Písomná informácia pre používateľov


Schválený text k rozhodnutiu o registrácii lieku, ev. č.: 2010/06230-REG

Písomná informácia pre používateľov

Dironorm 20 mg/5 mg tablety
lizinopril/amlodipín

Pozorne si prečítajte celú písomnú informáciu skôr, ako začnete užívať Váš
liek.
- Túto písomnú informáciu si uschovajte. Možno bude potrebné, aby ste si
ju znovu prečítali.
- Ak máte akékoľvek ďalšie otázky, obráťte sa na svojho lekára alebo
lekárnika.
- Tento liek bol predpísaný Vám. Nedávajte ho nikomu inému. Môže mu
uškodiť, dokonca aj vtedy, ak má rovnaké príznaky ako Vy.
- Ak začnete pociťovať akýkoľvek vedľajší účinok ako závažný alebo ak
spozorujete vedľajšie účinky, ktoré nie sú uvedené v tejto písomnej
informácii pre používateľov, povedzte to, prosím, svojmu lekárovi alebo
lekárnikovi.

V tejto písomnej informácii pre používateľov sa dozviete
1. Čo je Dironorm a na čo sa používa
2. Čo potrebujete vedieť skôr ako užijete Dironorm
3. Ako užívať Dironorm
4. Možné vedľajšie účinky
5. Ako uchovávať Dironorm
6. Obsah balenia a ďalšie informácie


1. Čo je Dironorm a na čo sa používa

Dironorm je kombinovaný liek s amlodipínom, ktorý patrí do skupiny liečiv,
zvaných blokátory kalciových kanálov (antagonisty vápnika), a lizinoprilom,
ktorý patrí do skupiny liečiv, zvaných inhibítory angiotenzín
konvertujúceho enzýmu (ACE). Dironorm sa používa na liečbu
hypertenzie (vysoký krvný tlak) u dospelých.
Dironorm je určený pre dospelých pacientov, ktorých krvný tlak už bol pod
kontrolou kombináciou 20 mg lizinoprilu a 5 mg amlodipínu.

U pacientov s vysokým krvným tlakom spôsobuje amlodipín rozšírenie krvných
ciev, takže nimi krv preteká ľahšie. Taktiež zlepšuje zásobovanie srdcového
svalu krvou. Lizinopril rozširuje priemer Vašich krvných ciev a znižuje Váš
krvný tlak.
Váš príliš vysoký krvný tlak nemusí mať žiadne príznaky, avšak môže
zvyšovať riziko niektorých komplikácií (ako napr. mozgovú príhodu alebo
srdcový záchvat), pokiaľ svoj antihypertenzívny liek neužívate pravidelne.


2. Čo potrebujete vedieť skôr ako užijete Dironorm

Neužívajte Dironorm
- ak ste alergický na lizinopril alebo amlodipín alebo na ktorúkoľvek
z ďalších zložiek tohto lieku (uvedených v časti 6)
- ak ste alergický na iný ACE inhibítor (ako napr. enalapril, kaptopril a
ramipril) alebo iný blokátor kalciových kanálov (ako napr. nifedipín,
felodipín alebo nimodipín)
- ak ste mali silné alergické reakcie (angioedém: príznaky ako napr.
svrbenie, žihľavka, sipot a opuch rúk, hrdla, úst alebo očných viečok),
súvisiace alebo nesúvisiace s liečbou ACE inhibítorom
- ak mal člen rodiny niekedy silnú alergickú reakciu (dedičný angioedém)
alebo ak ste niekedy mali silnú alergickú reakciu neznámeho pôvodu
(idiopatický angioedém)
- ak je Váš krvný tlak príliš nízky (silná hypotenzia)
- ak máte obehové zlyhanie (vrátane šoku, ktorý pochádza od srdca,
zvaného kardiogénny šok)
- ak je bránený výtok krvi z ľavej komory srdca, napr. keď máte veľmi
zúženú aortu
- ak ste utrpeli srdcový záchvat (infarkt myokardu) so zlyhaním srdca
- ak ste viac ako 3 mesiace tehotná. (Je tiež lepšie vyhnúť sa Dironormu
v ranom tehotenstve – pozri časť “Tehotenstvo”.)

Upozornenia a opatrenia
Pred užitím Dironormu sa porozprávajte so svojím lekárom:
- ak máte problémy so srdcom
- ak máte problémy s cievami (kolagénne ochorenie ciev)
- ak máte problémy s obličkami
- ak máte problémy s pečeňou
- ak máte podstúpiť chirurgický zákrok (vrátane zubného) alebo anestéziu
- ak podstupujete dialýzu
- ak máte podstúpiť liečbu, zvanú LDL aferézu na odstránenie cholesterolu
v krvi
- ak ste starší ako 65 rokov
- ak máte cukrovku
- ak držíte diétu s nízkym obsahom soli a používate náhradky soli alebo
doplnky s obsahom draslíka
- ak máte hnačku alebo vraciate
- ak užívate desenzibilizačnú liečbu na zníženie alergie na včelie alebo
osie žihadlá
- ak máte vysokú hladinu draslíku v krvi (hyperkaliémia)
- ak máte černošský pôvod, môžu byť ACE inhibítory menej účinné, ale
môžete byť aj náchylnejší na angioedém (opuch tváre, perí, jazyka
a/alebo krku)
- ak užívate ktorýkoľvek z nižšie uvedených liekov.

Musíte povedať svojmu lekárovi, ak si myslíte, že ste (alebo by ste mohli
byť) tehotná. Dironorm sa neodporúča počas raného tehotenstva, a ak ste
tehotná viac ako 3 mesiace, nesmiete ho užívať, pretože môže spôsobiť Vášmu
dieťaťu vážne poškodenie, pokiaľ sa užíva v tomto štádiu (pozri časť
“Tehotenstvo”).

Porozprávajte sa so svojím lekárom, ak sa u Vás rozvinie suchý kašeľ, ktorý
po začatí liečby Dironormom pretrváva dlhší čas.

Deti a dospievajúci
Dironorm sa nesmie používať u detí mladších ako 18 rokov.


Iné lieky a Dironorm
Povedzte Vášmu lekárovi alebo lekárnikovi, ak užívate alebo ste nedávno
užívali akékoľvek iné lieky.

Draslík šetriace diuretiká (ako napr. spironolaktón, amilorid, triamterén,
používané na zníženie zadržiavania tekutín) a doplnky s obsahom draslíka
alebo náhradky soli s obsahom draslíka sa môžu spolu s Dironormom užívať
iba v prípade, že ste pod prísnym dohľadom lekára.

Ak sa Dironorm užíva spolu s nasledujúcimi liekmi, je potrebná špeciálna
opatrnosť:
- odvodňovacie tablety, zvané diuretiká (používané na zníženie zadržiavania
tekutín)
- iné lieky, používané na zníženie krvného tlaku (antihypertenzíva)
- lieky, používané na liečbu srdcových ochorení
- nesteroidové protizápalové lieky (NSAID) ako napríklad kyselina
acetylsalicylová (používaná na liečbu artritídy, bolestí svalov, bolesti
hlavy, zápalu, horúčky)
- lítium, tricyklické antidepresíva, antipsychotiká (používané na liečbu
duševných porúch)
- inzulín a perorálne antidiabetiká
- stimulanciá autonómneho nervového systému (sympatomimetiká), ako napr.
efedrín, fenylefrín, xylometazolín a salbutamol (používané na liečbu
zdurenia slizníc, kašľa, prechladnutia a astmy)
- imunosupresíva (používané na prevenciu odvrhnutia transplantátu, napr.
kortikosteroidy, cytotoxické látky a antimetabolity)
- alopurinol (používaný na liečbu dny)
- prokaínamid (používaný pri arytmiách)
- heparín (na liečbu krvných zrazenín)
- narkotiká, morfín a príbuzné látky (používané na liečbu silných bolestí)
- protirakovinové lieky
- anestetiká (používané pri chirurgických a niektorých zubolekárskych
zákrokoch). Povedzte svojmu lekárovi, že užívate Dironorm, predtým, ako
Vám podá miestne alebo celkové anestetikum, nakoľko hrozí riziko
krátkodobého prudkého poklesu krvného tlaku.
- antikonvulzíva (ako napr. karbamazepín, fenobarbital a fenytoín),
používané na liečbu epilepsie
- lieky, používané na liečbu bakteriálnych (rifampicín), HIV (ritonavir)
alebo hubových infekcií (ketokonazol)
- soli zlata, najmä ak sú podávané do žily (používané na liečbu príznakov
reumatoidnej artritídy)
- dantrolén (uvoľňovač kostrového svalstva, používaný na liečbu malígnej
hypertermie)
- rastlinné prípravky s obsahom ľubovníka bodkovaného (/Hypericum/
/perforatum/).

Dironorm s jedom, nápojmi a alkoholom
Počas liečby je potrebné vyhnúť sa konzumácii alkoholu.
Grepová šťava môže interagovať s amlodipínom a zvýšiť jeho účinok; avšak
toto zvýšenie vo všeobecnosti nie je významné.

Tehotenstvo, dojčenie a plodnosť
Ak ste tehotná alebo dojčíte, myslíte si, že ste tehotná alebo tehotenstvo
plánujete, poraďte sa pred začatím užívania tohto lieku s lekárom alebo
lekárnikom.

/Tehotenstvo/
Musíte povedať svojmu lekárovi ak ste (alebo si myslíte, že ste) tehotná.
Váš lekár Vám zvyčajne odporučí, aby ste prestali užívať Dironorm už pred
otehotnením, alebo akonáhle zistíte, že ste tehotná, a odporučí Vám
užívanie iných liekov namiesto Dironormu. Dironorm sa v ranom tehotenstve
neodporúča, a ak ste tehotná viac ako 3 mesiace, nesmiete ho užívať,
nakoľko by pri užívaní po treťom mesiaci tehotenstva mohol vážne poškodiť
Vaše dieťa.

/Dojčenie/
Povedzte Vášmu lekárovi ak dojčíte alebo chcete začať dojčiť. Dironorm sa
neodporúča dojčiacim matkám a Váš lekár pre Vás môže zvoliť inú liečbu
v prípade, že chcete dojčiť, najmä, ak je Vaše dieťa novorodenec alebo je
predčasne narodené.

Vedenie vozidiel a obsluha strojov
Pred vedením vozidla, používaním nástrojov, obsluhovaním strojov alebo pred
vykonávaním činností, ktoré vyžadujú sústredenie sa uistite, že viete, aký
ma na Vás Dironorm účinok. Dironorm môže ovplyvniť Vašu schopnosť bezpečne
viesť vozidlo alebo obsluhovať stroj (najmä na začiatku liečby). Ak
zistíte, že Dironorm negatívne ovplyvňuje Vašu schopnosť viesť vozidlá
alebo obsluhovať stroje, nevenujte sa takýmto činnostiam.


3. Ako užívať Dironorm

Vždy užívajte tento liek presne tak, ako Vám povedal lekár. Ak si nie ste
istý, poraďte sa s lekárom alebo lekárnikom.

Odporúčaná dávka je 1 tableta Dironormu denne. Dironorm sa môže užívať
s jedlom alebo bez neho. Užívajte tablety každý deň v rovnaký čas.

Ak máte dojem, že Dironorm účinkuje príliš silno alebo príliš slabo,
poraďte sa s lekárom alebo lekárnikom.

Použitie u detí a dospievajúcich
Dironorm sa nemá podávať deťom mladším ako 18 rokov pre nedostatok údajov
o bezpečnosti a účinnosti.

Starší pacienti
Vo veku nad 65 rokov nie sú vo všeobecnosti potrebné žiadne úpravy
dávkovania.

Pacienti so zhoršenou funkciou pečene
Ochorenie pečene môže ovplyvniť hladiny amlodipínu v krvi. V takomto
prípade Vám lekár odporučí častejšie kontroly.

Pacienti so zhoršenou funkciou obličiek
Vaše pravidelné kontroly budú počas liečby Dironormom zahrnovať časté
sledovanie funkcie obličiek a hladín draslíka a sodíka v krvnej plazme.
V prípade zhoršenia funkcie obličiek bude Dironorm vysadený a nahradený
liečbou jednotlivými zložkami v príslušne upravenom dávkovaní.

Ak užijete viac Dironormu ako máte
Bezodkladne sa spojte so svojím lekárom alebo choďte na pohotovosť do
najbližšej nemocnice.
Predávkovanie Dironormu môže viesť k veľmi nízkemu krvnému tlaku, čo treba
pozorne sledovať, a ak sa objavia charakteristické príznaky, ako sú závrat
a bolesť hlavy, ľahnite si na chrbát. Váš lekár zabezpečí ďalšie opatrenia.

Ak zabudnete užiť Dironorm
Ak zabudnete užiť tabletu, túto dávku vynechajte úplne. Neužívajte dvojitú
dávku, aby ste nahradili vynechanú tabletu, kvôli predídeniu predávkovania.
Nasledujúcu dávku užite v zvyčajnom čase.

Ak máte o tomto lieku ďalšie otázky, spýtajte sa lekára alebo lekárnika.


4. Možné vedľajšie účinky

Ako všetky lieky môže aj tento spôsobovať vedľajšie účinky, ktoré sa však
nemusia prejaviť u každého.

Tieto vedľajšie účinky sa môžu vyskytovať s určitou častosťou výskytu,
ktorá je charakterizovaná nasledovne:
Veľmi časté: môžu postihovať viac ako 1 z 10 ľudí
Časté: môžu postihovať až 1 z 10 ľudí
Menej časté: môžu postihovať až 1 zo 100 ľudí
Zriedkavé: môžu postihovať až 1 z 1 000 ľudí
Veľmi zriedkavé: môžu postihovať až 1 z 10 000 ľudí
Neznáme: častosť výskytu sa z dostupných údajov nedá určiť.

V klinických skúšaniach s kombináciou amlodipínu a lizinoprilu boli
pozorované tieto časté vedľajšie účinky: bolesť hlavy, kašeľ a závrat.

Pri užívaní Dironormu sa môžu objaviť alergické reakcie (z
precitlivenosti). Ak sa u Vás objaví ktorýkoľvek z nasledujúcich príznakov
/angioedému/, musíte prestať užívať Dironorm a bezodkladne vyhľadať lekársku
pomoc:
- dýchacie ťažkosti s opuchom tváre, perí, jazyka a/alebo hrdla alebo bez
neho
- opuch tváre, perí, jazyka a/alebo hrdla, ktorý môže spôsobiť ťažkosti
pri prehĺtaní
- silné svrbenie kože (s vystúpenými pľuzgiermi).

Pri amlodipíne alebo lizinoprile (dve liečivá Dironormu) boli hlásené
ďalšie vedľajšie účinky, ktoré sa tiež môžu pri tomto lieku vyskytnúť:

Amlodipín
/Časté vedľajšie účinky/
Bolesť hlavy, edém (napríklad opuchnutie členkov), pocit únavy,
ospanlivosť, nauzea (pocit nevoľnosti), závrat, bolesť brucha, palpitácie
(rýchlejší alebo nepravidelný tlkot srdca), návaly tepla.
Ak Vám tieto účinky spôsobujú akýkoľvek problém alebo ak trvajú dlhšie ako
týždeň, povedzte to svojmu lekárovi.

/Menej časté vedľajšie účinky/
Kožné vyrážky, svrbiaca koža, vypadávanie vlasov, červené škvrny na koži,
zmena farby kože, poruchy trávenia, vracanie, svalové kŕče, zmeny
v správaní čriev (hnačka a zápcha), bolesť svalov alebo kĺbov, bolesť
chrbta, bolesť hrudníka, zmeny nálady (vrátane úzkosti), depresia,
nespavosť, triaška, poruchy videnia, tinitus (zvonenie v ušiach),
hypotenzia (nízky krvný tlak), dýchacie ťažkosti, zmeny vnímania chuti,
parestézia (pocit znecitlivenia alebo mravčenia), výtok z nosa, častá
potreba močiť v noci, poruchy močenia, sucho v ústach, strata vnímania
bolesti, zvýšené potenie, mdloby, bolesť, malátnosť, slabosť, zväčšenie
prsníkov u mužov, impotencia, zvýšenie telesnej hmotnosti, zníženie
telesnej hmotnosti.

/Zriedkavé vedľajšie účinky/
Zmätenosť.

/Veľmi zriedkavé vedľajšie účinky/
Alergické reakcie, abnormálne testy pečeňových funkcií, zápal pečene
(hepatitída), zožltnutie kože (žltačka), zníženie počtu bielych krviniek
a krvných doštičiek v krvi, zvýšenie hladiny glukózy v krvi, srdcový
záchvat (infarkt myokardu), nepravidelný srdcový rytmus (arytmia), kašeľ,
vážne kožné reakcie (žihľavka, šupiny alebo olupujúca sa koža, silné
alergické reakcie, sprevádzané horúčkou, červenými fľakmi, bolesťou kĺbov
a/alebo poruchami očí (Stevensov-Johnsonov syndróm), opuch perí, očných
viečok a genitálií (Quinckeho edém)), opuch alebo bolesť ďasien, zápal
pankreasu (pankreatitída), zápal sliznice žalúdka (gastritída), žihľavka,
citlivosť na svetlo, hypertónia (zvýšené napätie svalov), periférna
neuropatia (nervová porucha, spôsobujúca slabosť a pocit brnenia), zápal
krvných ciev.

Lizinopril
/Časté vedľajšie účinky/
Bolesť hlavy, závrat alebo krútenie hlavy najmä pri rýchlom vstávaní,
hnačka, kašeľ, vracanie, problémy s obličkami.

/Menej časté vedľajšie účinky/
Zmeny nálady, zmena farby (bledomodrá, po ktorej nasleduje sčervenanie)
a/alebo necitlivosť alebo brnenie v prstoch rúk alebo nôh (Raynaudov
fenomén), zmeny vnímania chuti, únava, ospanlivosť alebo ťažkosti pri
zaspávaní, zvláštne sny, pocit krútenia sa (vertigo), abnormálne pocity na
koži (ako brnenie alebo šteklenie alebo svrbenie alebo pálenie), pocit
rýchleho a nepravidelného srdcového tepu (palpitácie), srdcový záchvat
(infarkt myokardu), mozgová príhoda, výtok z nosa, nevoľnosť, bolesť
žalúdka alebo poruchy trávenia, impotencia, únava, zmeny výsledkov
niektorých laboratórnych testov (ktoré ukazujú, ako pracujú Vaše obličky a
pečeň), kožné vyrážky, svrbenie, rýchly tlkot srdca (tachykardia).

/Zriedkavé vedľajšie účinky/
Angioedém (reakcie z precitlivenosti s náhlym opuchom perí, tváre a krku,
a niekedy aj nôh a rúk; u černošských pacientov je vyšší výskyt angioedému
než u nečernošských pacientov). Zmätenosť, nesprávne vylučovanie
antidiuretického hormónu, ktorý kontroluje množstvo vylúčeného moču, akútne
problémy s obličkami, sucho v ústach, vypadávanie vlasov, psoriáza,
zväčšenie prsníkov u mužov. Zhoršenie krvného obrazu: pokles hemoglobínu a
hematokritu. Zvýšenie hladiny bilirubínu (žlčové farbivo), nízka hladina
sodíka v krvi.

/Veľmi zriedkavé vedľajšie účinky/
Zníženie hladiny glukózy v krvi (hypoglykémia), bolesť prínosových dutín,
sipot, zápal pľúc (pneumónia), žltá koža a/alebo očné bielka (žltačka),
zápal pečene alebo pankreasu, zlyhanie pečene, vážne kožné poruchy
(príznaky, ktoré zahrnujú sčervenanie, pľuzgiere a olupovanie), potenie.
Zníženie objemu moču (močenie menšieho objemu alebo žiadne močenie). Edém
čriev.
Zhoršenie krvného obrazu: zníženie počtu červených krviniek (anémia).
Zhoršenie krvného obrazu: zníženie počtu krvných doštičiek
(trombocytopénia), zníženie počtu bielych krviniek (neutropénia,
leukopénia, agranulocytóza). Tieto problémy môžu spôsobiť predĺženie
krvácania, únavu, slabosť, ochorenie lymfatických uzlín, autoimunitné
ochorenie (keď Váš imunitný systém tvorí protilátky proti Vašim vlastným
tkanivám). Môžete jednoduchšie podľahnúť infekcii.

/Neznáme (častosť výskytu sa nedá určiť z dostupných údajov)/
Mdloby, depresia.

Ak sa u Vás vyskytne akýkoľvek vedľajší účinok, obráťte sa na svojho lekára
alebo lekárnika alebo zdravotnú sestru. Toto sa týka aj akýchkoľvek možných
vedľajších účinkov, ktoré nie sú uvedené v tejto písomnej informácii pre
používateľov.



5. Ako uchovávať Dironorm

Uchovávajte mimo dosahu a dohľadu detí.

Uchovávajte pri teplote do 25 (C.
Uchovávajte v pôvodnom obale na ochranu pred svetlom a vlhkosťou.

Nepoužívajte tento liek po dátume exspirácie. Dátum exspirácie sa vzťahuje
na posledný deň v danom mesiaci.

Nelikvidujte lieky odpadovou vodou alebo domovým odpadom. Nepoužitý liek
vráťte do lekárne. Tieto opatrenia pomôžu chrániť životné prostredie.

6. Obsah balenia a ďalšie informácie

Čo Dironorm obsahuje

Liečivá sú lizinopril a amlodipín.
Každá tableta obsahuje 20 mg lizinoprilu (vo forme dihydrátu) a 5 mg
amlodipínu (vo forme bezylátu).

Ďalšie zložky sú mikrokryštalická celulóza, sodná soľ glykolátu škrobu (typ
A), magnéziumstearát.

Ako Dironorm vyzerá a obsah balenia

Biele alebo takmer biele, okrúhle, obojstranne vypuklé tablety s “CF2”,
vyrytým na jednej strane a s druhou stranou hladkou, priemer 11 mm.

Balenie obsahuje 30 alebo 90 tabliet v bielom, PVC/PE/PVDC-hliníkovom
blistri v škatuli.

Nie všetky veľkosti balení musia byť uvedené na trh.

Držiteľ rozhodnutia o registrácii a výrobca

Držiteľ rozhodnutia o registrácii:
Gedeon Richter Plc.
Gyömrői út 19-21,
H-1103 Budapešť
Maďarsko

Výrobca:
Gedeon Richter Plc.
Gyömrői út 19-21,
H-1103 Budapešť
Maďarsko

Tento liek je registrovaný v členských štátoch EHP pod nasledovnými
názvami:

Maďarsko: Lisonorm
Bulharsko: Dironorm
Česká republika: Amesos
Estónsko: DIRONORM
Lotyšsko: Dironorm
Litva: DIRONORM
Poľsko: Dironorm
Rumunsko: Lisonorm
Slovenská republika: Dironorm

Táto písomná informácia pre používateľov bola schválená v marci 2012.

Súhrn charakteristických vlastnosti lieku


Schválený text k rozhodnutiu o registrácii lieku, ev. č.: 2010/06230-REG

SÚHRN CHARAKTERISTICKÝCH VLASTNOSTÍ LIEKU


1. NÁZOV LIEKU

Dironorm 20 mg/5 mg tablety


2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE

Každá tableta obsahuje 20 mg lizinoprilu (vo forme dihydrátu) a 5 mg
amlodipínu (vo forme bezylátu).

Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.


3. LIEKOVÁ FORMA

Tableta.

Biele alebo takmer biele, okrúhle, obojstranne vypuklé tablety s na jednej
strane vyrytým “CF2” a s druhou stranou hladkou, priemer 11 mm.


4. KLINICKÉ ÚDAJE

1. Terapeutické indikácie

Liečba esenciálnej hypertenzie u dospelých.

Dironorm je indikovaný ako náhradná liečba dospelých, ktorých krvný tlak je
dostatočne kontrolovaný lizinoprilom a amlodipínom, podávanými súčasne
v tých istých dávkach.

2. Dávkovanie a spôsob podávania

Odporúčaná dávka je jedna tableta denne. Maximálna denná dávka je jedna
tableta. Keďže strava neovplyvňuje absorpciu lieku, Dironorm sa môže užívať
nezávisle od jedla, napr. pred, počas alebo po jedle.
Fixné kombinácie všeobecne nie sú vhodné na začatie liečby.
Dironorm je indikovaný iba u pacientov, u ktorých boli optimálne
udržiavacie dávky lizinoprilu a amlodipínu vytitrované na 20, resp. na 5
mg.
Ak je potrebná úprava dávkovania, môže sa zvážiť titrácia jednotlivými
zložkami.

/Pacienti s poruchou funkcie obličiek/
Pre zistenie optimálnej počiatočnej dávky a udržiavacej dávky u pacientov
s poruchou funkcie obličiek treba pacientov individuálne titrovať pomocou
voľnej kombinácie lizinoprilu a amlodipínu.
Počas liečby Dironormom treba pokračovať v sledovaní funkcie obličiek,
hladín draslíka a sodíka v plazme. V prípade zhoršenia funkcie obličiek
treba Dironorm vysadiť a nahradiť liečbou jednotlivými zložkami, ktoré sú
adekvátne upravené. Amlodipín nie je dialyzovateľný.

/Pacienti s poruchou funkcie pečene/
U pacientov s miernym až stredným poškodením funkcie pečene neboli
stanovené odporúčania pre dávkovanie; preto má byť výber dávky opatrný, a
má sa začať v dolnej oblasti rozsahu dávok (pozri časti 4.4 a 5.2). Pre
zistenie optimálnej počiatočnej dávky a udržiavacej dávky u pacientov
s poruchou funkcie pečene treba pacientov individuálne titrovať pomocou
voľnej kombinácie lizinoprilu a amlodipínu.
Pri ťažkej poruche funkcie pečene nebola farmakokinetika amlodipínu
skúmaná. U pacientov s ťažkou poruchou funkcie pečene sa má podávanie
amlodipínu začať na najnižších dávkach a titrovať pomaly.

/Pediatrickí pacienti (<18 rokov)/
Bezpečnosť a účinnosť Dironormu nebola u detí, mladších ako 18 rokov
stanovená.

/Starší pacienti (> 65 rokov)/
Starších pacientov treba liečiť opatrne.
V klinických štúdiách sa nevyskytla žiadna zmena profilu účinnosti alebo
bezpečnosti amlodipínu alebo lizinoprilu, súvisiaca s vekom. Pre nájdenie
optimálnej udržiavacej dávky treba starších pacientov individuálne titrovať
za použitia voľnej kombinácie lizinoprilu a amlodipínu.

3. Kontraindikácie

/Súvisiace s lizinoprilom:/
- Precitlivenosť na lizinopril alebo na ktorýkoľvek iný inhibítor
angiotenzín konvertujúceho enzýmu (ACE).
- Angioedém v anamnéze spojený s predchádzajúcou liečbou ACE inhibítorom.
- Hereditárny alebo idiopatický angioedém.
- 2. a 3. trimester gravidity (pozri časti 4.4 a 4.6).

/Súvisiace s amlodipínom:/
- Precitlivenosť na amlodipín alebo ktorýkoľvek iný derivát
dihydropyridínu.
- Ťažká hypotenzia.
- Šok (vrátane kardiogénneho šoku).
- Obštrukcia výtokového traktu ľavej komory (napr. stenóza aorty vysokého
stupňa).
- Hemodynamicky nestabilné zlyhanie srdca po akútnom infarkte myokardu.

/Súvisiace s Dironormom:/
Všetky vyššie podrobne opísané kontraindikácie jednotlivých zložiek sa tiež
vzťahujú na fixnú kombináciu Dironorm.
- Precitlivenosť na ktorúkoľvek pomocnú látku, uvedenú v časti 6.1.

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Pri použití fixnej kombinácie Dironorm sa majú zvážiť upozornenia, týkajúce
sa jednotlivých zložiek, podrobne popísané nižšie.

/Súvisiace s lizinoprilom:/
/Symptomatická hypotenzia/
U nekomplikovaných hypertenzívnych pacientov sa symptomatická hypotenzia
vyskytuje iba zriedka. U hypertenzívnych pacientov, užívajúcich lizinopril,
sa hypotenzia vyskytne pravdepodobnejšie, ak má pacient depléciu objemu,
napr. pri liečbe diuretikami, diétnych obmedzeniach príjmu soli, dialýze,
hnačke alebo vracaní, alebo majú ťažkú renín dependentnú hypertenziu (pozri
časť 4.5 a časť 4.8). U pacientov so zlyhaním srdca s pridruženou
obličkovou nedostatočnosťou alebo bez nej bola pozorovaná symptomatická
hypotenzia. Toto sa najpravdepodobnejšie vyskytne u pacientov s ťažšími
stupňami zlyhania srdca, čo sa odráža v používaní vysokých dávok kľučkových
diuretík, hyponatriémii alebo zhoršení funkcie obličiek. U pacientov so
zvýšeným rizikom symptomatickej hypotenzie má byť začatie liečby a úprava
dávky pozorne sledovaná. Podobné úvahy sa týkajú pacientov s ischemickým
srdcovým alebo cerebrovaskulárnym ochorením, u ktorých môže výrazný pokles
krvného tlaku viesť k infarktu myokardu alebo cievnej mozgovej príhode.

Ak dôjde k hypotenzii, treba pacienta uložiť do polohy na chrbát a ak je to
potrebné, treba mu podať intravenóznu infúziu fyziologického roztoku.
Prechodná hypotenzívna odpoveď nie je kontraindikáciou pre ďalšie dávky,
ktoré sa bez problémov môžu podávať ďalej po tom, ako bol krvný tlak
zvýšený zväčšením objemu.
U niektorých pacientov so zlyhaním srdca, ktorí majú normálny alebo nízky
krvný tlak, môže pri podávaní lizinoprilu dôjsť k jeho ďalšiemu zníženiu.
Tento účinok sa predpokladá a zvyčajne nie je dôvodom na prerušenie liečby.
Ak sa hypotenzia stane symptomatickou, môže byť potrebné zníženie dávky
alebo vysadenie lizinoprilu.

/Hypotenzia pri akútnom infarkte myokardu/
U pacientov s akútnym infarktom myokardu, u ktorých je riziko ďalšieho
vážneho hemodynamického zhoršenia po liečbe vazodilatačnou látkou sa liečba
lizinoprilom nesmie začať. Sú to pacienti so systolickým krvným tlakom
100 mm Hg alebo nižším alebo pacienti v kardiogénnom šoku. Počas prvých 3
dní po infarkte, v prípade že systolický krvný tlak je 120 mm Hg alebo
nižší, sa má dávka znížiť. Ak je systolický krvný tlak 100 mg Hg alebo
nižší, má sa udržiavacia dávka znížiť na 5 mg alebo prechodne na 2,5 mg. Ak
hypotenzia pretrváva (systolický krvný tlak nižší ako 90 mm Hg dlhšie ako 1
hodinu), treba lizinopril vysadiť.

/Stenóza aortálnej a mitrálnej chlopne/hypertrofická kardiomyopatia/: Ako iné
ACE inhibítory sa má lizinopril pacientom so stenózou mitrálnej chlopne
a obštrukciou výtoku z ľavej komory, ako napr. stenóza aorty alebo
hypertrofická kardiomyopatia podávať opatrne.

/Porucha funkcie obličiek//:/
V prípade poruchy funkcie obličiek (klírens kreatinínu <80 ml/min) sa má
počiatočná dávka lizinoprilu upraviť podľa klírensu kreatinínu pacienta
a ďalej ako funkcia reakcie pacienta na liečbu. U týchto pacientov je
súčasťou normálnej zdravotnej praxe rutinné sledovanie draslíka
a kreatinínu. U pacientov so zlyhaním srdca môže hypotenzia, nasledujúca po
začatí liečby ACE inhibítorom viesť k ďalšiemu zhoršeniu funkcie obličiek.
V týchto situáciách bolo hlásené akútne zlyhanie obličiek, zvyčajne
reverzibilné.
U niektorých pacientov s bilaterálnou stenózou obličkových tepien alebo so
stenózou tepny jedinej obličky, ktorí boli liečení inhibítormi angiotenzín
konvertujúceho enzýmu, boli pozorované zvýšené hladiny močoviny v krvi
a kreatinínu v plazme, pri ukončení liečby zvyčajne reverzibilné. To je
obzvlášť pravdepodobné u pacientov s nedostatočnosťou obličiek. Ak je
prítomná aj renovaskulárna hypertenzia, je zvýšené riziko ťažkej hypotenzie
a nedostatočnosti obličiek. U týchto pacientov sa má liečba začínať pod
prísnym lekárskym dohľadom, nízkymi dávkami a s opatrnou titráciou dávky.
U niektorých hypertenzívnych pacientov bez zjavného predchádzajúceho
renovaskulárneho ochorenia došlo k zvýšeniu močoviny v krvi a kreatinínu
v plazme, zvyčajne miernemu a prechodnému, najmä, ak bol lizinopril
podávaný súčasne s diuretikom. To je pravdepodobnejšie u pacientov
s predchádzajúcou poruchou funkcie obličiek. Môže byť potrebné zníženie
dávky a/alebo vysadenie diuretika a/alebo lizinoprilu.

Po akútnom infarkte myokardu sa liečba lizinoprilom nemá začínať
u pacientov s dôkazom o dysfunkcii obličiek, definovanej ako koncentrácia
kreatinínu v plazme prevyšujúca 177 mikromol/l a/alebo proteinúria
prevyšujúca 500 mg/24 hodín. Ak sa počas liečby lizinoprilom rozvinie
dysfunkcia obličiek (koncentrácia kreatinínu v plazme vyššia ako
265 mikromol/l alebo dvojnásobok jej hodnoty spred začatia liečby), má
lekár zvážiť vysadenie lizinoprilu.

/Precitlivenosť/angioedém/
Angioedém tváre, končatín, perí, jazyka, hlasiviek a/alebo hrtana bol
u pacientov, liečených ACE inhibítormi, vrátane lizinoprilu, hlásený
zriedkavo. Môže sa vyskytnúť kedykoľvek počas liečby. V takýchto prípadoch
sa má lizinopril rýchlo vysadiť a zaviesť vhodná liečba sledovanie na
zaistenie úplného vymiznutia príznakov pred prepustením pacienta. Aj
v prípadoch, kedy opuch zasahuje iba jazyk bez zhoršenia dýchania, môže
pacient vyžadovať dlhodobé sledovanie, nakoľko liečba antihistaminikami
a kortikosteroidmi nemusí postačovať.
Veľmi zriedkavo boli hlásené fatality zapríčinené angioedémom, spojeným
s opuchom hrtana alebo s opuchom jazyka. U pacientov s opuchom jazyka,
hlasiviek alebo hrtana sa pravdepodobne prejaví obštrukcia dýchacích ciest,
najmä u pacientov, ktorí podstúpili operáciu dýchacích ciest. V týchto
prípadoch treba rýchlo podať záchrannú liečbu. Táto môže zahrnovať podanie
adrenalínu a/alebo udržiavanie priechodnosti dýchacích ciest pacienta.
Pacient má byť pod pozorným dohľadom lekára do úplného a trvalého uvoľnenia
vzniknutých príznakov.
Inhibítory angiotenzín konvertujúceho enzýmu spôsobujú vyšší výskyt
angioedému u černošských pacientov než u iných pacientov.
Pacienti s angioedémom v anamnéze, ktorý nesúvisel s liečbou ACE
inhibítormi, môžu mať pri užívaní ACE inhibítorov vyššie riziko angioedému
(pozri časť 4.3).

/Anafylaktoidné reakcie u hemodialyzovaných pacientov//:/ u pacientov
dialyzovaných pomocou vysoko prietokových membrán (napr. AN 69) a súčasne
liečených ACE inhibítorom, boli hlásené anafylaktoidné reakcie. U týchto
pacientov treba zvážiť použitie iného typu dialyzačnej membrány alebo lieku
z inej skupiny antihypertenzív.

/Anafylaktoidné reakcie počas aferézy lipoproteínov s nízkou denzitou (LDL)/
U pacientov užívajúcich ACE inhibítory počas aferézy lipoproteínov s nízkou
denzitou (LDL) pomocou sulfátu dextránu sa zriedkavo vyskytli život
ohrozujúce anafylaktoidné reakcie. Tieto reakcie boli odstránené prechodným
prerušením liečby inhibítorom ACE pred každou aferézou.

/Desenzibilizácia/
U pacientov, užívajúcich počas desenzibilizačnej liečby (napr. kvôli jedu
blanokrídlovcov) ACE inhibítory, anafylaktoidné reakcie pretrvávajú. U tých
istých pacientov sa dá týmto reakciám predísť, ak sa ACE inhibítory
prechodne vysadia, avšak pri opakovanom podávaní lieku sa znovu objavia.

/Zlyhanie pečene/
ACE inhibítory sa veľmi zriedkavo spájajú so syndrómom, ktorý sa začína
cholestatickou žltačkou a zhoršuje sa do fulminantnej nekrózy a (niekedy)
smrti. Mechanizmus tohto syndrómu nie je známy. Pacienti, užívajúci
lizinopril, u ktorých sa rozvinie žltačka alebo značné zvýšenia pečeňových
enzýmov, majú prestať lizinopril užívať a majú byť vhodne ošetrení lekárom.

/Neutropénia/agranulocytóza/
U pacientov, užívajúcich ACE inhibítory boli hlásené
neutropénia/agranulocytóza, trombocytopénia a anémia. U pacientov
s normálnou funkciou obličiek bez komplikujúcich faktorov sa neutropénia
vyskytuje zriedka. Po vysadení ACE inhibítora sú neutropénia
a agranulocytóza reverzibilné.
U pacientov s kolagénnym vaskulárnym ochorením, pri imunosupresívnej
liečbe, liečbe alopurinolom alebo prokaínamidom, alebo pri kombinácii
týchto komplikujúcich faktorov sa má lizinopril podávať extrémne opatrne,
najmä ak už existuje porucha funkcie obličiek. U niektorých z týchto
pacientov sa rozvinula vážna infekcia, ktorá v niektorých prípadoch
nereagovala na intenzívnu liečbu antibiotikami. Ak sa takýmto pacientom
podáva lizinopril, odporúča sa pravidelné sledovanie počtov bielych
krviniek, a pacientov treba poučiť, aby hlásili akýkoľvek znak infekcie.

/Rasa/
Inhibítory angiotenzín konvertujúceho enzýmu spôsobujú vyšší výskyt
angioedému u černošských než u iných pacientov.
Ako iné ACE inhibítory, aj lizinopril môže byť u černošských pacientov
menej účinný pri znižovaní krvného tlaku ako u nečernošských, pravdepodobne
pre vyšší výskyt stavov s nízkou hladinou renínu u černošských
hypertenzívnych pacientov.

/Kašeľ/
Pri používaní ACE inhibítorov bol hlásený kašeľ. Kašeľ je typicky
neproduktívny, pretrvávajúci a po prerušení liečby odoznie. Pri
diferenciálnej diagnóze je treba kašeľ, vyvolaný ACE inhibítorom, brať do
úvahy.

/Chirurgia/anestézia/
U pacientov podstupujúcich veľký chirurgický zákrok alebo počas anestézie
liekmi, ktoré vyvolávajú hypotenziu môže lizinopril blokovať tvorbu
angiotenzínu II po kompenzačnom uvoľnení renínu. Ak sa objaví hypotenzia,
a je pravdepodobne zapríčinená týmto mechanizmom, možno ju korigovať
zväčšením objemu.

/Hyperkaliémia/
U niektorých pacientov, liečených ACE inhibítormi, vrátane lizinoprilu boli
pozorované zvýšenia hladiny draslíka v plazme. Pacienti s rizikom rozvoja
hyperkaliémie zahrnujú takých, ktorí majú nedostatočnosť obličiek, diabetes
mellitus, alebo takých, ktorí súčasne užívajú draslík šetriace diuretiká,
doplnky draslíka alebo náhradky soli s obsahom draslíka, alebo u pacientov,
ktorí užívajú iné lieky, spájané so zvýšením draslíka v plazme (napr.
heparín). Ak je súčasné podávanie vyššie uvedených látok považované za
vhodné, odporúča sa pravidelné sledovanie hladín draslíka v plazme (pozri
časť 4.5).

/Diabetickí pacienti/
Počas prvého mesiaca liečby ACE inhibítorom treba u diabetických pacientov,
liečených perorálnymi antidiabetikami alebo inzulínom pozorne sledovať
glykemickú kontrolu (pozri časť 4.5).

/Lítium/
Kombinácia lítia a lizinoprilu sa vo všeobecnosti neodporúča (pozri časť
4.5).

/Gravidita a laktácia/
Počas tehotenstva sa liečba ACE inhibítormi nemá začínať. Pokiaľ je
pokračovanie v liečbe ACE inhibítorom považované za nevyhnutné, treba
pacientky, plánujúce tehotenstvo prestaviť na iný antihypertenzívny liek,
ktorý má stanovený profil bezpečnosti pre použitie v tehotenstve. Keď je
diagnostikované tehotenstvo, liečba ACE inhibítorom sa má ihneď prerušiť ,
a ak je to potrebné, má sa začať s inou liečbou (pozri časti 4.3 a 4.6).
Počas dojčenia sa podávanie lizinoprilu neodporúča.

/Súvisiace s amlodipínom:/

Bezpečnosť a účinnosť amlodipínu pri hypertenzívnej kríze nebola stanovená.

/Pacienti so zlyhaním srdca/
Pacientov so zlyhaním srdca treba liečiť opatrne. V dlhodobej, placebom
kontrolovanej štúdii u pacientov s ťažkým zlyhaním srdca (III. a IV. trieda
NYHA) bol hlásený výskyt pľúcneho edému vyšší v skupine, liečenej
amlodipínom než v skupine, užívajúcej placebo (pozri časť 5.1).
U pacientov s kongestívnym zlyhaním srdca treba blokátory kalciových
kanálov, vrátane amlodipínu, používať opatrne, nakoľko môžu zvýšiť riziko
ďalších kardiovaskulárnych príhod a mortality.

/Použitie u pacientov so zhoršenou funkciou pečene/
U pacientov so zhoršenou funkciou pečene je biologický polčas amlodipínu
predĺžený a hodnoty AUC sú väčšie, a neboli stanovené odporúčania pre
dávkovanie. Preto sa má liečba amlodipínom začínať na dolnom konci rozsahu
dávok, a ako na začiatku liečby, tak pri zvyšovaní dávok je potrebná
opatrnosť. U pacientov s ťažkým poškodením funkcie pečene môže byť potrebná
pomalšia titrácia dávky a pozorné sledovanie.

/Použitie u starších pacientov/
Zvyšovanie dávok u starších pacientov sa má vykonávať opatrne (pozri časti
4.2 a 5.2).

/Použitie pri poruche funkcie obličiek/
U takýchto pacientov sa môže amlodipín podávať v normálnych dávkach. Zmeny
plazmatických koncentrácií amlodipínu nesúvisia so stupňom poškodenia
funkcie obličiek. Amlodipín nie je dialyzovateľný.

4.5 Liekové a iné interakcie

/Interakcie súvisiace s lizinoprilom/

/Diuretiká/
Ak sa k liečbe Dironormom pridá diuretikum, antihypertenzívne účinky sú
zvyčajne aditívne.
Pacienti už liečení diuretikom, a najmä tí, u ktorých bolo diuretikum
nasadené nedávno, môžu príležitostne pri nasadení lizinoprilu zažiť
rozsiahly pokles krvného tlaku. Možnosť symptomatickej hypotenzie pri
lizinoprile sa dá minimalizovať prerušením diuretickej liečby pred začatím
liečby lizinoprilom (pozri časť 4.4 a časť 4.2).

/Doplnky draslíka, draslík šetriace diuretiká alebo náhradky soli s obsahom/
/draslíka//:/ hoci v klinických skúšaniach zostávali hladiny draslíka zvyčajne
v norme, u niektorých pacientov sa rozvinula hyperkaliémia. Rizikové
faktory pre rozvoj hyperkaliémie zahrnujú renálnu insuficienciu, diabetes
mellitus a súčasné užívanie draslík šetriacich diuretík (napr.
spironolaktónu, triamterénu alebo amiloridu), doplnkov draslíka alebo
náhradok soli s obsahom draslíka. Užívanie doplnkov draslíka, draslík
šetriacich diuretík alebo náhradok soli s obsahom draslíka môže najmä
u pacientov so zhoršenou funkciou obličiek viesť k výraznému zvýšeniu
hladiny draslíka v plazme. Ak sa lizinopril použije s draslík uvoľňujúcim
diuretikom, môže sa diuretikom navodená hypokaliémia zmierniť.

/Lítium/
Počas súčasného podávania lítia a ACE inhibítorov boli pozorované
reverzibilné zvýšenia koncentrácie lítia v plazme a jeho toxicity. Súčasné
užívanie tiazidových diuretík môže zvýšiť riziko toxicity lítia a ešte
zvýšiť už aj tak ACE inhibítormi zvýšenú toxicitu lítia. Užívanie
lizinoprilu s lítiom sa neodporúča, avšak, ak je táto kombinácia
nevyhnutná, treba pozorne sledovať hladiny lítia v plazme (pozri časť 4.4).

/Nesteroidové protizápalové lieky (NSAID), vrátane kyseliny/
/acetylsalicylovej ?3 g/deň/
Chronické podávanie NSAID môže zoslabiť antihypertenzný účinok ACE
inhibítora.
NSAID a ACE inhibítory vykazujú aditívny účinok na zvýšenie sérového
draslíka a môžu vyústiť do poškodenia renálnej funkcie. Tieto účinky sú
zvyčajne reverzibilné. Zriedkavo sa môže vyskytnúť akútne renálne zlyhanie,
zvlášť u pacientov s poškodenou funkciou obličiek, ako sú starší alebo
dehydratovaní pacienti.

/Zlato/
U pacientov, užívajúcich ACE inhibítory boli po injekčnom podaní zlata
(napríklad aurotiomaleát sodný) častejšie hlásené nitritoidné reakcie
(príznaky vazodilatácie, zahrňujúce návaly tepla, nevoľnosť, závrat
a hypotenziu, ktoré môžu byť veľmi závažné).

/Iné antihypertenzívne látky/
Súčasné užívanie týchto látok môže zvýšiť hypotenzívny účinok lizinoprilu.
Súčasné podávanie s glyceryl trinitrátom a inými nitrátmi, alebo inými
vazodilatanciami, môže ďalej znížiť krvný tlak.

/Tricyklické antidepresíva/antipsychotiká/anestetiká:/ súčasné užívanie
niektorých anestetických liekov, tricyklických antidepresív a antipsychotík
s ACE inhibítormi môže viesť k ďalšiemu zníženiu krvného tlaku (pozri časť
4.4).

/Sympatomimetiká/
Sympatomimetiká môžu znížiť antihypertenzívny účinok ACE inhibítorov.

/Antidiabetiká/
Epidemiologické štúdie naznačili, že súčasné podávanie ACE inhibítorov
a antidiabetických liekov (inzulíny, perorálne hypoglykemické látky) môžu
spôsobiť zvýšenie účinku, znižujúceho hladinu glukózu v krvi s rizikom
hypoglykémie. Zdá sa, že tento fenomén sa častejšie vyskytuje počas prvých
týždňov kombinovanej liečby a u pacientov s poruchou funkcie obličiek.


/Kyselina acetylsalicylová, trombolytiká, betablokátory, nitráty/
Lizinopril sa môže užívať spolu s kyselinou acetylsalicylovou (v
kardiologických dávkach), trombolytikami, betablokátormi a/alebo nitrátmi.

/Interakcie, súvisiace s amlodipínom/

/Vplyv iných liekov na amlodipín/

/Inhibítory CYP3A4:/ súčasné užívanie amlodipínu so silnými alebo strednými
inhibítormi CYP3A4 (inhibítory proteázy, azolové antimykotiká, makrolidy
ako erytromycín alebo klaritromycín, verapamil alebo diltiazem) môžu
výrazne zvýšiť expozíciu amlodipínu. Klinické prejavy týchto zmien vo
farmakokinetike môžu byť u starších pacientov hlbšie. Preto sa vyžaduje
klinické sledovanie a úprava dávkovania.

/Induktory CYP3A4:/ o účinku induktorov CYP3A4 na amlodipín nie sú dostupné
žiadne údaje. Súčasné užívanie induktorov CYP3A4 (napr. rifampicín,
ľubovník bodkovaný [/Hypericum perforatum/]) môže spôsobiť zníženie
plazmatických koncentrácií amlodipínu. Amlodipín sa má s induktormi CYP3A4
používať opatrne.

Podávanie amlodipínu s grepom alebo s grepovou šťavou sa neodporúča,
pretože u niektorých pacientov sa môže zvýšiť biologická dostupnosť, čo
vedie k zosilneniu krvný tlak znižujúceho účinku.

Dantrolén (infúzia): u zvierat boli v súvislosti s hyperkaliémiou po podaní
verapamilu a intravenózneho dantrolénu pozorované letálne ventrikulárne
fibrilácie a kardiovaskulárny kolaps. Pre riziko hyperkaliémie sa odporúča,
aby sa súčasnému podávaniu blokátorov kalciových kanálov, ako napr.
amlodipín predchádzalo u pacientov, citlivých na malígnu hypertermiu a pri
zvládaní malígnej hypertermie.

/Vplyv amlodipínu na iné lieky/
Krvný tlak znižujúci účinok amlodipínu sa pripája ku krvný tlak znižujúcim
účinkom iných liekov s antihypertenzívnymi vlastnosťami.
V klinických štúdiách interakcií amlodipín neovplyvňoval farmakokinetiku
atorvastatínu, digoxínu, warfarínu alebo cyklosporínu.

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

Gravidita

Podávanie Dironormu sa počas prvého trimestra gravidity neodporúča a počas
druhého a tretieho trimestra gravidity je kontraindikované.

S použitím Dironormu u tehotných žien nie sú žiadne skúsenosti z adekvátne
kontrolovaných klinických štúdií. Avšak používanie jednotlivých liečiv
počas tehotenstva buď nie je odporúčané, alebo je kontraindikované
(podrobnosti o jednotlivých zložkách pozri nižšie).

Ak je diagnostikované tehotenstvo, má sa liečba Dironormom ihneď prerušiť,
a v prípade potreby sa má začať alternatívna liečba (pozri časť 4.4).
Liečba Dironormom sa počas tehotenstva nemá začínať. Pokiaľ nie je
pokračovanie liečby Dironormom považované za nevyhnutné, treba pacientky,
plánujúce tehotenstvo, prestaviť na alternatívne antihypertenzívne lieky so
stanoveným profilom bezpečnosti pre použitie v tehotenstve.

/Detaily, špecifické pre lizinopril/

Počas prvého trimestra gravidity nie je užívanie ACE inhibítorov odporúčané
(pozri časť 4.4). Počas druhého a tretieho trimestra je užívanie ACE
inhibítorov kontraindikované (pozri časti 4.3 a 4.4).

Epidemiologické dôkazy, týkajúce sa rizika teratogénnosti po expozícii ACE
inhibítorom počas prvého trimestra gravidity nie sú jednoznačné; menšie
zvýšenie rizika sa však nedá vylúčiť. Ak je diagnostikované tehotenstvo, má
sa liečba ACE inhibítorom ihneď prerušiť, a ak je to vhodné, má sa začať
alternatívna liečba.
Je známe, že expozícia liečbe ACE inhibítorom počas druhého a tretieho
trimestra spúšťa u ľudí fetotoxicitu (znížená funkcia obličiek,
oligohydramnión, spomalenie osifikácie lebky) a neonatálnu toxicitu
(zlyhanie obličiek, hypotenzia, hyperkaliémia) (pozri časť 5.3). Pokiaľ
dôjde k expozícii ACE inhibítoru od druhého trimestra gravidity, odporúča
sa kontrola funkcie obličiek a lebky ultrazvukom. Deti, ktorých matky
užívali ACE inhibítory, treba pozorne sledovať pre hypotenziu (pozri časti
4.3 a 4.4).

/Detaily, špecifické pre amlodipín/

Bezpečnosť amlodipínu pri ľudskej gravidite nebola stanovená.
V štúdiách na zvieratách bola pri vysokých dávkach pozorovaná reprodukčná
toxicita (pozri časť 5.3).
Použitie v tehotenstve sa odporúča iba v prípade, že neexistuje
bezpečnejšia alternatíva, a keď ochorenie samotné so sebou nesie väčšie
riziko pre matku a plod.

Laktácia

Nakoľko nie sú dostupné žiadne informácie o používaní Dironormu alebo jeho
dvoch liečiv počas laktácie, tento liek sa neodporúča a má sa uprednostniť
alternatívna liečba s lepšie stanoveným profilom počas laktácie, najmä pri
dojčení novorodencov alebo predčasne narodených detí.

Fertilita

S účinkami Dironormu na fertilitu nie sú žiadne skúsenosti z adekvátne
kontrolovaných klinických štúdií.

/Súvisiace s amlodipínom/

U niektorých pacientov, liečených blokátormi kalciových kanálov boli
hlásené reverzibilné biochemické zmeny v hlavičke spermií. Ohľadom
potenciálneho účinku amlodipínu na fertilitu sú klinické údaje
nedostatočné. V jednej štúdii na potkanoch sa zistili nežiaduce účinky na
plodnosť samcov (pozri časť 5.3).

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

/Súvisiace s lizinoprilom/

Pri vedení vozidiel alebo obsluhe strojov sa musí vziať do úvahy, že
príležitostne sa môže vyskytnúť závrat albo únava.


/Súvisiace s amlodipínom/

Amlodipín má mierny až stredný vplyv na schopnosť viesť vozidlá
a obsluhovať stroje. Ak pacienti užívajúci amlodipín majú závrat, bolesť
hlavy, únavu alebo nauzeu, môže byť zhoršená schopnosť reagovať. Odporúča
sa opatrnosť, najmä na začiatku liečby.

Podľa vyššie uvedeného môže Dironorm ovplyvniť schopnosť viesť vozidlá
a obsluhovať stroje (najmä v úvodnej fáze liečby).

8. Nežiaduce účinky

Počas kontrolovanej klinickej štúdie (n=195) nebol u pacientov, liečených
oboma liečivami súčasne, výskyt nežiaducich účinkov vyšší, ako u pacientov,
liečených monoterapiou. Nežiaduce reakcie boli v súlade s tými, ktoré boli
dávnejšie hlásené pri amlodipíne a/alebo lizinoprile. Nežiaduce reakcie
boli zvyčajne mierne, prechodné a zriedka viedli k prerušeniu liečby.
Najčastejšie hlásenými nežiaducimi reakciami pri kombinácii boli bolesť
hlavy (8 %), kašeľ (5 %) a závrat (3 %).

Frekvencie sú definované nasledovne: veľmi časté (? 1/10), časté (? 1/100
až < 1/10), menej časté (? 1/1.000 až < 1/100), zriedkavé (? 1/10.000 až
<1/1.000), veľmi zriedkavé (< 1/10.000), neznáme (nedá sa odhadnúť
z dostupných údajov). V každej skupine frekvencie sú nežiaduce účinky
uvedené s klesajúcou závažnosťou.
Počas nezávislej liečby lizinoprilom a amlodipínom boli hlásené nasledujúce
nežiaduce liekové reakcie (NLR):

|Trieda |Frekvencia |NLR na lizinopril |NLR na amlodipín |
|systémových | | | |
|orgánov | | | |
|Poruchy krvi |veľmi |depresia kostnej |trombocytopénia, |
|a lymfatického |zriedkavé |drene, |leukopénia |
|systému | |agranulocytóza | |
| | |(pozri časť 4.4), | |
| | |leukopénia, | |
| | |neutropénia, | |
| | |trombocytopénia, | |
| | |hemolytická anémia, | |
| | |anémia, | |
| | |lymfadenopatia | |
|Poruchy |veľmi |autoimúnna porucha |alergická reakcia |
|imunitného |zriedkavé | | |
|systému | | | |
|Endokrinné |zriedkavé |nevhodné vylučovanie| |
|poruchy | |antidiuretického | |
| | |hormónu (SIADH) | |
|Poruchy |veľmi |hypoglykémia |hyperglykémia |
|metabolizmu a |zriedkavé | | |
|výživy | | | |
|Psychické poruchy|menej časté |zmeny nálady, |nespavosť, zmeny |
| | |poruchy spánku |nálady (vrátane |
| | | |úzkosti), |
| | | |depresia |
| |zriedkavé |mentálna zmätenosť |zmätenosť |
| |neznáme |depresia | |
|Poruchy nervového|časté |závrat, bolesť hlavy|ospanlivosť, závrat,|
|systému | | |bolesť hlavy (zvlášť|
| | | |na začiatku liečby) |
| |menej časté |vertigo, parestézia,|synkopy, tremor, |
| | |poruchy vnímania |zmeny vnímania |
| | |chuti |chuti, hypestézia, |
| | | |parestézia |
| |veľmi | |hypertonia, |
| |zriedkavé | |periférna neuropatia|
| |neznáme |synkopa | |
|Poruchy oka |menej časté | |poruchy videnia |
| | | |(vrátane dvojitého |
| | | |videnia) |
|Poruchy ucha a |menej časté | |tinitus |
|labyrintu | | | |
|Poruchy srdca a |časté | |palpitácie |
|srdcovej činnosti| | | |
| |menej časté |infarkt myokardu, | |
| | |pravdepodobne | |
| | |sekundárny pri | |
| | |neprimeranom znížení| |
| | |krvného tlaku | |
| | |u vysoko rizikových | |
| | |pacientov (pozri | |
| | |časť 4.4), | |
| | |tachykardia, | |
| | |palpitácie | |
| |veľmi | |infarkt myokardu, |
| |zriedkavé | |arytmie (vrátane |
| | | |bradykardie, |
| | | |ventrikulárnej |
| | | |tachykardie, |
| | | |fibrilácie |
| | | |predsiení) |
|poruchy ciev |časté |ortostatická |návaly tepla |
| | |hypotenzia | |
| |menej časté |cerebrovaskulárna |hypotenzia |
| | |príhoda, | |
| | |pravdepodobne | |
| | |sekundárna pri | |
| | |neprimeranom znížení| |
| | |krvného tlaku | |
| | |u vysoko rizikových | |
| | |pacientov (pozri | |
| | |časť 4.4), Raynaudov| |
| | |fenomén | |
| |veľmi | |vaskulitída |
| |zriedkavé | | |
|Poruchy dýchacích|časté |kašeľ | |
|ciest, hrudníka a| | | |
|mediastína | | | |
| |menej časté |rinitída |dyspnoe, rinitída |
| |veľmi |bronchospazmus, |kašeľ |
| |zriedkavé |alveolitída | |
| | |alergická/eozinofiln| |
| | |á pneumónia, | |
| | |sinusitída | |
|Gastrointestináln|časté |hnačka, vracanie |bolesť brucha, |
|e poruchy | | |nauzea |
| |menej časté |bolesť brucha, |vracanie, dyspepsia,|
| | |nauzea, poruchy |zmeny v peristaltike|
| | |trávenia |čriev (vrátane |
| | | |hnačky a zápchy), |
| | | |sucho v ústach |
| |zriedkavé |sucho v ústach | |
| |veľmi |pankreatitída, |pankreatitída, |
| |zriedkavé |intestinálny |gastritída, |
| | |angioedém |hyperplázia gingivy |
|Poruchy pečene |veľmi |zlyhanie pečene, |hepatitída, žltačka |
|a žlčových ciest |zriedkavé |hepatitída, | |
| | |cholestatická | |
| | |žltačka (pozri časť | |
| | |4.4) | |
|Poruchy kože |menej časté |vyrážky, svrbenie, |alopécia, purpura, |
|a podkožného | | |zmena farby kože, |
|tkaniva | | |hyperhidróza, |
| | | |svrbenie, vyrážky, |
| | | |exantém |
| |zriedkavé |psoriáza, žihľavka, | |
| | |alopécia, | |
| | |hypersenzitivita/ang| |
| | |ioedém tváre, | |
| | |končatín, perí, | |
| | |jazyka, hlasiviek | |
| | |a/alebo hrtana | |
| | |(pozri časť 4.4) | |
| |veľmi |toxická epidermálna |angioedém, |
| |zriedkavé |nekrolýza, |exfoliatívna |
| | |Stevensov-Johnsonov |dermatitída, |
| | |syndróm, erythema |Stevensov-Johnsonov |
| | |multiforme, |syndróm, erythema |
| | |pemfigus, |multiforme, |
| | |hyperhidróza, |Quinckeho edém, |
| | |kutánny |fotosenzitivita, |
| | |pseudolymfóm* |žihľavka |
|Poruchy svalovej |časté | |opuch členkov |
|a kostrovej | | | |
|sústavy | | | |
|a spojivového | | | |
|tkaniva | | | |
| |menej časté | |bolesť kĺbov |
| | | |a svalov, svalové |
| | | |kŕče, bolesť chrbta |
|Poruchy obličiek |časté |dysfunkcia obličiek | |
|a močových ciest | | | |
| |menej časté | |poruchy močenia, |
| | | |nočné močenie, |
| | | |častejšie močenie |
| |zriedkavé |akútne zlyhanie | |
| | |obličiek, urémia | |
| |veľmi |oligúria/anúria | |
| |zriedkavé | | |
|Poruchy |menej časté |impotencia |impotencia, |
|reprodukčného | | |gynekomastia |
|systému a | | | |
|prsníkov | | | |
| |zriedkavé |gynekomastia | |
|Celkové poruchy |časté | |edém, únava |
|a reakcie | | | |
|v mieste podania | | | |
| |menej časté |únava, asténia |bolesť hrudníka, |
| | | |bolesť, malátnosť, |
| | | |asténia |
|Laboratórne |menej časté |zvýšenie močoviny |zvýšenie telesnej |
|a funkčné | |v krvi, zvýšenie |hmotnosti, zníženie |
|vyšetrenia | |kreatinínu v plazme,|telesnej hmotnosti |
| | |hyperkaliémia, | |
| | |zvýšenie pečeňových | |
| | |enzýmov | |
| |zriedkavé |zníženie | |
| | |hemoglobínu, | |
| | |zníženie | |
| | |hematokritu, | |
| | |zvýšenie bilirubínu | |
| | |v plazme, | |
| | |hyponatriémia | |
| |veľmi | |zvýšenie pečeňových |
| |zriedkavé | |enzýmov |

* Bol hlásený komplex symptómov, ktorý môže zahrňovať jeden alebo viac
príznakov z nasledujúcich: môže sa vyskytnúť horúčka, vaskulitída,
myalgia, artralgia/artritída, pozitívne antinukleárne protilátky (ANA),
zvýšenie rýchlosti sedimentácie červených krviniek (ESR), eozinofília
a leukocytóza, vyrážky, fotosenzitivita alebo iné kožné prejavy.
Najčastejšie súvisiace s cholestázou.

Pri podávaní amlodipínu sa tiež vyskytli výnimočné prípady
extrapyramídového syndrómu.

4.9 Predávkovanie

O predávkovaní Dironormom u ľudí nie sú dostupné žiadne údaje.

/Súvisiace s predávkovaním lizinoprilu/

O predávkovaní u ľudí je nedostatok údajov. Príznaky spájané
s predávkovaním ACE inhibítormi môžu zahrňovať hypotenziu, obehový šok,
poruchy elektrolytov, zlyhanie obličiek, hyperventiláciu, tachykardiu,
palpitácie, bradykardiu, závrat, úzkosť a kašeľ.
Odporúčanou liečbou predávkovania je intravenózna infúzia fyziologického
roztoku. Ak dôjde k hypotenzii, treba pacienta uložiť do šokovej polohy. Ak
je to možné, treba zvážiť liečbu infúziou angiotenzínu II a/alebo tiež
intravenóznymi katecholamínmi. Ak je požitie nedávne, treba prijať
opatrenia na odstránenie liziniprilu (napr. vracanie, výplach žalúdka,
podanie adsorbentov a síranu sodného), lizinopril sa dá z obehu odstrániť
hemodialýzou (pozri časť 4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri
používaní). Pri bradykardii nereagujúcej na liečbu sa odporúča
kardiostimulátor. Treba často sledovať vitálne znaky, elektrolyty v plazme
a koncentrácie kreatinínu.

/Súvisiace s predávkovaním amlodipínu/

U ľudí sú skúsenosti so zámerným predávkovaním obmedzené.

Príznaky:
Dostupné údaje naznačujú, že masívne predávkovanie môže viesť k rozsiahlej
periférnej vazodilatácii a možnej reflexnej tachykardii. Bola hlásená
výrazná a pravdepodobne dlhotrvajúca systémová hypotenzia až po šok
s fatálnym koncom.

Liečba:
Klinicky signifikantná hypotezia spôsobená predávkovaním amlodipínom si
vyžaduje aktívnu kardiovaskulárnu podporu, vrátane častého monitorovania
srdcovej a respiračnej funkcie, zdvihnutia dolných končatín a venovania
pozornosti objemu cirkulujúcej tekutiny a výdaja moču.
Vazokonstrikčná látka, za predpokladu, že proti jej použitiu nie je žiadna
kontraindikácia, môže byť nápomocná pri úprave tonusu ciev a krvného tlaku.
Intravenózny kalciumglukonát môže pomôcť zvrátiť účinky blokády kalciových
kanálov.
V niektorých prípadoch môže pomôcť výplach žalúdka. U zdravých
dobrovoľníkov až do 2 hodín po podaní amlodipínu 10 mg vykázalo použitie
aktívneho uhlia zníženie rýchlosti absorpcie amlodipínu.
Nakoľko sa amlodipín silno viaže na proteíny, nie je pravdepodobné, že by
dialýza bola prospešná. Predávkovanie Dironormom môže viesť k rozsiahlej
periférnej vazodilatácie s výraznou hypotenziou, obehovým šokom, poruchami
elektrolytov, zlyhaním obličiek, hyperventiláciou, tachykardiou,
palpitáciami, bradykardiou, závratom, úzkosťou a kašľom. Odporúča sa
symptomatická liečba (uloženie pacienta do polohy na chrbte, monitorovanie
– a v prípade potreby, podpora – srdcovej a dýchacej činnosti, krvného
tlaku, rovnováhy tekutín a elektrolytov a koncentrácií kreatinínu). V
prípade ťažkej hypotenzie treba zdvihnúť dolné končatiny a keď intravenózny
roztok nevyvolá dostatočnú odpoveď, môže byť potrebné pridať podpornú
liečbu s podaním periférnych vazopresorických látok, pokiaľ nie sú
kontraindikované. Je tiež možné zvážiť infúziu angiotenzínu II, ak je
k dispozícii. Pre odvrátenie účinkov blokády kalciových kanálov môže byť
prospešné intravenózne podanie kalciumglukonátu. Bradykardiu treba upraviť
podaním atropínu. Pri liečbe bradykardie, rezistentnej voči liečbe, je
treba zvážiť kardiostimulátor. V niektorých prípadoch môže byť vhodný
výplach žalúdka ( alebo vyvolanie dávenia a podanie adsorbencií a síranu
sodného), nakoľko absorpcia amlodipínu je pomalá). U zdravých dobrovoľníkov
sa ukázalo, že podanie aktívneho uhlia do 2 hodín po podaní 10 mg
amlodipínu, znižuje mieru absorpcie amlodipínu. Nakoľko sa amlodipín vysoko
viaže na bielkoviny, nie je pravdepodobné, že by bola dialýza prínosom.
Lizinopril sa dá zo systémového obehu odstrániť dialýzou. Pri dialýze sa
treba vyhnúť použitiu vysoko prietokových polyakrylonitrilových membrán.


5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: ACE inhibítory a blokátory kalciových kanálov
ATC kód: C09BB03

Dironorm je fixná kombinácia, obsahujúca liečivá lizinopril a amlodipín.

Lizinopril
Lizinopril je inhibítor peptidyl dipeptidázy. Inhibuje angiotenzín
konvertujúci enzým (ACE), ktorý katalyzuje konverziu angiotenzínu I na
vazokonstrikčný peptid, angiotenzín II. Znižuje hladiny angiotenzínu II
a aldosterónu v plazme a zvyšuje hladiny vazodilatačného bradykinínu.
Znižuje odpor periférnych ciev a systémový krvný tlak. Výkon srdca sa môže
zvýšiť bez zmeny v srdcovom rytme, ako aj v prietok krvi obličkami sa môže
zvýšiť. U hyperglykemických pacientov prispieva lizinopril k navráteniu
veľmi zhoršenej funkcie endotelu.
Jeho antihypertenzívny účinok zvyčajne nastupuje 1 hodinu po užití
a vrcholí po 6 hodinách. Trvanie účinku je 24 hodín – je závislé od dávky.
Antihypertenzívna účinnosť pretrváva dlhodobo. Náhle ukončenie liečby sa
nespája so žiadnym výrazným zvýšením krvného tlaku (rebound efekt).
Hoci je jeho primárny účinok sprostredkovaný renín-angiotenzín-
aldosterónovým systémom, ukázal sa byť účinný aj u hypertenzívnych
pacientov s nízkou plazmatickou aktivitou renínu.

V dvojito zaslepenom, randomizovanom, multicentrickom skúšaní (n=335),
ktoré porovnávalo lizinopril s blokátorom kalciových kanálov
u hypertenzívnych pacientov s diabetom typu 2 a začínajúcou nefropatiou,
ktorú charakterizuje mikroalbuminúria, znížil Dironorm v dávkach 10 až 20
mg, podávaných jedenkrát denne počas 12 mesiacov, systolický/diastolický
krvný tlak o 13/10 mm Hg a mieru vylučovania albumínu do moču o 40 percent.
Pri porovnaní s blokátorom kalciových kanálov, ktorý spôsobil podobné
zníženie krvného tlaku, došlo pri liečbe lizinoprilom k výrazne väčšiemu
zníženiu miery vylučovania albumínu do krvi, čo poskytuje dôkaz, že ACE
inhibičný účinok lizinoprilu znížil mikroalbuminúriu priamym mechanizmom na
tkanivo obličiek popri jeho antihypertenzívnom účinku.

Amlodipín
Amlodipín je inhibítor vtoku iónov vápnika zo skupiny dihydropyridínov
(pomalý blokátor kanálov alebo antagonista iónov vápnika), ktorý inhibuje
vtok iónov vápnika cez membránu do hladkých svalov srdca a ciev.
Mechanizmus antihypertenzívneho účinku amlodipínu spočíva v priamej
relaxácii hladkej svaloviny ciev.
U pacientov s hypertenziou zabezpečuje podávanie jedenkrát denne klinicky
významné zníženia krvného tlaku ako v ležiacej polohe tak postojačky počas
24 hodín. Pre pomalý nástup účinku nie je predmetom liečby amlodipínom
akútna hypertenzia.
Amlodipín sa nespája so žiadnymi nežiaducimi metabolickými účinkami ani so
zmenami v plazmatických lipidoch, a je vhodný na liečbu pacientov s asthma
bronchiale, diabetes mellitus a dnou.

/Štúdia ALLHAT (Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to Prevent/
/Heart Attack Trial)/
Randomizovaná, dvojito zaslepená štúdia morbidity a mortality, zvaná the
Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial
(ALLHAT) bola vykonaná za účelom porovnať novšie liekové terapie: amlodipín
v dávke 2,5-10 mg/deň (blokátor kalciových kanálov) alebo lizinopril
v dávke 10-40 mg/deň (ACE inhibítor) ako lieky prvej línie s tiazidovým
diuretikom, chlórtalidónom v dávke 12,5-25 mg/deň pri miernej až strednej
hypertenzii.

Celkovo bolo náhodne rozdelených 33.357 hypertenzívnych pacientov vo veku
55 a viac rokov, a boli sledovaní počas v priemere 4,9 roka. Pacienti mali
najmenej jeden ďalší KOS (koronárne ochorenie srdca) rizikový faktor,
vrátane: predchádzajúceho infarktu myokardu alebo náhlej cievnej mozgovej
príhody (> 6 mesiacov pred zahrnutím do štúdie) alebo dokumentované iné
aterosklerotické KVO (kardiovaskulárne ochorenie) (celkovo 51,5 %),
diabetes typu 2 (36,1 %), HDL-C < 35 mg/dl (11,6 %), hypertrofia ľavej
komory, diagnostikovaná pomocou elektrokardiogramu alebo echokardiografie
(20,9 %), súčasné fajčenie cigariet (21,9 %).

Primárnym sledovaným ukazovateľom bol súbor fatálneho KVO a nefatálneho
infarktu myokardu. Medzi liečbou amlodipínom a liečbou chlórtalidónom nebol
významný rozdiel v primárnom sledovanom ukazovateli: RR 0,98; 95 % CI [0,90-
1,07] p=0,65. Medzi liečbou amlodipínom a liečbou chlórtalidónom však nebol
významný rozdiel v mortalite z akejkoľvek príčiny: RR 0,96; 95 % CI [0,89-
1,02] p=0,20.


Pediatrická populácia
V štúdii, zahrnujúcej 268 detí vo veku 6-17 rokov s prevažujúcou
sekundárnou hypertenziou, ukázalo porovnanie amlodipínu v dávkach 2,5 mg
a 5,0 mg s placebom, že obe dávky znížili systolický krvný tlak výrazne
viac ako placebo. Rozdiel medzi týmito dvoma dávkami nebol štatisticky
významný.
Dlhodobý vplyv amlodipínu na rast, pubertu a celkový vývoj nebol skúmaný.
Taktiež nebol stanovený vplyv liečby amlodipínom v detskom veku na zníženie
kardiovaskulárnej morbidity a mortality v dospelosti.

2. Farmakokinetické vlastnosti

Lizinopril
Lizinopril je perorálne účinný ACE inhibítor, ktorý neobsahuje sulfydryl.

Absorpcia
Po perorálnom podaní sa najvyššie koncentrácie lizinoprilu v plazme
dosahujú za približne 7 hodín, hoci u pacientov s akútnym infarktom
myokardu bol trend k miernemu predĺženiu času do dosiahnutia vrcholových
koncentrácií v plazme. Podľa nálezov z moču je priemerný rozsah absorpcie
lizinoprilu približne 25 % s variabilitou medzi pacientmi od 6 do 60 % nad
študovaný rozsah dávok (5 – 80 mg). Absolútna biologická dostupnosť
lizinoprilu sa u pacientov so zlyhaním srdca znižuje na približne 16 %.
Prítomnosť potravy neovplyvňuje absorpciu lizinoprilu.

Distribúcia a väzba na bielkoviny
Nezdá sa, že by sa lizinopril viazal na iné bielkoviny v plazme, než na
angiotenzín konvertujúci enzým (ACE) v obehu. Štúdie na potkanoch
naznačujú, že lizinopril prestupuje cez hematoencefalickú bariéru slabo.

Eliminácia
Lizinopril sa nemetabolizuje a vylučuje sa nezmenený do moču. Pri
opakovanom podávaní má lizinopril účinný polčas akumulácie 12,6 hodiny.
Klírens lizinoprilu je u zdravých jedincov približne 50 ml/min. Znižujúce
sa koncentrácie v plazme vykazujú predĺženú terminálnu fázu, čo neprispieva
k akumulácii liečiva. Táto terminálna fáza pravdepodobne predstavuje
sýtiacu väzbu na ACE, a nie je úmerná dávke.

Farmakokinetické vlastnosti u osobitných skupín pacientov

Porucha funkcie pečene
Zhoršenie funkcie pečene u cirhotických pacientov má v porovnaní so
zdravými jedincami za následok pokles absorpcie lizinoprilu (približne o 30
%, ako sa zistilo z moču), avšak zvýšenie expozície (približne o 50 %)
kvôli poklesu klírensu.

Porucha funkcie obličiek
Zhoršená funkcia obličiek znižuje elimináciu lizinoprilu, ktorý sa vylučuje
obličkami, avšak toto zníženie je klinicky významné iba keď je miera
glomerulárnej filtrácie nižšia ako 30 ml/min. Pri miernom až strednom
poškodení funkcie obličiek (klírens kreatinínu 30 až 80 ml/min) bolo
priemerné zväčšenie AUC iba o 13 %, pričom pri závažnej poruche funkcie
obličiek bolo pozorované 4,5-násobné stredné zväčšenie AUC (klírens
kreatinínu medzi 5 a 30 ml/min). Lizinopril sa dá odstrániť dialýzou. Počas
4 hodín hemodialýzy klesajú plazmatické koncentrácie lizinoprilu v priemer
o 60 %, s dialyzačným klírensom medzi 40 a 55 ml/min.

Zlyhanie srdca
V porovnaní so zdravými jedincami sú pacienti so zlyhaním srdca viac
exponovaní lizinoprilu (zväčšenie AUC v priemere o 125 %), avšak podľa
nálezov v moči dochádza v porovnaní so zdravými jedincami k zníženiu
absorpcie iba o 16 %.

Pediatrickí pacienti
Farmakokinetický profil lizinoprilu bol skúmaný u 29 pediatrických
hypertenzívnych pacientov vo veku od 6 do 16 rokov s GFR viac ako
30 ml/min/1,73 m2. Po dávkach od 0,1 do 0,2 mg/kg sa stabilizované
vrcholové koncentrácie lizinoprilu v plazme dosahovali za 6 hodín a rozsah
absorpcie podľa nálezov v moči bol približne 28 %. Tieto hodnoty sú podobné
tým, ktoré boli prv zistené u dospelých.
Hodnoty AUC a Cmax u detí boli v súlade s hodnotami, pozorovanými
u dospelých.

Starší pacienti
Starší pacienti majú v porovnaní s mladšími jedincami vyššie krvné hodnoty
a väčšie hodnoty plochy pod krivkou koncentrácie v plazme za čas (zvýšené
o približne 60 percent).

Amlodipín
Absorpcia
Po perorálnom podaní terapeutických dávok sa amlodipín dobre absorbuje
s vrcholovými hladinami v krvi za 6-12 hodín po podaní dávky. Absolútna
biologická dostupnosť sa odhaduje na 64 a80 %. Príjem potravy neovplyvňuje
biologickú dostupnosť amlodipínu.

Distribúcia a väzba na bielkoviny plazmy
Distribučný objem je približne 21 l/kg. Štúdie /in vitro/ ukázali, že
približne 97,5 % amlodipínu v obehu je viazaných na bielkoviny plazmy.

Biotransformácia a eliminácia
Terminálny polčas eliminácie z plazmy je približne 35-50 hodín a je
v súlade s podávaním jedenkrát denne. Amlodipín sa rozsiahlo metabolizuje
v pečeni na neúčinné metabolity s vylučovaním 10 % materskej látky a 60 %
metabolitov do moču.

Farmakokinetické vlastnosti u osobitných skupín pacientov

Použitie pri poruche funkcie pečene
O podávaní amlodipínu pacientom s s poruchou funkcie pečene sú veľmi
obmedzené klinické údaje. Pacienti s insuficienciou pečene majú znížený
klírens amlodipínu, čo má za následok dlhší polčas a zväčšenie AUC
o približne 40-60 %.

Starší pacienti
Čas do dosiahnutia vrcholových koncentrácií amlodipínu v plazme je
u starších a mladších jedincov podobný. U starších pacientov má klírens
amlodipínu klesajúcu tendenciu s následným zväčšením AUC a vylučovacieho
polčasu.
Zväčšenie AUC a vylučovacieho polčasu boli u pacientov s kongestívnym
zlyhaním srdca také, aké sa u pacientov skúmanej vekovej skupiny očakávali.


Pediatrická populácia
U 74 hypertenzívnych detí vo veku od 1 do 17 rokov bola vykonaná populačná
farmakokinetická štúdia (s 34 pacientmi vo veku od 6 do 12 rokov a s 28
pacientmi vo veku od 13 do 17 rokov) pri podávaní amlodipínu v dávkach
medzi 1,25 a 20 mg podávanými buď jeden alebo dvakrát denne. U detí vo veku
od 6 do 12 rokov a u dospievajúcich vo veku od 13 do 17 rokov bol typický
perorálny klírens (CL/F) 22,5 resp. 27,4 l/h u chlapcov a 16,4 resp. 21,3
l/h u dievčat. Bola pozorovaná veľká variabilita v expozícii jednotlivcov.
Údaje hlásené u detí mladších ako 6 rokov sú obmedzené.

Fixná kombinácia
Medzi liečivami Dironormu neboli popísané žiadne farmakokinetické
interakcie. Farmakokinetické parametre (AUC, Cmax, tmax, polčas) sa
nelíšili od tých, ktoré boli pozorované po podaní jednotlivých zložiek
oddelene.

Potrava neovplyvňuje gastrointestinálnu absorpciu Dironormu.

3. Predklinické údaje o bezpečnosti

S kombináciou lizinopril-amlodipín neboli vykonané predklinické štúdie.

Súvisiace s lizinoprilom
Predklinické údaje neodhaľujú na základe konvenčných štúdií všeobecnej
farmakológie, toxicity opakovaných dávok, genotoxicity a karcinogénneho
potenciálu žiadne zvláštne riziko pre ľudí.
Ukázalo sa, že ACE inhibítory ako trieda spúšťajú nežiaduci vplyv na
neskorší vývoj plodu, čo vedie k smrti plodu a vrodeným účinkom,
postihujúcim predovšetkým lebku. Boli hlásené aj fetotoxicita, spomalenie
vnútromaternicového rastu a neuzavretý ductus arteriosus. Predpokladá sa,
že tieto vývojové anomálie sú čiastočne zapríčinené priamym účinkom ACE
inhibítorov na renín-angiotenzínový systém plodu a čiastočne kvôli
ischémii, ktorá je dôsledkom hypotenzie matky a zníženia prietoku krvi
medzi plodom a placentou a dodávky kyslíka/živín do plodu.

Súvisiace s amlodipínom

/Reprodukčná toxikológia/
Reprodukčné štúdie u potkanov a myší ukázali pri dávkach približne 50 krát
vyšších ako sú maximálne odporúčané dávky u ľudí prepočítané na mg/kg
oddialený pôrod, predĺženie pôrodu a znížené prežívanie mláďat.

/Karcinogenéza, mutagenéza/
U potkanov a myší, ktoré dostávali počas 2 rokov amlodipín v potrave
v dávkach, vypočítaných na dennú úroveň dávok 0,5; 1,25 a 2,5 mg/kg/deň,
nepriniesli dôkazy o karcinogénnosti. Najvyššia dávka (u myší podobná
a u potkanov dvojnásobok* maximálnej odporúčanej klinickej dávky 10 mg/deň,
prepočítanej na mg/m2) bola blízka maximálnej tolerovanej dávke u myší, nie
však u potkanov.
Štúdie mutagénnosti neodhalili žiadne, s liečivom súvisiace účinky na
úrovni génov alebo chromozómov.

/Zhoršenie fertility/
Na fertilitu potkanov nemal amlodipín podávaný v dávkach až do 10 mg/kg/deň
(8 násobok* maximálnej odporúčanej dávky 10 mg/deň pre ľudí, prepočítanej
na mg/kg) (samcom počas 64 dní a samiciam počas 14 dní pred párením) žiadny
vplyv. V inej štúdii s potkanmi, v ktorej boli samci liečení amlodipín
bezylátom počas 30 dní v dávkach, porovnateľných s dávkami pre ľudí,
prepočítaných na mg/kg, boli zistené zníženia hladín folikuly stimulujúceho
hormónu a testosterónu, ako aj zníženie hustoty spermií a počtu vyzretých
spermií a Sertoliho buniek.

* Založené na hmotnosti pacienta 50 kg.


6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Zoznam pomocných látok

Mikrokryštalická celulóza, sodná soľ glykolátu škrobu (typ A),
magnéziumstearát.

6.2 Inkompatibility

Neaplikovateľné.

6.3 Čas použiteľnosti

2 roky.

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Uchovávajte pri teplote do 25 (C.
Uchovávajte v pôvodnom obale na ochranu pred svetlom a vlhkosťou.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

30 alebo 90 tabliet v bielom, PVC/PE/PVDC/Al blistroch v škatuli.

Nie všetky veľkosti balenia musia byť uvedené na trh.


5. Špeciálne opatrenia na likvidáciu a iné zaobchádzanie s liekom

Všetok nepoužitý liek a odpad z neho sa má zlikvidovať podľa národných
požiadaviek.


7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Gedeon Richter Plc.
Gyömrői út 19-21,
H-1103 Budapešť
Maďarsko


8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO

58/0144/12-S


9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/ PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU