Písomná informácia pre používateľov


PÍSOMNÁ INFORMÁCIA PRE POUŽÍVATEĽOV


Paclitaxel „Ebewe“ 6 mg/ml


infúzny koncentrát

paklitaxel


Pozorne si prečítajte celú písomnú informáciu skôr, ako začnete užívať Váš
liek.
1. Túto písomnú informáciu si uschovajte. Možno bude potrebné, aby ste si
ju znovu prečítali.
2. Ak máte akékoľvek ďalšie otázky, obráťte sa na svojho lekára alebo
lekárnika.
3. Tento liek bol predpísaný Vám. Nedávajte ho nikomu inému. Môže mu
uškodiť, dokonca aj vtedy, ak má rovnaké príznaky ako Vy.
- Ak začnete pociťovať akýkoľvek vedľajší účinok ako závažný alebo ak
spozorujete vedľajšie účinky, ktoré nie sú uvedené v tejto písomnej
informácii pre používateľov, povedzte to, prosím, svojmu lekárovi alebo
lekárnikovi.

V tejto písomnej informácii pre používateľov:
1. Čo je Paclitaxel „Ebewe“ 6 mg/ml a na čo sa používa
2. Skôr ako použijete Paclitaxel „Ebewe“ 6 mg/ml
3. Ako používať Paclitaxel „Ebewe“ 6 mg/ml
4. Možné vedľajšie účinky
5. Ako uchovávať Paclitaxel „Ebewe“ 6 mg/ml
6. Ďalšie informácie


1. ČO JE Paclitaxel „Ebewe“ 6 mg/ml A NA ČO SA POUŽÍVA

Paclitaxel „Ebewe“ 6 mg/ml sa používa na liečbu rôznych typov nádorových
ochorení:

Rakovina vaječníkov: Na chemoterapiu prvej línie rakoviny vaječníkov,
paklitaxel je určený na liečbu pacientok s pokročilým štádiom rakoviny
vaječníkov alebo v kombinácii s cisplatinou u pacientok s rezíduom
(zvyškom) nádorového tkaniva (> 1 cm) po predchádzajúcej laparotómii.

Pri chemoterapii rakoviny vaječníkov druhej línie je paklitaxel určený na
liečbu metastázujúcej rakoviny vaječníkov po zlyhaní štandardnej liečby
obsahujúcej platinu.

Rakovina prsníka: Paklitaxel je v rámci podpornej liečby určený na liečbu
pacientok s rakovinou prsníka a pozitívnym nálezom v uzlinách po liečbe
antracyklínmi a cyklofosfamidom (AC). Podporná liečba paklitaxelom sa má
zvážiť ako alternatíva k rozšírenej AC liečbe.

Paklitaxel je určený na úvodnú liečbu rakoviny prsníka v lokálne pokročilom
štádiu alebo metastázujúcej rakoviny prsníka buď v kombinácii s
antracyklínmi u pacientok, pre ktoré je liečba antracyklínmi vhodná, alebo
v kombinácii s trastuzumabom u pacientok s nadmernou expresiou receptora
HER-2 na úrovni 3+ na základe imunohistochemického vyšetrenia, a pre ktoré
nie je liečba antracyklínmi vhodná.

Ako samostatný liek je paklitaxel určený na liečbu metastázujúcej rakoviny
prsníka u pacientok, u ktorých zlyhala štandardná terapia antracyklínmi
alebo u pacientok, pre ktoré táto štandardná liečba antracyklínmi nie je
vhodná.

Pokročilý nemalobunkový nádor pľúc: Paklitaxel v kombinácii s cisplatinou
je indikovaný na liečbu nemalobunkového nádoru pľúc (NSCLC) u pacientov, u
ktorých nie je možné vykonať potenciálne liečebný chirurgický zákrok
a/alebo rádioterapiu.

Kaposiho sarkóm súvisiaci s AIDS: Paklitaxel je indikovaný na liečbu
pacientov s pokročilým Kaposiho sarkómom (KS) súvisiacim s AIDS, u ktorých
zlyhala predchádzajúca liečba lipozomálnymi antracyklínmi.




2. SKÔR AKO POUŽIJETE Paclitaxel „Ebewe“ 6 mg/ml

Nepoužívajte Paclitaxel „Ebewe“ 6 mg/ml
keď ste alergický (precitlivený) na paklitaxel (liečivo) alebo na
ktorúkoľvek z ďalších zložiek lieku Paclitaxel „Ebewe“ 6 mg/ml,
predovšetkým na ricínooleylmakrogol (ricínooleylmakrogol-glycerol)
keď dojčíte
keď je počet bielych krviniek (neutrofilov) vo Vašej krvi príliš nízky.
Stanovenie krvného obrazu Vám urobí zdravotnícky personál.
keď máte Kaposiho sarkómom a súbežne aj vážne nezvládnuteľné infekcie.

Buďte zvlášť opatrný pri používaní Paclitaxelu „Ebewe“ 6 mg/ml
Pred začiatkom používania Paclitaxelu „Ebewe“ 6 mg/ml sa poraďte s lekárom:
ak máte ochorenie pečene;
ak máte akúkoľvek nezvládnuteľnú infekciu;
ak užívate akékoľvek iné lieky;
ak sa u Vás vyskytnú reakcie z precitlivenosti (alergie) (t.j. nízky tlak
krvi, útlm dýchania, vyrážka);
ak ste mali neurologické problémy v oblasti rúk alebo nôh (periférna
neuropatia);
ak sa vyskytne závažná alebo pretrvávajúca hnačka v priebehu alebo krátko
po ukončení liečby paklitaxelom;
ak máte ochorenie srdca;
pretože tento liek obsahuje alkohol a ricínooleylmakrogol (pozri časť
Dôležité informácie o niektorých zložkách lieku Paclitaxel „Ebewe“
6 mg/ml);
ak dôjde k zmenám vo Vašom krvnom obraze;
ak dostávate Paclitaxel „Ebewe“ 6 mg/ml v kombinácii s rádioterapiou
(ožarovaním) pľúc;
ak máte Kaposiho sarkómom a rozvinie sa u Vás ťažký zápal sliznice.

Užívanie iných liekov
Ak užívate alebo ste v poslednom čase užívali ešte iné lieky, vrátane
liekov, ktorých výdaj nie je viazaný na lekársky predpis, oznámte to,
prosím svojmu lekárovi alebo zdravotníckemu personálu.

Paclitaxel „Ebewe“ 6 mg/ml sa má podávať:
pred podaním cisplatiny, ak sa podávajú v kombinácii.
24 hodín po podaní doxorubicínu.

Opatrnosť je potrebná, ak užívate lieky, ktoré majú vplyv na elimináciu
paklitaxelu (substráty/inhibítory izoenzýmov CYP2C8/3A4), ako je napr.
erytromycín, fluoxetín, gemfibrozil, rifampicín, karbamazepín, fenytoín,
a fenobarbital, efavirenz, nevirapin.
inhibítory proteáz (lieky na liečbu AIDS).

Používanie Paclitaxelu „Ebewe“ 6 mg/ml s jedlom a nápojmi
Paclitaxel „Ebewe“ 6 mg/ml možno používať spolu s jedlom a nápojmi. Musíte
sa však poradiť so svojim lekárom, či je počas liečby Paclitaxelom „Ebewe“
6 mg/ml vhodné piť alkohol.

Tehotenstvo a dojčenie
/Skôr ako začnete užívať akýkoľvek liek, poraďte sa so svojím lekárom alebo/
/lekárnikom./
Pokiaľ užívate /Paclitaxel „Ebewe“ 6 mg/ml, mali by ste zabrániť/
/otehotneniu. Ak otehotniete, okamžite informujte svojho lekára./

Tehotenstvo: Paclitaxel „Ebewe“ 6 mg/ml sa môže používať počas tehotenstva
len ak je to jednoznačne nevyhnutné.

Dojčenie: Paclitaxel „Ebewe“ 6 mg/ml sa nesmie používať počas dojčenia. Ak
ste liečená Paclitaxelom „Ebewe“ 6 mg/ml, musíte dojčenie prerušiť. Dojčiť
môžete opäť začať až keď Vám lekár povie, že je to bezpečné.

Vedenie vozidla a obsluha strojov
Paclitaxel „Ebewe“ 6 mg/ml nemá vplyv na schopnosť viesť vozidlá
a obsluhovať stroje. Avšak je potrebné mať na pamäti, že tento liek
obsahuje určité množstvo alkoholu a preto by ste nemali viesť vozidlo ihneď
po podaní infúzie. V každom prípade by ste nemali viesť vozidlo, ak cítite
závrat alebo točenie hlavy.


Dôležité informácie o niektorých zložkách Paclitaxelu „Ebewe“ 6 mg/ml

Tento liek obsahuje 50 % (objemových percent) etanolu (alkohol), čo je až
do 20 gramov v každej dávke, čo zodpovedá 520 ml piva na jednu dávku alebo
210 ml vína na jednu dávku. Toto množstvo môže byť nebezpečné pre
pacientov, ktorí trpia alkoholizmom.

Tento liek obsahuje aj ricínooleylmakrogol (ricínooleylmakrogol-glycerol),
ktorý môže spôsobiť závažné reakcie z precitlivenosti.


3. AKO POUŽÍVAŤ Paclitaxel „Ebewe“ 6 mg/ml

Paclitaxel „Ebewe“ 6 mg/ml budete dostávať pod dohľadom lekára, ktorý Vám
poskytne viac informácií.
Váš lekár rozhodne, koľko dávok budete dostávať a ako často.. Veľkosť dávky
závisí od plochy povrchu Vášho tela (m2), ktorá sa vypočíta z Vašej
telesnej hmotnosti a výšky.
Dávka bude závisieť aj od typu a stupňa závažnosti rakoviny a Vášho krvného
obrazu. Paclitaxel „Ebewe“ 6 mg/ml sa podáva do žily (intravenózne)
kvapkovou infúziou približne 3 hodiny. Liečba sa zvyčajne opakuje každé 3
týždne (2 týždne u pacientov s Kaposiho sarkómom).
Počas podávania lieku musí ihla zostať v žile. Ak sa ihla uvoľní alebo
vypadne, ihneď to oznámte ošetrujúcemu lekárovi alebo zdravotnej sestre.

Pred začatím liečby Paclitaxelom „Ebewe“ 6 mg/ml budete preliečený rôznymi
inými liekmi kvôli zníženiu rizika závažných reakcií z precitlivenosti.

Skôr ako začnete liečbu Paclitaxelom „Ebewe“ 6 mg/ml
Pred začatím liečby Paclitaxelom „Ebewe“ 6 mg/ml budete preliečený rôznymi
inými liekmi kvôli zníženiu rizika závažných reakcií z precitlivenosti.

Ak použijete viac Paclitaxelu „Ebewe“ 6 mg/ml, ako máte
Keďže Paclitaxel „Ebewe“ 6 mg/ml Vám bude podávať ošetrujúci lekár alebo
zdravotná sestra, je nepravdepodobné, že by ste dostali nesprávnu dávku.

Ak zabudnete použiť Paclitaxel „Ebewe“ 6 mg/ml
Paclitaxel „Ebewe“ 6 mg/ml Vám bude podávať ošetrujúci lekár alebo
zdravotná sestra v pravidelných cykloch. Je dôležité postupovať podľa ich
pokynov.

Ak prestanete používať Paclitaxel „Ebewe“ 6 mg/ml
Váš ošetrujúci lekár rozhodne kedy ukončiť liečbu Paclitaxelom „Ebewe“
6 mg/ml.

Ak máte ďalšie otázky týkajúce sa použitia tohto lieku, opýtajte sa svojho
lekára alebo lekárnikovi.


4. MOŽNÉ VEDĽAJŠIE ÚČINKY

Tak ako všetky lieky, aj Paclitaxel „Ebewe“ 6 mg/ml môže spôsobovať
vedľajšie účinky, hoci sa neprejavia u každého.

Veľmi časté vedľajšie účinky (vyskytujúce sa u viac ako 1 z 10 pacientov):
infekcie (hlavne infekcie močových ciest a horných dýchacích ciest), zmeny
krvného obrazu, ako sú anémia (chudokrvnosť), potlačená tvorba kostnej
drene (myelosupresia), nedostatok určitých buniek v krvi (neutropénia),
znížená tvorba krvných doštičiek (trombocytopénia), znížený počet bielych
krviniek (leukopénia), krvácanie. Ďalej sa môžu vyskytnúť menej závažné
reakcie z precitlivenosti (začervenanie, vyrážka), poruchy nervového
systému (najmä pocit mravčenia, tŕpnutia alebo bolesti v rukách a nohách
(periférna neuropatia)), nízky krvný tlak (hypotenzia), hnačka, vracanie,
nutkanie na vracanie, zápal sliznice, vypadávanie vlasov, bolesť svalov
a kĺbov.

Časté vedľajšie účinky (vyskytujúce sa u viac ako 1 zo 100, ale menej ako 1
z 10 pacientov):
spomalený srdcový tep (bradykardia), prechodné a mierne zmeny na nechtoch
a na koži, reakcie v mieste podania, ako sú opuch, bolesť, začervenanie,
stvrdnutie alebo odumretie kožného tkaniva, zvýšené hodnoty pečeňových
enzýmov.

Menej časté vedľajšie účinky (vyskytujúce sa u viac ako 1 z 1 000, ale
menej ako 1 zo 100 pacientov):
septický šok (závažný stav, ktorý vzniká po infekcii a otrave krvi,
prejavujúci sa rozšírením žíl a poklesom krvného tlaku), závažné reakcie
z precitlivenosti vyžadujúce liečbu (nízky krvný tlak, opuch, ťažkosti
s dýchaním, závažná žihľavka, zimnica, bolesť chrbta, bolesť na hrudi,
zrýchlená srdcová činnosť, bolesť brucha, bolesť v končatinách, vysoký
krvný tlak, potenie), srdcový infarkt, ochorenie srdcového svalu
(kardiomyopatia), poruchy srdcového rytmu (asymptomatická ventrikulárna
tachykardia, tachykardia s bigemíniou, poruchy vedenia vzruchu v srdci (AV
blokáda, synkopa), tvorba krvných zrazenín (trombóza), zápal žíl
sprevádzaný zrážaním krvi (tromboflebitída), vysoký krvný tlak, závažné
zvýšenie hladiny bilirubínu.

Zriedkavé vedľajšie účinky (vyskytujúce sa u viac ako 1 z 10 000, ale menej
ako 1 z 1 000 pacientov):
otrava krvi (sepsa), zníženie počtu bielych krviniek sprevádzané horúčkou
a náchylnosťou na infekcie (febrilná neutropénia), celkové závažné
alergické reakcie (anafylaktické reakcie), ochorenie nervov spôsobujúce
bolesť svalov ramien a nôh (motorická neuropatia), zlyhanie srdca, zlyhanie
dýchania, upchatie žily v pľúcach krvnou zrazeninou (pľúcna embólia),
zhrubnutie tkaniva pľúc prejavujúce sa ako skrátenie dychu a kašeľ (pľúcna
fibróza), špecifický zápal pľúc (intersticiálna pneumónia), dýchavičnosť,
výtok tekutiny z pohrudnice (pleurálny výpotok), obštrukcia čriev,
prederavenie čreva, zápal hrubého čreva sprevádzaný silnou hnačkou
(ischemická kolitída), zápal podžalúdkovej žľazy (pankreatitída), svrbenie,
vyrážka, začervenanie kože, odvodnenie (dehydratácia), dlhotrvajúci
horúčkový stav (pyrexia), celková telesná slabosť (asténia), opuch,
nevoľnosť, zvýšenie hodnôt kreatinínu v krvi.

Veľmi zriedkavé vedľajšie účinky (vyskytujúce sa u menej ako 1 z 10 000
pacientov):
náhla porucha tvorby krvi bunkami kostnej drene (myelodysplastický
syndróm), závažné reakcie z precitlivenosti vedúce k šoku (anafylaktický
šok), nechutenstvo (anorexia), stav zmätenosti, epileptické záchvaty
(záchvaty grand mal), ochorenie určitých nervov (autonómna neuropatia),
ktorá môže viesť k ochrnutiu svalov čreva (paralytický ileus) alebo
závratom pri rýchlom vzpriamení sa zo sediacej alebo ležiacej polohy
(ortostatická hypotenzia), ochorenie mozgu (encefalopatia), kŕče, závraty,
porucha koordinácie pohybov (ataxia), bolesť hlavy, poruchy zrakového nervu
a/alebo zraku, strata sluchu, toxický vplyv na ucho (ototoxicita), hučanie
v ušiach (tinnitus), závrat (vertigo, nepravidelný zrýchlený tlkot srdca
(fibrilácia predsiení), špecifická porucha srdcového rytmu
(supraventrikulárna tachykardia), šok, kašeľ, krvné zrazeniny v tkanive
spájajúcom jejunum a ileum, častiach tenkého čreva, k zadnej brušnej stene
(mezenterická trombóza), špecifický zápal hrubého čreva spojený s hnačkou
(pseudomembranózna kolitída, neutropenická kolitída, hromadenie tekutín
v brušnej dutine (ascites), zápal pažeráka, zápcha, poruchy funkcie pečene
(nekróza pečene, hepatálna encefalopatia), závažná reakcia
z precitlivenosti sprevádzaná horúčkou, červenými škvrnami na koži,
bolesťou kĺbov a/alebo zápalom oka (Stevensov-Johnsonov syndróm), lokálnym
odumretím kože (epidermálna nekrolýza), vyrážkou a s červenými
nepravidelnými škvrnami (multiformný erytém), zápal kože s pľuzgiermi alebo
odlupovaním (exfoliatívna dermatitída), žihľavka, strata nechtov
(onycholýza). Pacienti si počas liečby majú chrániť pokožku rúk a nôh pred
slnkom.

Neznáme (častosť výskytu nie je možné odhadnúť z dostupných údajov):
syndróm rozpadu nádoru (syndróm lýzy tumoru), poruchy zrakového nervu/zraku
(scintilačný skotóm), poruchy videnia – malé častice pred očami spôsobené
zhlukom buniek (vitreálny zákal sklovca), zápal žíl (flebitída), nadmerné
množstvo kolagénu v koži (sklerodermia), autoimunitné ochorenie postihujúce
rôzne orgány (systémový lupus erythematosus).

Väčšina vedľajších účinkov sa prejavuje počas liečby. Ak spozorujte
akýkoľvek z týchto účinkov alebo akýkoľvek iný účinok medzi jednotlivými
liečebnými cyklami alebo po ukončení liečby, informujte o tom svojho
lekára.

Ak začnete pociťovať akýkoľvek vedľajší účinok ako závažný alebo ak
spozorujete vedľajšie účinky, ktoré nie sú uvedené v tejto písomnej
informácii pre používateľov, povedzte to, prosím, svojmu lekárovi alebo
lekárnikovi.


5. AKO UCHOVÁVAŤ Paclitaxel „Ebewe“ 6 mg/ml

Neotvorené liekovky sa uchovávajú pri teplote 15 - 25 (C v pôvodnom obale
na ochranu pred svetlom.
Uchovávajte mimo dosahu a dohľadu detí.

Nepoužívajte Paclitaxel „Ebewe“ 6 mg/ml po dátume exspirácie, ktorý je
uvedený na škatuľke alebo na injekčnej liekovke. Dátum exspirácie sa
vzťahuje na posledný deň v mesiaci.

Lieky sa nesmú likvidovať odpadovou vodou alebo domovým odpadom. Nepoužitý
liek vráťte do lekárne. Tieto opatrenia pomôžu chrániť životné prostredie.


6. ĎALŠIE INFORMÁCIE

Čo Paclitaxel „Ebewe“ 6 mg/ml obsahuje

22. Liečivo je paklitaxel 6 mg/ml.
Ďalšie zložky sú bezvodý etanol, ricínooleylmakrogol-glycerol.


Ako vyzerá Paclitaxel „Ebewe“ 6 mg/ml a obsah balenia
Paclitaxel „Ebewe“ 6 mg/ml je číry svetložltý roztok.

Je dostupný v injekčných liekovkách s veľkosťami balenia:
1 injekčná liekovka 5 ml/30 mg
1 injekčná liekovka 16,7 ml/100 mg
1 injekčná liekovka 25 ml/150 mg
1 injekčná liekovka 50 ml/300 mg
1 injekčná liekovka 100 ml/600 mg

Nie všetky veľkosti balenia musia byť uvedené na trh.

Držiteľ rozhodnutia o registrácii a výrobca

EBEWE Pharma Ges.m.b.H. Nfg.KG
Mondseestrasse 11
4866 Unterach
Rakúsko

Táto písomná informácia pre používateľov bola naposledy schválená
v 08/2011.





< (-------------------------------------------------------------------------
-------------------------------------- >

Nasledujúca informácia je určená len pre lekárov a zdravotníckych
pracovníkov:

ANTINEOPLASTICKÁ LÁTKA


Inkompatibility
Ricínooleylmakrogol môže viesť k uvoľňovaniu DEPH [di-(2-etylhexyl)ftalát]
z plastového polyvinylchloridového (PVC) obalu v množstvách, ktoré sa
zvyšujú s časom a koncentráciou. V dôsledku toho sa má príprava,
uchovávanie a podanie zriedeného Paclitaxelu „Ebewe“ 6 mg/ml zabezpečiť s
použitím príslušenstva, ktoré neobsahuje PVC.

Návod na použitie a zaobchádzanie s liekom
Manipulácia:
Tak, ako pri všetkých cytostatikách, aj pri manipulácii s paklitaxelom je
potrebná opatrnosť.
Gravidné ženy alebo ženy v plodnom veku musia byť upozornené, aby sa vyhli
manipulácii s cytotoxickými látkami.
Riedenie má vykonať len vyškolený personál za aseptických podmienok v
určenom priestore. Pri manipulácii je nutné používať primerané ochranné
rukavice. Je potrebná opatrnosť, aby sa zabránilo priamemu kontaktu s kožou
a so sliznicami. V prípade kontaktu lieku s kožou sa má postihnuté miesto
umyť mydlom a vodou. Pri lokálnom kontakte sa pozorovalo štípanie, pálenie
a začervenanie. V prípade styku so sliznicou sa má postihnuté miesto
dôkladne vypláchnuť vodou. Po vdýchnutí paklitaxelu sa zaznamenala dyspnoe,
bolesť na hrudníku, pálenie v hrdle a nauzea.
Pri uchovávaní neotvorených injekčných liekoviek v chladničke sa môže
vytvoriť zrazenina, ktorá sa rozpustí po miernom pretrepaní injekčnej
liekovky, príp. aj bez pretrepania, a po jej ohriatí na izbovú teplotu.
Kvalitu lieku tým nie je ovplyvnená. Ak roztok zostáva i naďalej zakalený
alebo ak sa v ňom spozoruje nerozpustná zrazenina, injekčnú liekovku je
potrebné zlikvidovať.

Po opakovanom prepichnutí krytu ihlou a odbere roztoku z injekčnej liekovky
si injekčná liekovka zachováva chemickú a fyzikálnu stabilitu po dobu 28
dní pri teplote 25 °C. Iný čas a podmienky uchovávania pred použitím sú v
zodpovednosti používateľa.

Príprava roztoku na intravenózne podanie:
Pred podaním infúzie sa paklitaxel musí rozriediť za aseptických podmienok
na konečnú koncentráciu 0,3-1,2 mg/ml v jednom z nasledovných roztokov:
0,9 % infúzny roztok chloridu sodného; 5 % infúzny roztok glukózy; infúzny
roztok 5 % glukózy a 0,9 % chloridu sodného alebo infúzny roztok 5 %
glukózy v Ringerovom roztoku.

Chemická a fyzikálna stabilita nariedeného roztoku pripraveného na infúziu
sa dokázala pri teplote 5 °C a 25 °C po dobu 48 hodín ak sa nariedi 5 %
infúznym roztokom glukózy a na 48 hodín ak sa nariedi injekčným roztokom
0,9 % chloridu sodného. Z mikrobiologického hľadiska sa má liek použiť
okamžite. Ak sa nepoužije okamžite, zodpovednosť preberá používateľ pri
stanovení času uchovávania a podmienok pred použitím, ktoré zvyčajne nesmú
byť dlhšie ako 24 hodín pri 2 °C až 8 °C, ak došlo k nariedeniu pri
kontrolovaných a validovaných aseptických podmienkach.
Po nariedení je roztok iba na jednorazové použitie.

Po príprave sa roztok môže zakaliť, čo je spôsobené vehikulom a nedá sa
odstrániť filtráciou. Paklitaxel sa má podávať cez in-line filter s
mikropórovou membránou ? 0,22 ?m. Po simulovanom podaní roztoku pomocou
infúznej súpravy obsahujúcej in-line filter sa nepozoroval významný pokles
účinnosti paklitaxelu.

Počas podávania infúzie paklitaxelu sa zriedkavo zaznamenal vznik
zrazeniny, zvyčajne ku koncu 24-hodinovej infúzie. Hoci príčina vzniku
zrazeniny nie je známa, pravdepodobne súvisí s nadmernou saturáciou
zriedeného roztoku. Aby sa minimalizovalo riziko vzniku zrazeniny,
paklitaxel sa má použiť čo najskôr po nariedení, pričom je potrebné predísť
nadmernému pretrepávaniu, chveniu alebo miešaniu roztoku. Infúznu súpravu
je potrebné pred použitím dôkladne prepláchnuť. Počas infúzie sa má vzhľad
roztoku pravidelne kontrolovať a pri vzniku zrazeniny sa má infúzia
ukončiť.

Aby sa minimalizovala expozícia pacienta voči DEHP, ktorý sa môže uvoľňovať
z plastových PVC infúznych vakov, súprav alebo iných zdravotníckych
pomôcok, zriedený roztok paklitaxelu sa má uchovávať vo fľašiach, ktoré
neobsahujú PVC materiál (sklo, polypropylén), alebo v plastových vakoch,
ktoré neobsahujú PVC (polypropylén, polyolefín), a má sa podávať
prostredníctvom infúznych súprav s polyetylénovou vložkou. Použitie filtrov
(napr. IVEX-2®), ktoré obsahujú krátku prívodnú a/alebo odvodnú plastovú
hadičku z PVC, neviedlo k výraznému uvoľňovaniu DEHP.

Likvidácia:
Všetky pomôcky použité pri príprave, podávaní alebo akejkoľvek inej
manipulácii s paklitaxelom majú byť zlikvidované v súlade s miestnymi
požiadavkami na manipuláciu s cytotoxickými látkami.

Čas použiteľnosti
Injekčná liekovka pred otvorením:
3 roky

Po otvorení pred nariedením
Chemická a fyzikálna stabilita po otvorení sa dokázala do 28 dní pri
teplote do 25 °C po opakovanom prepichnutí krytu ihlou a odbere roztoku.
Z mikrobiologického hľadiska sa liek po otvorení môže uchovávať maximálne
po dobu 28 dní pri teplote 25 °C. Iný čas a podmienky uchovávania pred
použitím sú na zodpovednosť používateľa.

Po nariedení
Chemická a fyzikálna stabilita nariedeného roztoku sa dokázala na 48 hodín
pri teplote do 25 °C a 2-8 °C. Z mikrobiologického hľadiska sa má zriedený
roztok použiť okamžite. Ak sa nepoužije okamžite, zodpovednosť preberá
používateľ pri stanovení času uchovávania a podmienok pred použitím, ktoré
zvyčajne nesmú byť dlhšie ako 24 hodín pri 2 °C až 8 °C, ak došlo
k nariedeniu pri kontrolovaných a validovaných aseptických podmienkach.

Špeciálne upozornenia na uchovávanie
Neotvorené liekovky sa uchovávajú pri teplote 15 - 25 (C v pôvodnom obale
na ochranu pred svetlom.

Súhrn charakteristických vlastnosti lieku


SÚHRN CHARAKTERISTICKÝCH VLASTNOSTÍ LIEKU



1. NÁZOV LIEKU


Paclitaxel „Ebewe“ 6 mg/ml


2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE

1 ml infúzneho koncentrátu obsahuje 6 mg paklitaxelu.

Injekčná liekovka s objemom 5 ml obsahuje 30 mg paklitaxelu.
Injekčná liekovka s objemom 16,7 ml obsahuje 100 mg paklitaxelu.
Injekčná liekovka s obsahom 25 ml obsahuje 150 mg paklitaxelu.
Injekčná liekovka s obsahom 50 ml obsahuje 300 mg paklitaxelu.
Injekčná liekovka s obsahom 100 ml obsahuje 600 mg paklitaxelu.

Pomocné látky (pozri časť 4.4):
ricínooleylmakrogol (ricínooleylmakrogol-glycerol): 522,4 mg/ml
etanol: 401,7 mg/ml

Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.



3. LIEKOVÁ FORMA

Infúzny koncentrát.
Paclitaxel „Ebewe“ 6 mg/ml je číry svetložltý roztok.


4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikácie


Karcinóm ovária: Paklitaxel ako chemoterapia prvej línie karcinómu ovária
je indikovaný na liečbu pacientok s pokročilým štádiom karcinómu ovária
alebo v kombinácii s cisplatinou u pacientok s reziduálnym tumorom (> 1 cm)
po predchádzajúcej laparotómii.

Ako chemoterapia druhej línie karcinómu ovária je paklitaxel indikovaný na
liečbu metastázujúceho karcinómu ovária po zlyhaní štandardnej terapie
obsahujúcej platinu.

Karcinóm prsníka: Paklitaxel je v rámci adjuvantnej terapie indikovaný na
liečbu pacientok s karcinómom prsníka a pozitívnym nálezom v uzlinách po
liečbe antracyklínmi a cyklofosfamidom (AC). Adjuvantná liečba paklitaxelom
sa má zvážiť ako alternatíva k rozšírenej AC liečbe.

Paklitaxel je indikovaný na iniciálnu liečbu lokálne pokročilého štádia
karcinómu prsníka alebo metastázujúceho karcinómu prsníka buď v kombinácii
s antracyklínmi u pacientok, u ktorých je liečba antracyklínmi vhodná,
alebo v kombinácii s trastuzumabom u pacientok s nadmernou expresiou
receptora ľudského epidermálneho rastového faktora 2 (human epidermal
growth factor receptor 2, HER-2) na úrovni 3+ na základe
imunohistochemického vyšetrenia a u ktorých liečba antracyklínmi nie je
vhodná (pozri časti 4.4 a 5.1).

V monoterapii je paklitaxel indikovaný na liečbu metastázujúceho karcinómu
prsníka u pacientok, u ktorých zlyhala štandardná terapia antracyklínmi
alebo u ktorých táto štandardná liečba antracyklínmi nie je vhodná.

Pokročilý nemalobunkový karcinóm pľúc: Paklitaxel v kombinácii s
cisplatinou je indikovaný na liečbu nemalobunkového karcinómu pľúc (non-
small cell lung cancer, NSCLC) u pacientov, u ktorých nie je možné vykonať
potenciálne kuratívny chirurgický zákrok a/alebo rádioterapiu.

Kaposiho sarkóm súvisiaci s AIDS: Paklitaxel je indikovaný na liečbu
pacientov s pokročilým Kaposiho sarkómom (KS) súvisiacim s AIDS, u ktorých
zlyhala predchádzajúca liečba lipozomálnymi antracyklínmi.

K dispozícii sú obmedzené údaje podporujúce účinnosť liečby v tejto
indikácii, súhrn relevantných štúdií je uvedený v časti 5.1.

4.2 Dávkovanie a spôsob podávania


Pred začatím liečby Paclitaxelom „Ebewe“ 6 mg/ml musia byť všetci pacienti
premedikovaní kortikosteroidmi, antihistaminikami a antagonistami
H2 receptorov, napr.:

|Liečivo |Dávka |Podanie pred liečbou paklitaxelom |
|dexametazón |20 mg p.o.* |pri perorálnom podaní: približne 12 a |
| |alebo i.v. |6 hodín |
| | |alebo |
| | |pri intravenóznom podaní: 30 až 60 |
| | |minút |
|difenhydramín |50 mg i.v. |30 až 60 minút |
| | | |
|cimetidín alebo|300 mg i.v. |30 až 60 minút |
|ranitidín |50 mg i.v. | |


* 8-20 mg u pacientov s KS
alebo ekvivalentné antihistaminikum, napr. chlórfeniramín

Paklitaxel sa musí podávať cez zaradený (in-line) filter v infúznej súprave
s mikroporéznou membránou s veľkosťou pórov ? 0,22 ?m (pozri časť 6.6).

Chemoterapia prvej línie karcinómu ovária:
I keď sa skúšajú iné dávkovacie schémy, odporúča sa podávať paklitaxel v
kombinácii s cisplatinou.
V závislosti od dĺžky podávania infúzie sa odporúčajú dva typy dávkovania
paklitaxelu: paklitaxel v dávke 175 mg/m2 podávaný intravenózne počas 3
hodín s následným podaním cisplatiny v dávke 75 mg/m2 každé tri týždne,
alebo paklitaxel v dávke 135 mg/m2 podávaný 24-hodinovou infúziou s
následným podaním cisplatiny v dávke 75 mg/m2 a trojtýždňovým intervalom
medzi jednotlivými liečebnými cyklami (pozri časť 5.1).

Chemoterapia druhej línie karcinómu ovária: odporúčaná dávka paklitaxelu je
175 mg/m2 podávaná počas 3 hodín s trojtýždňovým intervalom medzi
jednotlivými cyklami.

Adjuvantná chemoterapia karcinómu prsníka: odporúčaná dávka paklitaxelu je
175 mg/m2 podávaná počas 3 hodín každé tri týždne počas 4 cyklov po
predchádzajúcej AC terapii.


Chemoterapia prvej línie karcinómu prsníka: v kombinácii s doxorubicínom
(50 mg/m2) sa má paklitaxel podať 24 hodín po podaní doxorubicínu.
Odporúčaná dávka paklitaxelu je 220 mg/m2 podávaná intravenózne počas 3
hodín s trojtýždňovým intervalom medzi jednotlivými liečebnými cyklami
(pozri časti 4.5 a 5.1).

V kombinácii s trastuzumabom je odporúčaná dávka paklitaxelu
175 mg/m2 podávaná intravenózne počas 3 hodín s trojtýždňovým intervalom
medzi jednotlivými liečebnými cyklami (pozri časť 5.1). Infúziu paklitaxelu
je možné začať deň po podaní prvej dávky trastuzumabu alebo hneď po podaní
ďalších dávok trastuzumabu, pokiaľ bola predchádzajúca dávka trastuzumabu
dobre tolerovaná (pre podrobné informácie o dávkovaní trastuzumabu pozri
Súhrn charakteristických vlastností príslušného lieku).


Chemoterapia druhej línie karcinómu prsníka: odporúčaná dávka paklitaxelu
je 175 mg/m2 podávaná intravenózne počas 3 hodín s trojtýždňovým intervalom
medzi jednotlivými liečebnými cyklami/./


Liečba pokročilého nemalobunkového karcinómu pľúc (NSCLC): odporúčaná dávka
paklitaxelu je 175 mg/m2 podávaná počas 3 hodín s následným podaním
cisplatiny v dávke 80 mg/m2 a trojtýždňovým intervalom medzi jednotlivými
liečebnými cyklami.

Liečba Kaposiho sarkómu súvisiaceho s AIDS: odporúčaná dávka paklitaxelu je
100 mg/m2 podávaná ako 3-hodinová intravenózna infúzia každé dva týždne.

Ďalšie dávky paklitaxelu sa majú podať na základe individuálnej
znášanlivosti pacienta.

Paklitaxel sa nesmie opätovne podávať, pokiaľ je počet neutrofilov
? 1,5 x 103/l (? 1 x 103/l u pacientov s Kaposiho sarkómom) a počet
trombocytov je ? 100 x 103/l(? 75 x 103/l u pacientov s Kaposiho sarkómom).
Pacientom, u ktorých došlo k závažnej neutropénii (počet neutrofilov
< 0,5 x 103/l počas ? 7 dní) alebo k závažnej periférnej neuropatii, je pri
nasledujúcich liečebných cykloch potrebné znížiť dávku o 20 % (25 % u
pacientov s Kaposiho sarkómom) (pozri časť 4.4).

Pacienti s poškodením funkcie pečene: k dispozícii nie sú dostatočné údaje
na odporučenie úpravy dávkovania u pacientov s miernym až stredne závažným
poškodením funkcie pečene (pozri časti 4.4 a 5.2). Pacienti so závažným
poškodením funkcie pečene sa paklitaxelom nesmú liečiť.

4.3 Kontraindikácie


Paklitaxel je kontraindikovaný u pacientov s precitlivenosťou na paklitaxel
alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok, najmä ricínooleylmakrogol (pozri
časť 4.4).

Paklitaxel je kontraindikovaný počas laktácie (pozri časť 4.6).

Paklitaxel sa nesmie používať u pacientov s východiskovou hodnotou
neutrofilov < 1,5x 103/l(< 1 x 103/l u pacientov s Kaposiho sarkómom).

Paklitaxel je tiež kontraindikovaný u pacientov s Kaposiho sarkómom a
súbežnými závažnými nezvládnuteľnými infekciami.


4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Paklitaxel sa musí podávať len pod dohľadom lekára, ktorý má skúsenosti s
podávaním protinádorových chemoterapeutík. Vzhľadom na možný výskyt
závažných reakcií z precitlivenosti musí byť k dispozícii primerané
vybavenie na podpornú liečbu.

Keďže môže dôjsť k extravazácii, odporúča sa dôkladné sledovanie miesta
podania infúzie pre možný výskyt infiltrácie počas podávania lieku.

Pacienti musia byť premedikovaní kortikosteroidmi, antihistaminikami a
H2-antagonistami (pozri časť 4.2).

Ak sa paklitaxel podáva v kombinácii s cisplatinou, musí sa podať pred
cisplatinou (pozri časť 4.5).

/Závažné reakcie z precitlivenosti/ prejavujúce sa dyspnoe a hypotenziou,
ktoré si vyžadujú liečbu, angioedémom a generalizovanou urtikáriou sa
vyskytli u < 1 % pacientov, ktorým sa podával paklitaxel po primeranej
premedikácii. Tieto reakcie sú pravdepodobne sprostredkované histamínom. Ak
sa vyskytnú závažné reakcie z precitlivenosti, okamžite sa musí prerušiť
infúzia paklitaxelu a začať symptomatická liečba, a v budúcnosti sa
paklitaxel takémuto pacientovi nesmie znovu podať.

/Útlm kostnej drene/ (predovšetkým neutropénia) je toxickým prejavom, ktorý
limituje dávkovanie paklitaxelu. Je potrebné časté monitorovanie krvného
obrazu. Pacientom sa nesmie podať ďalšia dávka, pokiaľ počet neutrofilov
nedosiahne hodnotu ? 1,5 x 103/l (? 1 x 103/l u pacientov s Kaposiho
sarkómom) a počet trombocytov nedosiahne hodnotu ? 100 x 103/l
(? 75 x 103/l u pacientov s Kaposiho sarkómom). V klinickej štúdii
zahŕňajúcej pacientov s Kaposiho sarkómom bol väčšine pacientov podávaný
faktor stimulujúci kolónie granulocytov (G-CSF).

/Pacienti s poškodením funkcie pečene/ môžu mať zvýšené riziko toxicity,
obzvlášť myelosupresie stupňa III-IV. Nie je známe, že by sa toxicita
paklitaxelu zvýšila, ak sa podáva vo forme trojhodinovej infúzie pacientom
s miernymi abnormalitami funkcie pečene. Ak sa infúzia paklitaxelu podáva
dlhšie, u pacientov so stredne závažným až závažným poškodením funkcie
pečene sa môže pozorovať zhoršenie myelosupresie. Pacienti majú byť
starostlivo monitorovaní z dôvodu vývoja ťažkej myelosupresie (pozri časť
4.2). U pacientov s miernym až stredne závažným poškodením funkcie pečene
nie sú k dispozícii dostatočné údaje na odporučenie úpravy dávkovania
(pozri časť 5.2).
U pacientov s ťažkou formou cholestázy nie sú dostupné žiadne údaje.
Pacienti so závažným poškodením funkcie pečene nesmú byť liečení
paklitaxelom.

/Závažné poruchy srdcového vedenia/ sa pri podávaní samotného paklitaxelu
pozorovali zriedkavo. Ak sa počas podávania paklitaxelu u pacientov objavia
závažné poruchy vedenia, je potrebné začať primeranú liečbu a pri ďalšom
podávaní paklitaxelu sa má funkcia srdca nepretržite monitorovať. Počas
podávania paklitaxelu sa zaznamenala hypotenzia, hypertenzia a bradykardia;
pacienti sú zvyčajne asymptomatickí a vo všeobecnosti si nevyžadujú liečbu.
Odporúča sa časté monitorovanie životných funkcií, najmä počas prvej hodiny
podávania infúzie paklitaxelu. Závažné kardiovaskulárne príhody sa
pozorovali častejšie u pacientov s nemalobunkovým karcinómom pľúc (NSCLC)
ako u pacientov s karcinómom prsníka alebo ovária. V klinickej štúdii
zahŕňajúcej pacientov s AIDS-Kaposiho sarkómom sa zaznamenal ojedinelý
prípad srdcového zlyhania v súvislosti s paklitaxelom.

Ak sa paklitaxel podáva v kombinácii s doxorubicínom alebo trastuzumabom
pri iniciálnej liečbe metastázujúceho karcinómu prsníka, srdcové funkcie sa
musia starostlivo monitorovať. U pacientok, pre ktoré je vhodná liečba
paklitaxelom v týchto kombináciách, je potrebné vykonať základné vyšetrenie
srdca vrátane anamnézy, fyzikálneho vyšetrenia, EKG, echokardiogramu
a/alebo izotopového vyšetrenia (multiple-gated acquisition sken, MUGA).
Funkcie srdca sa musia ďalej monitorovať aj v priebehu liečby (napr. každé
3 mesiace). Monitorovanie môže pomôcť identifikovať pacientov, u ktorých sa
rozvíja dysfunkcia srdca, pričom ošetrujúci lekári musia starostlivo
posúdiť kumulatívnu dávku (mg/m2) podávaných antracyklínov pri rozhodovaní
o frekvencii vyšetrenia ventrikulárnych funkcií. Ak vyšetrenie naznačuje
zhoršenie srdcových funkcií, hoci i asymptomatické, ošetrujúci lekári majú
starostlivo zvážiť klinický prínos ďalšej liečby oproti možnému rozvinutiu
poškodenia srdca, vrátane potenciálneho ireverzibilného poškodenia. Ak sa v
liečbe pokračuje, je potrebné ešte častejšie monitorovanie funkcií srdca
(napr. každé 1-2 cykly). Pre podrobnejšie informácie pozri Súhrn
charakteristických vlastností lieku obsahujúceho trastuzumab alebo
doxorubicínu.

Hoci je výskyt /periférnej neuropatie/ častý, závažné symptómy sa rozvinú len
zriedkavo. V závažných prípadoch sa odporúča zníženie dávky o 20 % (25 % u
pacientov s Kaposiho sarkómom) vo všetkých nasledujúcich liečebných
cykloch. U pacientov s nemalobunkovým karcinómom pľúc (NSCLC) a pacientok s
karcinómom ovária liečených chemoterapiou prvej línie viedlo podanie
paklitaxelu vo forme 3-hodinovej infúzie v kombinácii s cisplatinou k
zvýšenej incidencii závažnej neurotoxicity v porovnaní s podaním samotného
paklitaxelu a cyklofosfamidu s následným podaním cisplatiny.

Je potrebné venovať zvláštnu pozornosť tomu, aby nedošlo k
intraarteriálnemu podaniu paklitaxelu, pretože v štúdiách na kontrolu
lokálnej tolerancie u zvierat sa po intraarteriálnom podaní pozorovali
závažné tkanivové reakcie.

Paklitaxel v kombinácii s ožarovaním pľúc môže prispieť k rozvoju
/intersticiálnej pneumonitídy/ bez ohľadu na časovú postupnosť obidvoch
liečebných zákrokov.

Keďže paklitaxel obsahuje etanol (401,7 mg/ml), je potrebné zvážiť možný
vplyv na CNS a ďalšie možné účinky.

Zriedkavo sa zaznamenala /pseudomembranózna kolitída/ vrátane prípadov u
pacientov, ktorí neboli súbežne liečení antibiotikami. Túto reakciu je
potrebné zvážiť v diferenciálnej diagnostike prípadov závažnej alebo
pretrvávajúcej hnačky vyskytujúcej sa v priebehu alebo krátko po ukončení
liečby paklitaxelom.

U pacientov s Kaposiho sarkómom sa zriedkavo vyskytuje /ťažká mukozitída/. V
prípade výskytu závažných reakcií je potrebné znížiť dávku paklitaxelu
o 25 %.

Paclitaxel „Ebewe“ 6 mg/ml môže spôsobiť závažné alergické reakcie, pretože
obsahuje ricínooleylmakrogol (ricínooleylmakrogol-glycerol).

4.5 Liekové a iné interakcie

Pri chemoterapii prvej línie karcinómu ovária sa odporúča podávať
paklitaxel pred podaním cisplatiny. Keď sa paklitaxel podáva
pred cisplatinou, jeho bezpečnostný profil je rovnaký ako pri podaní
samotného paklitaxelu. Ak sa však paklitaxel podával po cisplatine, u
pacientov sa objavila výraznejšia myelosupresia a pokles klírensu
paklitaxelu o približne 20 %. U pacientok s gynekologickými nádormi
liečených paklitaxelom a cisplatinou je zvýšené riziko zlyhania obličiek
v porovnaní s terapiou samotnou cisplatinou.

Keďže eliminácia doxorubicínu a jeho aktívnych metabolitov môže byť
redukovaná, ak sa paklitaxel a doxorubicín podajú v krátkom časovom slede,
pri iniciálnej liečbe metastázujúceho karcinómu prsníka je preto potrebné
podávať paklitaxel 24 hodín po podaní doxorubicínu (pozri časť 5.2).

Metabolizmus paklitaxelu je čiastočne katalyzovaný izoenzýmami CYP2C8 a
CYP3A4 cytochrómu P450 (pozri časť 5.2). Klinické štúdie preukázali, že
hlavnou cestou metabolizácie paklitaxelu u ľudí je metabolizmus paklitaxelu
na 6?-hydroxypaklitaxel sprostredkovaný izoenzýmom CYP2C8. Súbežné podanie
ketokonazolu, ktorý je známym silným inhibítorom CYP3A4, neinhibuje
elimináciu paklitaxelu u pacientov; a teda obe liečivá sa môžu podávať
súčasne bez úpravy dávkovania. Ďalšie údaje o možných liekových
interakciách medzi paklitaxelom a inými substrátmi/inhibítormi CYP3A4 sú
obmedzené. Z toho dôvodu je potrebná opatrnosť pri súbežnom podávaní
paklitaxelu s liekmi, o ktorých je známe, že inhibujú (napr. erytromycín,
fluoxetín, gemfibrozil) alebo indukujú (napr. rifampicín, karbamazepín,
fenytoín, fenobarbital, efavirenz, nevirapín) CYP2C8 alebo CYP3A4.

Premedikácia cimetidínom neovplyvňuje klírens paklitaxelu.

Štúdie u pacientov s Kaposiho sarkómom, ktorí súbežne užívali viacero
liekov, naznačujú, že systémový klírens paklitaxelu bol signifikantne nižší
za prítomnosti nelfinaviru a ritonaviru, avšak nebol ovplyvnený za
prítomnosti indinaviru. K dispozícii nie sú dostatočné informácie
o interakciách s inými inhibítormi proteáz. V dôsledku toho je potrebné
podávať paklitaxel s opatrnosťou u pacientov užívajúcich inhibítory proteáz
ako súbežnú liečbu.

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

Nie sú k dispozícii dostatočné údaje o použití paklitaxelu u gravidných
žien. Preukázalo sa, že paklitaxel je embryotoxický a fetotoxický u
králikov a u potkanov znižuje fertilitu. Tak, ako iné cytotoxické lieky, aj
paklitaxel môže spôsobiť poškodenie plodu počas liečby gravidných žien.
Paklitaxel sa preto môže podávať počas gravidity len ak je to nevyhnutné.
Pacientky vo fertilnom veku liečené paklitaxelom je potrebné poučiť, aby sa
vyhli otehotneniu a v prípade otehotnenia majú ihneď informovať svojho
ošetrujúceho lekára.
Pacienti ženského aj mužského pohlavia vo fertilnom veku a ich
partneri/partnerky majú používať antikoncepčné opatrenia minimálne 6
mesiacov po ukončení liečby paklitaxelom.
Pacienti mužského pohlavia sa majú pred začatím liečby paklitaxelom poradiť
o kryokonzervácii spermií kvôli možnej neplodnosti.

Paklitaxel je kontraindikovaný počas laktácie (pozri časť 4.3). Nie je
známe, či sa paklitaxel vylučuje do materského mlieka u ľudí.. Dojčenie sa
musí počas liečby paklitaxelom prerušiť.

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Paclitaxel „Ebewe“ 6 mg/ml nepreukázal vplyv na schopnosť viesť vozidlá a
obsluhovať stroje. Avšak je potrebné zvážiť, že Paclitaxel „Ebewe“ 6 mg/ml
obsahuje alkohol (pozri časti 4.4 a 6.1).

4.8 Nežiaduce účinky


Ak nie je uvedené inak, nasledovné údaje sa odvolávajú na databázu celkovej
bezpečnosti, zahŕňajúcu 812 pacientov so solídnymi tumormi liečených
samotným paklitaxelom v rámci klinických štúdií. Pretože populácia
pacientov s Kaposiho sarkómom je veľmi špecifická, na konci tejto časti je
uvedená špeciálna kapitola s údajmi získanými z klinickej štúdie so 107
pacientmi.

Ak nie je uvedené inak, frekvencia a závažnosť nežiaducich reakcií je vo
všeobecnosti podobná u pacientov užívajúcich paklitaxel na liečbu
ovariálneho karcinómu, karcinómu prsníka alebo nemalobunkového karcinómu
pľúc (NSCLC). Žiadny z pozorovaných toxických prejavov nebol jednoznačne
podmienený vekom.

Závažné reakcie z precitlivenosti s možnými fatálnymi následkami
(definované ako hypotenzia vyžadujúca liečbu, angioedém, ťažkosti s
dýchaním vyžadujúce bronchodilatačnú liečbu alebo generalizovaná urtikária)
sa vyskytli u dvoch (< 1 %) pacientov. U 34 % pacientov (17 % zo všetkých
liečebných cyklov) sa pozorovali menej závažné reakcie z precitlivenosti.
Tieto reakcie, najmä začervenanie a vyrážka, si nevyžadovali terapeutický
zákrok a ani nebránili pokračovaniu liečby paklitaxelom.

Najčastejším závažným nežiaducim účinkom bol útlm kostnej drene. Závažná
neutropénia (< 0,5 x 103/l) sa vyskytla u 28 % pacientov, ale nebola
spojená s febrilnými stavmi. Len u 1 % pacientov pretrvávala ťažká
neutropénia ? 7 dní. Trombocytopénia sa zaznamenala u 11 % pacientov. Tri
percentá pacientov mali najnižšiu hodnotu počtu krvných doštičiek
< 50 x 103/l aspoň raz v priebehu štúdie. Anémia sa pozorovala u 64 %
pacientov, avšak len u 6 % pacientov bola závažná (Hb < 5 mmol/l). Výskyt a
závažnosť anémie súvisí s východiskovými hodnotami hemoglobínu.

Neurotoxicita, predovšetkým periférna neuropatia, sa ukázala byť častejšia
a závažnejšia pri podaní dávky 175 mg/m2 vo forme 3-hodinovej infúzie
(neurotoxicita u 85 %, v 15 % závažná) ako pri podaní dávky 135 mg/m2 vo
forme 24-hodinovej infúzie (periférna neuropatia u 25 %, v 3 % závažná)
pri kombinovanej liečbe paklitaxelu s cisplatinou. U pacientov s
nemalobunkovým karcinómom pľúc (NSCLC) a pacientov s ovariálnym karcinómom
liečených paklitaxelom po dobu 3 hodín s následným podaním cisplatiny je
výskyt závažnej neurotoxicity zreteľne vyšší. Periférna neuropatia sa môže
vyskytnúť už po prvom cykle liečby a môže sa zhoršovať so zvyšujúcou sa
expozíciou paklitaxelu. V niekoľkých prípadoch bola periférna neuropatia
príčinou prerušenia liečby paklitaxelom. Senzorické príznaky sa zvyčajne
zmiernili alebo úplne vymizli po niekoľkých mesiacoch od prerušenia liečby
paklitaxelom. Pre-existujúca neuropatia v dôsledku predchádzajúcej liečby
nie je kontraindikáciou pre liečbu paklitaxelom.

Artralgia alebo myalgia sa vyskytli u 60 % pacientov, pričom u 13 %
pacientov boli závažného charakteru.

Reakcie v mieste podania počas intravenózneho podania sa môžu prejaviť ako
miestny edém, bolesť, erytém a indurácia; príležitostne ako extravazácia,
ktorá môže viesť k celulitíde. Zaznamenalo sa olupovanie kože a/alebo
tvorba chrást, v niektorých prípadoch v súvislosti s extravazáciou. Taktiež
sa môže vyskytnúť zmena sfarbenia kože. Zriedkavo sa zaznamenala recidíva
kožných reakcií v mieste predchádzajúcej extravazácie po podaní paklitaxelu
na inom mieste, napr. tzv. “recall”. V súčasnosti nie je známa špecifická
liečba reakcií v dôsledku extravazácie.

V niektorých prípadoch sa reakcia v mieste podania vyskytla buď počas
dlhodobého podávania infúzie alebo sa omeškala o týždeň až 10 dní.

V tabuľke nižšie sú uvedené nežiaduce reakcie bez ohľadu na ich závažnosť,
súvisiace s podaním samotného paklitaxelu vo forme 3-hodinovej infúzie
pacientom s metastázujúcimi nádormi (812 pacientov liečených v rámci
klinických štúdií) a nežiaduce reakcie z hlásení z post-marketingového
sledovania paklitaxelu*.

Frekvencia výskytu nežiaducich reakcií uvedených nižšie sa definuje s
použitím nasledovnej konvencie: veľmi časté (? 1/10), časté (? 1/100 až
< 1/10), menej časté (? 1/1 000 až < 1/100), zriedkavé (? 1/10 000 až
< 1/1 000) a veľmi zriedkavé (< 1/10 000).

|Trieda orgánových |Frekvencia |Nežiaduce reakcie |
|systémov |výskytu | |
| |
|Infekcie a nákazy |veľmi časté |infekcie (najmä infekcie |
| | |močových ciest a horných |
| | |dýchacích ciest), pričom sa |
| | |zaznamenali aj prípady s |
| | |fatálnymi následkami |
| |menej časté | |
| | |septický šok |
| |zriedkavé | |
| | |sepsa, peritonitída, |
| | |pneumónia* |
|Poruchy krvi |veľmi časté |myelosupresia, neutropénia, |
|a lymfatického systému | |anémia, trombocytopénia, |
| | |leukopénia, krvácanie |
| |zriedkavé | |
| | |febrilná neutropénia* |
| |veľmi zriedkavé | |
| | |akútna myeloidná leukémia* |
| | |myelodysplastický syndróm* |
|Poruchy imunitného |veľmi časté |menej závažné reakcie z |
|systému | |precitlivenosti (prevažne |
| | |začervenanie a vyrážka) |
| |menej časté | |
| | |závažné reakcie z |
| | |precitlivenosti vyžadujúce si |
| | |liečbu (napr. hypotenzia, |
| | |angioneurotický edém, ťažkosti|
| | |s dýchaním, generalizovaná |
| | |urtikária, zimnica, bolesť |
| | |chrbta, bolesť na hrudi, |
| |zriedkavé |tachykardia, abdominálna |
| | |bolesť, bolesť v končatinách, |
| |veľmi zriedkavé |diaforéza a hypertenzia) |
| | | |
| | |anafylaktické reakcie* |
| | | |
| | |anafylaktický šok* |
|Poruchy metabolizmu a |veľmi zriedkavé |anorexia* |
|výživy | | |
| |neznáme |syndróm lýzy tumoru* |
|Psychické poruchy |veľmi zriedkavé |stav zmätenosti* |
|Poruchy nervového |veľmi časté |neurotoxicita (najmä periférna|
|systému | |neuropatia) |
| |zriedkavé | |
| | |motorická neuropatia (s |
| | |výslednou menej závažnou |
| |veľmi zriedkavé |distálnou slabosťou)* |
| | | |
| | |záchvaty grand mal*, autonómna|
| | |neuropatia (vedúca k |
| | |paralytickému ileu a |
| | |ortostatickej hypotenzii) *, |
| | |encefalopatia, kŕče, |
| | |závraty, ataxia, bolesť |
| | |hlavy* |
|Poruchy oka |veľmi zriedkavé |poruchy zrakového nervu |
| | |a/alebo zraku |
| | |(scintilačný skotóm)*, hlavne |
| | |u pacientov, ktorí dostali |
| |neznáme |vyššie ako odporúčané dávky |
| | | |
| | |edém makuly, fotopsia, |
| | |vitreálny zákal sklovca |
|Poruchy ucha a |veľmi zriedkavé |strata sluchu, ototoxicita, |
|labyrintu | |tinnitus, vertigo |
|Poruchy srdca |časté |bradykardia |
|a srdcovej činnosti | | |
| |menej časté |infarkt myokardu, AV blokáda a|
| | |synkopa, kardiomyopatia, |
| | |asymptomatická ventrikulárna |
| | |tachykardia, tachykardia |
| | |s bigemíniou |
| |zriedkavé | |
| | |zlyhanie srdca |
| |veľmi zriedkavé | |
| | |fibrilácia predsiení*, |
| | |supraventrikulárna |
| | |tachykardia* |
|Poruchy ciev |veľmi časté |hypotenzia |
| | | |
| |menej časté |trombóza, hypertenzia, |
| | |tromboflebitída |
| |veľmi zriedkavé | |
| | |šok* |
| |neznáme | |
| | |flebitída* |
|Poruchy dýchacej |zriedkavé |zlyhanie dýchania*, pľúcna |
|sústavy, hrudníka a | |embólia, pľúcna fibróza, |
|mediastína | |intersticiálna pneumónia*, |
| | |dyspnoe, pleurálny výpotok |
| | | |
| |veľmi zriedkavé |kašeľ* |
|Poruchy |veľmi časté |diarea, vracanie, nauzea, |
|gastrointestinálneho | |zápal sliznice |
|traktu |zriedkavé | |
| | |obštrukcia čriev*, perforácia |
| | |čreva, ischemická kolitída, |
| |veľmi zriedkavé |pankreatitída* |
| | | |
| | |mezenterická trombóza*, |
| | |pseudomembranózna kolitída*, |
| | |neutropenická kolitída*, |
| | |ascites*, |
| | |ezofagitída, zápcha |
|Poruchy pečene |veľmi zriedkavé |nekróza pečene*, hepatálna |
|a žlčových ciest | |encefalopatia* (v obidvoch |
| | |prípadoch boli zaznamenané |
| | |prípady s fatálnym následkom) |
|Poruchy kože |veľmi časté |alopécia |
|a podkožného tkaniva | | |
| |časté |prechodné a mierne zmeny na |
| | |nechtoch a na koži |
| | | |
| |zriedkavé |pruritus, vyrážka, erytém* |
| | | |
| |veľmi zriedkavé |Stevensov-Johnsonov syndróm*, |
| | |epidermálna nekrolýza*, |
| | |multiformný erytém*, |
| | |exfoliatívna dermatitída*, |
| | |urtikária, onycholýza |
| | |(pacienti si počas liečby majú|
| | |chrániť pokožku rúk a nôh pred|
| |neznáme |slnkom) |
| | | |
| | |sklerodermia* |
|Poruchy kostrovej |veľmi časté |artralgia, myalgia |
|a svalovej sústavy a | | |
|spojivového tkaniva |neznáme |systémový lupus erythematosus*|
|Celkové poruchy |časté |reakcie v mieste podanie |
|a reakcie v mieste | |injekcie (vrátane miestneho |
|podania | |edému, bolesti, erytému, |
| | |indurácie, a príležitostnej |
| | |extravazácie, ktorá môže viesť|
| | |k celulitíde, fibróze kože a |
| |zriedkavé |nekróze kože) |
| | | |
| | |pyrexia, dehydratácia, |
| | |asténia, edém, nevoľnosť* |
|Laboratórne a funkčné |časté |závažné zvýšenie hladiny AST, |
|vyšetrenia | |závažné zvýšenie hladiny |
| | |alkalickej fosfatázy (ALP) |
| | | |
| |menej časté |závažné zvýšenie hladiny |
| | |bilirubínu |
| |zriedkavé | |
| | |zvýšenie kreatinínu v krvi* |

U pacientok s karcinómom prsníka, ktoré užívali paklitaxel v adjuvantnej
liečbe po podaní AC, sa zaznamenala neurosenzorická toxicita, reakcie z
precitlivenosti, artralgia/myalgia, anémia, infekcie, horúčka,
nauzea/vracanie a hnačka vo väčšej miere ako u pacientok, ktoré užívali
samotnú AC liečbu. Avšak frekvencia výskytu týchto nežiaducich reakcií bola
zhodná ako pri podaní samotného paklitaxelu, ako je uvedené vyššie.

Kombinovaná liečba

Nasledovné údaje sa odvolávajú na dve rozsiahle skúšania chemoterapie prvej
línie karcinómu ovária (paklitaxel + cisplatina: viac ako 1 050 pacientok);
na dve skúšania fázy III liečby prvej línie metastázujúceho karcinómu
prsníka: v jednom skúšaní sa skúmala kombinácia s doxorubicínom (paklitaxel
+ doxorubicín: 267 pacientok) a v druhom skúšaní sa skúmala kombinácia
s trastuzumabom (plánovaná analýza podskupiny paklitaxel + trastuzumab: 188
pacientok); a na dve skúšania fázy III liečby pokročilého nemalobunkového
karcinómu pľúc (NSCLC) (paklitaxel + cisplatina: viac ako 360 pacientov)
(pozri časť 5.1).

Pri podaní paklitaxelu vo forme trojhodinovej infúzie v chemoterapii prvej
línie karcinómu ovária sa výskyt neurotoxicity, artralgie/myalgie a
hypersenzitivity zaznamenal častejšie a závažnejšieho charakteru u
pacientov liečených paklitaxelom s následným podaním cisplatiny ako u
pacientov liečených cyklofosfamidom s následným podaním cisplatiny. Výskyt
myelosupresie sa ukázal byť menej častý a menej závažnejší pri podaní
paklitaxelu vo forme trojhodinovej infúzie s následným podaním cisplatiny v
porovnaní s liečbou cyklofosfamidom s následným podaním cisplatiny.

V rámci chemoterapie prvej línie metastázujúceho karcinómu prsníka sa
zaznamenala neutropénia, anémia, periférna neuropatia, artralgia/myalgia,
asténia, horúčka a hnačka častejšie a s väčšou závažnosťou, keď sa
paklitaxel (220 mg/m2) podával formou trojhodinovej infúzie 24 hodín po
podaní doxorubicínu (50 mg/m2) v porovnaní so štandardnou liečbou FAC (5-FU
500 mg/m2, doxorubicín 50 mg/m2, cyklofosfamid 500 mg/m2). Nauzea a
vracanie sa ukázali byť menej časté a menej závažné pri liečebnom režime
paklitaxel (220 mg/m2) / doxorubicín (50 mg/m2) v porovnaní so štandardnou
liečbou FAC. Podanie kortikosteroidov mohlo prispieť k nižšej frekvencii
výskytu a závažnosti nauzey a vracania v skupine pacientov s režimom
paklitaxel/doxorubicín.

Pri podávaní paklitaxelu formou trojhodinovej infúzie v kombinácii s
trastuzumabom v liečbe prvej línie pacientok s metastázujúcim karcinómom
prsníka sa zaznamenali nasledovné reakcie (bez ohľadu na ich súvislosť s
liečbou paklitaxelom alebo trastuzumabom) častejšie v porovnaní s liečbou
samotným paklitaxelom: zlyhanie srdca (8 % v porovnaní s 1 %), infekcie
(46 % v porovnaní s 27 %), zimnica (42 % v porovnaní so 4 %), horúčka (47 %
v porovnaní s 23 %), kašeľ (42 % v porovnaní s 22 %), vyrážka (39 % v
porovnaní s 18 %), artralgia (37 % v porovnaní s 21 %), tachykardia (12 %
v porovnaní so 4 %), hnačka (45 % v porovnaní s 30 %), hypertenzia (11 % v
porovnaní s 3 %), epistaxa (18 % v porovnaní so 4 %), akné (11 % v
porovnaní s 3 %), herpes simplex (12 % v porovnaní s 3 %), náhodné
poranenia (13 % v porovnaní s 3 %), nespavosť (25 % v porovnaní s 13 %),
rinitída (22 % v porovnaní s 5 %), sinusitída (21 % v porovnaní so 7 %) a
reakcie v mieste podania injekcie (7 % v porovnaní s 1 %). Niektoré z
týchto rozdielov vo frekvencii výskytu môžu byť spôsobené vyšším počtom a
dlhším trvaním liečby v kombinácii paklitaxel/trastuzumab v porovnaní
s liečbou samotným paklitaxelom. Závažné reakcie sa zaznamenali v podobnej
miere pri kombinovanej terapii paklitaxel/trastuzumab ako pri terapii
samotným paklitaxelom.

Pri podávaní doxorubicínu v kombinácii s paklitaxelom pacientkám s
metastázujúcim karcinómom prsníka sa pozorovali /abnormality srdcovej/
/kontrakcie/ (? 20 % zníženie ejekčnej frakcie ľavej komory) u 15 % pacientok
v porovnaní s 10 % pacientok pri štandardnej liečbe FAC. /Kongestívne/
/zlyhanie srdca/ sa pozorovalo u < 1 % pacientok pri obidvoch liečebných
režimoch paklitaxel/doxorubicín a štandardná liečba FAC. Podanie
trastuzumabu v kombinácii s paklitaxelom u pacientov už liečených
antracyklínmi viedlo k zvýšenej frekvencii výskytu a závažnosti /srdcových/
/dysfunkcií/ v porovnaní s pacientmi liečenými samotným paklitaxelom (10 %
pacientov v klasifikácii NYHA I/II v porovnaní s 0 % pacientov; 2 %
pacientov v klasifikácii NYHA III/IV v porovnaní s 1 % pacientov), avšak
len zriedkavo súviseli s úmrtím pacienta (pozri Súhrn charakteristických
vlastností pre trastuzumab). Vo všetkých prípadoch s výnimkou týchto
zriedkavých prípadov pacienti reagovali na príslušnú medikamentóznu liečbu.


/Radiačná pneumonitída/ sa zaznamenala u pacientov súbežne liečených
rádioterapiou.


Kaposiho sarkóm súvisiaci s AIDS

Na základe klinickej štúdie zahŕňajúcej 107 pacientov je frekvencia výskytu
a závažnosť nežiaducich účinkov s výnimkou hematologických a pečeňových
nežiaducich účinkov (pozri nižšie) vo všeobecnosti podobná u pacientov s
Kaposiho sarkómom a pacientov liečených samotným paklitaxelom pri iných
solídnych nádoroch.

/Poruchy krvi a lymfatického systému:/ útlm kostnej drene bol hlavným dávku
limitujúcim toxickým prejavom. Neutropénia je najvýznamnejším
hematologickým toxickým prejavom lieku.
V priebehu prvého liečebného cyklu sa u 20 % pacientov vyskytla závažná
neutropénia (<0,5 x 103/l). Počas celého obdobia terapie sa závažná
neutropénia pozorovala u 39 % pacientov. Neutropénia bola prítomná počas
> 7 dní u 41 % pacientov a počas 30-35 dní u 8 % pacientov. U všetkých
sledovaných pacientov ustúpila do 35 dní. Incidencia neutropénie 4. stupňa
trvajúcej ? 7 dní bola 22 %.

Neutropénická horúčka v súvislosti s paklitaxelom sa zaznamenala u 14 %
pacientov a pri 1,3 % liečebných cyklov. V priebehu podávania paklitaxelu
sa zaznamenali 3 septické epizódy (2,8 %) v súvislosti s podávaním tohto
lieku, ktoré mali fatálny následok.

Trombocytopénia sa pozorovala u 50 % pacientov a u 9 % pacientov bola
závažného charakteru (< 50 x 103/l). Len u 14 % pacientov sa vyskytol
pokles počtu trombocytov < 75 x 103/l aspoň raz počas liečby. Krvácavé
stavy v súvislosti s liečbou paklitaxelom sa zaznamenali u < 3 % pacientov,
avšak tieto hemoragické stavy boli lokalizované.

Anémia (Hb < 7 mmol/l) sa pozorovala u 61 % pacientov, a bola závažného
charakteru (Hb < 5 mmol/l) u 10 % pacientov. Transfúzia červených krviniek
bola potrebná u 21 % pacientov.

/Poruchy pečene a žlčových ciest:/ u pacientov (> 50 % užívajúcich inhibítory
proteáz) s normálnou východiskovou funkciou pečene sa zaznamenalo zvýšenie
hladín bilirubínu u 28 %, alkalickej fosfatázy u 43 % a
aspartáttransaminázy (AST) u 44 % pacientov. U každého z týchto parametrov
bolo zvýšenie závažné v 1 % prípadov.

4.9 Predávkovanie


Pri predávkovaní paklitaxelom nie je známe žiadne antidotum. V prípade
predávkovania musí byť pacient pozorne sledovaný. Liečba sa má zamerať na
primárnu očakávanú toxicitu, ktorou je útlm kostnej drene, periférna
neurotoxicita a mukozitída.
Predávkovanie u detí a dospievajúcich môže súvisieť a akútnou otravou
etanolom.


5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI


5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: cytostatikum, taxány, paklitaxel
ATC kód: L01CD01


Paklitaxel je nová antimikrotubulárna látka, ktorá podporuje zoskupenie
mikrotubulov z tubulínových dimérov a stabilizuje mikrotubuly tým, že
zabraňuje ich depolymerizácii. Táto stabilita vedie k inhibícii normálnej
dynamickej reorganizácie mikrotubulárneho systému, ktorá je nevyhnutná pre
životné funkcie bunky v priebehu interfázy a mitózy. Paklitaxel okrem toho
indukuje abnormálne usporiadanie alebo zväzky mikrotubulov počas bunkového
cyklu a vznik mnohonásobných hviezdicovitých zoskupení mikrotubulov v
priebehu mitózy.

V chemoterapii prvej línie karcinómu ovária bola účinnosť a bezpečnosť
paklitaxelu hodnotená v dvoch veľkých randomizovaných kontrolovaných
štúdiách (v porovnaní s liečbou cyklofosfamidom v dávke
750 mg/m2/cisplatinou v dávke 75 mg/m2). V štúdii Intergroup (BMS CA139-
209) dostávalo viac ako 650 pacientok s primárnym karcinómom ovária v
štádiu IIb-c, III alebo IV maximálne 9 cyklov liečby paklitaxelom
(175 mg/m2 počas 3 hodín) s následným podaním cisplatiny (75 mg/m2) alebo
kontrolnej liečby. V druhej veľkej štúdii (GOG-111/BMS CA139-022) sa
hodnotilo najviac 6 cyklov buď liečby paklitaxelom (135 mg/m2 počas 24
hodín) s následným podaním cisplatiny (75 mg/m2) alebo kontrolná liečba
u viac ako 400 pacientok s primárnym karcinómom ovária v štádiu III/IV s
reziduálnym nálezom > 1 cm zisteným pomocou diagnostickej laparotómie alebo
so vzdialenými metastázami. Napriek tomu, že sa dva rozdielne dávkovacie
režimy paklitaxelu navzájom priamo neporovnávali, v oboch štúdiách sa u
pacientok liečených paklitaxelom v kombinácii s cisplatinou pozorovala
významne vyššia miera odpovede na liečbu, dlhší čas do progresie ochorenia
a dlhší čas prežívania v porovnaní so štandardnou liečbou. U pacientok
s pokročilým karcinómom ovária, ktorým bola podávaná liečba
paklitaxel/cisplatina formou 3-hodinovej infúzie, sa pozorovala zvýšená
neurotoxicita a artralgia/myalgia, ale znížená myelosupresia v porovnaní s
pacientkami, ktoré dostávali cyklofosfamid/cisplatinu.

V adjuvantnej liečbe karcinómu prsníka bolo 3 121 pacientok s karcinómom
prsníka a s pozitívnym nálezom v uzlinách liečených adjuvantnou liečbou
paklitaxelom alebo bez následnej chemoterapie po 4 cykloch liečby
doxorubicínom a cyklofosfamidom (CALBG 9344, BMS CA 139-223). Medián
následného sledovania pacienta bol 69 mesiacov. Celkovo sa u pacientok
dostávajúcich paklitaxel pozorovalo signifikantné zníženie rizika recidívy
ochorenia o 18 % (p = 0,0014) a signifikantné zníženie rizika úmrtia o 19 %
(p = 0,0044) v pomere k pacientkám liečených samotnou liečbou AC.
Retrospektívne analýzy preukazujú prínos liečby paklitaxelom vo všetkých
podskupinách pacientok. U pacientok s nádormi s negatívnymi, respektíve
neznámymi hormonálnymi receptormi bolo 28 % zníženie rizika recidívy
ochorenia (95 % interval spoľahlivosti: 0,59-0,86). V podskupine pacientok
s nádormi pozitívnymi na hormonálne receptory sa pozorovalo 9 % zníženie
rizika recidívy ochorenia (95 % interval spoľahlivosti: 0,78-1,07). Dizajn
štúdie však neskúmal vplyv predĺženej liečby AC trvajúcej viac ako 4 cykly.
Na základe tejto samotnej štúdie teda nie je možné vylúčiť, že pozorované
účinky môžu byť čiastočne dôsledkom rozdielu dĺžky chemoterapie medzi
obidvoma liečebnými skupinami (4 cykly liečby AC; 8 cyklov liečby AC +
paklitaxel). Adjuvantná liečba paklitaxelom sa má preto zvážiť ako
alternatíva k rozšírenej AC liečbe.
V druhej veľkej klinickej štúdii s adjuvantnou liečbou karcinómu prsníka s
pozitívnym nálezom v uzlinách s podobným dizajnom sa randomizovalo 3 060
pacientok, ktorým sa podával, resp. nepodával paklitaxel v 4 cykloch vo
vyššej dávke (225 mg/m2) následne po 4 cykloch liečby AC (NSABP B-28, BMS
CA139-270). Pri mediáne následného sledovania pacientov 64 mesiacov sa
u pacientok dostávajúcich paklitaxel pozorovalo signifikantné zníženie
rizika recidívy ochorenia o 17 % v pomere k pacientkám užívajúcim samotnú
liečbu AC (p = 0,006); liečba paklitaxelom bola spojená so znížením rizika
úmrtia o 7 % (95 % interval spoľahlivosti: 0,78-1,12). Všetky analýzy
podskupín boli v prospech liečby paklitaxelom. V tejto štúdii sa
u pacientok s nádormi pozitívnymi na hormonálne receptory pozorovalo 23 %
zníženie rizika recidívy ochorenia (95 % interval spoľahlivosti: 0,6-0,92),
kým v podskupine pacientok s nádormi s negatívnymi hormonálnymi receptormi
sa pozorovalo zníženie rizika recidívy ochorenia o 10 % (95 % interval
spoľahlivosti: 0,7-1,11).

V liečbe prvej línie metastázujúceho karcinómu prsníka sa účinnosť a
bezpečnosť paklitaxelu hodnotila v dvoch pilotných randomizovaných
kontrolovaných otvorených štúdiách fázy III.
V prvej štúdii (BMS CA139-278) sa porovnávala kombinácia bolusového podania
doxorubicínu (50 mg/m2) a paklitaxelu (220 mg/m2 formou 3-hodinovej
infúzie) podaného o 24 hodín neskôr (AT) so štandardným režimom FAC (5-FU
v dávke 500 mg/m2; doxorubicín v dávke 50 mg/m2 a cyklofosfamid v dávke
500 mg/m2), pričom obidva režimy boli podávané každé 3 týždne po dobu
8 cyklov. Do tejto randomizovanej štúdie bolo zaradených 267 pacientok
s metastatickým karcinómom prsníka, ktoré predtým buď neužívali žiadnu
chemoterapiu alebo užívali iba neantracyklínovú chemoterapiu v rámci
adjuvantnej liečby. Výsledky štúdie preukázali signifikantný rozdiel v čase
do progresie ochorenia u pacientok dostávajúcich AT v porovnaní
s pacientkami užívajúcimi štandardný režim FAC (8,2 mesiaca v porovnaní s
6,2 mesiaca; p = 0,029). Medián prežívania bol v prospech liečebného režimu
paklitaxel/doxorubicín v porovnaní s FAC režimom (23,0 mesiaca v porovnaní
s 18,3 mesiaca; p = 0,004). 44 % pacientok v skupine liečebného režimu AT
a 48 % pacientok v skupine FAC liečby dostávalo následnú chemoterapiu,
ktorá zahŕňala taxány v 7 % resp. v 50 % prípadov. Celková miera odpovede
na liečbu bola tiež signifikantne vyššia v skupine liečebného režimu AT ako
v skupine s FAC režimom (68 % v porovnaní s 55 %). Úplná odpoveď na liečbu
sa pozorovala u 19 % pacientok v skupine s podávaním liečby
paklitaxel/doxorubicín v porovnaní s 8 % pacientok v skupine s podávaním
liečby FAC. Všetky výsledky účinnosti sa následne potvrdili zaslepeným
nezávislým hodnotením.

V druhej pilotnej štúdii sa hodnotila účinnosť a bezpečnosť kombinácie
paklitaxelu s trastuzumabom v plánovanej analýze podskupiny (pacientky s
metastázujúcim karcinómom prsníka, ktoré predtým dostávali adjuvantnú
liečbu antracyklínmi) štúdie HO648g. Účinnosť podávania trastuzumabu
v kombinácii s paklitaxelom u pacientok, ktoré predtým nedostávali
adjuvantnú liečbu antracyklínmi, sa nepreukázala. Kombinácia trastuzumabu
(úvodná dávka 4 mg/kg a potom 2 mg/kg raz týždenne) a paklitaxelu
(175 mg/m2) podávaná v trojhodinovej infúzii každé 3 týždne sa porovnávala
s liečbou samotným paklitaxelom (175 mg/m2) podávanou v trojhodinovej
infúzii každé 3 týždne u 188 pacientok s metastázujúcim karcinómom prsníka
s nadmernou expresiou HER-2 (2+ alebo 3+ podľa imunohistochemického
vyšetrenia), ktoré už boli predtým liečené antracyklínmi. Paklitaxel sa
podával v trojtýždňových intervaloch aspoň v 6 cykloch, kým trastuzumab sa
podával raz týždenne až do progresie ochorenia. Štúdia preukázala
signifikantný prínos kombinácie paklitaxel/trastuzumab z hľadiska času do
progresie ochorenia (6,9 mesiaca v porovnaní s 3 mesiacmi), miery odpovede
na liečbu (41 % v porovnaní so 17 %) a dĺžky odpovede na liečbu (10,5
mesiaca v porovnaní so 4,5 mesiaca) v porovnaní so samotnou liečbou
paklitaxelom. Najzávažnejším prejavom toxicity pozorovaným pri kombinácii
paklitaxel/trastuzumab bola srdcová dysfunkcia (pozri časť 4.8).

V rámci liečby pokročilého nemalobunkového karcinómu pľúc (NSCLC) sa
hodnotil paklitaxel v dávke 175 mg/m2 s následným podaním cisplatiny
v dávke 80 mg/m2 v dvoch klinických štúdiách fázy III (367 pacientov s
liečbou zahŕňajúcou paklitaxel). Obidve štúdie boli randomizované, pričom
v jednej sa uvedená liečba porovnávala s liečbou cisplatinou v dávke
100 mg/m2 a v druhej sa na porovnanie použil tenipozid v dávke 100 mg/m2 s
následným podaním cisplatiny v dávke 80 mg/m2 (367 pacientov v
porovnávajúcej skupine). Výsledky v obidvoch štúdiách boli podobné.
Z hľadiska primárneho výsledku - mortality sa nepozoroval významný rozdiel
medzi režimom zahŕňajúcim paklitaxel a porovnávajúcim režimom (medián
prežívania bol 8,1 resp. 9,5 mesiaca v režimoch zahŕňajúcich paklitaxel a
8,6 resp. 9,9 mesiaca v skupinách s porovnávajúcim režimom). Významné
rozdiely pri jednotlivých terapiách sa nepozorovali ani z hľadiska
ukazovateľa prežitia bez progresie ochorenia. Z hľadiska miery klinickej
odpovede na liečbu sa zaznamenal signifikantný prínos. Výsledky
ukazovateľov kvality života naznačujú prínos režimu zahŕňajúceho paklitaxel
z hľadiska straty chuti do jedla a poskytujú jasný dôkaz o zhoršovaní
kvality života pri režime zahŕňajúcom paklitaxel z hľadiska výskytu
periférnej neuropatie (p < 0,008).

V rámci liečby pacientov s Kaposiho sarkómom súvisiacim s AIDS sa účinnosť
a bezpečnosť paklitaxelu hodnotila v neporovnávajúcej štúdii u pacientov s
pokročilým Kaposiho sarkómom, ktorí sa predtým liečili systémovou
chemoterapiou. Primárnym koncovým bodom sledovaným v tejto štúdii bola
najlepšia nádorová odpoveď. Zo 107 pacientov bolo 63 rezistentných na
lipozomálne antracyklíny. Táto podskupina pacientov je považovaná za
základnú populáciu, v ktorej sa hodnotila účinnosť. Celková miera
úspešnosti (úplná/čiastočná odpoveď na liečbu) po 15 cykloch liečby u
pacientov rezistentných na lipozomálne antracyklíny bola 57 % (interval
spoľahlivosti 44-70 %). Viac ako 50 % odpovedí na liečbu sa pozorovalo po
prvých 3 cykloch. U pacientov rezistentných na lipozomálne antracyklíny
bola miera odpovede na liečbu porovnateľná ako u pacientov, ktorí nikdy
neužívali inhibítory proteáz (55,6 %) a u pacientov, ktorí užívali
inhibítor proteáz aspoň 2 mesiace pred liečbou paklitaxelom (60,9 %).
Medián času do progresie ochorenia v základnej skupine pacientov bol 468
dní (95 % interval spoľahlivosti 257-NE). Medián prežívania nebolo možné
vypočítať, ale nižšia 95 % hranica predstavovala 617 dní v základnej
skupine pacientov.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti


Po intravenóznom podaní paklitaxelu dochádza k dvojfázovému poklesu jeho
plazmatickej koncentrácie.

Farmakokinetické vlastnosti paklitaxelu sa stanovovali po podaní 3-
hodinovej a 24-hodinovej infúzie v dávkach 135 mg/m2 a 175 mg/m2. Priemerná
hodnota terminálneho polčasu eliminácie sa pohybovala v rozmedzí 3,0 - 52,7
hodín a priemerná hodnota celkového klírensu (odvodená z častí mimo
kompartmentu) sa pohybovala v rozmedzí 11,6 - 24,0 l/h/m2, pričom sa
ukázalo, že celkový klírens sa znižuje pri vyšších plazmatických
koncentráciách paklitaxelu. Priemerná hodnota distribučného objemu v
rovnovážnom stave sa pohybovala v rozmedzí 198 - 668 l/m2, čo svedčí o
rozsiahlej extravaskulárnej distribúcii a/alebo o väzbe v tkanivách.
Zvyšovanie dávky pri 3-hodinovej infúzii vedie k nelineárnej
farmakokinetike. Pri 30 % zvýšení dávky zo 135 mg/m2 na 175 mg/m2 sa
hodnoty maximálnej plazmatickej koncentrácie (Cmax) zvýšili o 75 % a
hodnoty AUC0-? o 81 %.

Po intravenóznom podaní paklitaxelu v dávke 100 mg/m2 formou 3-hodinovej
infúzie u 19 pacientov s Kaposiho sarkómom bola priemerná hodnota
Cmax 1 530 ng/ml (rozsah: 761-2 860 ng/ml) a priemerná hodnota AUC bola
5 619 ng.h/ml (rozsah: 2 609-9 428 ng.h/ml). Hodnota klírensu bola
20,6 l/h/m2 (rozsah: 11-38 l/h/m2) a hodnota distribučného objemu bola
291 l/m2 (rozsah: 121-638 l/m2). Hodnota terminálneho polčasu eliminácie
bola v priemere 23,7 hodín (rozsah: 12-33 hodín).

Intraindividuálna variabilita systémovej expozície voči paklitaxelu bola
minimálna. K dispozícii nie sú údaje o kumulácii paklitaxelu pri viacerých
liečebných cykloch.

/In vitro/ štúdie skúmajúce väzbu paklitaxelu na proteíny ľudského séra
naznačujú, že 89 - 98 % liečiva sa viaže na sérové bielkoviny. Cimetidín,
ranitidín, dexametazón, ani difenhydramín neovplyvňujú väzbu paklitaxelu na
bielkoviny.

Metabolická eliminácia paklitaxelu u ľudí nie je úplne objasnená. Močom sa
priemerne vylúči 1,3 - 12,6 % podanej dávky paklitaxelu v nezmenenej forme,
čo naznačuje rozsiahly extrarenálny klírens liečiva. Hlavnými eliminačnými
cestami paklitaxelu sú pravdepodobne metabolizácia v pečeni a vylučovanie
žlčou. Ukazuje sa, že paklitaxel sa metabolizuje predovšetkým enzymatickým
systémom cytochrómu P450. Po podaní izotopom značeného paklitaxelu sa
stolicou vylúčilo v priemere 26 % izotopom značenej látky vo forme 6?-
hydroxypaklitaxelu, 2 % vo forme 3´-p-dihydroxypaklitaxelu a 6 % vo forme
6?-3´-p-dihydroxypaklitaxelu. Vznik týchto hydroxylovaných metabolitov
katalyzujú izoenzýmy CYP2C8, CYP3A4, alebo obidva izoenzýmy CYP2C8 a CYP3A4
naraz. Vplyv renálnej alebo hepatálnej dysfunkcie na elimináciu paklitaxelu
po 3-hodinovej infúzii nebol oficiálne preskúmaný. Farmakokinetické
parametre získané od jedného pacienta na hemodialýze, ktorý dostával 3-
hodinovú infúziu paklitaxelu v dávke 135 mg/m2, boli v rozmedzí hodnôt
stanovených u nedialyzovaných pacientov.

V klinických štúdiách, v ktorých sa súbežne podával paklitaxel
a doxorubicín, bola distribúcia a eliminácia doxorubicínu a jeho
metabolitov predĺžená. Celková plazmatická expozícia voči doxorubicínu bola
o 30 % vyššia, keď sa paklitaxel podával okamžite po doxorubicíne, ako keď
medzi podaním oboch liekov bol 24-hodinový interval.

Pri použití paklitaxelu v kombinácii s inými liekmi si, prosím, prečítajte
Súhrn charakteristických vlastností lieku pre cisplatinu, doxorubicín alebo
trastuzumab, kde sú uvedené informácie o použití týchto liekov.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti lieku

Karcinogénny potenciál paklitaxelu nebol študovaný. Vzhľadom na
farmakodynamický mechanizmus účinku sa však paklitaxel považuje za
potenciálne karcinogénnu a genotoxickú látku. V /in vitro/ a /in vivo/ testoch
na cicavcoch sa preukázala mutagenita paklitaxelu.


6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Zoznam pomocných látok

ricínooleylmakrogol-glycerol, bezvodý etanol

6.2 Inkompatibility

Ricínooleylmakrogol môže viesť k uvoľňovaniu DEPH [di-(2-etylhexyl)ftalát]
z plastového polyvinylchloridového (PVC) obalu v množstvách, ktoré sa
zvyšujú s časom a koncentráciou. V dôsledku toho sa má príprava,
uchovávanie a podanie zriedeného Paclitaxelu „Ebewe“ 6 mg/ml zabezpečiť s
použitím príslušenstva, ktoré neobsahuje PVC.

6.3 Čas použiteľnosti

Injekčná liekovka pred otvorením:
3 roky

Po otvorení pred nariedením:
Chemická a fyzikálna stabilita po otvorení sa dokázala do 28 dní pri
teplote do 25 °C po opakovanom prepichnutí krytu ihlou a odbere roztoku.
Z mikrobiologického hľadiska sa liek po otvorení môže uchovávať maximálne
po dobu 28 dní pri teplote 25 °C. Iný čas a podmienky uchovávania pred
použitím sú na zodpovednosť používateľa.

Po nariedení:
Chemická a fyzikálna stabilita nariedeného roztoku sa dokázala na 48 hodín
pri teplote do 25 °C a 2-8 °C. Z mikrobiologického hľadiska sa má zriedený
roztok použiť okamžite. Ak sa nepoužije okamžite, zodpovednosť preberá
používateľ pri stanovení času uchovávania a podmienok pred použitím, ktoré
zvyčajne nesmú byť dlhšie ako 24 hodín pri 2 °C až 8 °C, ak došlo
k nariedeniu pri kontrolovaných a validovaných aseptických podmienkach.

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Neotvorené liekovky sa uchovávajú pri teplote 15 - 25 (C v pôvodnom obale
na ochranu pred svetlom.
Nariedený roztok: pozri časť 6.3.

5. Druh obalu a obsah balenia

Injekčná liekovka z bezfarebného skla, Typ I, Ph.Eur., brómbutylová gumová
zátka potiahnutá fluórpolymérom, hliníková obruba, plastový kryt. Injekčná
liekovka je s/bez priehľadného plastového obalu (ONKO-Safe). Plastový obal
ONKO-Safe neprichádza do kontaktu s liečivom.

Veľkosť balenia:
1 injekčná liekovka 5 ml/30 mg
1 injekčná liekovka 16,7 ml/100 mg
1 injekčná liekovka 25 ml/150 mg
1 injekčná liekovka 50 ml/300 mg
1 injekčná liekovka 100 ml/600 mg

Nie všetky veľkosti balenia musia byť uvedené na trh.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu a iné zaobchádzanie s liekom

Manipulácia:
Tak, ako pri všetkých cytostatikách, aj pri manipulácii s paklitaxelom je
potrebná opatrnosť.

Gravidné ženy alebo ženy v plodnom veku musia byť upozornené, aby sa vyhli
manipulácii s cytotoxickými látkami.

Riedenie má vykonať len vyškolený personál za aseptických podmienok v
určenom priestore. Pri manipulácii je nutné používať primerané ochranné
rukavice. Je potrebná opatrnosť, aby sa zabránilo priamemu kontaktu s kožou
a so sliznicami. V prípade kontaktu lieku s kožou sa má postihnuté miesto
umyť mydlom a vodou. Pri lokálnom kontakte sa pozorovalo štípanie, pálenie
a začervenanie. V prípade styku so sliznicou sa má postihnuté miesto
dôkladne vypláchnuť vodou. Po vdýchnutí paklitaxelu sa zaznamenala dyspnoe,
bolesť na hrudníku, pálenie v hrdle a nauzea.

Pri uchovávaní neotvorených injekčných liekoviek v chladničke sa môže
vytvoriť zrazenina, ktorá sa rozpustí po miernom pretrepaní injekčnej
liekovky, príp. aj bez pretrepania, a po jej ohriatí na izbovú teplotu.
Kvalita lieku tým nie je ovplyvnená. Ak roztok zostáva i naďalej zakalený
alebo ak sa v ňom spozoruje nerozpustná zrazenina, injekčnú liekovku je
potrebné zlikvidovať.

Po opakovanom prepichnutí krytu ihlou a odbere roztoku z injekčnej liekovky
si injekčná liekovka zachováva chemickú a fyzikálnu stabilitu po dobu 28
dní pri teplote 25 °C. Iný čas a podmienky uchovávania pred použitím sú v
zodpovednosti používateľa.

Príprava roztoku na intravenózne podanie: pred podaním infúzie sa
paklitaxel musí rozriediť za aseptických podmienok na konečnú koncentráciu
0,3 - 1,2 mg/ml v jednom z nasledovných roztokov: 0,9 % infúzny roztok
chloridu sodného; 5 % infúzny roztok glukózy; infúzny roztok 5 % glukózy
a 0,9 % chloridu sodného alebo infúzny roztok 5 % glukózy v Ringerovom
roztoku.

Chemická a fyzikálna stabilita nariedeného roztoku pripraveného na infúziu
sa dokázala pri teplote 5 °C a 25 °C po dobu 48 hodín ak sa nariedi 5 %
infúznym roztokom glukózy a na 48 hodín ak sa nariedi injekčným roztokom
0,9 % chloridu sodného. Z mikrobiologického hľadiska sa má liek použiť
okamžite. Ak sa nepoužije okamžite, zodpovednosť preberá používateľ pri
stanovení času uchovávania a podmienok pred použitím, ktoré zvyčajne nesmú
byť dlhšie ako 24 hodín pri 2°C až 8 °C, ak došlo k nariedeniu pri
kontrolovaných a validovaných aseptických podmienkach.
Po nariedení je roztok iba na jednorazové použitie.

Po príprave sa roztok môže zakaliť, čo je spôsobené vehikulom a nedá sa
odstrániť filtráciou. Paklitaxel sa má podávať cez in-line filter s
mikropórovou membránou ? 0,22 ?m. Po simulovanom podaní roztoku pomocou
infúznej súpravy obsahujúcej in-line filter sa nepozoroval významný pokles
účinnosti paklitaxelu.

Počas podávania infúzie paklitaxelu sa zriedkavo zaznamenal vznik
zrazeniny, zvyčajne ku koncu 24-hodinovej infúzie. Hoci príčina vzniku
zrazeniny nie je známa, pravdepodobne súvisí s nadmernou saturáciou
zriedeného roztoku. Aby sa minimalizovalo riziko vzniku zrazeniny,
paklitaxel sa má použiť čo najskôr po nariedení, pričom je potrebné predísť
nadmernému pretrepávaniu, chveniu alebo miešaniu roztoku. Infúznu súpravu
je potrebné pred použitím dôkladne prepláchnuť. Počas infúzie sa má vzhľad
roztoku pravidelne kontrolovať a pri vzniku zrazeniny sa má infúzia
ukončiť.

Aby sa minimalizovala expozícia pacienta voči DEHP, ktorý sa môže uvoľňovať
z plastových PVC infúznych vakov, súprav alebo iných zdravotníckych
pomôcok, zriedený roztok paklitaxelu sa má uchovávať vo fľašiach, ktoré
neobsahujú PVC materiál (sklo, polypropylén), alebo v plastových vakoch,
ktoré neobsahujú PVC (polypropylén, polyolefín), a má sa podávať
prostredníctvom infúznych súprav s polyetylénovou vložkou. Použitie filtrov
(napr. IVEX-2®), ktoré obsahujú krátku prívodnú a/alebo odvodnú plastovú
hadičku z PVC, neviedlo k výraznému uvoľňovaniu DEHP.

Likvidácia:
Všetky pomôcky použité pri príprave, podávaní alebo akejkoľvek inej
manipulácii s paklitaxelom majú byť zlikvidované v súlade s miestnymi
požiadavkami na manipuláciu s cytotoxickými látkami.


7. DRžITEľ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

EBEWE Pharma Ges.m.b.H. Nfg.KG
Mondseestrasse 11
4866 Unterach
Rakúsko


8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO

44/0214/03-S


9. DÁTUM REGISTRÁCIE

16.07.2003


10. DÁTUM POSLEDNEJ REVÍZIE TEXTU

August 2011