Písomná informácia pre používateľov


Písomná informácia pre používateľov
Informácia pre použitie, čítajte pozorne!



Názov lieku

ADRIBLASTINA( PFS
(doxorubicini hydrochloridum)


Lieková forma

Injekčný roztok

Držiteľ rozhodnutia o registrácii
Pfizer Europe MA EEIG
Ramsgate Road, Sandwich
Kent CT 13 9NJ
Veľká Británia



ZLOžENIE LIEKU

/Liečivo:/ doxorubicini hydrochloridum (doxorubicíniumchlorid) 2 mg/ml
/Pomocné látky:/ acidum hydrochloricum (kyselina chlorovodíková), natrii
chloridum (chlorid
sodný), aqua ad iniectabilia (voda na injekciu)


FARMAKOTERAPEUTICKÁ SKUPINA
cytostatiká, cytostatické antibiotiká a príbuzné látky /antracyklíny
a príbuzné látky /doxorubicín



CHARAKTERISTIKA


/Farmakodynamické vlastnosti/

Aj keď je známe, že antracyklíny ovplyvňujú mnohé biochemické a biologické
funkcie eukaryotických buniek, presný mechanizmus cytotoxického a/alebo
antiproliferatívneho účinku doxorubicínu nie je úplne objasnený.
Doxorubicín sa po prestupe do bunky viaže na chromatín. Experimentálne
dôkazy ukazujú, že doxorubicín vytvára komplex s DNA tým, že sa vsunie
medzi páry nukleotidových báz. V dôsledku takejto interkalácie dochádza
k závažným poruchám syntézy DNA, DNA-dependentnej RNA syntézy
a proteosyntézy. Koncentrácie doxorubicínu potrebné na vznik
antiproliferatívneho účinku prostredníctvom uvedených mechanizmov sú však
vyššie ako koncentrácie dosiahnuteľné v mieste nádoru pri klinickom
použití.
Najnovšie experimentálne poznatky zjavne naznačujú, že interkalácia do DNA
spúšťa štiepenie DNA pomocou topoizomerázy II s následným závažným
poškodením terciárnej štruktúry DNA. Tento účinok je pozorovaný pri
koncentráciách doxorubicínu dosahovaných pri podávaní terapeutických dávok.

Je tiež známe, že doxorubicín sa zúčastňuje oxidačno-redukčných reakcií:
určité NADPH-dependentné bunkové reduktázy sú schopné redukovať doxorubicín
na semichinónové voľné radikály, ktoré následne reagujú s molekulárnym
kyslíkom, pričom vznikajú vysoko reaktívne cytotoxické zlúčeniny ako
superoxid, hydroxylové radikály a peroxid vodíka. Vznik voľných radikálov
sa považuje za príčinu kardiotoxicity doxorubicínu.
Ďalšie miesto účinku doxorubicínu môže byť na úrovni bunkovej membrány:
doxorubicín sa môže viazať na membránové lipidy a ovplyvňovať tak rozličné
bunkové funkcie.
Cytotoxicita a/alebo antiproliferatívny účinok doxorubicínu môže byť
dôsledkom ktoréhokoľvek uvedeného mechanizmu, prípadne môžu existovať
ďalšie.

Kinetické štúdie buniek ukázali, že doxorubicín je účinný počas celého
bunkového cyklu vrátane interfázy. Rýchlo proliferujúce tkanivá ako
nádorové tkanivá (ale tiež kostná dreň, gastrointestinálne tkanivá a ústna
sliznica a vlasové folikuly) sú preto na antiproliferatívne účinky
doxorubicínu najcitlivejšie.



/Farmakokinetické vlastnosti/


/Absorpcia/

Doxorubicín sa z tráviaceho traktu nevstrebáva. Vzhľadom na veľmi silný
dráždivý účinok pre tkanivá sa musí doxorubicín podávať intravaskulárne
(intravenózne alebo intraarteriálne). Vhodné je intravezikálne podanie; pri
tomto spôsobe podávania je prechod doxorubicínu do systémovej cirkulácie
minimálny.


/Distribúcia/

Doxorubicín sa rýchlo a rozsiahle distribuuje do extravaskulárnych
kompartmentov, o čom svedčí rýchly (5 – 10 min) iniciálny plazmatický
polčas a distribučný objem v ustálenom stave prekračujúci 20 – 30 l/kg.
Doxorubicín v merateľnom množstve neprestupuje hematoencefalickou bariérou.
Väzba doxorubicínu na plazmatické bielkoviny je asi 75 % a v rozsahu do
2 (M nezávisí na jeho plazmatickej koncentrácii.


/Metabolizmus/

Doxorubicín sa významne metabolizuje predovšetkým v pečeni. Hlavným
metabolitom doxorubicínu je 13-OH-doxorubicinol produkovaný aldo-keto-
reduktázami, ktorý má určitý protinádorový účinok. Doxorubicín a 13-OH-
doxorubicinol sú tiež hlavné metabolity v moči a žlči. Ďalšie metabolity
prítomné v plazme v detekovateľných množstvách sú aglykóny doxorubicínu
a 13-OH-doxorubicinolu.


/Vylučovanie/

Po /i.v./ podaní plazmatické hladiny doxorubicínu klesajú multifázicky
s terminálnym polčasom v rozsahu 20 až 48 hodín. Terminálny polčas 13-OH-
doxorubicinolu je podobný doxorubicínu. Plazmatický klírens je v rozsahu
8 – 20 ml/min/kg a je spôsobený hlavne metabolizmom a vylučovaním do žlče.
Toto pomalé vylučovanie z plazmy môže byť ďalej predĺžené u pacientov
s porušenou funkciou pečene. Klírens doxorubicínu do značnej miery závisí
od metabolickej premeny na celý rad menej účinných a neúčinných
metabolitov. Za 7 dní sa žlčou alebo stolicou vylúči 40 % – 50 % podanej
dávky. Renálne vylučovanie je malé, zahŕňa len 5 % - 10 % podanej dávky za
5 dní.



INDIKÁCIE

ADRIBLASTINA( PFS vyvoláva významnú terapeutickú odpoveď pri mnohých
solídnych nádoroch a hematologických malignitách.
ADRIBLASTINA( PFS sa obvykle používa pri liečbe nasledujúcich nádorových
ochorení:
- karcinóm prsníka
- karcinóm pľúc
- karcinóm vaječníkov
- karcinóm močového mechúra z prechodového epitelu
- neuroblastóm
- Wilmsov nádor obličky
- sarkómy mäkkých tkanív
- osteosarkóm
- akútna lymfoblastová leukémia
- akútna myeloblastová leukémia
- non-Hodgkinov lymfóm
- Hodgkinova choroba

ADRIBLASTINA( PFS má tiež protinádorový účinok pri nasledovných malígnych
ochoreniach u dospelých a detí:
- karcinóm štítnej žľazy
- karcinóm endometria
- karcinómy v oblasti hlavy a krku
- karcinóm žalúdka
- primárny hepatocelulárny karcinóm
- neseminómové nádory semenníka
- karcinóm prostaty
- Ewingov sarkóm
- rabdomyosarkóm
- mnohopočetný myelóm
- chronické leukémie



KONTRAINDIKÁCIE

Pacienti nesmú byť liečení liekom ADRIBLASTINA( PFS pri precitlivenosti na
doxorubicín alebo na niektorú z pomocných látok lieku, na iné antracyklíny
alebo antracéndióny.

/Kontraindikácie pre intravenózne použitie:/
- pretrvávajúca myelosupresia alebo ťažká stomatitída po predchádzajúcej
cytostatickej liečbe;
- ťažké poškodenie funkcie pečene;
- ťažká srdcová nedostatočnosť
- prekonaný infarkt myokardu;
- ťažké arytmie;
- generalizované infekcie;
- predchádzajúca liečba maximálnymi kumulatívnymi dávkami doxorubicínu,
daunorubicínu, epirubicínu, idarubicínu a/alebo inými antracyklínmi
a antracéndiónmi (pozri časť /ŠPECIÁLNE UPOZORNENIA/).

/Kontraindikácie pre intravezikálne použitie sú:/
- invazívne nádory prestupujúce stenou močového mechúra;
- močové infekcie;
- zápal močového mechúra;
- obtiažna katetrizácia (napr. kvôli prítomnosti veľkého nádoru).



NEžIADUCE ÚČINKY

V súvislosti s liečbou doxorubicínom boli hlásené nasledujúce nežiaduce
účinky:

/Kardiovaskulárne účinky:/
Kardiotoxicita je riziko liečby antracyklínmi, ktorá sa môže prejaviť ako
včasné (akútne) alebo oneskorené (chronické) nežiaduce príhody (pozri časť
/ŠPECIÁLNE UPOZORNENIA/).
/- Včasné (akútne) nežiaduce účinky/
Včasnú kardiotoxicitu doxorubicínu predstavuje sínusová tachykardia a/alebo
abnormality na EKG, ako nešpecifické zmeny úseku ST-T. Tachyarytmie,
vrátane komorových extrasystol a komorovej tachykardie, bradykardia, ako aj
atrio-ventrikulárne a ramienkové blokády. Tieto účinky zvyčajne nie sú
znakmi rozvoja oneskorenej kardiotoxicity, zriedka sú klinicky významné
a nepovažujú sa za dôvod pre ukončenie liečby doxorubicínom.
/- Oneskorené (chronické) nežiaduce účinky/
Oneskorená kardiotoxicita sa zvyčajne rozvinie neskôr počas liečby
doxorubicínom alebo v priebehu 2 – 3 mesiacov po ukončení liečby,
zaznamenali sa však aj dlhšie intervaly (niekoľko mesiacov až rokov po
ukončení liečby). Oneskorená kardiomyopatia sa prejaví znížením ejekčnej
frakcie ľavej komory (LVEF = “left ventricular ejection fraction”) a/alebo
znakmi a príznakmi kongestívneho zlyhávania srdca, ako napr. dýchavica,
pľúcny edém, opuchy, kardiomegália, hepatomegália, oligúria, ascites,
pleurálny výpotok, galopový rytmus. Zaznamenali sa aj subakútne prejavy,
ako perikarditída, resp. myokarditída. Najzávažnejšou formou kardiomyopatie
vyvolanej antracyklínmi je život ohrozujúce kongestívne zlyhávanie srdca,
ktoré predstavuje kumulatívnu toxicitu lieku, limitujúcu jeho dávku.




/Hematologické účinky/

Hlavnými symptómami hematologickej toxicity doxorubicínu sú reverzibilná
leukopénia a/alebo granulocytopénia (neutropénia), ktoré sú závislé od
dávky a najčastejšie nežiaduce účinky akútnej toxicity limitujúcej dávku
tohto lieku (pozri časť /ŠPECIÁLNE UPOZORNENIA/). Môže sa vyskytnúť aj
trombocytopénia a anémia. Medzi klinické následky závažnej myelosupresie
patrí horúčka, infekcie, sepsa/septikémia, septický šok, hemorágia,
tkanivová hypoxia alebo smrť.


/Gastrointestinálne účinky:/ anorexia, nauzea/vracanie, dehydratácia,
hyperpigmentácia sliznice úst, ezofagitída, abdominálna bolesť, erózie
žalúdka, krvácanie do gastrintestinálneho traktu, hnačka, kolitída.
Mukozitída/stomatitída, sa zvyčajne vyvinie krátko po podaní lieku, a ak je
závažná, môže počas niekoľkých dní progredovať do ulcerácií slizníc.
U väčšiny pacientov sa tento nežiaduci účinok upraví počas tretieho týždňa
liečby.



/Účinky na pečeň:/ zmeny v hladinách transamináz, hyperurikémia (pozri časť
/ŠPECIÁLNE/ /UPOZORNENIA/).





/Endokrinné účinky:/ amenorea, návaly tepla, oligospermia, azoospermia





/Očné účinky:/ konjuktivitída/keratitída, slzenie



/Kožné účinky:/ alopécia lokálna toxicita, vyrážka/svrbenie, zmeny pokožky,
hyperpigmentácia kože a nechtov, fotosenzitivita, precitlivenosť na
ožiarenie pokožky ako následok liečby doxorubicínom (“obnovenie radiačnej
rakcie”), urtikária, akrálny erytém.



/Cievne účinky:/ flebitída, tromboflebitída, tromboembólia, vrátane
embolizácie do pľúc





/Reprodukčné účinky:/ doxorubicín je mutagénny a môže vyvolať poškodenie
chromozómov v ľudských pohlavných bunkách. Oligospermia alebo azoospermia
môžu byť trvalé; počet spermií sa však v niektorých prípadoch vrátil
k normálnym hodnotám, čo sa môže vyskytnúť aj niekoľko rokov po ukončení
liečby. Muži, ktorí používajú doxorubicín, musia používať účinné metódy
antikoncepcie.

U žien môže doxorubicín zapríčiniť neplodnosť počas podávania lieku.
Doxorubicín môže viesť k amenoree. Po ukončení liečby sa môže obnoviť
ovulácia a menštruácia, aj keď sa môže vyskytnúť predčasná menopauza.




/Účinky v mieste podania/

Ako následok podania injekcie do malej cievy alebo opakovanej injekcie do
tej istej žily, môže vzniknúť fleboskleróza. Riziko
flebitídy/tromboflebitídy v mieste podania sa minimalizuje, ak sa dodrží
odporúčaný postup podania lieku (pozri časť /DÁVKOVANIE A SPÔSOB PODÁVANIA/
/a Upozornenia na spôsob zaobchádzania s liekom/). V prípade paravenózneho
podania dochádza k lokálnej bolestivosti, závažnej celulitíde a nekróze
tkaniva (pozri tiež časť /ŠPECIÁLNE UPOZORNENIA/).




/Urologické účinky:/ červené sfarbenie moča počas 1 – 2 dní po podaní lieku.



/Ďalšie nežiaduce účinky:/ anafylaxia, infekcia, sepsa/septikémia, akútna
lymfoblastová leukémia, akútna myeloblastová leukémia, nevoľnosť/asténia,
horúčka, triaška, šok. U pacientov liečených antracyklínmi sa zaznamenala
sekundárna leukémia, s alebo bez preleukemickej fázy. Sekundárna leukémia
sa vyskytuje častejšie v prípadoch, keď sa tieto lieky podávajú
v kombinácii s protinádorovými liekmi poškodzujúcimi DNA, keď sa pacienti
už predtým intenzívne liečili cytotoxickými liekmi, alebo keď sa dávky
antracyklínov prudko zvýšili. Tieto leukémie môžu mať latentnú periódu 1 až
3 roky.




INTERAKCIE

Doxorubicín sa používa hlavne v kombinácii s inými cytostatikami. Pri jej
použití ako súčasti kombinovanej chemoterapie, ktorá obsahuje lieky
s podobnými farmakologickými účinkami (t.j. cytotoxicita) sa môže vyskytnúť
aditívna toxicita, predovšetkým z hľadiska účinkov na kostnú dreň,
hematologické a gastrointestinálne účinky.

Súčasné použitie doxorubicínu a iných cytostatík, ktoré sú potenciálne
kardiotoxické (napr. 5 - fluoruracil, cyklofosfamid, cisplatina, taxány),
ako aj súčasné podávanie iných látok ovplyvňujúcich srdce (napr. blokátorov
kalciových kanálov) vyžaduje prísne sledovanie funkcie srdca počas liečby.
Bola zaznamenaná exacerbácia hemoragickej cystitídy indukovanej
cyklofosfamidom a zvýšená hepatotoxicita 6-merkaptopurínu. Tiež boli
hlásené prípady toxicity indukovanej rádioterapiou (v myokarde, na
slizniciach, koži a v pečeni).

Doxorubicín sa rozsiahlo metabolizuje v pečeni. Zmeny funkcie pečene
navodené inou súčasnou liečbou môžu ovplyvňovať metabolizmus,
farmakokinetiku, terapeutickú účinnosť a/alebo toxicitu doxorubicínu.



DÁVKOVANIE A SPÔSOB PODÁVANIA

ADRIBLASTINA( PFS je cytostatický liek podávaný pacientom s nádorovými
ochoreniami obvykle vnútrožilovo, prípadne v určitých prípadoch
intravezikálne do močového mechúra.

ADRIBLASTINA( PFS sa takisto podáva intraarteriálne s cieľom zvýšiť lokálny
účinok pri zníženej systémovej toxicite u pacientov s hepatocelulárnym
karcinómom. Vzhľadom na možné riziká tohto spôsobu podávania, ktorý môže
viesť k rozsiahlej nekróze perfundovaných tkanív, intraarteriálne podávanie
môžu vykonávať len špecialisti presne ovládajúci túto techniku.

/Vnútrožilové podávanie/
Dávka sa obvykle vypočíta na základe telesného povrchu (mg/m2). Dávkovacie
schémy doxorubicínu sa môžu líšiť podľa terapeutickej indikácie (napr.
solídne nádory alebo akútne leukémie), ako aj podľa konkrétnej liečebnej
schémy (napr. monoterapia alebo kombinovaná liečba s inými cytostatikami
alebo multidisciplinárny prístup s použitím kombinácie chirurgického
zákroku a/alebo rádioterapie a/alebo monoterapie).
Pri vnútrožilovom (/i.v./) podávaní doxorubicínu sa vyžaduje zvýšená
opatrnosť. Doxorubicín sa má podávať do infúznej súpravy s voľne tečúcou
/i.v./ infúziou (s izotonickým roztokom chloride sodného alebo s 5 % roztokom
glukózy) pomaly počas 3 – 5 minút. Uvedený spôsob má za cieľ minimalizovať
riziko vzniku trombózy a paravenózneho podania, ktoré môže viesť
k závažnému poškodeniu tkanív, k tvorbe pľuzgierov až nekróze a zabezpečuje
prepláchnutie žily po ukončení podávania. Priame podanie z injekčnej
striekačky sa neodporúča vzhľadom na riziko paravenózneho podania, ku
ktorému môže dôjsť aj pri správnej a ľahkej aspirácii krvi zo žily.


/Liečba solídnych nádorov/

Pri podávaní doxorubicínu v monoterapii je odporúčaná dávka na jeden cyklus
liečby 60 - 75 mg/m2 každé 3 týždne. Liek sa obvykle podáva v jednom cykle
jednorazovo, je však možné uvedenú dávku podať rozdelene (napr. 1. až
3. deň alebo dni 1 a 8).
Podávanie doxorubicínu v týždňových intervaloch je rovnako účinné ako
v trojtýždňových cykloch. Odporúčaná týždenná dávka je 10 - 20 mg/m2.
Uvedená schéma podávania môže mať nižšiu toxicitu, predovšetkým na srdce.
Ak sa doxorubicin používa v kombinácii s inými protinádorovými liekmi
s prekrývajúcou sa toxicitou odporúčaná dávka na jeden je cyklus
30 – 60 mg/m2 doxorubicínu.

/Špeciálne populácie pacientov/

U pacientov predliečených vysokými dávkami, u detí, u starších pacientov,
obéznych pacientov alebo u pacientov s neoblastickou infiltráciou kostnej
drene môže byť potrebné zvážiť nižšie úvodné dávky lieku alebo predĺženie
intervalu medzi cyklami (pozri časť /ŠPECIÁLNE UPOZORNENIA/)


/Pacienti s poruchou funkcie pečene/
U pacientov s poruchou funkcie pečene sa odporúča znížiť dávkovanie
doxorubicínu.
Keďže sa doxorubicín vylučuje prevažne pečeňou do žlče, v prípadoch
zníženej funkcie pečene alebo sťaženého toku žlče môže dôjsť k predĺženiu
eliminácie doxorubicínu a vzniku celkovej toxicity.
Bežne používané pokyny na zníženie dávkovania pri poruche funkcie pečene
u dospelých pacientov sú založené na sérovom bilirubíne:

sérový bilirubín zníženie dávkovania
1,2 - 3,0 mg/dl (21 – 51 (mol/l) 50 % z odporúčanej úvodnej
dávky
> 3,0 mg/dl (> 51 (mol/l) 25% z odporúčanej úvodnej
dávky

Doxorubicín sa nesmie podávať pacientom s ťažkou poruchou funkcie pečene
(pozri časť /KONTRAINDIKÁCIE/).


/Liečba akútnych leukémií/

Pri liečbe akútnych leukémií je cieľom dosiahnuť apláziu kostnej drene,
preto sa používa intenzívna kombinovaná chemoterapia. V týchto prípadoch je
odporúčaná dávka doxorubicínu 2,4 mg/kg telesnej hmotnosti (čo zodpovedá
približne 75 – 90 mg/m2), ktorá sa podáva rozdelene počas troch po sebe
nasledujúcich dní (jeden cyklus). Interval a dávka druhého cyklu sa určí
podľa stavu kostnej drene a buniek periférnej krvi. Interval medzi cyklami
však má byť minimálne 10 dní.


/Intravezikálne podávanie/

Intravezikálne podávanie doxorubicínu sa používa pri liečbe povrchových
nádorov močového mechúra alebo profylakticky na zníženie relapsu po
transuretrálnej resekcii (TUR). Pri topickej intravezikálnej liečbe
povrchových nádorov močového mechúra sa odporúča dávka doxorubicínu
30 – 50 mg v 25 – 50 ml fyziologického roztoku, pričom optimálna
koncentrácia je asi 1,0 mg/ml. V prípade lokálnej toxicity (ak sa vyvinie
chemická cystitída), sa dávka podáva v 50 – 100 ml fyziologického roztoku.
Po ukončení podávania do močového mechúra prostredníctvom katétra sa má
pacient otáčať na bok, na brucho, na druhý bok a znovu na chrbát každých
15 minút. Vo všeobecnosti sa má instilácia zadržať v močovom mechúre asi
1 – 2 hodiny. Aby nedošlo k zriedeniu instilácie močom, pacienta má byť
poučený, aby 12 hodín pred podaním nepil žiadne tekutiny (čo by malo znížiť
tvorbu moču na približne 50 ml/hod). Instilácie je možné opakovať
v týždenných až mesačných intervaloch v závislosti od toho, či ide
o terapeutické alebo profylaktické podávanie. Systémová absorpcia
doxorubicínu je po intravezikálnom podaní veľmi nízka.



ŠPECIÁLNE UPOZORNENIA

Liečbu doxorubicínom môžu vykonávať len lekári so skúsenosťami s liečbou
nádorových ochorení. Pri liečbe sa musia prísne sledovať viaceré
fyziologické funkcie.

Liečba doxorubicínom sa má začať až po kompletnej úprave akútnych toxických
prejavov predchádzajúcej cytotoxickej liečby (ako stomatitída, neutropénia,
trombocytopénia, generalizované infekcie).

U obéznych pacientov (t.j. > 130 % ideálnej telesnej hmotnosti) je
systémový klírens doxorubicínu znížený, preto sa pri liečbe takýchto
pacientov maximálnymi dávkami lieku vyžaduje starostlivé sledovanie (pozri
časť /DÁVKOVANIE A SPÔSOB PODÁVANIA/, časť /Špeciálne populácie pacientov/).


/Funkcie srdca/

Rizikom liečby antracyklínmi je kardiotoxicita, ktorá sa môže prejaviť ako
včasné (t.j. akútne) alebo oneskorené (t.j. chronické) nežiaduce príhody
(pozri časť /NEžIADUCE ÚČINKY/).

/Včasné (t.j. akútne) prejavy kardiotoxicity./
Včasnú kardiotoxicitu doxorubicínu predstavuje najmä sínusová tachykardia
a/alebo abnormality na EKG, ako nešpecifické zmeny úseku ST-T. Boli hlásené
tiež tachyarytmie, vrátane komorových extrasystol a komorovej tachykardie,
bradykardia, ako aj atrio-ventrikulárne a ramienkové blokády. Podľa týchto
prejavov sa zvyčajne nedá predvídať rozvoj oneskorenej kardiotoxicity;
zriedka sú klinicky významné a vo všeobecnosti nie sú dôvodom pre ukončenie
liečby doxorubicínom.

/Oneskorené (t.j. chronické) prejavy kardiotoxicity./
Oneskorená kardiotoxicita sa zvyčajne rozvinie neskôr počas liečby
doxorubicínom alebo v priebehu 2 – 3 mesiacov po ukončení liečby,
zaznamenali sa však aj dlhšie intervaly (niekoľko mesiacov až rokov po
ukončení liečby). Oneskorená kardiomyopatia sa prejaví znížením ejekčnej
frakcie ľavej komory (LVEF = “left ventricular ejection fraction”) a/alebo
znakmi a príznakmi kongestívneho zlyhávania srdca, ako napr. dýchavica,
pľúcny edém, opuchy, kardiomegália, hepatomegália, oligúria, ascites,
pleurálny výpotok, galopový rytmus. Zaznamenali sa aj subakútne prejavy,
ako perikarditída, resp. myokarditída. Najzávažnejšou formou kardiomyopatie
vyvolanej antracyklínmi je život ohrozujúce kongestívne zlyhávanie srdca,
ktoré predstavuje kumulatívnu toxicitu lieku, ktorá limituje dávku lieku.

Pred zahájením liečby doxorubicínom sa majú vyšetriť funkcie srdca
a monitorovať ich počas liečby, aby sa minimalizovalo riziko možného
závažného poškodenia srdca. Toto riziko sa môže znížiť pravidelným
monitorovaním LVEF počas liečby a okamžitým prerušením podávania
doxorubicínu pri prvých prejavoch porušenia funkcie. Medzi vhodné
kvantitatívne metódy opakovaného hodnotenia kardiálnych funkcií (t.j.
hodnotenie LVEF) patrí MUGA (multi-gated radionuclide angiography/MUGA-
skenová rádionuklidová ventrikulografia) alebo echokardiografia (ECHO).
Predovšetkým u pacientov s rizikovými faktormi na zvýšenú kardiotoxicitu sa
odporúča úvodné vyšetrenie srdca pomocou EKG a buď MUGA alebo ECHO.
Opakované vyšetrenie LVEF pomocou MUGA alebo ECHO sa má vykonávať najmä pri
podávaní vyšších, kumulatívnych dávok antracyklínu. Počas celého sledovania
sa má používať rovnaká vyšetrovacia metóda.

Pravdepodobnosť vzniku kongestívneho zlyhania srdca, ktorá sa odhaduje na
asi 1 % - 2 % pri kumulatívnej dávke 300 mg/m2, pomaly narastá až
do celkovej kumulatívnej dávke 450 - 550 mg/m2.
Ďalej už riziko vzniku kongestívneho zlyhania srdca stúpa prudko, takže sa
odporúča neprekročiť maximálnu kumulatívnu dávku 550 mg/m2.

Rizikové faktory kardiotoxicity zahŕňajú aktívne alebo latentné
kardiovaskulárne ochorenie, predchádzajúcu alebo súčasnú rádioterapiu na
oblasť mediastína, resp. perikardiálnu oblasť, predchádzajúcu liečbu inými
antracyklínmi alebo antracenediónmi a súčasné používanie liekov, ktoré
potenciálne znižujú kontraktilitu srdca. Kardiálne funkcie sa musia
starostlivo monitorovať u pacientov, ktorí dostávajú vysoké kumulatívne
dávky, a u pacientov s rizikovými faktormi. Avšak kardiotoxicita
doxorubicínu sa môže vyskytnúť aj pri nižších kumulatívnych dávkach, bez
ohľadu na prítomnosť kardiálnych rizikových faktorov.

Je pravdepodobné, že toxicita doxorubicínu a ostatných antracyklínov alebo
antracéndiónov je aditívna.

/Hematotoxicita/
Tak ako ostatné cytotoxické látky, doxorubicín môže vyvolať útlm kostnej
drene. Pred a počas každého cyklu liečby doxorubicínom sa majú vyšetriť
hematologické parametre, vrátane diferenciálneho krvného obrazu. Hlavným
prejavom doxorubicínovej hematotoxicity je reverzibilná leukopénia závislá
od dávky a/alebo granulocytopénia (neutropénia); tieto sú aj najčastejšou
akútnou toxicitou limitujúcou dávku tohto lieku. Leukopénia a neutropénia
zvyčajne dosiahnu vrchol medzi 10. a 14. dňom po podaní lieku; počet
leukocytov/neutrofilov sa vráti k normálnym hodnotám vo väčšine prípadov na
21. deň. Môže sa vyskytnúť aj trombocytopénia a anémia. Medzi klinické
následky závažnej myelosupresie patrí horúčka, infekcie, sepsa/septikémia,
septický šok, hemorágia, tkanivová hypoxia alebo smrť.


Doxorubicín je mutagénny a môže vyvolať poškodenie chromozómov v ľudských
pohlavných bunkách. Muži, ktorí používajú doxorubicín, musia používať
účinné metódy antikoncepcie.


/Hepatálne funkcie/
Hlavnou cestou vylučovania doxorubicínu je hepatobiliárny trakt. Pred
liečbou doxorubicínom a počas nej sa má vyšetriť celkový bilirubín v sére.
U pacientov so zvýšeným bilirubínom môže byť klírens doxorubicínu
spomalený, čím sa zvýši celková toxicita lieku. U týchto pacientov sa
odporúčajú nižšie dávky (pozri časť /DÁVKOVANIE A SPÔSOB PODÁVANIA/).
Pacientom s ťažkou poruchou funkcie pečene sa doxorubicín nesmie podávať
(pozri časť /KONTRAINDIKÁCIE/).

/Paravenózne podanie/
Extravazácia doxorubicínu počas intravenóznej injekcie môže spôsobiť
lokálnu bolestivosť, ťažké tkanivové lézie (tvorba pľuzgierov, závažná
celulitída) a nekrózu. V prípade vzniku znakov alebo príznakov paravenóznej
aplikácie počas intravenózneho podávania doxorubicínu sa musí okamžite
zastaviť infúzia. Následne sa vyžaduje okamžite vykonať príslušné kroky na
zvládnutie paravenózneho podania. Postupy ošetrenia v takýchto prípadoch sú
v literatúre rôzne, preto má mať každá inštitúcia, v ktorej sa podáva
chemoterapia, schválené príslušné pokyny.

Doxorubicín môže spôsobiť hyperurikémiu ako následok extenzívneho
purínového katabolizmu, ktorý sprevádza rýchly rozpad nádorových buniek
indukovaný podaním lieku (syndróm rozpadu nádoru). Po zahájení liečby sa
majú sledovať sérové hladiny kyseliny močovej, draslíka, fosforečnanu
vápenatého a kreatinínu. Možné komplikácie sprevádzajúce rozpad nádoru môže
minimalizovať hydratácia, alkalizácia moču a profylaktické podanie
alopurinolu ako prevencia hyperurikémie.

/Intravezikálne podanie/
Intravezikálne podanie doxorubicínu môže vyvolať prejavy chemickej
cystitídy (ako dyzúria, polyúria, noktúria, strangúria, hematúria,
dyskomfort močového mechúra, nekróza steny mechúra) a konstrikcie mechúra.
Zvýšená pozornosť sa vyžaduje pri problémoch s katetrizáciou (napr. pri
obštrukcii uretry rozsiahlym intravezikálnym tumorom).

/Intraarteriálne podanie/
Intraarteriálne podanie doxorubicínu (transkatétrová arteriálna
embolizácia) sa môže využiť pre lokalizovanú alebo regionálnu liečbu
primárneho hepatocelulárneho karcinómu alebo metastáz v pečeni. Okrem
systémovej toxicity kvalitatívne podobnej toxicite po intravenóznom podaní
doxorubicínu môže itraarteriálne podanie doxorubicínu zapríčiniť vredy
gastro-duodéna (pravdepodobne v dôsledku refluxu lieku do gastrickej
artérie) a zúženie žlčových ciest v dôsledku sklerotizujúcej cholangitídy
vyvolanej doxorubicínom. Tento spôsob podania môže zapríčiniť rozsiahlu
nekrózu perfundovaného tkaniva.

Doxorubicín môže farbiť moč do červena. Pacienti majú byť upozornení, že to
nie je dôvodom na znepokojenie.


/Tehotenstvo a dojčenie/

Embryotoxický potenciál doxorubicínu sa potvrdil /in vitro/ aj /in vivo/. Pri
podávaní samiciam potkanov pred a počas párenia, gravidity a laktácie bol
doxorubicín toxický pre matky aj pre plody.

Doxorubicín podaný tehotnej žene sa podieľal na poškodení plodu. Žena,
ktorá dostáva doxorubicín počas tehotenstva, alebo otehotnie počas
používania lieku, musí byť upozornená na možné ohrozenie plodu.

Doxorubicín sa vylučuje do materského mlieka. Ženy nesmú dojčiť počas
liečby doxorubicínom vzhľadom na potenciálne riziko ťažkých nežiaducich
účikov na novorodenca.


/Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje/

V súvislosti s liečbou doxorubicínom neboli zaznamenané žiadne nežiaduce
účinky týkajúce sa ovplyvnenia schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať
stroje.


/Predávkovanie/

Akútne predávkovanie doxorubicínom vedie k závažnej myelosupresii (hlavne
k leukopénii a trombocytopénii), toxickému poškodeniu tráviaceho traktu
(predovšetkým k mukozitíde) a akútnym kardiálnym zmenám. Liečba akútneho
predávkovania pozostáva z hospitalizácie pacienta, podávania intravenóznych
antibiotík, transfúzií trombocytov a granulocytov a liečby
gastrointestinálnych a kardiálnych toxických prejavov. Možno zvážiť
podávanie hematopoetických rastových faktorov. Chronické predávkovanie, keď
celková kumulatívna dávka prekročí 550 mg/m2, zvyšuje riziko kardiomyopatie
a môže spôsobiť srdcové zlyhanie. V takýchto prípadoch liečba zodpovedá
srdcovému zlyhaniu inej etiológie a pozostáva z digitálisových prípravkov,
diuretík, periférnych vazodilatancií a ACE inhibítorov.
Maximálna kumulatívna dávka doxorubicínu u pacientov liečených predtým
alebo súčasne rádioterapiou na oblasť mediastína je 400 mg/m2.


/Inkompatibility/

Doxorubicín sa nesmie miešať s inými liekmi. Musí sa vyhnúť sa styku s
alkalickými roztokmi, ktoré môžu spôsobiť hydrolýzu antracyklínov.
Doxorubicín sa nesmie miešať s heparínom a 5-fluoruracilom, pretože bola
popísaná chemická inkompatibilita týchto látok (tvorba precipitátu).
Doxorubicín sa pri podávaní kombinovanej chemoterapie nesmie miešať
v injekčnej liekovke alebo v injekčnej striekačke s inými cytostatikami.

/Upozornenia na spôsob zaobchádzania s liekom/
ADRIBLASTINA( PFS sa používa v takej forme, v akej sa dodáva.

Z mikrobiologického hľadiska sa injekčný roztok pripravený na použitie musí
použiť okamžite po prepichnutí gumenej zátky. Nepoužitú časť roztoku
znehodnoťte.

ADRIBLASTINA( PFS sa obvykle podáva vnútrožilovo. Pri vnútrožilovom (/i.v./)
podávaní doxorubicínu sa vyžaduje zvýšená opatrnosť. Doxorubicín sa má
podávať pomaly počas 3 - 5 minút do infúznej súpravy s voľne tečúcou
/i.v./ infúziou s fyziologickým roztokom a po ubezpečení sa o správnom
zavedení ihly do žily. Táto technika znižuje riziko paravenózneho podania,
ktoré môže viesť k závažnej celulitíde a nekróze tkaniva a zabezpečuje
prepláchnutie žily po ukončení podávania. Podávanie do žily malého kalibru
a opakované podávanie do tej istej žily môže viesť k skleróze žily.
Spôsob lokálnej a regionálnej liečby (intravezikálna instilácia,
intraarteriálne podávanie) – pozri časť /DÁVKOVANIE A SPÔSOB PODÁVANIA./

Vzhľadom na toxicitu doxorubicínu sa musia dodržať nasledujúce ochranné
opatrenia:
personál má byť poučený o správnych postupoch pri príprave a zaobchádzaní
s cytostatikami;
tehotné ženy musia byť vylúčené z práce s týmito liekmi;
pri zaobchádzaní s liekom sa majú používať ochranné pomôcky: okuliare,
plášť, maska a rukavice na jedno použitie;
príprava má prebiehať v oddelenom priestore (najlepšie v digestore
s laminárnym prúdením vzduchu);
pracovný povrch má byť chránený absorbujúcim papierom s plastovým podkladom
určeným na jedno použitie;
všetky pomôcky použité pri riedení, podávaní alebo čistení vrátane rukavíc
sa musia odkladať do nádob pre nebezpečný odpad určených na spálenie pri
vysokej teplote;
. pri náhodnom kontakte lieku s pokožkou alebo vniknutí do očí sa musí
postihnuté miesto okamžite opláchnuť veľkým množstvom vody, vody s mydlom
alebo roztokom hydrogénuhličitanu sodného (sódy bikarbóny) a vyhľadať
lekárske ošetrenie;
. pokvapkané alebo poliate predmety a plochy majú byť najprv ošetrené,
najlepšie zmáčané roztokom chlórnanu sodného (1 % voľného chlóru)
a následne umyté vodou;
. všetky čistiace materiály sa musia znehodnotiť horeuvedeným spôsobom;
. po odstránení rukavíc si vždy umyte ruky.



VAROVANIE

LIEK SA NESMIE POUžÍVAť PO UPLYNUTÍ ČASU POUžITELNOSTI UVEDENOM NA OBALE.
Výdaj lieku je viazaný na lekársky predpis.
Nepoužitý liek vráťte do lekárne.


BALENIE

Každá injekčná liekovka obsahuje hotový roztok doxorubicíniumchloridu (bez
konzervačnej látky) pripravený na použitie.

Liek je dodávaný v sklenených alebo polypropylénových injekčných liekovkách
v nasledujúcich veľkostiach balenia:
/sklenená injekčná liekovka:/ 1 liekovka x 10 mg/5 ml
1 liekovka x 50 mg/25 ml


/polypropylénová injekčná liekovka:/ 1 liekovka x 10 mg/5 ml
1 liekovka x 50 mg/25 ml
1 liekovka x
200 mg/100 ml

Nie všetky veľkosti balenia musia byť uvedené do obehu.



UCHOVÁVANIE

Uchovávajte pri 2 °C – 8 (C (v chladničke). Uchovávajte v pôvodnom balení
na ochranu pred svetlom.
UCHOVÁVAJTE MIMO DOSAHU A DOHĽADU DETÍ!



DÁTUM POSLEDNEJ REVÍZIE TEXTU

Január 2007

Súhrn charakteristických vlastnosti lieku


1. NÁZOV LIEKU

ADRIBLASTINA PFS


2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE LIEKU

Liečivo: doxorubicini hydrochloridum 2 mg/ml

Pomocné látky, pozri časť 6.1.


3. LIEKOVÁ FORMA

Injekčný roztok

Opis lieku: čistý číry červený roztok



4. KLINICKÉ ÚDAJE



4.1 Terapeutické indikácie


Adriblastina PFS vyvoláva významnú terapeutickú odpoveď pri mnohých
solídnych nádoroch a hematologických malignitách.
Adriblastina PFS sa obvykle používa pri liečbe nasledujúcich nádorových
ochorení:
- karcinóm prsníka
- karcinóm pľúc
- karcinóm vaječníkov
- nádor z prechodných buniek močového mechúra
- neuroblastóm
- Wilmsov nádor obličky
- sarkómy mäkkých tkanív
- osteosarkóm
- akútna lymfoblastová leukémia
- akútna myeloblastová leukémia
- non-Hodgkinov lymfóm
- Hodgkinova choroba

Adriblastina PFS má tiež protinádorový účinok pri nasledovných malígnych
ochoreniach u dospelých a detí:
- karcinóm štítnej žľazy
- karcinóm endometria
- karcinómy v oblasti hlavy a krku
- karcinóm žalúdka
- primárny hepatocelulárny karcinóm
- neseminómové nádory semenníka
- karcinóm prostaty
- Ewingov sarkóm
- rabdomyosarkóm
- mnohopočetný myelóm
- chronické leukémie















4.2 Dávkovanie a spôsob podávania


Adriblastina PFS je cytostatický liek podávaný pacientom s nádorovými
ochoreniami obvykle intravenózne, intravezikálne do močového mechúra,
alebo v určitých prípadoch intraarteriálne.

Intravenózne podávanie
Dávka sa obvykle vypočíta na základe telesného povrchu (mg/m2). Dávkovacie
schémy doxorubicínu sa môžu líšiť podľa terapeutickej indikácie (napr.
solídne nádory alebo akútne leukémie), ako aj podľa konkrétnej liečebnej
schémy (napr. monoterapia alebo kombinovaná liečba s inými cytostatikami
alebo multidisciplinárny prístup s použitím kombinácie chirurgického
zákroku a/alebo rádioterapie a/alebo monoterapie).
Pri vnútrožilovom (i.v.) podávaní doxorubicínu sa vyžaduje zvýšená
opatrnosť. Doxorubicín sa má podávať do infúznej súpravy s voľne tečúcou
i.v. infúziou (s izotonickým roztokom chloridu sodného alebo s 5 % roztokom
glukózy) pomaly počas 3 - 5 minút. Uvedený spôsob má za cieľ minimalizovať
riziko vzniku trombózy a paravenózneho podania, ktoré môže viesť
k závažnému poškodeniu tkanív, k tvorbe pľuzgierov až nekróze a zabezpečuje
prepláchnutie žily po ukončení podávania. Priame podanie z injekčnej
striekačky sa neodporúča vzhľadom na riziko paravenózneho podania, ku
ktorému môže dôjsť aj pri správnej a ľahkej aspirácii krvi zo žily.


Štandardné dávkové režimy

Pri podávaní doxorubicínu v monoterapii je odporúčaná dávka na jeden cyklus
liečby 60 - 90 mg/m2. Liek sa obvykle podáva v jednom cykle jednorazovo, je
však možné uvedenú dávku podať rozdelene (napr. 1. až 3. deň alebo dni 1
a 8).
Ak po liekom vyvolanej toxicite dôjde k úprave na normálne hodnoty (zvlášť
útlm kostnej drene a stomatitída), liečebný cyklus sa môže opakovať každé 3
až 4 týždne).
Podávanie doxorubicínu v týždňových intervaloch je rovnako účinné ako
v trojtýždňových cykloch. Odporúčaná týždenná dávka je 10 – 20 mg/m2.
Uvedená schéma podávania môže mať nižšiu toxicitu, predovšetkým na srdce.
Ak sa doxorubicín používa v kombinácii s inými protinádorovými liekmi
s prekrývajúcou sa toxicitou, odporúčaná dávka na jeden cyklus je
30 – 60 mg/m2 doxorubicínu.

Adjuvantná liečba: Vo veľkej randomizovanej štúdii vedenej National
Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project (NSABP) B-15 sa pacientom
s včasným karcinómom prsníka s postihnutím axilárnych lymfatických uzlín
(pozri časť 4.8 a časť 5.1) podávala kombinácia AC (doxorubicín 60 mg/m2
a cyclofosfamid 600 mg/m2) intravenózne v deň 1. každého 21-dňového
liečebného cyklu. Podali sa štyri cykly.



Úpravy dávky


Pacienti s poruchou funkcie pečene


U pacientov s poruchou funkcie pečene sa odporúča znížiť dávkovanie
doxorubicínu.

Keďže sa doxorubicín vylučuje prevažne pečeňou do žlče, v prípadoch
zníženej funkcie pečene alebo sťaženého toku žlče môže dôjsť k predĺženiu
eliminácie doxorubicínu a vzniku celkovej toxicity.
Bežne používané pokyny na zníženie dávkovania pri poruche funkcie pečene
u dospelých pacientov sú založené na sérovom bilirubíne:

sérový bilirubín zníženie dávkovania
21 - 51 (mol/l (1,2 - 3,0 mg/dl) 50 % z odporúčanej úvodnej
dávky
> 51 (mol/l (> 3,0 mg/dl) 25 % z odporúčanej úvodnej dávky

Doxorubicín sa nesmie podávať pacientom s ťažkou poruchou funkcie pečene
(pozri časť 4.3 Kontraindikácie).

Špeciálne populácie pacientov

U výrazne predliečených pacientov, u detí, starších pacientov, obéznych
pacientov alebo u pacientov s neoplastickou infiltráciou kostnej drene môže
byť potrebné zvážiť nižšie úvodné dávky lieku alebo predĺženie intervalu
medzi cyklami (pozri časť 4.4).



Liečba akútnych leukémií

Pri liečbe akútnych leukémií je cieľom dosiahnuť apláziu kostnej drene,
preto sa používa intenzívna kombinovaná chemoterapia. V týchto prípadoch je
odporúčaná dávka doxorubicínu 2,4 mg/kg telesnej hmotnosti (čo zodpovedá
približne 75 - 90 mg/m2), ktorá sa podáva rozdelene počas troch po sebe
nasledujúcich dní (jeden cyklus). Interval a dávka druhého cyklu sa určí
podľa stavu kostnej drene a buniek periférnej krvi. Interval medzi cyklami
však má byť minimálne 10 dní.

Intravezikálne podávanie
Intravezikálne podávanie doxorubicínu sa používa pri liečbe povrchových
nádorov močového mechúra alebo profylakticky na zníženie relapsu po
transuretrálnej resekcii (TUR). Pri topickej intravezikálnej liečbe
povrchových nádorov močového mechúra sa odporúča dávka doxorubicínu
30 – 50 mg v 25 – 50 ml fyziologického roztoku, pričom optimálna
koncentrácia je asi 1,0 mg/ml. V prípade lokálnej toxicity (ak sa vyvinie
chemická cystitída), sa dávka podáva v 50 – 100 ml fyziologického roztoku.
Po ukončení podania do močového mechúra prostredníctvom katétra sa má
pacient otáčať na bok, na brucho, na druhý bok a znovu na chrbát každých
15 minút. Vo všeobecnosti sa má instilácia zadržať v močovom mechúre asi
1 – 2 hodiny. Aby nedošlo k zriedeniu instilácie močom, pacient má byť
poučený, aby 12 hodín pred podaním nepil žiadne tekutiny (čo by malo znížiť
tvorbu moču na približne 50 ml/hod). Instilácie je možné opakovať
v týždenných až mesačných intervaloch v závislosti od toho, či ide
o terapeutické alebo profylaktické podávanie. Systémová absorpcia
doxorubicínu je po intravezikálnom podaní veľmi nízka.

Intraarteriálne podávanie
Doxorubicín sa takisto podáva intraarteriálne s cieľom zvýšiť lokálny
účinok pri zníženej systémovej toxicite u pacientov s hepatocelulárnym
karcinómom. Vzhľadom na možné riziká tohto spôsobu podávania, ktorý môže
viesť k rozsiahlej nekróze perfundovaných tkanív, intraarteriálne podávanie
môžu vykonávať len špecialisti presne ovládajúci túto techniku.
Pacienti môžu dostávať infúziu do hlavnej hepatálnej artérie v dávkach 30
až 150 mg/m2 v intervaloch 3 týždne až 3 mesiace, pričom vyššie dávky sú
rezervované pre podanie so súčasnou mimotelovou elimináciou lieku. Nižšie
dávky sú vhodné pre podanie doxorubicínu s iodizovaným olejom.


4.3 Kontraindikácie


Pacienti nesmú byť liečení liekom Adriblastina PFS pri precitlivenosti na
doxorubicín alebo na niektorú z pomocných látok lieku, na iné antracyklíny
alebo antracéndióny.

Kontraindikácie pre intravenózne použitie:
- pretrvávajúca myelosupresia alebo ťažká stomatitída po predchádzajúcej
cytostatickej liečbe;
- ťažké poškodenie funkcie pečene;
- ťažká srdcová nedostatočnosť
- prekonaný infarkt myokardu;
- ťažké arytmie
- generalizované infekcie
- predchádzajúca liečba maximálnymi kumulatívnymi dávkami doxorubicínu,
daunorubicínu, epirubicínu, idarubicínu a/alebo inými antracyklínmi
a antracéndiónmi (pozri časť 4.4);
- tehotenstvo alebo dojčenie (pozri tiež časť 4.6).

Kontraindikácie pre intravezikálne použitie:
- invazívne nádory prestupujúce stenou močového mechúra;
- močové infekcie;
- zápal močového mechúra;
- hematúria
- obtiažna katetrizácia (napr. kvôli prítomnosti veľkého
nádoru).





4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní


Liečbu doxorubicínom môžu vykonávať len lekári so skúsenosťami s liečbou
nádorových ochorení. Pri liečbe sa musia prísne sledovať viaceré
fyziologické funkcie.

Liečba doxorubicínom sa má začať až po kompletnej úprave akútnych toxických
prejavov predchádzajúcej cytotoxickej liečby (ako stomatitída, neutropénia,
trombocytopénia, generalizované infekcie).

U obéznych pacientov (t.j. > 130 % ideálnej telesnej hmotnosti) je
systémový klírens doxorubicínu znížený, preto sa pri liečbe takýchto
pacientov maximálnymi dávkami lieku vyžaduje starostlivé sledovanie (pozri
časť 4.2, časť Špeciálne populácie pacientov).


Funkcie srdca

Rizikom liečby antracyklínmi je kardiotoxicita, ktorá sa môže prejaviť ako
včasné (t.j. akútne) alebo oneskorené (t.j. chronické) nežiaduce príhody
(pozri časť 4.8).

Včasné (t.j. akútne) prejavy kardiotoxicity
Včasnú kardiotoxicitu doxorubicínu predstavuje najmä sínusová tachykardia
a/alebo abnormality na EKG, ako nešpecifické zmeny úseku ST-T. Boli hlásené
tiež tachyarytmie, vrátane komorových extrasystol a komorovej tachykardie,
bradykardia, ako aj atrio-ventrikulárne a ramienkové blokády. Podľa týchto
prejavov sa zvyčajne nedá predvídať rozvoj oneskorenej kardiotoxicity;
zriedka sú klinicky významné a vo všeobecnosti nie sú dôvodom pre ukončenie
liečby doxorubicínom.

Oneskorené (t.j. chronické) prejavy kardiotoxicity
Oneskorená kardiotoxicita sa zvyčajne rozvinie neskôr počas liečby
doxorubicínom alebo v priebehu 2 - 3 mesiacov po ukončení liečby,
zaznamenali sa však aj dlhšie intervaly (niekoľko mesiacov až rokov po
ukončení liečby). Oneskorená kardiomyopatia sa prejaví znížením ejekčnej
frakcie ľavej komory (LVEF = “left ventricular ejection fraction”) a/alebo
znakmi a príznakmi kongestívneho zlyhávania srdca, ako napr. dýchavica,
pľúcny edém, opuchy, kardiomegália, hepatomegália, oligúria, ascites,
pleurálny výpotok, galopový rytmus. Zaznamenali sa aj subakútne prejavy,
ako perikarditída, resp. myokarditída. Najzávažnejšou formou kardiomyopatie
vyvolanej antracyklínmi je život ohrozujúce kongestívne zlyhávanie srdca,
ktoré predstavuje kumulatívnu toxicitu lieku, ktorá limituje dávku lieku.

Pred začiatkom liečby doxorubicínom sa majú vyšetriť funkcie srdca
a monitorovať ich počas liečby, aby sa minimalizovalo riziko možného
závažného poškodenia srdca. Toto riziko sa môže znížiť pravidelným
monitorovaním LVEF počas liečby a okamžitým prerušením podávania
doxorubicínu pri prvých prejavoch porušenia funkcie. Medzi vhodné
kvantitatívne metódy opakovaného hodnotenia kardiálnych funkcií (t.j.
hodnotenie LVEF) patrí MUGA (multi-gated radionuclide angiography/MUGA-
skenová rádionuklidová ventrikulografia) alebo echokardiografia (ECHO).
Predovšetkým u pacientov s rizikovými faktormi na zvýšenú kardiotoxicitu sa
odporúča úvodné vyšetrenie srdca pomocou EKG a buď MUGA alebo ECHO.
Opakované vyšetrenie LVEF pomocou MUGA alebo ECHO sa má vykonávať najmä pri
podávaní vyšších, kumulatívnych dávok antracyklínu. Počas celého sledovania
sa má používať rovnaká vyšetrovacia metóda.

Pravdepodobnosť vzniku kongestívneho zlyhania srdca, ktorá sa odhaduje na
asi 1 % - 2 % pri kumulatívnej dávke 300 mg/m2, pomaly narastá až
do celkovej kumulatívnej dávky 450 - 550 mg/m2.
Ďalej už riziko vzniku kongestívneho zlyhania srdca stúpa prudko, takže sa
odporúča neprekročiť maximálnu kumulatívnu dávku 550 mg/m2.

Rizikové faktory kardiotoxicity zahŕňajú aktívne alebo latentné
kardiovaskulárne ochorenie, predchádzajúcu alebo súčasnú rádioterapiu na
oblasť mediastína, resp. perikardiálnu oblasť, predchádzajúcu liečbu inými
antracyklínmi alebo antracenediónmi a súčasné používanie liekov, ktoré
potenciálne znižujú kontraktilitu srdca, alebo sú kardiotoxické (napríklad
trastuzumab). Antracyklíny vrátane doxorubicínu sa nesmú podávať
v kombinácii s inými kardiotoxickými látkami, ak nemá pacient prísne
monitorovanú funkciu srdca. Pacienti liečení antracyklínmi po ukončení
liečby inými kardiotoxickými látkami, zvlášť tými s dlhým polčasom ako
trastuzumab, môžu mať zvýšené riziko vzniku kardiotoxicity. Polčas
trastuzumabu je približne 28,5 dňa a v obehu môže zotrvávať až 24 týždňov.
Preto, ak je to možné, musia sa lekári vyhnúť liečbe založenej na
antracyklínoch až do 24 týždňov po ukončení liečby trastuzumabom. Ak sa
antracyklíny použijú pred ukončením tejto doby, treba starostlivo
monitorovať funkciu srdca.
Kardiálne funkcie sa musia starostlivo monitorovať u pacientov, ktorí
dostávajú vysoké kumulatívne dávky, a u pacientov s rizikovými faktormi.
Avšak kardiotoxicita doxorubicínu sa môže vyskytnúť aj pri nižších
kumulatívnych dávkach, bez ohľadu na prítomnosť kardiálnych rizikových
faktorov.

Deti a dospievajúci majú zvýšené riziko vzniku oneskorenej kardiotoxicity
po podávaní doxorubicínu. Ženy majú vyššie riziko než muži. Odporúčajú sa
kontrolné vyšetrenia srdca na monitorovanie tohto účinku.

Je pravdepodobné, že toxicita doxorubicínu a ostatných antracyklínov alebo
antracéndiónov je aditívna.

Hematotoxicita
Tak ako ostatné cytotoxické látky, doxorubicín môže vyvolať útlm kostnej
drene. Pred a počas každého cyklu liečby doxorubicínom sa majú vyšetriť
hematologické parametre, vrátane diferenciálneho krvného obrazu. Hlavným
prejavom doxorubicínovej hematotoxicity je reverzibilná leukopénia závislá
od dávky a/alebo granulocytopénia (neutropénia); tieto sú aj najčastejšou
akútnou toxicitou limitujúcou dávku tohto lieku. Leukopénia a neutropénia
zvyčajne dosiahnu vrchol medzi 10. a 14. dňom po podaní lieku; počet
leukocytov/neutrofilov sa vráti k normálnym hodnotám vo väčšine prípadov na
21. deň. Môže sa vyskytnúť aj trombocytopénia a anémia. Medzi klinické
následky závažnej myelosupresie patrí horúčka, infekcie, sepsa/septikémia,
septický šok, hemoragia, tkanivová hypoxia alebo smrť.

Sekundárna leukémia
U pacientov liečených antracyklínmi (vrátane doxorubicínu) sa zaznamenala
sekundárna leukémia, s alebo bez preleukemickej fázy. Sekundárna leukémia
sa vyskytuje častejšie v prípadoch, keď sa tieto lieky podávajú
v kombinácii s protinádorovými liekmi poškodzujúcimi DNA, v kombinácii s
rádioterapiou, keď sa pacienti už predtým intenzívne liečili cytotoxickými
liekmi, alebo keď sa podávali zvýšené dávky antracyklínov. Tieto leukémie
môžu mať latentnú periódu 1 až 3 roky.

Gastrointestinálny trakt Doxorubicín je emetogénny.
Mukozitída/stomatitída, sa zvyčajne objavuje krátko po podaní lieku, a ak
je závažná, môže počas niekoľkých dní progredovať do ulcerácií slizníc.
U väčšiny pacientov sa tento nežiaduci účinok upraví počas tretieho týždňa
liečby.

Hepatálne funkcie
Hlavnou cestou vylučovania doxorubicínu je hepatobiliárny trakt. Pred
liečbou doxorubicínom a počas nej sa má vyšetriť celkový bilirubín v sére.
U pacientov so zvýšeným bilirubínom môže byť klírens doxorubicínu
spomalený, čím sa zvýši celková toxicita lieku. U týchto pacientov sa
odporúčajú nižšie dávky (pozri časť 4.2). Pacientom s ťažkou poruchou
funkcie pečene sa doxorubicín nesmie podávať (pozri časť 4.3).

Účinky v mieste podania: Ako následok podania injekcie do malej cievy alebo
opakovanej aplikácie do tej istej žily môže vzniknúť fleboskleróza. Riziko
flebitídy/tromboflebitídy v mieste podania sa minimalizuje, ak sa dodrží
odporúčaný postup podania lieku (pozri časť 4.2).

Paravenózne podanie (Extravazácia)
Extravazácia doxorubicínu počas intravenóznej injekcie môže spôsobiť
lokálnu bolestivosť, ťažké tkanivové lézie (tvorba pľuzgierov, závažná
celulitída) a nekrózu. V prípade vzniku znakov alebo príznakov paravenóznej
aplikácie počas intravenózneho podávania doxorubicínu sa musí okamžite
zastaviť infúzia. Následne sa vyžaduje okamžite vykonať príslušné kroky na
zvládnutie paravenózneho podania. Postupy ošetrenia v takýchto prípadoch sú
v literatúre rôzne, preto má mať každá inštitúcia, v ktorej sa podáva
chemoterapia, schválené príslušné pokyny.

Tumor-Lysis Syndróm
Doxorubicín môže spôsobiť hyperurikémiu ako následok extenzívneho
purínového katabolizmu, ktorý sprevádza rýchly rozpad nádorových buniek
indukovaný podaním lieku (syndróm rozpadu nádoru). Po začatí liečby sa majú
sledovať sérové hladiny kyseliny močovej, draslíka, fosforečnanu vápenatého
a kreatinínu. Možné komplikácie sprevádzajúce rozpad nádoru môže
minimalizovať hydratácia, alkalizácia moču a profylaktické podanie
alopurinolu ako prevencia hyperurikémie.

Imunosupresívny účinok/výšená náchylnosť na infekcie. Podanie živých alebo
živých-oslabených vakcín u pacientov imunokompromitovaných
chemoterapeutikami vrátane doxorubicínu môže mať za následok závažné alebo
smrteľné infekcie. U pacientov liečených doxorubicínom sa treba vyhnúť
vakcinácii živými vakcínami. Je možné podávať mŕtve alebo inaktivované
vakcíny, treba však rátať s menšou odpoveďou.

Iné. Doxorubicín môže zosilňovať toxicitu inej protinádorovej liečby. Bola
zaznamenaná exacerbácia hemoragickej cystitídy indukovanej cyklofosfamidom
a zvýšená hepatotoxicita 6-merkaptopurínu. Bola hlásená tiež toxicita
indukovaná rádioterapiou (postihujúca myokard, sliznice, kožu a pečeň).

Tak ako u iných cytotoxických látok boli po podaní doxorubicínu náhodne
hlásené tromboflebitída, trombembolické fenomény vrátane pulmonálneho
embolizmu (v niektorých prípadoch so smrteľným koncom).

Ďalšie osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní iných spôsobov
aplikácie

Intravezikálne podanie
Intravezikálne podanie doxorubicínu môže vyvolať prejavy chemickej
cystitídy (ako dyzúria, polyúria, noktúria, strangúria, hematúria,
dyskomfort močového mechúra, nekróza steny mechúra) a konstrikcie mechúra.
Zvýšená pozornosť sa vyžaduje pri problémoch s katetrizáciou (napr. pri
obštrukcii uretry rozsiahlym intravezikálnym tumorom).

Intraarteriálne podanie
Intraarteriálne podanie doxorubicínu (transkatétrová arteriálna
embolizácia) sa môže využiť pre lokalizovanú alebo regionálnu liečbu
primárneho hepatocelulárneho karcinómu alebo metastáz v pečeni. Okrem
systémovej toxicity kvalitatívne podobnej toxicite po intravenóznom podaní
doxorubicínu môže itraarteriálne podanie doxorubicínu zapríčiniť vredy
gastro-duodéna (pravdepodobne v dôsledku refluxu lieku do gastrickej
artérie) a zúženie žlčových ciest v dôsledku sklerotizujúcej cholangitídy
vyvolanej doxorubicínom. Tento spôsob podania môže zapríčiniť rozsiahlu
nekrózu perfundovaného tkaniva.

Doxorubicín môže farbiť moč do červena. Pacienti majú byť upozornení, že to
nie je dôvodom na znepokojenie.


4.5 Liekové a iné interakcie


Doxorubicín sa používa hlavne v kombinácii s inými cytostatikami. Pri jeho
použití ako súčasti kombinovanej chemoterapie, ktorá obsahuje lieky
s podobnými farmakologickými účinkami (t.j. cytotoxicita) sa môže vyskytnúť
aditívna toxicita, predovšetkým z hľadiska účinkov na kostnú dreň,
hematologické a gastrointestinálne účinky (pozri časť 4.4).

Súčasné použitie doxorubicínu a iných cytostatík, ktoré sú potenciálne
kardiotoxické (napr. 5 - fluoruracil, cyklofosfamid, cisplatina, taxány),
ako aj súčasné podávanie iných látok ovplyvňujúcich srdce (napr. blokátorov
kalciových kanálov) vyžaduje prísne sledovanie funkcie srdca počas liečby.
Tiež boli hlásené prípady toxicity indukovanej rádioterapiou (v myokarde,
na slizniciach, koži a v pečeni).

Doxorubicín sa rozsiahlo metabolizuje v pečeni. Zmeny funkcie pečene
navodené inou súčasnou liečbou, môžu ovplyvňovať metabolizmus,
farmakokinetiku, terapeutickú účinnosť a/alebo toxicitu doxorubicínu.

Paklitaxel môže spôsobovať zvýšené plazmatické koncentrácie doxorubicínu
a/alebo jeho metabolitov, ak sa podá pred doxorubicínom. Niektoré údaje
naznačujú, že tento účinok je menší, ak sa antracyklín podá pred
paklitaxelom.

V klinických štúdiách boli pozorované zvýšenia (21 % -47 %), ale aj žiadna
zmena v AUC doxorubicínu pri súčasnom podaní sorafenibu 400 mg dvakrát
denne.
Klinický význam týchto nálezov je nejasný.

4.6 Gravidita a laktácia


Poškodenie plodnosti

U žien môže doxorubicín zapríčiniť neplodnosť počas podávania lieku.
Doxorubicín môže viesť k amenorei. Po ukončení liečby sa môže obnoviť
ovulácia a menštruácia, aj keď sa môže vyskytnúť aj predčasná menopauza.

Doxorubicín je mutagénny a môže vyvolať poškodenie chromozómov v ľudských
pohlavných bunkách. Oligospermia alebo azoospermia môžu byť trvalé; počet
spermií sa však v niektorých prípadoch vrátil k normálnym hodnotám, čo sa
môže vyskytnúť aj niekoľko rokov po ukončení liečby. Muži liečení
doxorubicínom musia používať účinné metódy antikoncepcie.

Embryotoxický potenciál doxorubicínu sa potvrdil /in vitro/ aj /in vivo./ Pri
podávaní samiciam potkanov pred a počas párenia, gravidity a laktácie bol
doxorubicín toxický pre matky aj pre plody.

Doxorubicín podaný tehotnej žene sa podieľal na poškodení plodu. Žena,
ktorá dostáva doxorubicín počas tehotenstva, alebo otehotnie počas
používania lieku, musí byť upozornená na možné ohrozenie plodu.

Doxorubicín sa vylučuje do materského mlieka. Ženy nesmú dojčiť počas
liečby doxorubicínom vzhľadom na potenciálne riziko ťažkých nežiaducich
účikov na novorodenca.



4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje


V súvislosti s liečbou doxorubicínom neboli zaznamenané žiadne nežiaduce
účinky týkajúce sa ovplyvnenia schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať
stroje.


4.8 Nežiaduce účinky


V súvislosti s liečbou doxorubicínom boli hlásené nasledujúce nežiaduce
účinky:



Infekcie a nákazy: infekcia, sepsa/septikémia

Benígne a malígne novotvary: akútna lymfoblastová leukémia, akútna
myeloblastová leukémia

Poruchy krvi a lymfatického systému: leukopénia, neutropénia, anémia,
trombocytopénia.

Poruchy imunitného systému: anafylaxia

Poruchy metabolizmu a výživy: anorexia, dehydratácia, hyperurikémia

Poruchy oka: konjuktivitída/keratitída, slzenie

Poruchy srdca a srdcovej činnosti: sínusová tachykardia, tachyarytmie,
atrioventrikulárny a ramienkový blok, kongestívne zlyhanie srdca.




Poruchy ciev: flebitída, tromboflebitída, trombembólia, vrátane embolizácie
do pľúc, hemoragia, návaly tepla, šok





Poruchy gastrointestinálneho traktu: anorexia, nauzea/vracanie,
dehydratácia, hyperpigmentácia sliznice úst, ezofagitída, abdominálna
bolesť, erózie žalúdka, krvácanie do gastrointestinálneho traktu, hnačka,
kolitída. Mukozitída/stomatitída, sa zvyčajne vyvinie krátko po podaní
lieku, a ak je závažná, môže počas niekoľkých dní progredovať do ulcerácií
slizníc. U väčšiny pacientov sa tento nežiaduci účinok upraví počas
tretieho týždňa liečby.



Poruchy kože a podkožného tkaniva: alopécia, lokálna toxicita,
vyrážka/svrbenie, zmeny pokožky, hyperpigmentácia kože a nechtov,
fotosenzitivita, precitlivenosť na ožiarenie pokožky ako následok liečby
doxorubicínom (tzv. “radiation recall“ reakcia), urtikária, akrálny erytém,
palmárno-plantárna erytrodysestézia.





Poruchy obličiek a močových ciest: červené sfarbenie moču počas 1 – 2 dní
po podaní lieku.


Poruchy reprodukčného systému a prsníkov: amenorea, oligospermia,
azoospermia

Celkové poruchy a reakcie v mieste podania: neurčitý pocit
nepokoja/asténia, horúčka, triaška
Ako následok podania injekcie do malej cievy alebo opakovanej injekcie do
tej istej žily môže vzniknúť fleboskleróza. Riziko
flebitídy/tromboflebitídy v mieste podania sa minimalizuje, ak sa dodrží
odporúčaný postup podania lieku (pozri časť 4.2 a 6.6). V prípade
paravenózneho podania dochádza k lokálnej bolestivosti, závažnej celulitíde
a nekróze tkaniva (pozri tiež časť 4.4).

Laboratórne a funkčné vyšetrenia: abnormálny nález na EKG, asymptomatická
redukcia ejekčnej frakcie ľavej srdcovej komory, zmeny v hladinách
transamináz

Nežiaduce reakcie u pacientok s včasným karcinómom prsníka liečených
adjuvantnou terapiou doxorubicínom: Zozbierali sa údaje o bezpečnosti
približne od 2 300 žien, ktoré sa zúčastnili randomizovanej otvorenej
štúdie (NSABP B-15) hodnotiacej použitie AC versus CMF v liečbe včasného
karcinómu prsníka s pozitívnymi axilárnymi lymfatickými uzlinami.
Najzávažnejšie nežiaduce účinky hlásené v tejto štúdii boli v súlade
s bezpečnostným profilom doxorubicínu. Ďalšie nežiaduce účinky zahŕňajú:

Laboratórne a funkčné vyšetrenia: prírastok na hmotnosti


4.9 Predávkovanie


Akútne predávkovanie doxorubicínom vedie k závažnej myelosupresii (hlavne
k leukopénii a trombocytopénii), toxickému poškodeniu tráviaceho traktu
(predovšetkým k mukozitíde) a akútnym kardiálnym zmenám. Liečba akútneho
predávkovania pozostáva z hospitalizácie pacienta, podávania intravenóznych
antibiotík, transfúzií trombocytov a granulocytov a liečby
gastrointestinálnych a kardiálnych toxických prejavov. Možno zvážiť
podávanie hematopoetických rastových faktorov. Chronické predávkovanie, keď
celková kumulatívna dávka prekročí 550 mg/m2, zvyšuje riziko kardiomyopatie
a môže spôsobiť srdcové zlyhanie. V takýchto prípadoch liečba zodpovedá
srdcovému zlyhaniu inej etiológie a pozostáva zo srdcových glykozidov,
diuretík, periférnych vazodilatancií a ACE inhibítorov.
Maximálna kumulatívna dávka doxorubicínu u pacientov liečených predtým
alebo súčasne rádioterapiou na oblasť mediastína je 400 mg/m2.







5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI


Farmakoterapeutická skupina: Cytostatiká.
ATC kód: L01DB01


5.1 Farmakodynamické vlastnosti


Doxorubicín je cytotoxické antracyklínové antibiotikum izolované z kultúr
Streptomyces peucetius var. caesius.

Aj keď je známe, že antracyklíny ovplyvňujú mnohé biochemické a biologické
funkcie eukaryotických buniek, presný mechanizmus cytotoxického a/alebo
antiproliferatívneho účinku doxorubicínu nie je úplne objasnený.
Doxorubicín sa po prestupe do bunky viaže na chromatín. Experimentálne
dôkazy ukazujú, že doxorubicín vytvára komplex s DNA tým, že sa vsunie
medzi páry nukleotidových báz. V dôsledku takejto interkalácie dochádza
k závažným poruchám syntézy DNA, DNA-dependentnej RNA syntézy
a proteosyntézy. Koncentrácie doxorubicínu potrebné na vznik
antiproliferatívneho účinku prostredníctvom uvedených mechanizmov sú však
vyššie ako koncentrácie dosiahnuteľné v mieste nádoru pri klinickom
použití.
Najnovšie experimentálne poznatky zjavne naznačujú, že interkalácia do DNA
spúšťa štiepenie DNA pomocou topoizomerázy II s následným závažným
poškodením terciárnej štruktúry DNA. Tento účinok je pozorovaný pri
koncentráciách doxorubicínu dosahovaných pri podávaní terapeutických dávok.

Je tiež známe, že doxorubicín sa zúčastňuje oxidačno-redukčných reakcií:
určité NADPH-dependentné bunkové reduktázy sú schopné redukovať doxorubicín
na semichinónové voľné radikály, ktoré následne reagujú s molekulárnym
kyslíkom, pričom vznikajú vysoko reaktívne cytotoxické zlúčeniny ako
superoxid, hydroxylové radikály a peroxid vodíka. Vznik voľných radikálov
sa považuje za príčinu kardiotoxicity doxorubicínu.
Ďalšie miesto účinku doxorubicínu môže byť na úrovni bunkovej membrány:
doxorubicín sa môže viazať na membránové lipidy a ovplyvňovať tak rozličné
bunkové funkcie.
Cytotoxicita a/alebo antiproliferatívny účinok doxorubicínu môže byť
dôsledkom ktoréhokoľvek uvedeného mechanizmu, prípadne môžu existovať
ďalšie.
Kinetické štúdie buniek ukázali, že doxorubicín je účinný počas celého
bunkového cyklu vrátane interfázy. Rýchlo proliferujúce tkanivá ako
nádorové tkanivá (ale tiež kostná dreň, gastrointestinálne tkanivá a ústna
sliznica a vlasové folikuly) sú preto na antiproliferatívne účinky
doxorubicínu najcitlivejšie.

Cytotoxický účinok doxorubicínu na malígne bunky a jeho toxické účinky na
rôzne orgány pravdepodobne súvisia s interkaláciou medzi nukleotidové bázy
a schopnosť doxorubicínu viazať sa na lipidy bunkových membrán.
Interkalácia inhibuje nukleotidovú replikáciu a účinok DNA a RNA
polymerázy. Interakcia doxorubicínu s topoizomerázou II vedúca k tvorbe
štiepiteľných DNA komplexov sa zdá byť dôležitým mechanizmom cytocídnej
aktivity doxorubicínu.

Klinické štúdie

Účinnosť režimov obsahujúcich doxorubicín v adjuvantnej liečbe včasného
karcinómu prsníka sa primárne hodnotila z údajov zozbieraných v meta-
analýze publikovanej v 1998 Early Breast Cancer Trialists Collaborative
Group (EBCTCG). EBCTCG dostáva primárne údaje zo všetkých relevantných
štúdií, publikovaných aj nepublikovaných, týkajúce sa včasných štádií
karcinómu prsníka a pravidelne tieto analýzy aktualizuje. Hlavné ciele
v štúdiách s adjuvantnou chemoteraiou boli prežívanie bez ochorenia (DFS –
disease free survival) a celkové prežívanie (OS – overal survival). Meta-
analýza umožnila porovnania režimu CMF (cyklofosfamid, metotrexát a 5-
fluorouracil) a sledovania bez chemoterapie (19 štúdií zahŕňajúcich
7253 pacientov) a porovnanie režimov na báze doxorubicínu s režimom CMF
ako aktívnou kontrolou (6 štúdií zahŕňajúcich 3510 pacientov). Poolované
odhady prežívania bez ochorenia a celkového prežívania z týchto štúdií sa
použili na výpočet účinku CMF v porovnaní so stavom bez liečby. Miera
rizika pre prežívanie bez ochorenia pre CMF v porovnaní so stavom bez
liečby bola 0,76 (95 %CI 0,71-0,82) a pre celkové prežívanie bola 0,86
(95 % CI 0,80-0,93). Na podklade konzervatívneho hodnotenie účinku CMF
(nižší 2-stranný 95 % konfidenčný interval pre mieru rizika) a 75 %-ná
retencia účinku CMF na prežívanie bez ochorenia, bolo stanovené, že režimy
obsahujúce doxorubicín budú posudzované ako non-inferiórne v porovnaní s
CMF, ak horný 2-stranný konfidenčný limit miery rizika bol menej než 1,06;
to znamená nie viac ako o 6 % horší než CMF. Podobný výpočet pre celkové
prežívanie by vyžadovalo hranicu non-inferiority 1,02.

6 randomizovaných štúdií v EBCTCG meta-analýze porovnávalo režimy
obsahujúce doxorubicín s CMF. Celkovo sa hodnotilo 3510 žien so včasným
karcinómom prsníka s postihnutím lymfatických uzlín; približne 70 % bolo
premenopauzálnych a 30 % bolo postmenopauzálnych. V čase meta-analýzy sa
vyskytlo 1745 prvých recidív a 1348 úmrtí. Analýzy dokazujú, že režimy
obsahujúce doxorubicín si zachovali najmenej 75 % účinku CMF na DFS v rámci
adjuvancie a sú účinné. Miera rizika pre prežívanie bez ochorenia (dox:CMF)
bola 0,91 (95 % CI 0,82-1,01) a pre celkové prežívanie bola 0,91 (95 % CI
0,81-1,03).

Najväčšia zo 6 štúdií v EBCTCG meta-analýze, randomizovaná, otvorená,
multicentrická štúdia (NSABP B-15) bola realizovaná u približne 2 300 žien
(80 % premenopauzálnych; 20 % postmenopauzálnych) so včasným karcinómom
prsníka s postihnutím lymfatických uzlín. V tejto štúdii sa 6 cyklov CMF
porovnávalo so 4 cyklami doxorubicínu a cyklofosfamidu (AC) a 4 cyklam AC,
ktoré boli nasledované 3 cyklami CMF. Nezistili sa významné rozdiely medzi
prežívaním bez choroby a celkovým prežívaním.


5.2 Farmakokinetické vlastnosti


Absorpcia
Doxorubicín sa z tráviaceho traktu nevstrebáva. Vzhľadom na veľmi silný
dráždivý účinok pre tkanivá sa musí doxorubicín podávať intravaskulárne
(intravenózne alebo intraarteriálne). Vhodné je intravezikálne podávanie;
pri tomto spôsobe podávania je prechod doxorubicínu do systémovej
cirkulácie minimálny.


Distribúcia

Doxorubicín sa rýchlo a rozsiahle distribuuje do extravaskulárnych
kompartmentov, o čom svedčí rýchly (5 min) iniciálny plazmatický polčas,
zatiaľ čo na pomalú elimináciu z tkanív poukazuje jeho terminálny polčas 20-
48 hodín. Distribučný objem v ustálenom stave kolíše medzi 809 až
1214 l/m2 a je indikátorom extenzívneho vychytávania lieku do tkanív..
Väzba doxorubicínu a jeho hlavného metabolitu doxorubicinolu na plazmatické
bielkoviny je asi 74 až 76 % a do 1,1 (g/ml doxorubicínu je nezávislá od
jeho plazmatickej koncentrácie.



Doxorubicín bol vylučovaný do mlieka jednej dojčiacej pacientky, pričom
vrchol koncentrácie v mlieku po 24 hodinách od liečby bol približne
4,4 násobne vyšší ako korešpondujúca plazmatická koncentrácia. V mlieku bol
doxorubicín detekovateľný až do 72 hodín po liečbe 70 mg/m2 doxorubicínu
podaného vo forme 15 minútovej intravenóznej infúzie a 100
mg/m2 cisplatiny vo forme 26 -hodinovej intravenóznej infúzie. Vrchol
koncentrácie doxorubicinolu v mlieku po 24 hodinách bol 0,11 (g/ml a AUC
do 24 hodín bola 0,9 (g.h/ml, zatiaľ čo AUC doxorubicínu bola 5,4 (g.h/ml.

Doxorubicín neprechádza cez hematoencefalickú bariéru.


Metabolizmus

Enzymatická redukcia na 7. pozícii a štiepenie daunozamínových cukrov vedie
k tvorbe aglykónov, ktoré sú sprevádzané tvorbou voľných radikálov, ktorých
lokálna produkcia môže prispievať ku kardiotoxickej aktivite doxorubicínu.
Dispozícia doxorubicinolu (DOX-OL) u pacientov je obmedzená mierou tvorby,
s terminálnym polčasom DOX-OL podobným doxorubicínu. Relatívna expozícia
DOX-OL, čiže pomer medzi AUC DOX-OL a AUC doxorubicínu, v porovnaní
s doxorubicínom kolíše medzi 0,4 a 0,6.
Doxorubicín sa významne metabolizuje predovšetkým v pečeni. Hlavným
metabolitom doxorubicínu je 13-OH-doxorubicinol produkovaný aldo-keto-
reduktázami, ktorý má určitý protinádorový účinok. Doxorubicín a 13-OH-
doxorubicinol sú tiež hlavné metabolity v moči a žlči. Ďalšie metabolity
prítomné v plazme v detekovateľných množstvách sú aglykóny doxorubicínu
a 13-OH-doxorubicinolu.


Vylučovanie

Plazmatický klírens je v rozmedzí 324 až 809 ml/min/m2 a je hlavne
výsledkom metabolizmu a biliárneho vylučovania Po i.v. podaní plazmatické
hladiny doxorubicínu klesajú multifázicky s terminálnym polčasom v rozsahu
20 až 48 hodín. Terminálny polčas 13-OH-doxorubicinolu je podobný
doxorubicínu. Plazmatický klírens je v rozsahu 8 – 20 ml/min/kg a je
spôsobený hlavne metabolizmom a vylučovaním do žlče. Toto pomalé
vylučovanie z plazmy môže byť ďalej predĺžené u pacientov s porušenou
funkciou pečene. Klírens doxorubicínu do značnej miery závisí od
metabolickej premeny na celý rad menej účinných a neúčinných metabolitov.
Približne 40 % dávky sa objaví v žlči do 5 dní, zatiaľ čo iba 5 až 12 %
liečiva a jeho metabolitov sa v tomto istom časovom úseku objavuje v moči.
Za 7 dní sa žlčou alebo stolicou vylúči 40 % - 50 % podanej dávky. Renálne
vylučovanie je malé, zahŕňa len 5 % -
10 % podanej dávky za 5 dní. V moči sa objavuje < 3 % dávky DOX-OL do
7 dní.

Systémový klírens doxorubicínu je významne znížený u obéznych žien
s ideálnou hmotnosťou vyššou než 130 %. Prítomná bola významná
redukcia klírensu bez akejkoľvek zmeny distribučného objemu u obéznych žien
v porovnaní s normálnymi pacientmi s menej než 115 % ideálnej telesnej
hmotnosti (pozri časť 4.2).

Farmakokinetika u špeciálnych populácií

Pediatrická populácia: Po podaní dávky 10 až 75-mg/m2 doxorubicínu 60 deťom
a mladistvým vo veku v rozmedzí 2 mesiace až 20 rokov, bol klírens
doxorubicínu priemerne 1443 ± 114 ml/min/m2 . Ďalšie analýzy ukázali, že
klírens u 52 detí starších ako 2 roky bol zvýšený v porovnaní s dospelými
(1540 ml/min/m2). Klírens u detí mladších ako 2 roky bol však nižší
(813 ml/min/m2) v porovnaní so staršími deťmi a približoval sa hodnotám
rozmedzia klírensu u dospelých (pozri časť 4.2 a časť 4.4).

Geriatrická populácia: Čo sa týka hodnotenia starších osôb (( 65 rokov),
neodporúča sa úprava dávky.

Pohlavie:. V publikovanej klinickej štúdii zahŕňajúcej 6 mužov a 21 žien
bez predchádzajúcej liečby antracyklínmi bol hlásený významne zvýšený
medián klírensu u mužov v porovnaní so ženami (1088 ml/min/m2 versus
433 ml/min/m2). Terminálny polčas doxorubicínu bol ale u mužov dlhší
v porovnaní so ženami (54 versus 35 hodín).

Rasová príslušnosť:. Vplyv rasy na farmakokinetiku doxorubicínu sa
nesledoval.

Poškodenie funkcie pečene: Klírens doxorubicínu a doxorubicinolu bol
redukovaný u pacientov s poškodenou funkciou pečene (pozri časť 4.2).

Renálne poškodenie: Vplyv renálnej funkcie na farmakokinetiku doxorubicínu
sa nehodnotil.


5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Karcinogenita a mutagenita
Doxorubicín bol genotoxický v mnohých /in vitro/ alebo /in vivo/ testoch. Bol
hlásený zvýšený výskyt nádorov prsníka u potkana a sklon k oneskoreniu
alebo zastaveniu folikulárnej maturácie u psov.

Poškodenie fertility
V štúdiách na zvieratách bol doxorubicín toxický na samčie reprodukčné
orgány, vyvolával testikulárnu atrofiu, difúznu degeneráciu seminiferných
tubulov a hypospermiu.

LD50 pre doxorubicín je 21,9 mg/kg u myší, 12,5 mg/kg u potkanov a asi
2,0 mg/kg u psov. Hlavnými cieľovými orgánmi po jednorazovom podaní bol
hematopoetický systém a predovšetkým u psov gastrointestinálny trakt.
Toxické účinky pri opakovanom podávaní boli sledované u potkanov, králikov
a psov. Hlavnými cieľovými orgánmi u týchto druhov zvierat bol
hematopoetický systém, gastrointestinálny trakt, obličky, pečeň
a reprodukčné orgány oboch pohlaví. Akútne a subakútne toxikologické štúdie
zamerané na srdce dokázali kardiotoxicitu doxorubicínu u všetkých
sledovaných laboratórnych zvierat. Doxorubicín bol genotoxický vo väčšine
/in vitro/ aleb/o in vivo/ testoch mutagenity, bol toxický pre reprodukčné
orgány, embryotoxický u potkanov a králikov a teratogénny u potkanov. Bol
zaznamenaný zvýšený výskyt karcinómov prsníka u potkanov a u sučiek
oneskorené alebo zastavené dozrievanie folikulov. V štúdiách na zvieratách
mal doxorubicín toxický účinok na samčie pohlavné orgány, spôsoboval
atrofiu semeníkov, difúznu degeneráciu semenotvorných kanálikov
a hypospermiu.
O podávaní doxorubicínu zvieratám počas perinatálneho a postnatálneho
obdobia nie sú žiadne údaje. Doxorubicín, tak ako iné antracyklíny a mnohé
cytostatiká, bol karcinogénny u potkanov. Štúdia na bezpečnosť lokálneho
podávania u psov ukázala, že paravenózne podávanie spôsobuje nekrózu
tkanív.



6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE



6.1 Zoznam pomocných látok


acidum hydrochloricum, natrii chloridum, aqua ad iniectabilia





6.2 Inkompatibility


Doxorubicín sa nesmie miešať s inými liekmi. Musí sa vyhnúť styku
s alkalickými roztokmi, ktoré môžu spôsobiť hydrolýzu antracyklínov.
Doxorubicín sa nesmie miešať s heparínom a 5 - fluoruracilom, pretože bola
popísaná chemická inkompatibilita týchto látok (tvorba precipitátu).
Doxorubicín sa pri podávaní kombinovanej chemoterapie nesmie miešať
v injekčnej liekovke alebo v injekčnej striekačke s inými cytostatikami.


6.3 Čas použiteľnosti


2 roky


6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Uchovávajte pri teplote 2 – 8 °C (v chladničke). Uchovávajte v pôvodnom
balení na ochranu pred svetlom.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

Vnútorný obal:
. bezfarebná sklenená injekčná liekovka zo skla typu I uzavretá sivou
gumenou zátkou z chlórbutylovej gumy pokrytej teflónom a utesnená
hliníkovým viečkom s vloženým polypropylénovým diskom
alebo
. polypropylénová injekčná liekovka uzavretá sivou gumenou zátkou
z halobutylovej gumy pokrytej teflónom a utesnená hliníkovým viečkom
s plastickým uzáverom a s vytlačeným nápisom “Cytotoxic – Dispose of
Properly“

Vonkajší obal: písomná informácia pre používateľov, papierová škatuľka.

Každá injekčná liekovka obsahuje hotový roztok doxorubicíniumchloridu (bez
konzervačnej látky) pripravený na použitie.

Veľkosť balenia:
sklenená injekčná liekovka: 1 liekovka x 10 mg/5 ml
1 liekovka x 50 mg/25 ml




polypropylénová injekčná liekovka: 1 liekovka x 10 mg/5 ml
1 liekovka x 50 mg/25 ml
1 liekovka x 200 mg/100 ml


Nie všetky veľkosti balenia musia byť uvedené na trh.

6.6 Pokyny na použitie a zaobchádzanie s liekom

Adriblastina PFS sa používa v takej forme, v akej sa dodáva.
Z mikrobiologického hľadiska sa injekčný roztok pripravený na použitie musí
použiť okamžite po prepichnutí gumenej zátky. Nepoužitú časť roztoku
znehodnoťte.

Adriblastina PFS sa obvykle podáva vnútrožilovo. Pri vnútrožilovom (i.v.)
podávaní doxorubicínu sa vyžaduje zvýšená opatrnosť. Doxorubicín sa má
podávať pomaly počas 3 - 5 minút do infúznej súpravy s voľne tečúcou i.v.
infúziou s fyziologickým roztokom a po ubezpečení sa o správnom zavedení
ihly do žily. Táto technika znižuje riziko paravenózneho podania, ktoré
môže viesť k závažnej celulitíde a nekróze tkaniva a zabezpečuje
prepláchnutie žily po ukončení podávania. Podávanie do žily malého kalibru
a opakované podávanie do tej istej žily môže viesť k skleróze žily.
Spôsob lokálnej a regionálnej liečby (intravezikálna instilácia,
intraarteriálne podávanie) - pozri časť 4.2).

Vzhľadom na toxicitu doxorubicínu sa musia dodržať nasledujúce ochranné
opatrenia:
personál má byť poučený o správnych postupoch pri príprave a zaobchádzaní
s cytostatikami;
tehotné ženy musia byť vylúčené z práce s týmito liekmi
pri zaobchádzaní s liekom sa majú používať ochranné pomôcky: okuliare,
plášť, maska a rukavice na jedno použitie;
príprava má prebiehať v oddelenom priestore (najlepšie v digestore
s laminárnym prúdením vzduchu);
pracovný povrch má byť chránený absorbujúcim papierom s plastovým podkladom
určeným na jedno použitie;
všetky pomôcky použité pri riedení, podávaní alebo čistení vrátane rukavíc
sa musia odkladať do odpadových nádob pre nebezpečný odpad určených na
spálenie pri vysokej teplote;
. pri náhodnom kontakte lieku s pokožkou alebo vniknutí do očí sa musí
postihnuté miesto okamžite opláchnuť veľkým množstvom vody, vody s mydlom
alebo roztokom hydrogénuhličitanu sodného (sódy bikarbóny) a vyhľadať
lekárske ošetrenie;
. pokvapkané alebo poliate predmety a plochy majú byť najprv ošetrené,
najlepšie zmáčané roztokom chlórnanu sodného (1 % voľného chlóru)
a následne umyté vodou;
. všetky čistiace materiály sa musia znehodnotiť horeuvedeným spôsobom;
. po odstránení rukavíc si vždy umyte ruky.



7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII


Pfizer Europe MA EEIG
Ramsgate Road
Sandwich
Kent CT13 9NJ
Veľká Británia



8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO


44/0166/00-S



9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIE REGISTRÁCIE


28.4.2000 / bez časového obmedzenia



10. DÁTUM POSLEDNEJ REVÍZIE TEXTU


Marec 2012