie
plodu alebo ovplyvniť reprodukčnú schopnosť, keď sa podáva počas gravidity.
Laktátová acidóza (pozri časť 4.4), niekedy smrteľná, bola zaznamenaná u
gravidných žien užívajúcich kombináciou didanozínu a stavudínu s alebo bez
ďalšej antiretrovírusovej liečby. Preto sa použite didanozínu počas
gravidity musí zvážiť iba ak je jednoznačne indikované a vtedy, keď
predpokladaný prínos liečby prevýši možné riziko.

Teratologické štúdie na potkanoch a králikoch nepreukázali embryotoxické,
fetotoxické alebo teratogénne účinky. Štúdie na potkanoch preukázali, že
didanozín a/alebo jeho metabolity sú transferované k plodom cez placentu.

Laktácia: Nie je známe, či sa didanozín vylučuje do materského mlieka.
Dojčenie sa u didanozínom liečených žien neodporúča, pretože existuje
nebezpečenstvo vzniku vážnych nežiaducich reakcií u dojčeného dieťaťa.

U potkanov v dávke 1000 mg/kg/deň bol didanozín mierne toxický u samíc a
mláďat počas strednej a neskorej laktácie (redukovaný príjem potravy a
prírastok na hmotnosti), fyzikálny a funkčný vývoj budúceho potomka však
nebol zhoršený. Ďalšia štúdia ukázala, že po perorálnom podávaní sa
didanozín a/alebo jeho metabolity vylučujú do mlieka laktujúcich potkanov.

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Neboli pozorované negatívne vplyvy na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať
stroje.

4.8 Nežiaduce účinky

Dospelí: Väčšina z pozorovaných závažných nežiaducich účinkov všeobecne
odráža známy klinický priebeh HIV infekcie.

Údaje získané z predchádzajúcich monoterapeutických režimov nepreukázali
významné rozdiely v bezpečnosti v porovnaní s trojkombinovaným režimom
uvedeným nižšie. V porovnávacích štúdiách medzi tabletami VIDEX s režimom
jedenkrát denne a dvakrát denne sa nepreukázal žiadny signifikantný rozdiel
vo výskyte pankreatitídy a periférnej neuropatie.

Pankreatitída, ktorá môže byť v niektorých prípadoch smrteľná, bola
popísaná u (1% pacientov užívajúcich gastrorezistentné kapsuly VIDEX EC;
pacienti s pokročilým HIV ochorením alebo pankreatitídou v anamnéze môžu
mať zvýšené riziko rozvoja pankreatitídy (pozri časti 4.2 a 4.4).

S Videxom sa spájali periférne neurologické symptómy (8%) (pozri časť
4.4.).

U pacientov infikovaných HIV so závažnou imunodeficienciou môže v čase
zahájenia kombinovanej antiretrovírusovej terapie (CART) vzniknúť zápalová
reakcia na asymptomatické alebo reziduálne oportúnne infekcie (pozri časť
4.4).

Lipodystrofia a metabolické abnormality: Kombinovaná antiretrovírusová
terapia bola spojená s redistribúciou telového tuku (lipodystrofia) u
pacientov s HIV vrátane straty periférneho a podkožného tuku tváre, zvýšený
intraabdominálny a viscerálny tuk, prsnú hypertrofiu a dorzocervikálnu
tukovú akumuláciu (byvolí hrb).
Kombinovaná antiretrovírusová terapia je spojená s metabolickými
abnormalitami: hypertriglyceridémia, hypercholesterolémia, inzulínová
rezistencia, hyperglykémia a hyperlaktatémia (pozri časť 4.4).

Osteonekróza: boli hlásené prípady osteonekrózy, najmä u pacientov so
všeobecne uznávanými rizikovými faktormi, pokročilým HIV ochorením alebo
dlhodobou expozíciou kombinovanej antiretrovírusovej terapii (CART).
Frekvencia osteonekrózy nie je známa (pozri časť 4.4).

Výskyt nežiaducich účinkov uvedený nižšie je definovaný nasledovným
spôsobom: veľmi časté (? 1/10); časté (? 1/100, < 1/10); menej časté
(? 1/1,000, < 1/100); zriedkavé (? 1/10,000, < 1/1,000); veľmi zriedkavé
(< 1/10,000).

V otvorenej klinickej štúdii (štúdia - 148) zahŕňajúcej 482 pacientov
liečených tabletami VIDEX plus stavudínom a nelfinavirom a v klinickej
štúdii (štúdia - 152) hodnotiacej gastrorezistentné kapsuly VIDEX EC ako
súčasť trojkombinovaného režimu u 255 dospelých infikovaných HIV bez
predchádzajúcej liečby, boli hlásené nasledujúce nežiaduce účinky (mierne
až závažne) s frekvenciou ( 2% a ktoré majú na základe posúdenia
skúšajúcich možný vzťah k režimu použitého v štúdii:

Poruchy nervového systém:
časté: periférne neurologické symptómy (zahŕňajúce neuropatiu),
bolesť hlavy
Gastrointestinálne poruchy:

veľmi časté: hnačka

časté: nauzea, vracanie, abdominálna bolesť
Poruchy kože a podkožného tkaniva:

časté: vyrážka

Celkové poruchy a reakcie v mieste podania
časté: únava

Laboratórne abnormality:
Hlásené laboratórne abnormality (stupňa 3-4) zahŕňali zvýšenie lipázy u 7%
pacientov v štúdii 148 (tablety) a u 5% pacientov v štúdii -152
(gastrorezistentné kapsuly), vzostup ALT u 3% pacientov v štúdii -148 a
6% pacientov v štúdii 152, vzostup AST u 3% pacientov v štúdii -148 a u
5%pacientov v štúdii -152, vzostup kyseliny močovej u 2% pacientov v oboch
štúdiách a vzostup bilirubínu u 1% pacientov v štúdii -148 a <1% pacientov
v štúdii -152. Neutropénia (stupňa 3-4) bola hlásená u 2 % pacientov v
obidvoch štúdiách, anémia u <1% pacientov v štúdii 148 a u 1% pacientov v
štúdii -152 a trombocytopénia u 1% pacientov v štúdii -148 a <1% pacientov
v štúdii -152.

Deti: Údaje o bezpečnosti u detí boli vo všeobecnosti podobné údajom
pozorovaným u dospelých. Vyššia hematotoxicita bola hlásená u kombinácie so
zidovudínom v porovnaní s monoterapiou didanozínom. U malého počtu detí
boli hlásené zmeny retiny alebo optického nervu zvyčajne pri dávkach
vyšších ako sú odporúčané (pozri časť 4.4)..

Postmarketingové pozorovania:
Pri používaní nukleozidových analógov boli hlásené prípady laktátovej
acidózy, niekedy fatálnej, zvyčajne spojené s hepatomegáliou a steatózou
pečene (pozri časť 4.4).
Počas používania VIDEXu po jeho schválení boli identifikované nasledujúce
nežiaduce účinky:

Infekcie a nákazy: sialoadenitída

Poruchy krvi a lymfatického systému: anémia, leukopénia,
trombocytopénia
Poruchy imunitného systému: anafylaktická reakcia
Poruchy metabolizmu a výživy: laktátová acidóza, anorexia,
diabetes mellitus, hypoglykémia, hyperglykémia
Ochorenia oka: suchosť sliznice oka, retinálna
depigmentácia, optická neuritída
Gastrointestinálne poruchy: flatulencia, zväčšenie
príušnej žľazy, sucho v ústach
Poruchy pečene a žlčových ciest: hepatálna steatóza,
hepatitída, zlyhanie pečene (pozri časť 4.4)
Poruchy metabolizmu a výživy: laktátová acidóza, anorexia,
diabetes mellitus, hypoglykémia, hyperglykémia
Poruchy kože a podkožného tkaniva: alopécia
Poruchy kostrového svalstva, spojivových tkanív a kostí: myalgia (so
zvýšením alebo bez zvýšenia kreatinín fosfokinázy), rabdomyolýza
zahrňujúca akútne zlyhanie obličiek a hemodialýzu, artralgia, myopatia
Celkové poruchy a reakcie v mieste podania: asténia, triaška a
horúčka, bolesť
Vyšetrenia: zvýšené/abnormálne hodnoty
sérovej amylázy, alkalickej fosfatázy a kreatinín fosfokinázy.
Poruchy reprodukčného systému a prsníkov: gynekomastia

4.9 Predávkovanie

Nie je známe antidotum pri predávkovaní didanozínom. Skúsenosti v skorších
štúdiách, v ktorých sa didanozín podával v desaťnásobne vyšších dávkach
ako sú odporúčané naznačujú, že očakávané komplikácie predávkovania by
mohli zahŕňať pankreatitídu, periférnu neuropatiu, hyperurikémiu a poruchu
funkcie pečene.

Didanozín nie je dialyzovateľný peritoneálnou dialýzou, aj keď je možné
čiastočné odstránenie hemodialýzou. (Frakčné odstránenie didanozínu počas
hemodialýzy priemerne trvajúcej 3-4 hodiny bolo približne 20-35 % dávky
prítomnej v tele na začiatku dialýzy).


5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: nukleozidový inhibítor reverznej
transkriptázy: ATC kód: J05AF02

Didanozín (2´, 3´-dideoxyinozín) inhibuje /in vitro/ replikáciu HIV v kultúre
ľudských buniek a bunkových líniách. Po vstupe do bunky sa didanozín
enzymaticky mení na aktívny metabolit dideoxyadenozíntrifosfát (ddATP).
Inkorporácia tohto 2´,3´-dideoxynukleozidu do nukleovej kyseliny vírusu pri
replikácii zabraňuje predlžovaniu reťazca, a tým inhibuje replikáciu
vírusu..

Okrem toho ddATP inhibuje aj HIV-reverznú transkriptázu kompetíciou o
aktívne väzbové miesto enzýmu s dATP, čím zabraňuje provírusovej syntéze
DNA.

Vzťah medzi /in vitro/ citlivosťou HIV na didanozín a klinickou odpoveďou
na terapiu nebol doteraz stanovený. Výsledky /in vitro/ citlivosti sa taktiež
značne líšia a metódy na stanovenie virologických odpovedí neboli
overené.

Účinok podávania tabliet VIDEX v režime dvakrát denne samostatne alebo v
kombinácii so zidovudínom bol dokázaný v niekoľkých veľkých randomizovaných
kontrolovaných klinických štúdiách (ACTG 175, ACTG 152, DELTA, CPCRA 007).
Tieto štúdie potvrdili znížené riziko progresie ochorenia HIV alebo úmrtia
pri liečbe tabletami VIDEX samostatne alebo v kombinácii so zidovudínom,
v porovnaní s monoterapiou zidovudínom u jedincov infikovaných HIV, vrátane
symptomatických a asymptomatických dospelých pacientov s počtom CD4 buniek
( 500 buniek/mm3 a detí so známkami imunosupresie. Primárne preukázanie
klinických prínosov didanozínu bolo vykonané prostredníctvom štúdie ACTG
175 s pufrovanými tabletami VIDEX podávaných dvakrát denne. Táto štúdia
ukázala, že osem týždňov liečby zidovudínom znížilo priemernú plazmatickú
HIV RNA o
0,26 log10 kópií/ml, tabletami VIDEX dvakrát denne o 0,65 log10 kópií/ml
alebo tabletami VIDEX dvakrát plus zidivudínom v priemere o 0,93 log10
kópií/ml. Trojkombinovaná terapia VIDEX (200 mg) dvakrát denne plus
stavudín a indinavir bola porovnávaná so zidovudínom + lamivudín a
indinavir v randomizovanej otvorenej štúdii ( START II n=205):počas 48
týždňov terapie boli výsledky priaznivé pre rameno VIDEX. Avšak, nie je
možné vyvodiť formálny záver o ekvivalencii oboch režimov.

Pretože didanozín má veľmi dlhý intracelulárny polčas ((24 hod.) umožňujúci
akumuláciu jeho farmakologicky aktívneho metabolitu ddATP počas dlhšej
doby, podávanie celkovej dennej dávky VIDEX v dávkovacom režime jedenkrát
denne bolo preskúmané v klinických štúdiách.

Bolo vykonaných niekoľko klinických štúdií s VIDEX (tablety) podávaným
jedenkrát denne vrátane nasledujúcich:
Randomizovaná otvorená štúdia –147 s trojkombinovanou liečbou preukázala,
že u väčšiny asymptomatických pacientov (n=123), ktorí boli stabilní
počas ich prvej kombinovanej terapie obsahujúcej VIDEX dvakrát denne,
nemal prechod na podobnú kombinovanú liečbu s Videxom jedenkrát denne z
krátkodobého hľadiska (24 týždňov) vplyv na existujúcu antivírusovú
účinnosť.

Randomizovaná otvorená štúdia -148 (n=756) porovnávala VIDEX dvakrát denne
plus stavudín a nelfinavir so zidovudínom plus lamivudínom a
nelfinavirom. Po 48 týždňoch boli výsledky priaznivejšie pre rameno
zidovudínu (dvakrát denne), lamivudínu a nelfinaviru v porovnaní s ramenom
VIDEX (jedenkrát denne), stavudínom a nelfinavirom v zmysle pomeru
pacientov s nedetegovateľným vírusovým zaťažením (pomer pacientov s HIV RNA
kopií (400 kópií/ml bol 53% pre rameno obsahujúce VIDEX a 62% pre
komparátor). Avšak, kvôli metodologickým otázkam nie je možné vyvodiť
žiadne formálne závery z tejto štúdie.

Účinnosť gastrorezistentných kapsúl VIDEX EC bola hodnotená u dospelých
infikovaných HIV bez predchádzajúcej liečby ako súčasť trojkombinovaného
režimu v dvoch (48 týždňových) randomizovaných otvorených klinických
štúdiách. Štúdia –152 (n=466) porovnávala gastrorezistentné kapsuly VIDEX
EC (jedenkrát denne) plus stavudín a nelfinavir so zidovudínom plus
lamivudínom a nelfinavirom. Analýzy definované protokolom poukazujú na
podobný pomer pacientov s HIV RNA limitom rozlíšenia <400 kópií/ml v
týždni 48 pre rameno gastrorezistentných kapsúl VIDEX EC a pre
komparátor. Medzi terapeutickými ramenami boli pozorované podobné zníženie
log10 plazmatickej HIV RNA od bazálnych hodnôt (priemerný časový rozdiel).
V štúdii –158 (n=138) bola antivírusová aktivita a tolerabilita
gastrorezistentných kapsúl VIDEX EC porovnávaná s tabletami, každá
podávaná jedenkrát denne v kombinácii so stavudínom a nelfavirom. Po 24
týždňoch sledovania boli medzi oboma ramenami podobné zníženie
log10 plazmatickej HIV RNA od bazálnych hodnôt (priemerný časový rozdiel).
Percento pacientov s nedetegovateľnou vírusovou záťažou (limit rozlíšenia
<400 kópií/ml) bolo medzi oboma ramenami rovnaké. Vzhľadom na vysoké
percento vyradenia (>50%) z tejto štúdie, nebolo možné vyvodiť definitívny
záver z dlhodobých údajov. Účinnosť gastrorezistentných kapsúl VIDEX EC
nebola stanovená u pokročilého ochorenia alebo u pacientov po
predchádzajúcej antiretrovírusovej liečbe.

Súčasné dôkazy svedčia o tom, že incidencia rezistencie didanozínu je
zriedkavá a vzniknutá rezistencia je mierneho stupňa. Izoláty rezistentné
na didanozín boli selektované /in vivo/ a asociované so špecifickými
genotypovými zmenami v oblasti kodónu reverznej transkriptázy (kodón
L74V(najviac prevalentný), K65R, M184V a T69S/G/D/N). Klinické izoláty, u
ktorých sa prejavilo zníženie didanozínovej citlivosti poskytli jeden
alebo viac mutácií spojených s didanozínom. Mutované vírusy obsahujúce L74V
substitúciu ukázujú pokles vírusovej prispôsobivosti a tieto mutanty sa
rýchle revertujú na divoký typ pri neprítomnosti didanozínu. Skrížená
rezistencia medzi didanozínom a proteázovými inhibítormi alebo
nenukleozidovými inhibítormi reverznej transkriptázy je
nepravdepodobná. Skrížená rezistencia medzi didanozínom a nukleozidovým
inhibítorom reverznej transkriptázy sa pozorovala u izolátov obsahujúcich
multirezistentné mutácie ako sú Q151M a
T69S -XX (substitúca aminokyseliny včlenením 2-aminokyseliny) a
viacnásobné mutácie asociované s nukleozidovými analógmi (NAMs).

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Dospelí

Absorpcia: Didanozín sa rýchlo rozkladá v prostredí s kyslím pH. Preto
granuly v gastrorezistentných kapsuliach VIDEX EC uvoľňujú didanozín do
tenkého čreva, kde je prostredia s vyšším pH.

V porovnaní so stavom nalačno, podanie gastrorezistentných kapsúl VIDEX EC
s potravou s vysokým obsahom tukov významne znižuje AUC (19%) a Cmax
(46%) didanozínu.
Súčasné podanie gastrorezistentných kapsúl VIDEX EC s ľahkým jedlom jednu
hodinu pred alebo 2 hodiny po ľahkom jedle spôsobuje významné zníženie AUC
(27%, 24% a 10%) a Cmax didanozínu (22%, 15% a 15%) v porovnaní so stavom
nalačno.

V ďalšej štúdií viedlo podávanie gastrorezistentných kapsúl VIDEX EC 1,5, 2
a 3 hodiny pred ľahkým jedlom k rovnakým hodnotám Cmax a AUC ako pri podaní
nalačno..
Aby sa minimalizoval vplyv potravy na farmakokinetiku didanozínu,
gastrorezistentné kapsuly VIDEX EC sa majú podávať na prázdny žalúdok
najmenej 2 hodiny pred alebo 2 hodiny po jedle (pozri časť 4.2).

V porovnaní s podávaním neporušenej gastrorezistentnej kaposuly VIDEX EC
na prázdny žalúdok viedlo podanie enterosolventných peliet didanozínu
zamiešaných v jogurte a v jablčnom pyré k signifikantnému poklesu AUC (
20% a 18 %) a Cmax (30% a 24%).

U zdravých dobrovoľníkov a jedincov infikovaných HIV sú u tabliet a kapsúl
VIDEX EC pozorované ekvivalentné hodnoty pre AUC Miera absorpcie z kapsúl
VIDEX EC je pomalšia v porovnaní s tabletou; hodnota Cmax pre
gastrorezistentné kapsuly je 60% z hodnoty pre tabletu. Čas do dosiahnutia
Cmax je pre gastrorezistentnú kapsulu VIDEX EC približne 2 hodiny a 0,67
hodiny pre tabletu.

U 30 pacientov užívajúcich nalačno 400 mg didanozínu jedenkrát denne vo
forme gastrorezistentných kapsúl VIDEX EC bola hodnota AUC po
jednotlivej dávke 2 432 ±919 ng.h/ml (38%) ( priemerne ± SD(%CV( a hodnota
Cmax bola 933±434 ng/ml (47%).

Distribúcia: Priemerný distribučný objem je 54 litrov za predpokladu
určitej absorpcie didanozínu telesnými tkanivami. Hladina didanozínu
v mozgovomiechovom moku, jednu hodinu po infúzii, je v priemere 21% zo
simultánnej hladiny v plazme.

Biotransformácia: Metabolizmus didanozínu nebol hodnotený. Avšak, na
základe štúdií na zvieratách sa predpokladá, že prebieha rovnakými cestami,
ako sú cesty zodpovedné za elimináciu endogénnych purínov.

Eliminácia: Priemerný eliminačný polčas po i.v. podaní didanozínu je
približne 1,4 hodiny. Renálny klírens predstavuje 50 % celkového telesného
klírensu (800ml/min.) čo svedčí o tom, že okrem glomerulárnej filktrácie
je za elimináciu didanozínu zodpovedná aj aktívna tubulárna sekrécia.
Po perorálnom podaní sa močom vylúči približne 20 % z podanej dávky
didanozínu. Neexistujú žiadne dôkazy o kumulácii didanozínu po podávaní
perorálnych dávok po dobu 4 týždňov.

Poškodenie funkcie pečene: Po jednorazovej i.v. alebo perorálnej dávke
neboli zaznamenané signifikantné zmeny vo farmakokinetike didanozínu, ktoré
by mohli svedčiť o poruche funkcie pečenie u hemofilických pacientov s
chronickým, perzistentným zvýšením pečeňových enzýmov (n=5), u
hemofilických pacientov s normálnym alebo menej závažným zvýšením
pečeňových enzýmov (n=8) a u nehemofilických pacientov s normálnou
hladinou enzýmov (n=8). Farmakokinetika didanozínu bola skúmaná u 12
pacientov neinfikovaných HIV s miernym (n=8) až ťažkým poškodením funkcie
pečene (Child-Pughova klasifikácia B alebo C).Priemer hodnôt AUC a Cmax u
pacientov s poškodením funkcie pečene po dávke 400 mg didanozínu bol
približne o 13% a 19% vyšší než u pacientov bez poškodenia funkcie pečene.
Hodnoty AUC a Cmax boli u týchto pacientov s poškodením funkcie pečene
podobné ako u zdravých subjektov z iných štúdií v rámci farmakokinetickej
variability didanozínu (pozri časť 4.2).
Poškodenie funkcie obličiek: Eliminačný polčas didanozínu po perorálnom
podaní sa zvyšuje priemerne od 1,4 hod. u jedincov s normálnou funkciou
obličiek až na 4,1 hod. u jedincov s poškodením funkcie obličiek
vyžadujúcich dialýzu. Po perorálnom podaní nebol didanozín zistený v
peritoneálnej tekutine; hemodialýzou je počas 3-4 hodín odstránených 0,6-
7,4 % dávky. Pre pacientov s klírensom kreatinínu ( 60 ml/min predstavuje
podávanie didanozínu väčšie riziko toxicity z dôvodu zníženého klírensu
lieku. Preto sa u týchto pacientov odporúča redukcia dávky (pozri časť
4.2).

Deti :Neexistujú žiadne špecifické farmakokinetické údaje u detí liečených
gastrorezistentnými kapsulami VIDEX EC.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

V štúdiách akútnej toxicity u myší, potkanov a psov bola najnižšia letálna
dávka väčšia ako
2 000 mg/kg, ktorá zodpovedá cca 300-násobku maximálnej odporúčanej dávky
u ľudí (tableta).

Toxicita pri opakovanom dlhodobom podávaní: Štúdie toxicity po opakovanom
perorálnom podávaní odhalili dôkazy o dávku-limitujúcich toxických účinkoch
na kostrové svalstvo u hlodavcov (ale nie u psov) po dlhodobom (>90 dní)
podávaní didanozínu v dávkach, ktoré boli približne 1,2 - 12krát vyššie
ako odhadovaná dávka pre ľudí. V štúdiách opakovaného podávania bola okrem
toho pozorovaná leukopénia u psov a potkanov a gastrointestinálne poruchy
(mäkká stolica, hnačka) u psov v dávkach, ktoré boli približne 5 - 14
násobkom maximálnej dávky pre ľudí.

Karcinogenita: V štúdiách karcinogenity boli pozorované nekarcinogénne
zmeny zahŕňajúce myopatiu kostrového svalstva, zmeny funkcie pečene a
exacerbácia vekom podmienenej spontánnej kardiomyopatie.
Štúdie karcinogenity celoživotnej dietárnej expozície sa uskutočnili na
myšiach a potkanoch po dobu 22 alebo 24 mesiacov. U ani jednej z
didanozínom liečených skupín myší neboli pozorované novotvary súvisiace s
liekom počas alebo na konci dávkovacieho obdobia. U potkanov bol
zaznamenaný štatisticky významný zvýšený výskyt tumorov granulóznych
buniek u samíc užívajúcich vysokú dávku, subkutánnych fibrosarkómov a
histiocytárnych sarkómov u samcov užívajúcich vysokú dávku a hemangiómov
u samcov užívajúcich vysokú a strednú dávku didanozínu. Vzťah medzi liekom
a klinickou súvislosťou týchto štatistických pozorovaní nebol objasnený.

Genotoxicita: Výsledky zo štúdií genotoxicity svedčia o tom, že didanozín
nie je mutagénny v biologicky a farmakologicky relevantných dávkach. Pri
signifikantne zvýšených koncentráciách /in vitro/ sú genotoxické účinky
didanozínu významom podobné účinkom pozorovaným u prirodzených nukleozidov
DNA.

Reprodukcia: U potkanov didanozín nepoškodzoval reprodukčnú schopnosť
samčích alebo samičích rodičov po liečbe pred a počas párenia, gestácie a
laktácie v denných dávkach didanozínu až do 1000 mg/kg/deň. V perinatálnej
a postnatálnej reprodukčnej štúdii u potkanov didanozín neindukoval toxické
účinky.


6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

Sodná soľ karmelózy
Dietylftalát
Kopolymér kyseliny metakrylovej a etylakrylátu EUDRAGIT L30D-55)
Sodná soľ karboxymetylškrobu (Typ A)
Mastenec

Obal kapsuly: Želatina
Nátriumlaurylsulfát
Oxid titaničitý (E 171).

Potlač kapsuly: Šelak
Roztok amoniaku 30%
Propylénglykol
FD&C Blue #2 hlinitý lak indigokarmínu (E132)


6.2 Inkompatibility

Neaplikovateľné.

6.3 Čas použiteľnosti

2 roky.

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Uchovávajte pri teplote neprevyšujúcej 25°C.


6.5 Druh obalu a obsah balenia

PVC/PE/ACLAR/Al blister obsahuje 10 kapsúl, 3 blistre (30 kapsúl) alebo 6
blistrov (60 kapsúl) v každom balení.
Nie všetky veľkosti balenia musia byť uvedené na trh.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu a zaobchádzanie s liekom

Všetky nepoužité lieky alebo odpad vzniknutý z liekov majú byť zlikvidované
v súlade s miestnymi požiadavkami.


7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Bristol-Myers Squibb spol. s r.o., Praha, ČR.


8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO: 42/0357/05-S


9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE:


10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU:

Január 2010.