Písomná informácia pre používateľov


Príloha č. 3 k rozhodnutiu o prevode registrácie lieku, ev. č. 2009/06483


PÍSOMNÁ INFORMÁCIA PRE POUŽÍVATEĽOV

SIMDAX 2,5 mg/ml
levosimendan
infúzny koncentrát

Pozorne si prečítajte celú písomnú informáciu skôr, ako začnete používať
Váš liek.
Túto písomnú informáciu si uschovajte. Možno bude potrebné, aby ste si ju
znovu prečítali.
Ak máte akékoľvek ďalšie otázky, obráťte sa na svojho lekára.
Ak začnete pociťovať akýkoľvek vedľajší účinok ako závažný alebo ak
spozorujete vedľajšie účinky, ktoré nie sú uvedené v tejto písomnej
informácii pre používateľov, povedzte to, prosím, svojmu lekárovi.


V tejto písomnej informácii pre používateľov sa dozviete:
1. Čo je Simdax a na čo sa používa
2. Skôr ako použijete Simdax
3. Ako používať Simdax
4. Možné vedľajšie účinky
5. Ako uchovávať Simdax
6. Ďalšie informácie


1. ČO JE SIMDAX A NA ČO SA POUŽÍVA

Simdax je koncentrovaná forma lieku, ktorá sa musí nariediť predtým, ako sa
podá vo forme infúzie do žíl.

Simdax zvyšuje čerpaciu silu srdca a znižuje napätie krvných ciev. Simdax
zníži prekrvenie vo Vašich pľúcach a uľahčí krvi a kyslíku dostať sa do
Vášho tela. Simdax pomôže zmierniť skrátené dýchanie spôsobené srdcovým
zlyhaním.

Simdax sa používa na liečbu srdcového zlyhania u ľudí, ktorí majú ťažkosti
s dýchaním napriek tomu, že užívajú iné lieky, aby sa ich telo zbavilo
nadbytočnej vody.


2. SKÔR AKO POUŽIJETE SIMDAX

Nepoužívajte Simdax:
- keď ste alergický (hypersenzitívny) na levosimendan alebo na ktorúkoľvek
z ďalších zložiek Simdaxu;
- keď máte veľmi nízky tlak krvi alebo abnormálne rýchly pulz;
- keď máte ťažké ochorenie obličiek alebo pečene;
- keď máte ochorenie srdca, ktoré sťažuje napĺňanie alebo vyprázdňovanie
srdca;
- ak Vám lekár povedal, že máte alebo ste mali abnormálny pulz, ktorý sa
volá /Torsades de Pointes/.

Buďte zvlášť opatrný pri používaní Simdaxu:
- ak máte akékoľvek ochorenie obličiek alebo pečene;
- ak máte nízky počet krviniek alebo bolesť na hrudníku;
- ak máte abnormálne rýchly pulz, abnormálny srdcový rytmus alebo Vám lekár
povedal, že máte fibriláciu predsiení alebo abnormálne nízku koncentráciu
draslíka v krvi, lekár použije Simdax s veľkou opatrnosťou.

Ak máte niektorú z vyššie uvedených chorôb alebo príznakov, informujte
o tom lekára ešte pred podaním Simdaxu.

Simdax sa nemá podávať deťom a mladistvým do 18 rokov.


Používanie iných liekov

Ak užívate alebo ste v poslednom čase užívali ešte iné lieky, vrátane
liekov, ktorých výdaj nie je viazaný na lekársky predpis, oznámte to,
prosím, svojmu lekárovi.

Ak Vám boli podané do žíl iné lieky na liečbu ochorenia srdca, Váš krvný
tlak môže po podaní Simdaxu klesnúť.


Tehotenstvo a dojčenie

Pred použitím Simdaxu požiadajte lekára o radu, ak ste tehotná, alebo si
myslíte, že môžete byť tehotná. Nie je známe, či Simdax môže mať účinok na
Vaše dieťa. Lekár musí zvážiť, či prínos lieku pre Vás prevýši možné riziko
pre dieťa.

Nie je známe, či Simdax prechádza do materského mlieka. Preto počas
používania Simdaxu nedojčite. Skôr ako začnete užívať akýkoľvek liek,
poraďte sa so svojím lekárom alebo lekárnikom.

Dôležité informácie o niektorých zložkách Simdaxu
Tento liek obsahuje malé množstvá etanolu (alkohol), menej ako 100 mg/ml.


3. AKO POUŽÍVAŤ SIMDAX

Simdax sa Vám podá ako infúzia (kvapkanie) do Vašich žíl. Z tohto dôvodu sa
Vám Simdax bude podávať iba v nemocnici, kde Vás môže sledovať lekár. Lekár
rozhodne o tom, aká dávka Simdaxu sa Vám podá. Lekár bude hodnotiť Vašu
odpoveď na liečbu Simdaxom (napríklad meraním frekvencie Vášho srdca,
krvného tlaku, EKG a tým, ako sa cítite). V prípade potreby môže lekár
zmeniť dávku Simdaxu. Lekár Vás bude sledovať 3 až 5 dní po ukončení
podávania Simdaxu.

Môže sa Vám podať rýchla infúzia trvajúca 10 minút, po ktorej bude
nasledovať pomalšia infúzia trvajúca až 24 hodín.
Lekár bude z času na čas kontrolovať, ako na Simdax reagujete. Keď Váš tlak
krvi klesne alebo Vaše srdce začne biť rýchlejšie, alebo keď sa necítite
dobre, môže lekár spomaliť rýchlosť infúzie. Oznámte lekárovi alebo
zdravotnej sestre, ak cítite, že Vaše srdce začalo tĺcť rýchlejšie, ak ste
omámený alebo ak cítite, že účinok Simdaxu je veľmi silný alebo veľmi
slabý.

Ak lekár zváži, že potrebujete viac Simdaxu a ak nemáte vedľajšie účinky,
môže zvýšiť rýchlosť infúzie.

Lekár bude pokračovať v podávaní infúzie Simdaxu tak dlho, ako to bude
potrebné na podporu Vášho srdca. Zvyčajne je to 24 hodín.

Po ukončení infúzie Simdaxu bude jeho účinok na Vaše srdce trvať najmenej
24 hodín. Účinok môže pretrvávať 7 až 9 dní po ukončení infúzie.

Ak ste dostali viac Simdaxu, ako ste mali dostať
Ak sa Vám podá príliš veľa Simdaxu, Váš krvný tlak sa môže znížiť a pulz sa
môže zrýchliť. Váš lekár vie, ako tento stav liečiť.


4. MOŽNÉ VEDĽAJŠIE ÚČINKY

Tak ako všetky lieky, aj Simdax môže spôsobovať vedľajšie účinky, hoci sa
neprejavia u každého.

Veľmi časté vedľajšie účinky (/môžu postihnúť viac ako 1 z/ /10 ľudí/ ) sú:
abnormálne rýchly pulz
bolesť hlavy
pokles tlaku krvi.

Časté vedľajšie účinky (/môžu postihnúť menej ako 1 z/ /10 ale viac ako 1 zo/
/100 ľudí)/ sú:
nízka koncentrácia draslíka v krvi
nespavosť
závrat
abnormálny tlkot srdca nazývaný fibrilácia predsiení (časť srdca rýchle
kmitá namiesto správneho tlkotu)
extrasystoly (poruchy srdcového rytmu)
srdcové zlyhanie
nedostatočné zásobenie srdca kyslíkom
nutkanie na vracanie
zápcha
hnačka
vracanie
nízky počet krviniek.

U pacientov, ktorým sa podal Simdax, sa hlásil abnormálny tlkot srdca,
nazývaný fibrilácia komôr (časť srdca rýchle kmitá namiesto správneho
tlkotu).

Informujte, prosím, okamžite lekára, ak sa u Vás vyskytnú vedľajšie účinky.
Lekár môže znížiť rýchlosť infúzie Simdaxu, alebo ju ukončiť.

Ak začnete pociťovať akýkoľvek vedľajší účinok ako závažný alebo ak
spozorujete vedľajšie účinky, ktoré nie sú uvedené v tejto písomnej
informácii pre používateľov, povedzte to, prosím, svojmu lekárovi.


5. AKO UCHOVÁVAŤ SIMDAX

Uchovávajte mimo dosahu a dohľadu detí.

Uchovávajte v chladničke pri teplote (2 (C - 8 (C).
Neuchovávajte v mrazničke.
Nepoužívajte Simdax po dátume exspirácie, ktorý je uvedený na škatuli.

Uchovávanie a čas použitia po zriedení nesmie nikdy presiahnuť 24 hodín.


6. ĎALŠIE INFORMÁCIE


Čo Simdax obsahuje

Liečivo Simdaxu je levosimendan 2,5 mg/ml.
Ďalšie zložky sú: povidón, bezvodá kyselina citrónová a etanol.

Ako vyzerá Simdax a obsah balenia

Simdax je číry, žltý alebo oranžový roztok na zriedenie pred podaním.



Veľkosť balenia

1, 4, 10 injekčných liekoviek (sklo typu I) po 5 ml
1, 4, 10 injekčných liekoviek (sklo typu I) po 10 ml

Nie všetky veľkosti balenia musia byť uvedené na trh.



Držiteľ rozhodnutia o registrácii

Orion Corporation
Orionintie 1
FI-02200 Espoo
Fínsko

Výrobca
Orion Corporation
Orionintie 1
FI-02200 Espoo
Fínsko

Ak potrebujete akúkoľvek informáciu o tomto lieku, kontaktujte, prosím,
miestneho zástupcu držiteľa rozhodnutia o registrácii.


Táto písomná informácia pre používateľov bola naposledy schválená
v septembri 2009.



----------------------------------------------------------------------------
--------------------------------

Nasledujúca informácia je určená len pre lekárov a zdravotníckych
pracovníkov:

SIMDAX 2,5 mg/ml
infúzny koncentrát


Inštrukcie na použitie a zaobchádzanie

Simdax 2,5 mg/ml, infúzny roztok, je určený iba na jednorazové použitie.
Tak ako u všetkých parenterálnych liekov, pred podaním vizuálne
skontrolujte nariedený roztok a overte, či sa v ňom nenachádzajú častice
a či nedošlo k zmene sfarbenia roztoku.
. Na prípravu infúzie s koncentráciou 0,025 mg/ml zmiešajte 5 ml
infúzneho koncentrátu Simdax 2,5 mg/ml s 500 ml 5 % roztoku glukózy.
. Na prípravu infúzie s koncentráciou 0,05 mg/ml zmiešajte 10 ml
infúzneho koncentrátu Simdax 2,5 mg/ml s 500 ml 5 % roztoku glukózy.

Dávkovanie a spôsob podávania

Simdax je určený len na použitie v nemocnici. Jeho podávanie je možné iba
v nemocničnom zariadení s adekvátnym monitorovacím prístrojovým vybavením
a skúsenosťami s použitím inotropných liekov.

Simdax sa musí pred podaním zriediť.
Infúzia je len na intravenózne použitie a môže sa podať do periférnej alebo
centrálnej žily.

Informácie o dávkovaní: pozri súhrn charakteristických vlastností lieku.

Súhrn charakteristických vlastnosti lieku


Príloha č. 2 k rozhodnutiu o prevode registrácie lieku, ev. č. 2009/06483


SÚHRN CHARAKTERISTICKÝCH VLASTNOSTÍ LIEKU


1. NÁZOV LIEKU




SIMDAX 2,5 mg/ml



2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE

Každý ml infúzneho koncentrátu obsahuje 2,5 mg levosimendanu.

Jedna 5 ml injekčná liekovka obsahuje 12,5 mg levosimendanu.
Jedna 10 ml injekčná liekovka obsahuje 25 mg levosimendanu.

Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.


3. LIEKOVÁ FORMA

Infúzny koncentrát
Číry žltý alebo oranžový roztok na zriedenie pred podaním.


4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikácie

Simdax je indikovaný na krátkodobú liečbu akútne dekompenzovaného ťažkého
chronického srdcového zlyhania v situáciách, kde konvenčná liečba nie je
dostatočná a v prípadoch, kde je potrebný inotropný účinok (pozri časť
5.1).

4.2 Dávkovanie a spôsob podávania

Simdax je určený len na použitie v nemocnici. Jeho podávanie je možné iba v
nemocničnom zariadení s adekvátnym monitorovacím prístrojovým vybavením a
skúsenosťami s použitím inotropných liekov.

/Spôsob podávania/
Simdax sa musí pred podaním zriediť (pozri časť 6.6).

Infúzia je len na intravenózne použitie a môže sa podať do periférnej alebo
centrálnej žily.

/Dávkovanie/
Dávka a dĺžka liečby sa má určiť individuálne podľa klinického stavu a
odpovede pacienta.

Liečba sa má začať úvodnou dávkou 6 – 12 µg/kg, podávanou v infúzii
trvajúcej 10 minút, po nej má nasledovať kontinuálna infúzia s rýchlosťou
0,1 µg/kg/min (pozri časť 5.1). Pacientom, ktorým sa na začiatku infúzie
súčasne podávajú intravenózne vazodilatanciá alebo inotropné látky alebo
ich kombinácia, sa odporúča podať nižšiu úvodnú dávku 6 µg/kg. Vyššie
úvodné dávky v rámci horeuvedeného intervalu vyvolajú silnejšiu
hemodynamickú odpoveď, ktorá môže byť spojená s prechodne zvýšeným výskytom
nežiaducich reakcií. Odpoveď pacienta sa má vyhodnotiť po úvodnej dávke
alebo v priebehu 30 až 60 minút po začiatku kontinuálnej infúzie a podľa
klinického stavu. Pri nadmernej odpovedi (hypotenzia, tachykardia) sa
rýchlosť infúzie môže znížiť na 0,05 µg/kg/min alebo infúzia prerušiť
(pozri časť 4.4). Ak je úvodná dávka tolerovaná a je potrebný zvýšený
hemodynamický účinok, rýchlosť infúzie sa môže zvýšiť na 0,2 µg/kg/min.

Odporúčaná dĺžka infúzie u pacientov s akútne dekompenzovaným ťažkým
chronickým srdcovým zlyhaním je 24 hodín. Po prerušení infúzie Simdaxu sa
nepozorovali žiadne príznaky vývoja tolerancie alebo rebound fenoménu.
Hemodynamické účinky pretrvávajú najmenej 24 hodín a môžu sa pozorovať až
do 9 dní po ukončení 24-hodinovej infúzie (pozri časť 4.4).

Skúsenosti s opakovaným podávaním Simdaxu sú obmedzené. Skúsenosti so
súčasným použitím vazoaktívnych látok, vrátane inotropných látok
(s výnimkou digoxínu), sú obmedzené. V programe REVIVE sa nižšia úvodná
dávka (6 µg/kg) podávala v prípade súčasnej liečby vazoaktívnymi látkami
(pozri časti 4.4, 4.5 a 5.1).


/Monitorovanie liečby/

V súlade s bežnou lekárskou praxou sa musí počas liečby monitorovať EKG,
krvný tlak, srdcová frekvencia a merať množstvo vylúčeného moču.

Monitorovanie týchto parametrov sa odporúča minimálne 3 dni po ukončení
infúzie alebo kým sa stav pacienta klinicky nestabilizuje (pozri časť 4.4).
U pacientov s miernou až stredne ťažkou poruchou funkcie obličiek alebo
s miernou až stredne ťažkou poruchou funkcie pečene sa odporúča
monitorovanie minimálne 5 dní.

/Starší pacienti/
U starších pacientov nie je potrebná úprava dávky.

/Porucha funkcie obličiek/
Simdax sa musí používať s opatrnosťou u pacientov s miernou až stredne
ťažkou poruchou funkcie obličiek. Pacientom s ťažkou poruchou funkcie
obličiek (klírens kreatinínu < 30 ml/min) sa Simdax nesmie podávať (pozri
časti 4.3, 4.4 a 5.2).


/Porucha funkcie pečene/

Simdax sa musí používať s opatrnosťou u pacientov s miernou až stredne
ťažkou poruchou funkcie pečene, avšak úprava dávky u týchto pacientov nie
je potrebná. Pacientom s ťažkou poruchou funkcie pečene sa Simdax nesmie
podávať (pozri časti 4.3, 4.4 a 5.2).

/Deti/
Simdax sa nemá podávať deťom a mladistvým do 18 rokov (pozri časti 4.4. a
5.2.).

V tabuľke 1 sú uvedené podrobné informácie o rýchlosti infúzie pre úvodné a
udržiavacie infúzne dávky Simdaxu nariedeného na koncentráciu 0,05 mg/ml:



Tabuľka 1


|Hmotnosť|Rýchlosť úvodnej |Rýchlosť udržiavacej infúzie |
|pacienta|dávky podávanej ako|(ml/h) |
|(kg) |10 min infúzia | |
| |(ml/h) | |
| |Úvodná |Úvodná |0,05 |0,1 |0,2 |
| |dávka 6 |dávka 12 |µg/kg/min |µg/kg/min |µg/kg/min |
| |µg/kg |µg/kg | | | |
|40 |29 |58 |2 |5 |10 |
|50 |36 |72 |3 |6 |12 |
|60 |43 |86 |4 |7 |14 |
|70 |50 |101 |4 |8 |17 |
|80 |58 |115 |5 |10 |19 |
|90 |65 |130 |5 |11 |22 |
|100 |72 |144 |6 |12 |24 |
|110 |79 |158 |7 |13 |26 |
|120 |86 |173 |7 |14 |29 |


V tabuľke 2 sú uvedené podrobné informácie o rýchlosti infúzie pre úvodné a
udržiavacie infúzne dávky Simdaxu, nariedeného na koncentráciu 0,025 mg/ml:


Tabuľka 2

|Hmotnosť|Rýchlosť úvodnej |Rýchlosť udržiavacej dávky (ml/h)|
|pacienta|dávky podávanej ako| |
|(kg) |10 min infúzia | |
| |(ml/h) | |
| |Úvodná |Úvodná |0,05 |0,1 |0,2 |
| |dávka 6 |dávka 12 |µg/kg/min |µg/kg/min |µg/kg/min |
| |µg/kg |µg/kg | | | |
|40 |58 |115 |5 |10 |19 |
|50 |72 |144 |6 |12 |24 |
|60 |86 |173 |7 |14 |29 |
|70 |101 |202 |8 |17 |34 |
|80 |115 |230 |10 |19 |38 |
|90 |130 |259 |11 |22 |43 |
|100 |144 |288 |12 |24 |48 |
|110 |158 |317 |13 |26 |53 |
|120 |173 |346 |14 |29 |58 |


4.3 Kontraindikácie

Precitlivenosť na levosimendan alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok.
Ťažká hypotenzia a tachykardia (pozri časti 4.4 a 5.1). Významné mechanické
prekážky ovplyvňujúce plnenie alebo výtok z komôr, alebo oboje. Ťažká
porucha funkcie obličiek (klírens kreatinínu < 30 ml/min) a ťažká porucha
funkcie pečene. Anamnéza arytmie typu /torsades de pointes/.

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Počiatočným hemodynamickým účinkom levosimendanu môže byť zníženie
systolického a diastolického krvného tlaku, preto sa má levosimendan
používať s opatrnosťou u pacientov s nízkym systolickým alebo diastolickým
tlakom krvi na začiatku liečby alebo s rizikom hypotenznej epizódy.
U týchto pacientov sa odporúčajú konzervatívnejšie dávkovacie režimy.
Lekári majú upraviť dávku a trvanie liečby tak, aby zodpovedali klinickému
stavu a odpovedi pacienta na liečbu (pozri časti 4.2, 4.5 a 5.1).

Pred infúziou levosimendanu sa má upraviť ťažká hypovolémia. Ak sa
spozorujú mimoriadne zmeny tlaku krvi alebo srdcovej frekvencie, rýchlosť
infúzie sa má znížiť alebo sa má infúzia prerušiť.

Nestanovila sa presná doba trvania všetkých hemodynamických účinkov, avšak
hemodynamické účinky vo všeobecnosti pretrvávajú 7-10 dní. Je to čiastočne
spôsobené prítomnosťou aktívnych metabolitov, ktoré dosahujú maximálne
plazmatické koncentrácie asi 48 hodín po ukončení infúzie. Odporúča sa
neinvazívne monitorovanie pacienta minimálne 4-5 dní po ukončení infúzie.
Odporúča sa, aby monitorovanie pokračovalo dovtedy, kým zníženie tlaku krvi
nedosiahne maximum a tlak krvi sa nezačne opäť zvyšovať. Ak sú akékoľvek
príznaky pokračujúceho znižovania tlaku krvi, pacienta je potrebné
monitorovať dlhšie ako 5 dní. Monitorovanie však môže byť kratšie ako 5
dní, ak je pacient klinicky stabilný. U pacientov s miernou až stredne
ťažkou poruchou funkcie obličiek a u pacientov s miernou až stredne ťažkou
poruchou funkcie pečene môže byť potrebné predĺženie obdobia monitorovania.

Simdax sa má podávať so zvýšenou opatrnosťou pacientom s miernou až stredne
ťažkou poruchou funkcie obličiek. U pacientov s poruchou funkcie obličiek
sú k dispozícii iba obmedzené údaje o vylučovaní aktívnych metabolitov.
Porucha funkcie obličiek môže viesť k zvýšeným koncentráciám metabolitov,
čo môže mať za následok výraznejší a predĺžený hemodynamický účinok (pozri
časť 5.2).

Simdax sa má podávať so zvýšenou opatrnosťou pacientom s miernou až stredne
ťažkou poruchou funkcie pečene. Poškodenie funkcie pečene môže viesť
k predĺženej expozícii aktívnym metabolitom, čo môže mať za následok
výraznejší a predĺžený hemodynamický účinok (pozri časť 5.2).

Infúzia Simdaxu môže spôsobiť zníženie koncentrácie sérového draslíka. Pred
podaním Simdaxu sa preto majú upraviť nízke koncentrácie sérového draslíka
a počas liečby sa majú monitorovať. Tak ako u iných liekov používaných na
liečbu srdcového zlyhania, aj podanie infúzie Simdaxu môže viesť k zníženiu
hematokritu a hladiny hemoglobínu. Pacientom s ischemickou chorobou srdca a
súčasnou anémiou sa má preto Simdax podávať s opatrnosťou.

Infúzia Simdaxu sa má používať s opatrnosťou u pacientov s tachykardiou,
fibriláciou predsiení s rýchlou odpoveďou komôr alebo potenciálne život
ohrozujúcimi arytmiami.

Skúsenosti s opakovaným podávaním Simdaxu sú obmedzené. Skúsenosti so
súčasným použitím vazoaktívnych látok, vrátane inotropných látok
(s výnimkou digoxínu), sú obmedzené. U každého pacienta sa má individuálne
zhodnotiť pomer prínosu a rizika liečby.

Simdax sa má podávať s opatrnosťou a za starostlivého monitorovania EKG
pacientom s prebiehajúcou koronárnou ischémiou, s dlhým QTc intervalom bez
ohľadu na jeho etiológiu alebo pri súčasnom podávaní s liekmi predlžujúcimi
QTc interval (pozri časť 4.9).

Použitie levosimendanu pri kardiogénnom šoku sa neštudovalo. Nie sú
dostupné informácie o použití Simdaxu pri nasledujúcich ochoreniach:
reštrikčná kardiomyopatia, hypertrofická kardiomyopatia, ťažká
insuficiencia mitrálnej chlopne, ruptúra myokardu, srdcová tamponáda a
infarkt pravej komory.

Simdax sa nemá podávať deťom, pretože sú iba obmedzené skúsenosti s jeho
použitím u detí a mladistvých do 18 rokov.

Obmedzené skúsenosti s podávaním Simdaxu sú u pacientov so srdcovým
zlyhaním, po chirurgickom výkone a pri ťažkom srdcovom zlyhaní u pacientov
čakajúcich na transplantáciu srdca.

4.5 Liekové a iné interakcie

V súlade s bežnou lekárskou praxou sa má levosimendan používať
s opatrnosťou, keď sa podáva s inými intravenóznymi vazoaktívnymi látkami
vzhľadom na potenciálne zvýšené riziko hypotenzie (pozri časť 4.4).

Pri populačnej analýze pacientov užívajúcich digoxín a Simdax sa
nespozorovali žiadne farmakokinetické interakcie. Infúzia Simdaxu sa môže
použiť bez straty terapeutickej účinnosti u pacientov užívajúcich
betablokátory. Pri súčasnom podaní levosimendanu a izosorbidmononitrátu
zdravým dobrovoľníkom sa zistila signifikantná potenciácia ortostatickej
hypotenzie.

4.6 Gravidita a laktácia

/Gravidita/
Nie sú žiadne skúsenosti s podávaním levosimendanu gravidným ženám. Štúdie
na zvieratách preukázali toxické účinky na reprodukciu (pozri časť 5.3).
Z tohto dôvodu sa smie podať levosimendan gravidným ženám iba vtedy, ak
prínos pre matku preváži možné riziko pre plod.

/Laktácia/
Nie je známe, či sa levosimendan vylučuje do materského mlieka. Štúdie na
potkanoch preukázali exkréciu levosimendanu do materského mlieka, preto
ženy, ktorým sa podáva levosimendan, nemajú dojčiť.

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Netýka sa.

4.8 Nežiaduce účinky

V placebom kontrolovaných klinických štúdiách u pacientov s akútne
dekompenzovaným ťažkým chronickým srdcovým zlyhaním (program REVIVE) malo
nežiaduce reakcie 53 % pacientov. Najčastejšie z nich boli komorová
tachykardia, hypotenzia a bolesť hlavy.

V dobutamínom kontrolovanej klinickej štúdii u pacientov s akútne
dekompenzovaným ťažkým chronickým srdcovým zlyhaním (SURVIVE) malo
nežiaduce reakcie 18 % pacientov, najčastejšie z nich boli komorová
tachykardia, fibrilácia predsiení, hypotenzia, komorové extrasystoly,
tachykardia a bolesť hlavy.

V tabuľke 3 sú uvedené nežiaduce reakcie pozorované minimálne u 1 %
pacientov počas klinických skúšok REVIVE I, REVIVE II, SURVIVE, LIDO,
RUSSLAN, 300105 a 3001024. Ak bol výskyt ktorejkoľvek udalosti
v individuálnej štúdii vyšší, ako sa pozoroval v iných štúdiách, potom sa
vyšší výskyt uvádza v tabuľke.

Udalosti s aspoň možným súvisom s levosimendanom sú uvedené podľa triedy
orgánového systému a frekvencie za použitia nasledovnej konvencie: veľmi
časté (? 1/10), časté (? 1/100 až < 1/10).


Tabuľka 3

|Súhrn nežiaducich reakcií |
|Klinická štúdia SURVIVE, program REVIVE a klinické |
|kombinované štúdie LIDO/RUSSLAN/300105/3001024 |
|Orgánový systém |Frekvencia |Nežiaduci účinok |
|Poruchy metabolismu a |časté |hypokaliémia |
|výživy | | |
|Psychické poruchy |časté |nespavosť |
|Poruchy nervového |veľmi časté |bolesť hlavy |
|systému | | |
| |časté |závrat |
|Poruchy srdca |veľmi časté |komorová |
| | |tachykardia |
| |časté |fibrilácia |
| | |predsiení |
| | |tachykardia |
| | |komorové |
| | |extrasystoly |
| | |srdcové zlyhanie |
| | |ischémia myokardu |
| | |extrasystoly |
|Cievne poruchy |veľmi časté |hypotenzia |
|Gastrointestinálne |časté |nauzea |
|poruchy | | |
| | |konstipácia |
| | |hnačka |
| | |vracanie |
|Vyšetrenia |časté |znížený hemoglobín |


Post-marketingové nežiaduce reakcie
Po uvedení lieku do klinickej praxe sa u pacientov, ktorým sa podal Simdax,
hlásila fibrilácia komôr.

4.9 Predávkovanie

Predávkovanie Simdaxom môže vyvolať hypotenziu a tachykardiu. V klinických
štúdiách so Simdaxom sa hypotenzia úspešne liečila vazopresorickými látkami
(napr. dopamín u pacientov s kongestívnym zlyhaním srdca a adrenalín u
pacientov po kardiochirurgickom zákroku). Excesívny pokles plniaceho tlaku
srdca môže obmedziť odpoveď na Simdax a môže sa liečiť parenterálnym
podaním tekutín. Vysoké dávky (0,4 µg/kg/min a vyššie) a infúzie trvajúce
dlhšie ako 24 hodín zvyšujú srdcovú frekvenciu a sú niekedy spojené
s predĺžením QTc intervalu. V prípade predávkovania Simdaxom sa má
zabezpečiť nepretržité monitorovanie EKG, opakované stanovenie sérových
hladín elektrolytov a invazívne hemodynamické monitorovanie. Predávkovanie
Simdaxom vedie k zvýšeniu plazmatických koncentrácií aktívneho metabolitu,
čo môže mať za následok výraznejší a predĺžený účinok na srdcovú
frekvenciu, vyžadujúci zodpovedajúce predĺženie obdobia sledovania
pacienta.


5. FARMAKOLGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: kardiaká, iné kardiotoniká (kalciové
senzibilizátory)
ATC kód: C01CX08

/Farmakodynamické účinky/
Levosimendan zvyšuje citlivosť kontraktilných proteínov na kalcium väzbou
na kardiálny troponín C kalcium-dependentným spôsobom. Levosimendan zvyšuje
kontrakčnú silu, ale nezhoršuje relaxáciu komôr. Okrem toho levosimendan
otvára ATP-senzitívne draslíkové kanály v hladkej svalovine ciev a tým
vyvoláva vazodilatáciu systémových a koronárnych arteriálnych rezistentných
ciev a systémových kapacitných žíl. Levosimendan je selektívny inhibítor
fosfodiesterázy III /in vitro/. Význam tohto javu v terapeutických
koncentráciách nie je jasný. U pacientov so srdcovým zlyhaním vedú
pozitívne inotropné a vazodilatačné účinky levosimendanu k zvýšeniu
kontrakčnej sily a redukcii “preload“ aj “afterload“ aj sťahu, bez opačného
ovplyvnenia diastolickej funkcie. Levosimendan aktivuje stuhnutý myokard
u pacientov po perkutánnej transluminálnej koronárnej angioplastike alebo
trombolýze.

Štúdie hemodynamiky u zdravých dobrovoľníkov a u pacientov so stabilným
a nestabilným srdcovým zlyhaním preukázali od dávky závislý účinok
levosimendanu podaného intravenózne ako úvodná dávka (3 µg/kg až 24 µg/kg)
a ako udržiavacia infúzia (0,05 až 0,2 µg/kg/min). V porovnaní s placebom
levosimendan zvýšil srdcový výdaj, vývrhový objem, ejekčnú frakciu
a srdcovú frekvenciu a znížil systolický krvný tlak, diastolický krvný
tlak, pľúcny kapilárny tlak v zaklinení, tlak v pravej predsieni
a periférny cievny odpor.

Infúzia Simdaxu zvyšuje u pacientov po chirurgickom zákroku na koronárnych
tepnách prietok krvi v koronárnom riečišti a zlepšuje perfúziu myokardu
u pacientov so srdcovým zlyhaním. Tieto priaznivé účinky sa dosiahnu bez
signifikantného zvýšenia spotreby kyslíka v myokarde. Liečba infúziou
Simdaxom u pacientov s kongestívnym srdcovým zlyhaním významne znižuje
cirkulujúce hladiny endotelínu-1. Pri odporúčaných rýchlostiach infúzie
nezvyšuje plazmatické hladiny katecholamínov.


/Klinické štúdie/

Simdax sa hodnotil v klinických skúškach zahŕňajúcich viac ako 2800
pacientov so srdcovým zlyhaním. Účinnosť a bezpečnosť Simdaxu na liečbu
akútne dekompenzovaného ťažkého chronického srdcového zlyhania sa stanovila
v nasledujúcich randomizovaných, dvojito zaslepených nadnárodných
klinických skúškach:

Program REVIVE

/REVIVE I/

V dvojito zaslepenej, placebom kontrolovanej pilotnej štúdii u 100
pacientov s akútne dekompenzovaným ťažkým chronickým srdcovým zlyhaním,
ktorým sa podala 24-hodinová infúzia Simdaxu, bol priaznivý účinok
(hodnotený ako klinický kombinovaný koncový ukazovateľ) vyšší u pacientov,
ktorým sa podal Simdax, v porovnaní s tými, ktorí dostali placebo
a štandardnú starostlivosť.


/REVIVE II/

Dvojito zaslepená, placebom kontrolovaná kľúčová štúdia u 600 pacientov,
ktorým sa podala 10-minútová úvodná dávka 6 až 12 µg/kg, po ktorej
nasledovala protokolom špecifikovaná postupná titrácia levosimendanu
0,05 µg/kg až 0,2 µg/kg/min trvajúca až 24 hodín, preukázala zlepšenie
klinického stavu pacientov s akútne dekompenzovaným chronickým srdcovým
zlyhaním dyspnoickým po intravenóznej diuretickej liečbe.

Klinický program REVIVE bol dizajnovaný tak, aby sa pri liečbe akútne
dekompenzovaného ťažkého chronického srdcového zlyhania porovnala účinnosť
levosimendanu a štandardnej starostlivosti oproti placebu a štandardnej
starostlivosti.

Na základe vstupných kritérií boli do programu zaradení hospitalizovaní
pacienti s akútne dekompenzovaným ťažkým chronickým srdcovým zlyhaním,
ejekčnou frakciou ľavej komory ? 35 % v priebehu predchádzajúcich
12 mesiacov a s kľudovým dyspnoe. Akceptovali sa akékoľvek východiskové
liečby s výnimkou intravenózne podávaného milrinonu. Medzi exklúzne
kritéria patrila ťažká obštrukcia výtoku z komôr, kardiogénny šok,
systolický krvný tlak ? 90 mmHg alebo srdcová frekvencia ? 120 úderov za
minútu (pretrvávajúca aspoň 5 minút) alebo potreba mechanickej ventilácie.

Výsledky primárneho koncového ukazovateľa preukázali, že u väčšej časti
pacientov došlo k zlepšeniu a u menšej časti pacientov k zhoršeniu stavu
(hodnota p = 0,015), keď sa výsledky hodnotili klinickým kombinovaným
koncovým ukazovateľom odrážajúcim pretrvávajúce prínosy pre klinický stav
pacientov po 6 hodinách, 24 hodinách a 5 dňoch. V porovnaní s placebom
a štandardnou starostlivosťou bol nátriuretický peptid typu B signifikantne
redukovaný po 24 hodinách aj 5 po dňoch (hodnota p = 0,001).

Skupina so Simdaxom mala po 90 dňoch nepatrne vyššiu úmrtnosť v porovnaní
s kontrolnou skupinou (15 % proti 12 %), aj keď nie signifikantne. /Post/
/hoc/ analýzy identifikovali ako faktory zvyšujúce riziko mortality
východiskový systolický tlak krvi < 100 mmHg alebo východiskový diastolický
tlak krvi < 60 mmHg.

SURVIVE
V multicentrickej paralelnej štúdii, dvojito zaslepenej metódou “double-
dummy“, porovnávajúcej levosimendan s dobutamínom sa hodnotila mortalita na
180. deň u 1327 pacientov s akútne dekompenzovaným ťažkým chronickým
srdcovým zlyhaním, ktorí potrebovali ďalšiu liečbu po neadekvátnej odpovedi
na intravenózne diuretiká alebo vazodilatanciá. Populácia pacientov bola
spravidla podobná pacientom v štúdii REVIVE II. Boli však zaradení pacienti
bez predchádzajúceho zlyhania srdca v anamnéze (t. j. akútny infarkt
myokardu), ako aj pacienti vyžadujúci mechanickú ventiláciu. Približne 90 %
zaradených pacientov malo kľudové dyspnoe.

Výsledky SURVIVE nepreukázali štatisticky signifikantný rozdiel medzi
levosimendanom a dobutamínom pri hodnotení mortality z akýchkoľvek príčin
po 180 dňoch {Hazard Ratio = 0,91 (95 % CI [0,74, 1,13] hodnota
p = 0,401)}. Avšak na 5. deň preukázal levosimendan nižšiu mortalitu (4 %)
/v porovnaní s/ dobutamínom (6 %). Táto výhoda pretrvávala počas 31-dňového
obdobia (12 % pri levosimendane /versus/ 14 % pri dobutamíne) a bola
najvýznamnejšia u tých pacientov, ktorým sa na začiatku liečby podávali
betablokátory. V oboch hodnotených skupinách mali pacienti s nízkym
východiskovým tlakom krvi vyššiu úmrtnosť ako pacienti s vyšším
východiskovým tlakom krvi.

LIDO
Preukázalo sa, že podávanie levosimendanu vedie k zvýšeniu kardiálneho
výdaja a systolického objemu ako aj k zníženiu pľúcneho kapilárneho tlaku
v zaklínení, priemerného arteriálneho tlaku a celkovej periférnej
rezistencie v závislosti od dávky.

V dvojito zaslepenej multicentrickej štúdii 203 pacientov so srdcovým
zlyhaním so závažne nízkym srdcovým výdajom (ejekčná frakcia ? 0,35,
kardiálny index < 2,5 l/min/m2, pľúcny kapilárny tlak v zaklínení (PCWP)
> 15 mmHg) s potrebou inotropnej podpory dostávalo levosimendan (úvodná
dávka 24 µg/kg počas 10 minút s následnou kontinuálnou infúziou 0,1-0,2
µg/kg/min) alebo dobutamín (5-10 µ/kg/min) počas 24 hodín. Etiológia
srdcového zlyhania bola ischemická choroba u 47 % pacientov, idiopatická
dilatačná kardiomyopatia u 45 % pacientov. U 76 % pacientov sa vyskytlo
kľudové dyspnoe. Hlavné kritérium pre vylúčenie zo štúdie bol systolický
tlak nižší ako 90 mmHg a srdcová frekvencia nad 120/min. Primárnym cieľom
bolo zvýšenie srdcového výdaja o minimálne 30 % a súčasné zníženie PCWP
o minimálne 5 % za 24 hodín. Tieto hodnoty sa dosiahli u 28 % pacientov
liečených levosimendanom oproti 15 % pacientov liečených dobutamínom
(p = 0,025). K zlepšeniu dušnosti došlo u 68 % symptomatických pacientov
liečených levosimendanom oproti 59 % pacientov liečených dobutamínom. Skóre
únavy sa zlepšilo u 63 % pacientov liečených levosimendanom a u 47 %
pacientov liečených dobutamínom. Celková mortalita do 31. dňa bola 7,8 % po
liečbe levosimendanom a 17 % po liečbe dobutamínom.

RUSSLAN
V ďalšej dvojito zaslepenej multicentrickej štúdii, primárne zameranej na
vyhodnotenie bezpečnosti, sa podával po dobu 6 hodín levosimendan alebo
placebo 504 pacientom s dekompenzovaným srdcovým zlyhaním po akútnom
infarkte myokardu, ktorí vyžadovali inotropnú podporu. Nezistili sa
signifikantné rozdiely vo výskyte hypotenzie a ischémie medzi liečebnými
skupinami.

Pri retrospektívnej analýze štúdií LIDO a RUSSLAN sa nepozorovali nežiaduce
účinky z hľadiska prežívania po dobu až 6 mesiacov.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

/Všeobecne/
Farmakokinetika levosimendanu je lineárna v terapeutickom dávkovacom
rozsahu 0,05 - 0,2 µg/kg/min.

/Distribúcia/
Distribučný objem levosimendanu (Vss) je približne 0,2 l/kg. 97 až 98 %
levosimendanu sa viaže na plazmatické bielkoviny, primárne na albumín.
U pacientov bola priemerná hodnota väzby metabolitu OR-1855 na proteíny
39 % a metabolitu OR-1896 42 %.

/Metabolizmus/
Levosimendan sa kompletne metabolizuje, do moču a stolice sa vylučuje
zanedbateľné množstvo nezmenenej materskej látky. Levosimendan sa primárne
metabolizuje konjugáciou na cyklický alebo N-acetylovaný cysteínglycín
a konjugáty glycínu. Približne 5 % podanej dávky sa metabolizuje v črevách
redukciou na aminofenylpyridazinón (OR-1855), ktorý sa po reabsorpcii
metabolizuje N-acetyltransferázou na aktívny metabolit (OR-1896). Stupeň
acetylácie je geneticky podmienený. U rýchlych acetylátorov je koncentrácia
metabolitu OR-1896 mierne vyššia ako u pomalých acetylátorov. Tento jav
však nemá žiadny dôsledok na klinický hemodynamický účinok pri podaní
odporúčaných dávok.

Jediné významné detekovateľné metabolity v systémovej cirkulácii po podaní
levosimendanu sú OR-1855 a OR-1896. Vznikajú acetyláciou a deacetyláciou
regulovanou polymorfným enzýmom N-acetyl transferáza-2. /In vivo/ dosahujú
tieto metabolity rovnovážny stav. U pomalých acetylátorov prevažuje
metabolit OR-1855, kým u rýchlych acetylátorov prevažuje metabolit OR-1896.
Celková expozícia týmto dvom metabolitom u pomalých a rýchlych acetylátorov
je podobná a v hemodynamických účinkoch nie je medzi týmito dvoma skupinami
rozdiel. Predĺžené hemodynamické účinky (pretrvávajúce 7 až 9 dní po
ukončení 24-hodinovej infúzie Simdaxu) sa pripisujú týmto metabolitom.

/In vitro/ štúdie preukázali, že levosimendan, OR-1855 a OR-1896 neinhibujú
CYP1A2, CYP2A6, CYP2C19, CYP2E1, CYP2D6 alebo CYP3A4 v koncentráciách
dosiahnutých pri odporúčanom dávkovaní. Okrem toho levosimendan neinhibuje
CYP1A1. OR-1855 aOR-1896 neinhibujú CYP2C9. Výsledky štúdií liekových
interakcií s warfarínom, felodipínom a itrakonazolom u ľudí potvrdili, že
levosimendan neinhibuje CYP3A4 alebo CYP2C9 a metabolizmus levosimendanu
nie je ovplyvnený inhibítormi CYP3A.


/Vylučovanie/

Klírens levosimendanu je asi 3,0 ml/min/kg a polčas asi 1 hodina. 54 %
dávky sa vylučuje do moču a 44 % do stolice. Viac ako 95 % podanej dávky sa
vylúči v priebehu jedného týždňa. Zanedbateľné množstvo (< 0,05 % dávky) sa
vylúči ako nezmenený levosimendan do moču. Cirkulujúce metabolity OR-1855 a
OR-1896 sa tvoria a vylučujú pomaly. Vrcholová plazmatická koncentrácia je
dosiahnutá asi 2 dni po ukončení infúzie levosimendanu. Polčasy metabolitov
sú asi 75 až 80 hodín. Aktívne metabolity levosimendanu, OR-1855 a OR-1896,
podstúpia konjugáciu alebo renálnu filtráciu a vylúčia sa najmä močom.


/Špeciálne populácie/

/Deti/
Levosimendan sa nemá podávať deťom (pozri časť 4.4).
Obmedzené údaje naznačujú, že farmakokinetika levosimendanu po jednorazovej
dávke u detí (vek 3 mesiace až 6 rokov) je podobná ako u dospelých.
Farmakokinetika aktívneho metabolitu u detí sa neštudovala.

/Porucha funkcie obličiek:/
Farmakokinetika levosimendanu sa študovala u pacientov s rôznymi stupňami
poruchy funkcie obličiek, ktorí nemali srdcové zlyhanie. Expozícia
levosimendanu bola podobná u pacientov s miernou až stredne ťažkou poruchou
funkcie obličiek a u hemodialyzovaných pacientov, zatial čo expozícia
levosimendanu u pacientov s ťažkou poruchou funkcie obličiek môže byť
trochu nižšia.

V porovnaní so zdravými jedincami sa neviazaná frakcia levosimendanu zdala
byť mierne zvýšená a AUC metabolitov (OR-1855 a OR-1896) bola u pacientov
s ťažkou poruchou funkcie obličiek a u hemodialyzovaných pacientov až
o 170 % vyššia. Predpokladá sa, že mierna až stredne ťažká porucha funkcie
obličiek má na farmakokinetiku OR-1855 a OR-1896 menší vplyv ako ťažká
porucha funkcie obličiek.

Levosimendan je dialýzou neodstrániteľný. OR-1855 a OR-1896 sú dialýzou
odstrániteľné, avšak dialyzačné klírensy sú nízke (približne 8 až
23 ml/min) a celkový účinok 4-hodinovej dialýzy na celkovú expozíciu týmto
metabolitom je malý.

/Porucha funkcie pečene/
Nezistili sa rozdiely vo farmakokinetike levosimendanu alebo jeho väzbe na
proteíny u pacientov s miernou až stredne ťažkou cirhózou v porovnaní so
zdravými jedincami. Farmakokinetika levosimendanu, OR-1855 a OR-1896
u zdravých jedincov a pacientov so stredne tažkou poruchou funkcie pečene
(skupina B podľa Childovej-Pughovej klasifikácie) je podobná, s výnimkou
polčasov vylučovania metabolitov OR-1855 a OR-1896, ktoré sú u pacientov so
stredne ťažkou poruchou funkcie pečene nepatrne predĺžené.

Populačná analýza nepreukázala žiadny vplyv veku, etnického pôvodu alebo
pohlavia na farmakokinetiku levosimendanu. Rovnaká analýza však preukázala,
že distribučný objem a celkový klírens sú závislé od telesnej hmotnosti.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Obvyklé štúdie celkovej toxicity a genotoxicity nepreukázali žiadne
zvláštne riziko pre človeka pri krátkodobom používaní.

V štúdiách na zvieratách levosimendan nebol teratogénny, spôsoboval však
celkové zníženie stupňa osifikácie u plodov potkanov a králikov, s vývojom
anomálií supraokcipitálnej kosti u králikov. Pri podávaní pred graviditou
a vo včasnom štádiu gravidity levosimendan znížil fertilitu (znižoval počet
žltých teliesok a nidácií) a preukázal vývojovú toxicitu (pokles počtu
mláďat vo vrhu a zvýšený počet včasných resorpcií a postnidačných strát)
u samíc potkanov. Tieto účinky sa pozorovali pri vystavení zvierat
klinickým koncentráciám.

V štúdiách na zvieratách sa zistilo, že levosimendan sa vylučuje do
materského mlieka.


6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

Povidonum, acidum citricum anhydricum, ethanolum anhydricum

6.2 Inkompatibility

Simdax sa nesmie miešať s inými liekmi alebo rozpúšťadlami okrem tých,
ktoré sú uvedené v časti 6.6.

6.3 Čas použiteľnosti

3 roky

/Čas použiteľnosti po nariedení/
Preukázalo sa, že nariedený liek je chemicky a fyzikálne stabilný 24 hodín
pri uchovávaní pri teplote do 25 (C.
Z mikrobiologického hľadiska sa má nariedený liek použiť okamžite. Ak sa
nepodá okamžite, čas a podmienky uchovávania pred použitím sú na
zodpovednosti používateľa a nemajú byť dlhšie ako 24 hodín pri uchovávaní
pri teplote 2 (C - 8 (C, ak sa riedenie neuskutočnilo za kontrolovaných
a overených aseptických podmienok. Uchovávanie a čas použiteľnosti po
nariedení nemajú nikdy presiahnuť 24 hodín.

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Uchovávajte pri teplote 2 (C - 8 (C (v chladničke). Neuchovávajte
v mrazničke.
Farba koncentrátu sa môže počas uchovávania meniť na oranžovú. Ak sa
dodržia odporúčané podmienky uchovávania, nedochádza k strate účinnosti
a koncentrát sa môže použiť až do vyznačeného času použiteľnosti.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

Injekčná liekovka zo skla typu I, chlórbutylová alebo brómbutylová gumová
zátka s fluoropolymérovým filmom.

/Veľkosť balenia/
1, 4, 10 injekčných liekoviek po 5 ml
1, 4, 10 injekčných liekoviek po 10 ml

Nie všetky veľkosti balenia musia byť uvedené na trh.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu a iné zaobchádzanie s liekom

Simdax 2,5 mg/ml infúzny koncentrát je určený iba na jednorazové použitie.
Tak ako u všetkých parenterálnych liekov, je potrebné pred podaním vizuálne
skontrolovať sfarbenie nariedeného roztoku a overiť, či sa v ňom
nenachádzajú viditeľné častice látok.

Na prípravu infúzie s koncentráciou 0,025 mg/ml zmiešajte 5 ml infúzneho
koncentrátu Simdax 2,5 mg/ml s 500 ml 5 % roztoku glukózy.
Na prípravu infúzie s koncentráciou 0,05 mg/ml zmiešajte 10 ml infúzneho
koncentrátu Simdax 2,5 mg/ml s 500 ml 5 % roztoku glukózy.

V spojených intravenóznych linkách sa môžu súčasne so Simdaxom podať
nasledujúce lieky:
( furosemid 10 mg/ml
( digoxín 0,25 mg/ml
( glyceroltrinitrát 0,1 mg/ml.


7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Orion Corporation
Orionintie 1
FI-02200 Espoo
Fínsko


8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO

41/0221/02-S


9. DÁTUM REGISTRÁCIE / DÁTUM PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

20.12.2002


10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU

September 2009