Písomná informácia pre používateľov
Príloha č.3 k rozhodnutiu o registrácii, ev.č.: 2009/07072
PÍSOMNÁ INFORMÁCIA PRE POUŽÍVATEĽOV
Doxorubicin medac 2 mg/ml infúzny roztok
doxorubicíniumchlorid
Pozorne si prečítajte celú písomnú informáciu skôr, ako začnete užívať
tento liek.
/. Túto písomnú informáciu si uschovajte. Možno bude potrebné, aby ste si/
/ju znovu prečítali./
/. Ak máte akékoľvek ďalšie otázky, obráťte sa na svojho lekára alebo/
/lekárnika./
. T/ento liek bol predpísaný Vám. Nedávajte ho nikomu inému. Môže mu/
/uškodiť, dokonca aj vtedy, ak má rovnaké príznaky ako Vy./
/. Ak začnete pociťovať akýkoľvek vedľajší účinok ako závažný alebo ak/
/spozorujete vedľajšie účinky, ktoré nie sú uvedené v tejto písomnej/
/informácii pre používateľov, oznámte to, prosím, svojmu lekárovi alebo/
/lekárnikovi./
V tejto písomnej informácii pre používateľov sa dozviete:
1. Čo je Doxorubicin medac a na čo sa používa
2. Skôr ako použijete Doxorubicin medac
3. Ako používať Doxorubicin medac
4. Možné vedľajšie účinky
5. Ako uchovávať Doxorubicin medac
6. Ďalšie informácie
1. ČO JE DOXORUBICIN MEDAC A NA ČO SA POUŽÍVA
Doxorubicín je jedným zo skupiny liekov známych ako antracyklíny. Účinkuje
tak, že zabíja rakovinové bunky v nádore a krvi. Váš lekár Vám vysvetlí,
ako Vám môže doxorubicín pomôcť pri Vašom konkrétnom ochorení.
Tento liek sa používa na liečbu:
- karcinómu prsníka
- karcinómu vaječníkov
- karcinómu maternice
- karcinómu močového mechúra
- karcinómu pľúc
- karcinómu štítnej žľazy
- karcinómu mäkkých tkanív a kosti (sarkóm)
- neuroblastómu (karcinóm nervových buniek)
- Wilmsovho tumoru
- malígneho lymfómu (Hodgkinov a non-Hodgkinov)
- leukémií (rakovina spôsobuje nezvyčajnú tvorbu krviniek)
- karcinóm bielych krviniek (mnohopočetný myelóm)
2. SKÔR AKO POUŽIJETE DOXORUBICIN MEDAC
Doxorubicin medac nesmiete používať v nasledovných prípadoch a vopred
oznámte svojmu lekárovi
( ak ste alergický na doxorubicín alebo na ktorúkoľvek z ďalších
zložiek lieku Doxorubicin medac alebo na iné antracyklíny.
( ak viete že ste chudokrvný (kostná dreň nepracuje správne).
( ak máte alebo ste mali akékoľvek srdcové ťažkosti.
( ak ste predtým užívali doxorubicín, iné antracyklíny, iné lieky proti
rakovine alebo imunosupresívne (znižujúce obranyschopnosť) lieky.
( ak trpíte zvýšenou krvácavosťou.
( ak máte akúkoľvek infekciu.
( ak máte vredy ústnej sliznice.
( ak Vaša pečeň nepracuje správne.
( ak máte infekciu močového mechúra alebo ak máte krv vo Vašom moči (v
prípade, že Vám je liek podávaný priamo do močového mechúra)
( ak dojčíte.
Buďte zvlášť opatrný pri používaní Doxorubicinu medac a oznámte svojmu
lekárovi
( ak ste už absolvovali rádioterapiu.
( ak ste tehotná, snažíte sa otehotnieť alebo budete chcieť otehotnieť
v budúcnosti alebo ak sa chcete stať otcom.
( ak ste na diéte s kontrolovaným obsahom sodíka.
Ak pociťujete pálenie v oblasti infúzie, môže to byť znak chybnej injekcie
a infúzia sa musí okamžite ukončiť.
Keď sa liečite s Doxorubicinom medac, vyhýbajte sa kontaktu s osobami,
ktoré boli nedávno očkované proti detskej obrne.
Používanie iných liekov
Ak užívate alebo ste v poslednom čase užívali ešte iné lieky, vrátane
liekov, ktorých výdaj nie je viazaný na lekársky predpis, oznámte to,
prosím, svojmu lekárovi alebo lekárnikovi.
/Nasledujúce lieky sa môžu vzájomne ovplyvňovať s Doxorubicinom medac:/
. Ostatné cytostatiká (lieky proti rakovine), napr. antracyklíny
(daunorubicín, epirubicín, idarubicín), cisplatina, cyklofosfamid,
cyklosporín, cytarabín, dakarbazín, daktinomycín, fluóruracil,
mitomycín C, taxány (napr. paklitaxel), merkaptopurín, metotrexát,
streptozocín
. Kardioaktívne lieky (lieky pri srdcových ochoreniach), napr. blokátory
kalciového kanála, verapamil, digoxín
. Inhibítory cytochrómu P-450 (lieky, ktoré zastavia činnosť cytochrómu P-
450, ktorý je dôležitý pri zbavovaní sa toxínov z tela, napr.
cimetidín),
. liek indukujúci cytochróm P-450 (napr. rifampicín, barbituráty)
. Antiepileptické lieky (napr. karbamazepín, fenytoín, valproát)
. Heparín (zabraňuje zrážaniu krvi)
. Amidopyrínové deriváty (lieky na zmiernenie bolesti)
. antiretrovírusové liečivá (lieky proti určitým formám vírusov, napr.
ritonavir na AIDS)
. chloramfenikol
. sulfónamidy (lieky proti baktériám)
. progesterón (napr. pri hroziacom potrate)
. amfotericín (používaný na liečbu mykotických infekcií)
. živé vakcíny (napr. proti poliomyelitíde, malárii)
. trastuzumab (používaný na liečbu karcinómu prsníka)
. klozapín (antipsychotikum)
. môže byť potrebná úprava dávky látok, ktoré znižujú hladiny kyseliny
močovej
Prosím uvedomte si, že toto upozornenie sa môže taktiež vzťahovať na lieky
používané v minulosti alebo v budúcnosti.
Tehotenstvo a dojčenie
Ak ste žena, nemali by ste otehotnieť počas liečby doxorubicínom a ešte 6
mesiacov po liečbe.
Ak ste muž, mali by ste urobiť vhodné opatrenia, aby ste zabezpečili, že
Vaša partnerka neotehotnie počas Vašej liečby doxorubicínom a ešte
6 mesiacov po liečbe. Ak plánujete po liečbe splodiť dieťa, porozprávajte
sa, prosím, so svojím lekárom. Pretože doxorubicín môže spôsobiť trvalú
neplodnosť, odporúča sa porozprávať sa so svojím lekárom o možnosti
zmrazenia spermií pred začiatkom liečby (kryoprezervácia alebo
kryokonzervácia).
Doxorubicín sa neodporúča, ak ste tehotná.
Počas trvania liečby s Doxorubicinom medac sa musí dojčenie prerušiť.
Skôr ako začnete užívať akýkoľvek liek, poraďte sa so svojím lekárom alebo
lekárnikom.
Vedenie vozidla a obsluha strojov
Z dôvodu častého výskytu ospalosti, nevoľnosti a vracania sa neodporúča
viesť vozidlá a obsluhovať stroje.
Dôležité informácie o niektorých zložkách Doxorubicinu medac
Prosím oznámte svojmu lekárovi, ak ste na diéte s nízkym obsahom sodíka.
Lekár vezme do úvahy, že 1 ml Doxorubicinu medac obsahuje 3,5 mg sodíka.
3. AKO POUŽÍVAŤ DOXORUBICIN MEDAC
Spôsob a cesty podania
Nepodávajte si liek sami. Liek sa podáva ako súčasť intravenóznej infúzie
do cievy, pod vedením špecialistov. Počas liečby a po jej ukončení Vás budú
pravidelne sledovať.
Ak trpíte superficiálnym nádorom močového mechúra, je možné, že dostanete
liek do močového mechúra (intravezikálne podanie).
Dávkovanie
Dávka sa obyčajne vypočíta na základe povrchu Vášho tela. Ak sa podáva
samostatne, môže sa podať 60 – 75 mg na meter štvorcový telesného povrchu
každé tri týždne. Dávka sa môže znížiť na 30 – 40 mg na meter štvorcový
telesného povrchu, pokiaľ sa podáva v kombinácii s inými protinádorovými
liekmi. Dávka sa môže podať buď ako jednotlivá dávka každé tri týždne alebo
sa môže rozdeliť do 3 po sebe nasledujúcich dní (20 – 25 mg na meter
štvorcový telesného povrchu každý deň). Ak sa podáva raz za týždeň,
odporúčaná dávka je 20 mg na meter štvorcový telesného povrchu.
Váš lekár Vám poradí, akú dávku budete potrebovať.
Pacienti so zníženou funkciou pečene alebo obličiek
Ak máte zníženú funkciu pečene alebo obličiek, dávky sa majú znížiť. Váš
lekár Vám poradí, akú dávku potrebujete.
Deti/obézni pacienti/starší pacienti/pacienti po rádioterapii
Možno bude potrebné znížiť dávkovanie u detí, obéznych a starších
pacientov, alebo ak ste podstúpili akúkoľvek rádioterapiu.
Váš lekár Vám poradí, akú dávku potrebujete.
Ak použijete viac Doxorubicinu medac ako máte
Počas liečby a po jej ukončení Vás bude Váš lekár alebo zdravotná sestra
starostlivo sledovať. Predávkovanie sa prejaví zvýraznením možných
vedľajších účinkov doxorubicínu, najmä zmenami krvného obrazu a srdcovými
problémami. Ochorenia srdca sa môžu objaviť až do 6 mesiacov po
predávkovaní.
V prípade predávkovania Váš lekár použije vhodné postupy, ako je transfúzia
krvi a/alebo liečba antibiotikami.
Prosím oznámte svojmu lekárovi, ak sa objaví ktorýkoľvek z príznakov.
Účinky liečby Doxorubicinom medac pri jej prerušení alebo predčasnom
ukončení
Váš lekár rozhodne, ako dlho bude trvať liečba Doxorubicinom medac. Ak sa
liečba ukončí predčasne, pred odporúčaným ukončením liečebného cyklu,
účinky liečby doxorubicínom sa môžu znížiť.
Poraďte sa so svojím lekárom, ak si prajete liečbu ukončiť.
4. MOŽNÉ VEDĽAJŠIE ÚČINKY
Tak ako všetky lieky, aj Doxorubicin medac môže spôsobovať vedľajšie
účinky, hoci sa neprejavia u každého.
Ihneď kontaktujte lekára, ak spozorujete ktorýkoľvek z nasledovných
závažných vedľajších účinkov.
Účinky sú zoradené podľa ich možnej závažnosti.
( Môže sa objaviť žihľavka, horúčka, zimnica, závažná precitlivenosť.
Tieto typy alergických reakcií môžu byť život-ohrozujúce.
( Problémy so srdcom – napríklad môže spozorovať, že Vám srdce búši
príliš rýchlo, so zvýšením srdcového tepu. V prípade srdcových
problémov sa bežne požaduje pravidelné sledovanie EKG. Ak ste mali
problémy so srdcom (hoci aj veľmi dávno) pred liečbou Doxorubicinom
medac, nezabudnite o tom informovať svojho lekára.
( Krvné zmeny – môže sa zvýšiť náchylnosť voči infekciám, môžete trpieť
nezvyčajným krvácaním a pozorovať príznaky anémie (slabosť, únava,
obtiažne dýchanie sprevádzané pocitom úzkosti).
Váš moč môže byť červený, najmä pri prvom močení po každej injekcii
Doxorubicinu medac. Nie je dôvod na obavy, Vás moč zakrátko nadobudne
zvyčajnú farbu.
Frekvencia vedľajších účinkov je klasifikovaná do nasledujúcich kategórií:
|Veľmi časté |u viac ako 1 z 10 pacientov |
|Časté |pravdepodobnosť výskytu u 1 až 10 zo 100 pacientov |
|Menej časté |pravdepodobnosť výskytu u 1 až 10 z 1 000 pacientov|
|Zriedkavé |pravdepodobnosť výskytu u 1 až 10 |
| |z 10 000 pacientov |
|Veľmi zriedkavé |u menej ako 1 z 10 000 pacientov |
Časté:
. Znížená aktivita kostnej drene zapríčiňuje znížený počet
krviniek
. Kardiomyopatia (srdcové ochorenie, pri ktorom srdcový sval
nepracuje dostatočne)
. EKG zmeny (zahŕňajú nepravidelný srdcový pulz)
. Nedostatok krvných buniek spôsobujúci infekciu
. Nauzea a/alebo vracanie (pocit na vracanie/alebo vracanie)
. Mukozitída (zápal sliznice tráviaceho traktu, ktorý začína
pocitmi pálenia v ústach alebo v hltane)
. Anorexia (problémy s jedením)
. Hnačka – môže zapríčiť dehydratáciu (odvodnenie)
. Zápal močového mechúra niekedy s bolestivým močením,
potreba častého močenie alebo močenie počas noci alebo krv
v moči (po podaní do močového mechúra)
. Alopécia (vypadávanie vlasov)
. Sepsa (závažná infekcia celého tela)
. Septikémia (bakteriálna infekcia krvi)
Menej časté:
. Dehydratácia
. Flebitída
. Lokálna reakcia z precitlivenosti ožarovanej oblasti
. Krvácanie v žalúdku alebo črevách
. Bolesť brucha
. Ulcerácia a nekróza tráviaceho traktu
. Zápal hrtana a hltana
Zriedkavé:
. Sekundárna leukémia (rakovina krvi spôsobená kombinovanou
liečbou so špeciálnym typom iných protirakovinových liekov)
. Syndróm lýzy (rozpadu) tumoru (komplikácie chemoterapie)
. Závažné alergické reakcie vrátane kožnej vyrážky, svrbenia,
horúčky, zimnice a ťažkostí s dýchaním
. Nezvyčajné zníženie počtu bielych krviniek, keď sa podáva
s inými liekmi na rakovinu
. Konjunktivitída (zvyčajne spôsobuje červené vodnaté oči)
. Žihľavka
. Vyrážka
. Erytematózne reakcie (príznaky podobné vyrážke) pozdĺž žily
používanej na injekciu
. Koža a nechty sa môžu zdať tmavšie ako zvyčajne
. Oddeľovanie nechtových platničiek sa môže tiež objaviť po
liečbe doxorubicínom
. Chvenie
. Horúčka
. Závrat
Neznáme:
. Závažné zníženie počtu krviniek môže spôsobiť spontánne
krvácanie alebo anémiu
. Návaly horúčavy
. Závažné srdcové zlyhanie (nedostatočná funkcia srdca)
. Zápal žíl
. Tvorba zrazeniny v krvnej cieve
. Nepravidelný rytmus srdca
. Bronchospazmus (kašeľ alebo ťažkosti s dýchaním)
. Zápal pľúc po ožiarení
. Zvýšenie pečeňových enzýmov
. Lokálne odumretie buniek tkaniva
. Nedostatočná funkcia obličiek môže spôsobiť zlyhanie
obličiek
. Vysoká hladina kyseliny močovej v krvi
. Chýbajúca menštruácia
. Neplodnosť u mužov, malý objem spermií alebo nedostatok
spermií
Môže sa vyskytnúť pálenie, sčervenanie a opuch v mieste podania. Ak k tomu
dôjde počas infúzie, informujte lekára alebo zdravotnú sestru, pretože
injekcia sa má okamžite ukončiť a znovu začať na inom mieste.
Ak začnete pociťovať akýkoľvek vedľajší účinok ako závažný alebo ak
spozorujete vedľajšie účinky, ktoré nie sú uvedené v tejto písomnej
informácii pre používateľov, oznámte to, prosím, svojmu lekárovi alebo
lekárnikovi.
5. AKO UCHOVÁVAŤ DOXORUBICIN MEDAC
Uchovávajte mimo dosahu detí.
Nepoužívajte Doxorubicin medac po dobe použitelnosti, ktorý je uvedený na
štítku a na vonkajšom obale. Doba použitelnosti sa vzťahuje na posledný deň
v mesiaci.
Neotvorené injekčné liekovky uchovávajte v chladničke (2 – 8 °C).
Uchovávajte vo vonkajšom papierovom obale na ochranu pred svetlom.
Liek sa má použiť ihneď po otvorení.
Len na jednorazové použitie. Akýkoľvek nepoužitý roztok sa má znehodnotiť
ihneď po použití.
Nepoužívajte Doxorubicin medac, ak spozorujete, že roztok nie je číry,
červený a bez mechanických nečistôt.
Zvyšky lieku rovnako ako všetky látky, ktoré sa používali na riedenie
a podanie, sa musia zlikvidovať podľa štandardných postupov nemocnice,
ktoré sa týkajú cytotoxických látok s ohľadom na v súčasnosti platnú
legislatívu o likvidácii nebezpečného odpadu.
6. ĎALŠIE INFORMÁCIE
Čo Doxorubicin medac obsahuje
1 ml obsahuje 2 mg doxorubicíniumchloridu.
Jedna injekčná liekovka s objemom 5 ml obsahuje 10 mg
doxorubicíniumchloridu.
Jedna injekčná liekovka s objemom 10 ml obsahuje 20 mg
doxorubicíniumchloridu.
Jedna injekčná liekovka s objemom 25 ml obsahuje 50 mg
doxorubicíniumchloridu.
Jedna injekčná liekovka s objemom 75 ml obsahuje 150 mg
doxorubicíniumchloridu.
Jedna injekčná liekovka s objemom 100 ml obsahuje 200 mg
doxorubicíniumchloridu.
Ďalšie zložky sú: chlorid sodný, kyselina chlorovodíková (na úpravu pH) a
voda na injekciu.
Ako Doxorubicin medac vyzerá a obsah balenia
Doxorubicin medac je číry červený roztok bez mechanických nečistôt.
Veľkosti balenia:
Roztok je dostupný v baleniach po 1 alebo 5 injekčných liekovkách s objemom
5/10/25/75 alebo 100 ml roztoku. To zodpovedá 10/20/50/150 alebo 200 mg
liečiva doxorubicíniumchloridu v jednej injekčnej liekovke.
Nie všetky veľkosti balenia musia byť uvedené na trh.
Držiteľ rozhodnutia o registrácii a výrobca
medac
Gesellschaft für klinische Spezialpräparate mbH
Fehlandtstr. 3
20354 Hamburg
Nemecko
Miesto výroby:
Theaterstr. 6
22880 Wedel
Nemecko
V prípade akýchkoľvek otázok o tomto lieku prosím kontaktujte miestneho
zástupcu držiteľa rozhodnutia o registrácii:
(názov a adresa spoločnosti, ak je to vhodné)
Táto písomná informácia pre používateľov bola naposledy schválená v
03/2010.
/(---------------------------------------------------------------------------/
/---------------------------------------/
Nasledujúca informácia je určená len pre lekárov a zdravotníckych
pracovníkov:
Terapeutické indikácie
Doxorubicín je cytotoxické liečivo, ktoré je indikované pri nasledujúcich
neoplastických ochoreniach:
- Malobunkový karcinóm pľúc (SCLC)
- Karcinóm prsníka
- Rekurentný ovariálny karcinóm
- Systémová liečba lokálne pokročilého alebo metastázujúceho karcinómu
močového mechúra
- Intravezikálna profylaxia rekurencií superficiálneho karcinómu močového
mechúra po transuretrálnej resekcii
- Neoadjuvantná a adjuvantná liečba osteosarkómu
- Pokročilý sarkóm mäkkých tkanív u dospelých
- Ewingov sarkóm
- Hodgkinova choroba
- Non-Hodgkinov lymfóm
- Akútna lymfatická leukémia
- Akútna myeloblastická leukémia
- Pokročilý mnohopočetný myelóm
- Pokročilý alebo rekurentný karcinóm endometria
- Wilmsov tumor
- Pokročilý papilárny/folikulárny karcinóm štítnej žľazy
- Anaplastický karcinóm štítnej žľazy
- Pokročilý neuroblastóm
Doxorubicín sa často používa v kombinovaných chemoterapeutických režimoch s
inými cytostatikami.
Dávkovanie a spôsob podávania
Liečba doxorubicínom sa má začať konzultáciou s lekárom, ktorý má rozsiahle
skúsenosti v cytostatickej liečbe alebo po takejto konzultácii.
Z dôvodu rizika letálnej kardiomyopatie sa majú pred každou aplikáciou
zvážiť pre individuálneho pacienta riziká a prínosy.
/Intravenózne podávanie/
Intravenózne podávanie:
Dávkovanie doxorubicínu závisí od dávkovacieho režimu, celkového stavu
a predchádzajúcej liečby pacienta.
Odporúča sa neprekračovať celkovú kumulatívnu životnú dávku doxorubicínu
(vrátane príbuzných liečiv, ako je daunorubicín) 450-550 mg/m2 plochy
povrchu tela, aby sa zabránilo kardiomyopatii. Ak sú pacienti so súbežným
ochorením srdca ožarovaní v oblasti mediastína a/alebo srdca, pred liečbou
alkylujúcimi látkami alebo súbežnou liečbou potenciálne kardiotoxickými
látkami a u vysokorizikových pacientov (s arteriálnou hypertenziou
> 5 rokov, s predchádzajúcim koronárnym, valvulárnym poškodením alebo
poškodením myokardu, vo veku nad 70 rokov) sa nemá prekročiť maximálna
celková dávka 400 mg/m2 plochy povrchu tela a funkcia srdca sa má u týchto
pacientov sledovať (pozri časť 4.4).
Roztok sa podáva formou voľne tečúcej infúzie 0,9 % roztoku chloridu
sodného alebo 5 % roztoku glukózy do veľkej žily s použitím kanyly v
priebehu 2 až 3 minút. Tento postup minimalizuje riziko vzniku trombózy
alebo perivenóznej extravazácie, ktoré môžu viesť k závažnej lokálnej
celulitíde a nekróze.
Dávka sa zvyčajne vypočítava na základe plochy telesného povrchu. V
prípade, že sa doxorubicín podáva samostatne, odporúča sa rozmedzie dávok
60 – 75 mg/m2 telesného povrchu každé tri týždne. Ak sa používa v
kombinácii s inými protinádorovými látkami, dávky doxorubicínu by sa mali
znížiť na 30 – 40 mg/m2 každé tri týždne.
Pre pacientov, ktorí nemôžu dostávať celú dávku (napr. v prípade
imunosupresie, vysokého veku), je alternatívne dávkovanie 15-
20 mg/m2 povrchu tela týždenne.
Pacienti s predchádzajúcou rádioterapiou
U pacientov, ktorí predtým podstúpili rádioterapiu
mediastinálnej/perikardiálnej oblasti, by nemala byť prekročená celková
kumulatívna dávka doxorubicínu 400 mg/m2.
Starší pacienti
Dávkovanie je potrebné znížiť u starších pacientov.
Deti
Dávkovanie u detí
Dávkovanie u detí sa má znížiť, pretože sú vystavené zvýšenému riziku
srdcovej toxicity, predovšetkým neskorej toxicity. Je potrebné očakávať
myelotoxicitu s najnižšími hodnotami na 10. až 14. deň od začiatku liečby.
Maximálna kumulatívna dávka u detí je 400 mg/m2.
Porucha funkcie pečene
Ak je poškodená funkcia pečene, dávkovanie sa má znížiť podľa nasledujúcej
tabuľky:
|Sérové hladiny |Retencia BSP |Odporúčaná dávka |
|bilirubínu | | |
|20 - 50 mikromol/l |9 - 15 % |50 % obvyklej dávky|
| | | |
|nad 50 mikromol/l |nad 15 % |25 % obvyklej dávky|
| | | |
Porucha funkcie obličiek
V prípadoch renálnej insuficiencie s GFR menej ako 10 ml/min sa má podať
75 % vypočítanej dávky.
Obézni pacienti
U obéznych pacientov bude možno potrebné zvážiť nižšiu úvodnú dávku alebo
predĺžený dávkovací interval (pozri 4.4 „Osobitné upozornenia a opatrenia
pri používaní“).
/Intravezikálne podávanie/
Intravezikálne podávanie:
Doxorubicín sa môže podávať intravezikálnou instiláciou pri liečbe
superficiálneho karcinómu močového mechúra a na prevenciu relapsu po
transuretrálnej resekcii (T.U.R). Odporúčaná dávka pre intravezikálnu
liečbu superficiálneho karcinómu močového mechúra je 30-50 mg v 25-50 ml
fyziologického roztoku na instiláciu. Optimálna koncentrácia je približne
1 mg/ml. Roztok má zotrvať v močovom mechúre po dobu 1-2 hodín. Počas tohto
obdobia sa má pacient otáčať o 90° každých 15 minút. Pacienta je potrebné
upozorniť, aby neprijímal žiadne tekutiny v priebehu 12 hodín pred
instiláciou (to má znížiť tvorbu moču na približne 50 ml/hod), aby sa
zabránilo neželanému zriedeniu s močom. Instilácia sa môže zopakovať
s intervalom 1 týždeň až 1 mesiac v závislosti od toho, či je liečba
terapeutická alebo profylaktická.
Kontraindikácie
Precitlivenosť na účinnú látku doxorubicíniumchlorid alebo na ktorúkoľvek z
pomocných látok.
Kontraindikácie pre intravenózne podávanie:
. perzistentná myelosupresia alebo závažná stomatitída, ktorá sa vyskytla
počas predchádzajúcej cytotoxickej liečby a/alebo ožarovania
. celková infekcia
. závažná porucha funkcie pečene
. závažná arytmia, zlyhanie srdca, predchádzajúci srdcový infarkt, akútne
zápalové srdcové ochorenie
. predchádzajúca liečba antracyklínmi s maximálnymi kumulatívnymi dávkami
(pozri časť 4.4 Špeciálne upozornenia a opatrenia pri používaní)
. zvýšená náchylnosť na krvácanie
. dojčenie
Kontraindikácie pre intravezikálne podávanie:
. invazívne tumory, ktoré prenikli močovým mechúrom (za T1)
. infekcie močového traktu
. zápal močového mechúra
. problémy s katetrizáciou napr. uretrálna stenóza
. hematúria
. dojčenie
Dávka sa nemá opakovať v prípade už existujúceho alebo následného útlmu
kostnej drene alebo bukálnej ulcerácie. Poslednému môže predchádzať varovný
pocit pálenia v ústach a na tvári. Opakovanie sa za prítomnosti tohto
príznaku neodporúča.
Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní
Tak ako každá iná chemoterapia, aj liečba Doxorubicinom medac sa má
vykonávať pod dozorom kvalifikovaného lekára so skúsenosťami v používaní
chemoterapeutických liekov. Primeraný manažment liečby a jej komplikácií je
možný len v prípade, že sú plne dostupné adekvátne diagnostické a liečebné
prostriedky.
Pred začiatkom liečby doxorubicínom sa pacienti majú zotaviť z akútnych
toxicít predchádzajúcej cytotoxickej liečby (ako je stomatitída,
neutropénia, trombocytopénia a celkové infekcie).
Pred začiatkom liečby doxorubicínom a počas nej sa odporúčajú nasledujúce
monitorovacie vyšetrenia (ako často sa budú vykonávať tieto vyšetrenia
závisí od celkového stavu, dávky a súbežnej liečby):
- rádiografia pľúc a hrudníka a EKG
- pravidelné sledovanie funkcie srdca (LVEF pomocou napr. EKG,
ultrazvukovej kardiografie a MUGA snímku)
- denná kontrola zmien sliznice v ústnej dutine a hltane
- krvné testy: hematokrit, krvné doštičky, diferenciálny počet bielych
krviniek, AST, ALT, LDH, bilirubín, kyselina močová.
Kardiálna toxicita
Kardiotoxicita je rizikom antracyklínovej liečby, ktorá sa môže prejavovať
včasnými (t.j. akútnymi) alebo neskorými (t.j. oneskorenými) udalosťami.
/Včasné (t.j. akútne) udalosti./ Včasná kardiotoxicita doxorubicínu pozostáva
hlavne zo sínusovej tachykardie a/alebo EKG abnormalít, ako sú nešpecifické
zmeny ST-T vlny. Boli tiež zaznamenané tachyarytmie, vrátane predčasných
ventrikulárnych kontrakcií a ventrikulárnej tachykardie, bradykardie,
rovnako ako atrioventrikulárna blokáda alebo ramienková blokáda. Tieto
symptómy zvyčajne naznačujú akútnu prechodnú toxicitu. Sploštenie
a rozšírenie QRS-komplexu nad limity normálu môže naznačovať kardiomyopatiu
indukovanú doxorubicíniumchloridom. Ako zvyčajne u pacientov s normálnou
východiskovou hodnotou LVEF (=50 %) zníženie absolútnej hodnoty o 10 %
alebo pokles pod hranicu 50 % naznačuje srdcovú dysfunkciu a v tejto
situácii sa má liečba doxorubicíniumchloridom starostlivo zvážiť.
/Neskoré (t.j. oneskorené) udalosti./ Oneskorená kardiotoxicita sa zvyčajne
vyvinie neskôr v priebehu liečby doxorubicínom alebo v priebehu 2 až 3
mesiacov po ukončení liečby, avšak boli tiež zaznamenané aj neskoršie
udalosti, niekoľko mesiacov až rokov po skončení liečby. Oneskorená
kardiomyopatia sa prejavuje zníženou ejekčnou frakciou ľavej komory (LVEF)
a/alebo znakmi a príznakmi kongestívneho srdcového zlyhania (CHF), ako je
dyspnoé, pľúcny edém, dependentný edém, kadiomegália a hepatomegália,
oligúria, ascites, pleurálny výpotok a galopový rytmus. Boli tiež
zaznamenané subakútne účinky, ako je perikarditída/myokarditída.
Najzávažnejšou formou kardiomyopatie vyvolanej antracyklínom je život
ohrozujúce CHF a predstavuje toxicitu liečiva, ktorá obmedzuje kumulatívnu
dávku.
Funkcia srdca sa má hodnotiť pred začatím liečby doxorubicínom a musí sa
sledovať v priebehu liečby na minimalizáciu rizika spôsobujúceho závažnú
srdcovú poruchu. Riziko sa môže znížiť pravidelným sledovaním LVEF počas
liečby s okamžitým vysadením doxorubicínu pri prvom prejave poruchy
funkcie. Vhodnou kvantitatívnou metódou opakovaného hodnotenia funkcie
srdca (hodnotenie LVEF) je viacvstupová rádionuklidová angiografia (MUGA)
alebo echokardiografia (ECHO). Odporúča sa vyhodnotenie východiskovej
funkcie srdca pomocou EKG a MUGA snímku alebo ECHO, najmä u pacientov s
rizikovými faktormi pre zvýšenú kardiotoxicitu. MUGA alebo ECHO vyšetrenia
LVEF sa majú vykonávať opakovane, hlavne pri vyšších, kumulatívnych dávkach
antracyklínov. Počas celej doby sledovania sa má používať rovnaká technika
vyšetrovania.
Pravdepodobnosť rozvoja CHF, odhadovaná na približne 1 % až 2 % pri
kumulatívnej dávke 300 mg/m2, sa pomaly zvyšuje až do celkovej kumulatívnej
dávky 450-550 mg/m2. Riziko rozvoja CHF sa potom prudko zvyšuje
a neodporúča sa prekračovať maximálnu kumulatívnu dávku 550 mg/m2. Ak má
pacient iné potenciálne rizikové faktory kardiotoxicity (kardiovaskulárne
ochorenie v anamnéze, predchádzajúca liečba s inými antracyklínmi alebo
antracéndiónmi, predchádzajúca alebo súbežná rádioterapia
mediastiálnej/perikardiálnej oblasti a súbežné používanie liekov, ktoré sú
schopné potláčať kontraktilitu srdca, vrátane cyklofosfamidu a 5-
fluóruracilu), môže sa objaviť kardiotoxicita v súvislosti s doxorubicínom
pri nízkych kumulatívnych dávkach a funkcia srdca sa má starostlivo
sledovať.
Je pravdepodobné, že toxicita doxorubicínu a iných antracyklínov alebo
antracéndiónov je aditívna.
Predchádzajúca liečba digoxínom (250 µg denne, ktorá má začať 7 dní pred
podaním doxorubicínu) preukázala ochranný účinok voči kardiotoxicite.
Myelosupresia
Zaznamenal sa vysoký výskyt depresie kostnej drene, predovšetkým
leukocytov, ktorý si vyžaduje starostlivé hematologické sledovanie. Pri
odporúčanej dávkovacej schéme je leukopénia zvyčajne dočasná, pričom jej
najnižšia hodnota sa dosiahne medzi 10. a 14. dňom po liečbe
a k normalizácii dôjde do 21. dňa. Predpokladá sa, že počas liečby vhodnými
dávkami doxorubicínu bude počet bielych krviniek iba 1 000/mm3. Je potrebné
sledovať aj počet červených krviniek a krvných doštičiek, pretože aj ich
hladiny môžu byť znížené. Medzi klinické následky závažnej myelosupresie
patrí horúčka, infekcie, sepsa/septikémia, septický šok, hemorágia,
tkanivová hypoxia alebo úmrtie.
Myelosupresia sa častejšie vyskytuje u pacientov, ktorí podstúpili
rozsiahlu rádioterapiu, mali nádorovú infiltráciu kosti, poruchu funkcie
pečene (ak je to potrebné, dávkovanie sa nezníži) a súbežnú liečbu s inými
myelosupresívnymi látkami. Hematologická toxicita môže vyžadovať zníženie
dávky alebo vysadenie alebo oneskorenie liečby doxorubicínom. Pretrvávajúca
závažná supresia môže zapríčiniť superinfekciu alebo hemorágiu. Z dôvodu
myelosupresívnych účinkov sa vyžaduje starostlivé hematologické sledovanie.
Výskyt sekundárnej akútnej myeloidnej leukémie s preleukemickou fázou alebo
bez nej sa zriedkavo zaznamenal u pacientov súbežne liečených doxorubicínom
súbežne s antineoplastickými látkami poškodzujúcimi DNA. Takéto prípady by
mohli mať krátku (1-3 roky) inkubačnú dobu.
Rádioterapia
Zvláštna opatrnosť je záväzná u pacientov, ktorí predtým podstúpili
rádioterapiu, podstupujú rádioterapiu súbežne alebo sa chystajú na
rádioterapiu. Títo pacienti sú vystavení špeciálnemu riziku lokálnych
reakcií v ožarovanej oblasti (fenomén návratu reakcie) pri používaní
doxorubicínu. V tejto súvislosti bola zaznamenaná závažná, niekedy fatálna,
hepatotoxicita (poškodenie pečene). Predchádzajúce ožarovanie mediastína
zvyšuje kardiotoxicitu doxorubicínu. Kumulatívna dávka 400 mg/m2 sa nesmie
prekročiť obzvlášť v tomto prípade.
Imunosupresia
Doxorubicín je silné avšak dočasné imunosupresívum. Na zabránenie
sekundárnej infekcie sa majú robiť príslušné opatrenia.
Vakcíny
Tento liek sa zvyčajne neodporúča v kombinácii so živými, oslabenými
vakcínami. Je potrebné sa vyhýbať kontaktu s osobami, ktoré boli nedávno
očkované proti detskej obrne.
Zvýšená toxicita
Zaznamenalo sa, že doxorubicín môže zvýšiť závažnosť toxicity iných
protirakovinových terapií, ako je cyklofosfamidom indukovaná hemoragická
cystitída, mukozitída indukovaná rádioterapiou, hepatotoxicita 6-
merkaptopurínu a toxicita streptozocínu alebo metotrexátu (pozri časť 4.5
Liekové a iné interakcie).
Porucha funkcia pečene
Toxicita odporúčaných dávok doxorubicínu sa zvyšuje poruchou funkcie
pečene. Pred individuálnym dávkovaním sa odporúča vyšetriť funkciu pečene
pomocou bežných klinických laboratórnych testov, ako je AST, ALT, alkalická
fosfatáza, bilirubín a BSP. V prípade potreby sa má dávkovanie náležite
znížiť (pozri časť 4.2 Dávkovanie a spôsob podávania).
Karcinogenéza, mutagenéza a porucha fertility:
Doxorubicín bol genotoxický a mutagénny v in vitro a in vivo testoch.
U žien môže doxorubicín vyvolať neplodnosť počas obdobia podávania liečiva.
Doxorubicín môže spôsobiť amenoreu. Zdá sa, že ovulácia a menštruácia sa
obnovia po ukončení liečby, hoci sa môže vyskytnúť predčasná menopauza.
Doxorubicín je mutagénny a môže indukovať chromozomálne poškodenie ľudských
spermií. Oligospermia alebo azoospermia môže byť trvalá; avšak zaznamenalo
sa, že v niektorých prípadoch počty spermií dosiahli normospermické
hladiny. Môže k tomu dôjsť niekoľko rokov po skončení liečby. Muži
podstupujúci liečbu doxorubicínom majú používať účinné metódy
antikoncepcie. Preto sa mužom liečeným doxorubicínom odporúča, aby
nesplodili dieťa počas liečby a ešte 6 mesiacov po liečbe a aby sa pred
liečbou informovali o kryokonzervácii (alebo kryoprezervácii) spermií
z dôvodu možnej reverzibilnej neplodnosti spôsobenej liečbou doxorubicínom.
Ženy nemajú otehotnieť počas liečby a ešte 6 mesiacov po liečbe.
Reakcie v mieste podania
Lokálny erytémový pruh pozdĺž žily rovnako ako začervenanie pokožky môžu
signalizovať príliš rýchle podanie lieku.
Pri intravenóznom podaní doxorubicínu dokazuje pocit pichania alebo pálenia
extravazáciu. A hoci je návrat krvi pri aspirácii v infúznej ihle správny,
injekcia alebo infúzia sa má ihneď ukončiť a začať podávať do inej žily. V
prípade neúmyselnej extravazácie sa má miesto vpichu chladiť ľadom. Lokálna
injekcia dexametazónu alebo hydrokortizónu sa môže aplikovať, aby sa
minimalizovala nekróza lokálnych tkanív. Lokálne sa môže použiť 1 %
hydrokortizónovy krém.
Doxorubicín sa nesmie podávať intratekálne ani intramuskulárne alebo
dlhotrvajúcou infúziou. Priama intravenózna infúzia sa neodporúča kvôli
poškodeniu tkaniva, ktoré sa môže vyskytnúť, ak do tkanív prenikne infúzia.
V prípade použitia centrálneho katétra sa odporúča infúzia doxorubicínu v
0,9 % injekčnom roztoku chloridu sodného.
Iné
Opatrnosť je tiež potrebná počas súbežnej alebo predošlej rádioterapii
mediastinálnej/perikardiálnej oblasti alebo po liečbe s inými
kardiotoxickými látkami.
Doxorubicín môže vyvolať hyperurikémiu ako dôsledok nadmerného purínového
katabolizmu, ktorý sprevádza rapídnu lýzu neoplastických buniek indukovanú
liečivom (syndróm lýzy tumoru) (pozri časť 4.8 Nežiaduce účinky). Po
úvodnej liečbe sa majú vyšetriť hladiny kyseliny močovej v krvi, draslíka,
fosforečnanu vápenatého a kreatinínu. Hydratácia, alkalinizácia moču a
profylaxia alopurinolom na prevenciu hyperurikémie môžu minimalizovať možné
komplikácie syndrómu lýzy tumoru.
Intravezikálne podanie
Intravezikálne podávanie doxorubicínu môže vyvolať symptómy chemickej
cystitídy (t.j. dyzúria, časté močenie, noktúria, strangúria, hematúria,
nekróza steny močového mechúra).
Špeciálna pozornosť sa vyžaduje pri problémoch s katetrizáciou (t.j.
uretrálna obštrukcia spôsobená preniknutím intravezikulárneho tumoru).
Intravezikálne podávanie je kontraindikované v prípade tumorov, ktoré
prenikli močovým mechúrom (za T1).
Intravezikálny spôsob podávania sa nemá skúšať u pacientov s invazívnymi
tumormi, ktoré prenikli stenou močového mechúra, s infekciami močového
traktu, so zápalovými ochoreniami močového mechúra.
Pacientov treba informovať, že moč môže mať červenkastú farbu, predovšetkým
v prvej vzorke po podaní, ale aj o tom, že to nie je dôvod na obavy.
Prípravok obsahuje 3,5 mg sodíka v 1 ml infúzneho roztoku
doxorubicíniumchloridu. Je to nutné vziať do úvahy u pacientov, ktorí sú na
diéte s kontrolovaným príjmom sodíka.
Liekové a iné interakcie
Súbežné podávanie iných protinádorových látok, napr. antracyklínov
(daunorubicín, epirubicín, idarubicín), cisplatiny, cyklofosfamidu,
cyklosporínu, cytarabínu, dakarbazínu, daktinomycínu, fluóruracilu,
mitomycínu C a taxánov môže zosilniť riziko doxorubicínom indukovaného
chronického srdcového zlyhania. Eliminácia doxorubicínu sa významne
zmenila, keď sa podával ihneď po krátkej intravenóznej infúzii paklitaxelu.
Súbežné podávanie paklitaxelu spôsobuje zníženie clearance doxorubicínu a
takisto bol pozorovaný vyšší počet neutropenických epizód a epizód
stomatitídy.
Zvýšená kardiotoxicita sa objavila aj po súbežnom podaní kardioaktívnych
liekov, napr. blokátorov kalciového kanála a verapamilu (so zvýšením
maximálnych hladín doxorubicínu, eliminačného polčasu a distribučného
objemu). Počas liečby doxorubicínom sa znižuje biologická dostupnosť
digoxínu. Vyžaduje sa starostlivé monitorovanie srdcových funkcií vo
všetkých takýchto súbežných liečebných programoch.
Používanie trastuzumabu v kombinácii s antracyklínmi (ako je doxorubicín)
súvisí s vysokým kardiotoxickým rizikom. Trastuzumab a antracyklíny sa
nemajú používať v kombinácii, s výnimkou dobre kontrolovaných klinických
štúdií, kde je srdcová funkcia sledovaná. Keď sa antracyklíny používajú po
ukončení liečby trastuzumabom, môže sa zvýšiť riziko kadiotoxicity. Ak je
to možné, medzi ukončením liečby trastuzumabom a začiatkom antracyklínovej
liečby má uplynúť dostatočne dlhý interval (až 22 týždňov). Starostlivé
monitorovanie funkcie srdca je životne dôležité.
Doxorubicín podlieha metabolizmu prostredníctvom cytochrómu P450 (CYP450)
a je substrátom pre Pgp transportér. Súbežné podávanie inhibítorov CYP450
a/alebo Pgp by mohlo spôsobiť zvýšenie plazmatických koncentrácií
doxorubicínu a tým zvýšiť toxicitu. Naopak súbežné podávanie induktorov
CYP450, ako je rifampicín a barbituráty, by mohlo znížiť plazmatické
koncentrácie doxorubicínu a znížiť účinnosť.
Cyklosporín, inhibítor CYP3A4 a Pgp, zvýšil AUC doxorubicínu o 55 %
a doxorubicinolu o 350 %. Kombinácia si môže vyžadovať úpravu dávky.
Preukázalo sa tiež, že cimetidín znižuje plazmatický klírens a zvyšuje AUC
doxorubicínu.
Ak po liečbe doxorubicínom nasledovalo podanie cyklofosfamidu, bolo hlásené
zvýšené množstvo hemoragických cystitíd.
Absorpcia antiepileptík (napr. karbamazepínu, fenytoínu, valproátu) sa pri
súbežnej liečbe doxorubicínom znižuje.
Keďže sa doxorubicín rýchlo metabolizuje a eliminuje prevažne biliárnym
systémom, súbežné podanie známych hepatotoxických chemoterapeutík (napr.
merkaptopurínu, metotrexátu, streptozocínu) môže potenciálne zvýšiť
toxicitu doxorubicínu ako dôsledok zníženého hepatálneho clearance lieku.
Dávkovanie doxorubicínu je nutné upraviť, ak je nevyhnutná súbežná liečba
hepatotoxickými liekmi.
Porucha krvotvorby bola pozorovaná pri súbežnom podávaní liekov
ovplyvňujúcich funkciu kostnej drene (napr. deriváty amidopyrínu,
antiretrovirotiká, chloramfenikol, fenytoín, sulfónamidy). Zvýšenie
neutropénie a trombocytopénie bolo hlásené po súčasnom použití
progesterónu. Počas liečby doxorubicínom sa môže vyskytnúť značná
nefrotoxicita Amfotericínu B. Po súbežnom podávaní doxorubicínu
s ritonavirom sa zaznamenali zvýšené sérové koncentrácie doxorubicínu.
Toxické účinky liečby doxorubicínom sa môžu zvýšiť v kombinácii s inými
cytostatikami (napr. cytarabínom, cisplatinou, cyklofosfamidom). Nekrózy
hrubého čreva s masívnou hemorágiou a závažné infekcie v súvislosti
s kombinovanou liečbou s cytarabínom.
Klozapín môže zvýšiť riziko a závažnosť hematologickej toxicity
doxorubicínu.
Doxorubicín je silná, rádiosenzibilizačná látka („rádiosenzibilizátor“)
a návrat reakcie z ožiarenia ním indukovaný môže byť život ohrozujúci.
Akákoľvek predchádzajúca, súbežná alebo následná rádioterapia môže zvýšiť
kardiotoxicitu alebo hepatotoxicitu doxorubicínu.
Doxorubicín môže vyvolať exacerbácie hemoragickej cystitídy spôsobenej
predchádzajúcou liečbou cyklofosfamidom.
Doxorubicín môže znížiť biologickú dostupnosť digoxínu.
Liečba doxorubicínom môže viesť k zvýšeniu sérovej kyseliny močovej,
a preto môže byť nevyhnutná úprava dávky liečiv znižujúcich hladinu
kyseliny močovej.
Živé vakcíny sa nesmú aplikovať počas liečby doxorubicínom z dôvodu rizika
generalizovaného ochorenia, ktoré by mohlo byť smrteľné. Riziko sa zvyšuje
u pacientov s imunosupresiou spôsobenou základným ochorením. Počas liečby
doxorubicínom sa majú pacienti vyhýbať kontaktu aj s osobami, ktoré boli
nedávno zaočkované proti detskej obrne.
Súbežné podávanie heparínu a doxorubicínu môže viesť k zvýšeniu rýchlosti
klírensu doxorubicínu. Navyše sa môžu vytvárať zrazeniny, ktoré vedú k
strate účinnosti oboch liečiv (pozri časť 6.2, Inkompatibility).
Nežiaduce účinky
Liečba doxorubicínom často spôsobuje nežiaduce účinky a niektoré z týchto
účinkov sú dostatočne závažné na to, aby bol pacient starostlivo sledovaný.
Frekvencia a typ nežiaducich účinkov sú ovplyvnené rýchlosťou podávania
a dávkovaním. Supresia kostnej drene je akútny nežiaduci účinok obmedzujúci
dávku, je však väčšinou dočasný. Klinické následky toxicity kostnej
drene/hematologickej toxicity doxorubicínu môžu byť horúčka, infekcie,
sepsa/septikémia, hemorágie, tkanivová hypoxia alebo úmrtie. Nauzea
a vracanie rovnako ako alopécia sa pozorovali takmer u všetkých pacientov.
V rámci každej triedy orgánových systémov sú nežiaduce udalosti zoradené
pod názvom frekvencie, pričom najčastejšie reakcie sú uvedené ako prvé. Na
hodnotenie nežiaducich účinkov sa budú používať nasledujúce stanovené
frekvencie:
veľmi časté (( 1/10)
časté (( 1/100 až < 1/10)
menej časté (( 1/1 000 až < 1/100)
zriedkavé (( 1/10 000 až < 1/1 000)
veľmi zriedkavé (< 1/10 000)
neznáme (nemožno odhadnúť z dostupných údajov)
|Infekcie a nákazy|Časté: |Sepsa, septikémia |
|Benígne a malígne|Zriedkavé: |Sekundárna akútna myeloidná |
|nádory | |leukémia, keď sa podáva |
| | |v kombinácii s antineoplastickými|
| | |liečivami, ktoré poškodzujú DNA |
| | |(pozri časť 4.4); syndróm lýzy |
| | |tumoru; |
|Poruchy krvi a |Časté: |Depresia kostnej drene, |
|lymfatického | |leukopénia (pozri časť 4.4); |
|systému | | |
| |Neznáme: |Trombocytopénia, anémia (pozri |
| | |časť 4.4); |
|Poruchy |Zriedkavé: |Anafylaktické reakcie |
|imunitného | | |
|systému | | |
|Poruchy |Neznáme: |Návaly horúčavy |
|endokrinného | | |
|systému | | |
|Poruchy oka |Zriedkavé: |Konjunktivitída, lakrimácia |
|Poruchy srdca a |Časté: |Kardiotoxicita, t.j. |
|srdcovej činnosti| |kardiomyopatia (2 %; napr. |
| | |zníženie LVEF, dyspnoé); EKG |
| | |zmeny (napr. sínusová |
| | |tachykardia, kongestívne srdcové |
| | |zlyhanie; tachyarytmia, |
| | |ventrikulárna tachykardia, |
| | |bradykardia, ramienková blokáda) |
| |Neznáme: |Arytmia; závažné srdcové zlyhanie|
| | |sa môže objaviť náhle, bez |
| | |varovných EKG zmien |
|Poruchy ciev |Menej časté: |Fleboskleróza |
| |Neznáme: |Tromboflebitída, tromboembólia |
|Poruchy dýchacej |Neznáme: |Bronchospazmus, radiačná |
|sústavy, hrudníka| |pneumonitída |
|a mediastína | | |
|Poruchy |Časté: |Nauzea; vracanie; anorexia; |
|gastrointestináln| |hnačka; |
|eho traktu | |Mukozitída sa najčastejšie |
| | |vyskytuje 5 až 10 dní po liečbe |
| | |a zvyčajne začína ako pocit |
| | |pálenia v ústach a hltane. Môže |
| | |postihovať vagínu, konečník |
| | |a pažerák a môže sa vyvinúť do |
| | |ulcerácie s rizikom sekundárnej |
| | |infekcie a zvyčajne ustúpi |
| | |v priebehu 10 dní. Mukozitída |
| | |môžu byť závažná u pacientov, |
| | |ktorí predtým podstúpili |
| | |ožiarenie slizníc. |
| |Menej časté: |Gastrointestinálna hemorágia, |
| | |abdominálna bolesť; ulcerácia |
| | |a nekróza hrubého čreva; |
| | |stomatitída; ezofagitída |
|Poruchy pečene a |Neznáme: |Hepatotoxicita, prechodné |
|žlčových ciest | |zvýšenie pečeňových enzýmov |
| | |(pozri časť 4.4) |
|Poruchy kože a |Časté: |Alopécia |
|podkožného | | |
|tkaniva | | |
| |Menej časté: |Návrat kožnej reakcie z dôvodu |
| | |predchádzajúcej rádioterapie |
| |Zriedkavé: |Urtikária; nekróza tkaniva; |
| | |lokálne erytematózne reakcie |
| | |pozdĺž žily, ktoré sa používali |
| | |na injekciu, hyperpigmentácia |
| | |nechtových lôžok, onycholýza, |
| | |dermálne vyvýšeniny (predovšetkým|
| | |u detí) |
| |Neznáme: |Tkanivová hypoxia |
|Poruchy obličiek |Časté: |Hemoragická cystitída; Lokálne |
|a močových ciest | |reakcie (chemická cystitída) sa |
| | |môžu objaviť pri intravezikálnej |
| | |liečbe (t.j. dyzúria, časté |
| | |močenie, noktúria, strangúria, |
| | |hematúria, nekróza steny močového|
| | |mechúra) |
| |Neznáme: |Renálne poškodenie, akútne |
| | |renálne zlyhanie; hyperurikémia |
| | |(pozri časť 4.4) |
|Poruchy |Neznáme: |Doxorubicín môže spôsobiť |
|reprodukčného | |neplodnosť počas obdobia |
|systému a | |podávania liečiva. Aj keď sa zdá,|
|prsníkov | |že ovulácia a menštruácia sa |
| | |obnoví po ukončení liečby, |
| | |existujú len nedostatočné |
| | |informácie o obnove mužskej |
| | |fertility. |
| | |Amenorea, oligospermia, |
| | |azoospermia (pozri časť 4.4) |
|Celkové poruchy a|Menej časté: |Dehydratácia |
|reakcie v mieste | | |
|podania | | |
| |Zriedkavé: |Anafylaktické reakcie, zimnica, |
| | |horúčka, závrat |
| |Neznáme: |Pálčivý alebo pálivý pocit |
| | |v mieste podania (pozri časť |
| | |4.4); mdloba/slabosť; červené |
| | |sfarbenie moča |
|Chirurgické a |Neznáme: |Extravazácia môže viesť |
|liečebné postupy | |k závažnej celulitíde, vezikácii |
| | |a lokálnej tkanivovej nekróze, |
| | |ktorá si môže vyžadovať |
| | |chirurgické opatrenia (vrátane |
| | |kožných štepov) |
Predávkovanie
Symptómy predávkovania sú pravdepodobne dôsledkom prehĺbenia
farmakologického účinku doxorubicínu. Bolo dokázané, že jednotlivé dávky
250 mg a 500 mg doxorubicínu sú fatálne. Takéto dávky môžu spôsobiť akútnu
degeneráciu myokardu do 24 hodín a závažnú myelosupresiu, ktorá jej
najväčšia 10. až 15. deň po podaní. Do 6 mesiacov po predávkovaní sa môže
objaviť oneskorené zlyhanie srdca. V tomto čase sa má liečba sústrediť na
podporu pacienta. Zvláštna pozornosť sa má venovať prevencii a liečbe
možného závažného krvácania alebo infekcií, ktoré vznikajú sekundárne ako
následok závažnej, pretrvávajúcej depresie kostnej drene. Možno zvážiť
podanie krvnej transfúzie a ošetrenia reverznou bariérou. Hemoperfúzia
ihneď po predávkovaní sa osvedčila tiež ako prostriedok prvej pomoci.
Oneskorené srdcové zlyhanie sa môže objaviť až do 6 mesiacov po
predávkovaní. Pacientov treba starostlivo sledovať a ak sa objavia príznaky
srdcového zlyhania, liečiť ich obvyklými metódami.
Farmakodynamické vlastnosti
Farmakoterapeutická skupina: Cytostatikum (antracyklíny a príbuzné
zlúčeniny)
ATC kód: L01DB01
Doxorubicín je antracyklínové antibiotikum. Mechanizmom jeho
antiproliferatívneho účinku je cytotoxické pôsobenie, najmä interkaláciou
do DNA, inhibíciou enzýmu topoizomerázy II a tvorbou vysoko reaktívnych
kyslíkových radikálov. Všetky tieto mechanizmy narušujú syntézu DNA:
interkalácia molekuly doxorubicínu vedie k inhibícii RNA- a DNA-polymeráz
prostredníctvom rušenia rozpoznávania báz a špecifikácie ich sekvencie.
Inhibíciou topoizomerázy II sa zabraňuje opätovnému spojeniu oboch vlákien
DNA. Štiepenie DNA je tiež spôsobené chemickou reakciou s vysoko
reaktívnymi kyslíkovými zlúčeninami ako je hydroxylový radikál OH(.
Dôsledkom tohto pôsobenia dochádza k mutagenéze a chromozomálnej aberácii.
Citlivosť tkanív na toxické pôsobenie doxorubicínu súvisí predovšetkým s
proliferatívnou aktivitou zdravého tkaniva. Preto dochádza k poškodeniu
najmä kostnej drene, gastrointestinálneho traktu a gonád
Hlavnou príčinou zlyhania liečby doxorubicínom a inými antracyklínmi je
rozvoj rezistencie. Keďže primárnym cieľom jeho pôsobenia je bunková
membrána, zvažuje sa použitie antagonistov vápnika napr.verapamilu ako
jeden zo spôsobov zabránenia vzniku rezistencie. Verapamil inhibuje pomalé
vápnikové kanály a môže zvýšiť bunkové vychytávanie doxorubicínu. Pri
pokusoch na zvieratách došlo za použitia kombinácie doxorubicínu a
verapamilu k rozvoju závažných nežiadúcich účinkov.
Farmakokinetické vlastnosti
Po intravenóznej aplikácii sa doxorubicín rýchlo dostáva z krvi a
distribuuje do tkanív vrátane pľúc, pečene, srdca, sleziny, lymfatických
uzlín, kostnej drene a obličiek. Relatívne nízke, ale pretrvávajúce hladiny
boli nájdené v nádorovom tkanive.
Doxorubicín sa rýchlo metabolizuje v pečeni. Najčastejším metabolitom je
doxorubicinol, hoci u značnej časti pacientov sa vytvára doxorubicín-7-
deoxyaglykón a doxorubicinol-7-deoxyaglykón. Do 7 dní sa asi 40 až 50 %
dávky vylúči žlčou, z čoho asi polovica je nezmenené liečivo. Len asi 5 %
dávky sa do 5 dní vylúči močom. Doxorubicinol, hlavný (aktívny) metabolit,
sa vylučuje žlčou aj močom. Neprechádza hematoencefalickou bariérou, ale
prechádza placentou a vylučuje sa do materského mlieka. Eliminácia
doxorubicínu z krvi prebieha v troch fázach s priemernými polčasmi
12 minút, 3,3 hodiny a asi 30 hodín.
Distribučný objem Vd je 25 l, stupeň väzby na bielkoviny je 60 – 70 %. V
biotransformácii existuje značná variácia medzi pacientami. Clearance je
zrejme nezávislý od dávky, ale je vyšší u mužov ako u žien.
U pacientov so zhoršenou funkciou pečene dochádza k spomaleniu eliminácie,
a tým aj zvýšeniu retencie a akumulácie v plazme a tkanivách. Všeobecne sa
odporúča zníženie dávky aj v prípade, že nie je jasná súvislosť medzi
testami hepatálnych funkcií, clearance doxorubicínu a klinickou toxicitou.
Keďže doxorubicín a jeho metabolity sú vylučované močom len v malom
rozsahu, neexistujú žiadne jasné dôkazy, že farmakokinetika alebo toxicita
doxorubicínu je zmenená u pacientov s poškodenou funkcie obličiek.
Hoci je renálne vylučovanie menej významnou eliminačnou cestou pre
doxorubicín, závažné renálne poškodenie by mohlo ovplyvňovať celkovú
elimináciu a môže si vyžadovať zníženie dávky.
V štúdii u obéznych pacientov (> 130 % ideálnej telesnej hmotnosti) sa
klírens doxorubicínu znížil a polčas sa zvýšil v porovnaní s kontrolnou
skupinou s normálnou hmotnosťou. U týchto obéznych pacientov bude možno
nevyhnutná úprava dávky.
Inkompatibility
Doxorubicín sa nemá miešať s heparínom, keďže sa môže vytvoriť zrazenina, a
nemá sa miešať s 5-fluóruracilom, lebo sa môže vyskytnúť rozklad. Pri
dlhšom kontakte s akýmkoľvek roztokom s alkalickým pH dochádza k hydrolýze
liečiva.
Nevykonali sa štúdie kompatibility, preto sa tento liek nesmie miešať s
inými liekmi.
Pripravené infúzne roztoky
Bola dokázaná chemická a fyzikálna stabilita 0,9 % roztoku chloridu sodného
a 5 % roztoku glukózy až po dobu 48 hodín pri 2 – 8°C a po dobu 24 hodín
pri 25°C v prípade, že je roztok pripravený v sklenených nádobách a
chránený pred svetlom.
Z mikrobiologického hľadiska sa má liek použiť ihneď. Ak sa nepoužije
ihneď, je za dodržanie podmienok skladovania a doby použiteľnosti
zodpovedný používateľ a roztok by nemal byť uchovávaný dlhšie než 24 hodín
pri 2°C až 8°C, pokiaľ sa riedenie nevykonalo v kontrolovaných a
validovaných aseptických podmienkach.
Špeciálne opatrenia na likvidáciu a iné zaobchádzanie s liekom
Len na jednorazové použitie.
Všetky nepoužité lieky alebo odpad vzniknutý z liekov majú byť zlikvidované
v súlade s národnými požiadavkami.
Dodržujte pokyny na zaobchádzanie s cytostatikami.
Vzhľadom na toxický účinok lieku je potrebné dodržať nasledujúce opatrenia:
( Personál má byť poučený o správnych postupoch pri zaobchádzaní s
liekom.
( Gravídny personál nesmie s týmto liekom pracovať.
( Personál musí pri zaobchádzaní s doxorubicínom používať ochranné
pomôcky: ochranné okuliare, ochranný plášť, rukavice na jedno použitie
a masky.
( Liek má byť riedený na mieste k tomu určenom (pokiaľ možno v
laminárnom boxe). Pracovný povrch sa má chrániť absorbujúcim papierom s
plastovým podkladom určeným na jedno použitie.
( Všetky pomôcky použité pri podaní alebo čistení, vrátane rukavíc sa
majú znehodnotiť ako vysoko rizikový odpad vysokoteplotným (700°C)
spopolnením.
( V prípade kontaktu s pokožkou dôkladne omyte postihnuté miesto vodou
a mydlom alebo roztokom bikarbonátu sodného. Vyhnite sa poškodeniu
pokožky čistením hrubou kefou.
( V prípade kontaktu s očami vyvráťte očné viečko naruby a vyplachujte
postihnuté oko výdatným množstvom vody aspoň 15 minút. Následne
vyhľadajte lekárske ošetrenie.
( Pokvapkané alebo poliate predmety a plochy umyte roztokom
chlórnanu sodného (1 % voľného chlóru), pokiaľ je to možné, namočte cez
noc a potom opláchnite vodou.
( Všetky čistiace pomôcky sa majú znehodnotiť tak, ako je
odporúčané vyššie.
( Vždy si po odstránení rukavíc umyte ruky.
Súhrn charakteristických vlastnosti lieku
Príloha č.2 k rozhodnutiu o registrácii, ev.č.: 2009/07072
SÚHRN CHARAKTERISTICKÝCH VLASTNOSTÍ LIEKU
1 NÁZOV LIEKU
Doxorubicin medac 2 mg/ml infúzny roztok
2 KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE LIEKU
1 ml obsahuje 2 mg doxorubicíniumchloridu.
Jedna injekčná liekovka s objemom 5 ml obsahuje 10 mg
doxorubicíniumchloridu.
Jedna injekčná liekovka s objemom 10 ml obsahuje 20 mg
doxorubicíniumchloridu.
Jedna injekčná liekovka s objemom 25 ml obsahuje 50 mg
doxorubicíniumchloridu.
Jedna injekčná liekovka s objemom 75 ml obsahuje 150 mg
doxorubicíniumchloridu.
Jedna injekčná liekovka s objemom 100 ml obsahuje 200 mg
doxorubicíniumchloridu.
Liek obsahuje chlorid sodný (3,5 mg sodíka v 1 ml).
Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.
3 LIEKOVÁ FORMA
Infúzny roztok
Liek je číry červený roztok bez mechanických nečistôt.
4 KLINICKÉ ÚDAJE
4.1 Terapeutické indikácie
Doxorubicín je cytotoxické liečivo, ktoré je indikované pri
nasledujúcich neoplastických ochoreniach:
- Malobunkový karcinóm pľúc (SCLC)
- Karcinóm prsníka
- Rekurentný ovariálny karcinóm
- Systémová liečba lokálne pokročilého alebo metastázujúceho
karcinómu močového mechúra
- Intravezikálna profylaxia rekurencií superficiálneho karcinómu
močového mechúra po transuretrálnej resekcii
- Neoadjuvantná a adjuvantná liečba osteosarkómu
- Pokročilý sarkóm mäkkých tkanív u dospelých
- Ewingov sarkóm
- Hodgkinova choroba
- Non-Hodgkinov lymfóm
- Akútna lymfatická leukémia
- Akútna myeloblastická leukémia
- Pokročilý mnohopočetný myelóm
- Pokročilý alebo rekurentný karcinóm endometria
- Wilmsov tumor
- Pokročilý papilárny/folikulárny karcinóm štítnej žľazy
- Anaplastický karcinóm štítnej žľazy
- Pokročilý neuroblastóm
Doxorubicín sa často používa v kombinovaných chemoterapeutických
režimoch s inými cytostatikami.
4.2 Dávkovanie a spôsob podávania
Liečba doxorubicínom sa má začať konzultáciou s lekárom, ktorý má
rozsiahle skúsenosti v cytostatickej liečbe alebo po takejto
konzultácii.
Z dôvodu rizika letálnej kardiomyopatie sa majú pred každou aplikáciou
zvážiť pre individuálneho pacienta riziká a prínosy.
/4.2.1 Intravenózne podávanie/
Intravenózne podávanie:
Dávkovanie doxorubicínu závisí od dávkovacieho režimu, celkového stavu
a predchádzajúcej liečby pacienta.
Odporúča sa neprekračovať celkovú kumulatívnu životnú dávku
doxorubicínu (vrátane príbuzných liečiv, ako je daunorubicín) 450-
550 mg/m2 plochy povrchu tela, aby sa zabránilo kardiomyopatii. Ak sú
pacienti so súbežným ochorením srdca ožarovaní v oblasti mediastína
a/alebo srdca, pred liečbou alkylujúcimi látkami alebo súbežnou liečbou
potenciálne kardiotoxickými látkami a u vysokorizikových pacientov (s
arteriálnou hypertenziou > 5 rokov, s predchádzajúcim koronárnym,
valvulárnym poškodením alebo poškodením myokardu, vo veku nad 70 rokov)
sa nemá prekročiť maximálna celková dávka 400 mg/m2 plochy povrchu tela
a funkcia srdca sa má u týchto pacientov sledovať (pozri časť 4.4).
Roztok sa podáva formou voľne tečúcej infúzie 0,9 % roztoku chloridu
sodného alebo 5 % roztoku glukózy do veľkej žily s použitím kanyly v
priebehu 2 až 3 minút. Tento postup minimalizuje riziko vzniku trombózy
alebo perivenóznej extravazácie, ktoré môžu viesť k závažnej lokálnej
celulitíde a nekróze.
Dávka sa zvyčajne vypočítava na základe plochy telesného povrchu. V
prípade, že sa doxorubicín podáva samostatne, odporúča sa rozmedzie
dávok 60 – 75 mg/m2 telesného povrchu každé tri týždne. Ak sa používa v
kombinácii s inými protinádorovými látkami, dávky doxorubicínu by sa
mali znížiť na 30 – 40 mg/m2 každé tri týždne.
Pre pacientov, ktorí nemôžu dostávať celú dávku (napr. v prípade
imunosupresie, vysokého veku), je alternatívne dávkovanie 15-
20 mg/m2 povrchu tela týždenne.
Pacienti s predchádzajúcou rádioterapiou
U pacientov, ktorí predtým podstúpili rádioterapiu
mediastinálnej/perikardiálnej oblasti, by nemala byť prekročená celková
kumulatívna dávka doxorubicínu 400 mg/m2.
Starší pacienti
Dávkovanie je potrebné znížiť u starších pacientov.
Deti
Dávkovanie u detí
Dávkovanie u detí sa má znížiť, pretože sú vystavené zvýšenému riziku
srdcovej toxicity, predovšetkým neskorej toxicity. Je potrebné očakávať
myelotoxicitu s najnižšími hodnotami na 10. až 14. deň od začiatku
liečby. Maximálna kumulatívna dávka u detí je 400 mg/m2.
Porucha funkcie pečene
Ak je poškodená funkcia pečene, dávkovanie sa má znížiť podľa
nasledujúcej tabuľky:
|Sérové hladiny |Retencia BSP |Odporúčaná dávka |
|bilirubínu | | |
|20 - 50 mikromol/l |9 - 15 % |50 % obvyklej dávky|
| | | |
|nad 50 mikromol/l |nad 15 % |25 % obvyklej dávky|
| | | |
Porucha funkcie obličiek
V prípadoch renálnej insuficiencie s GFR menej ako 10 ml/min sa má
podať 75 % vypočítanej dávky.
Obézni pacienti
U obéznych pacientov bude možno potrebné zvážiť nižšiu úvodnú dávku
alebo predĺžený dávkovací interval (pozri 4.4 „Osobitné upozornenia
a opatrenia pri používaní“).
/4.2.2 Intravezikálne podávanie/
Intravezikálne podávanie:
Doxorubicín sa môže podávať intravezikálnou instiláciou pri liečbe
superficiálneho karcinómu močového mechúra a na prevenciu relapsu po
transuretrálnej resekcii (T.U.R). Odporúčaná dávka pre intravezikálnu
liečbu superficiálneho karcinómu močového mechúra je 30-50 mg v 25-
50 ml fyziologického roztoku na instiláciu. Optimálna koncentrácia je
približne 1 mg/ml. Roztok má zotrvať v močovom mechúre po dobu 1-2
hodín. Počas tohto obdobia sa má pacient otáčať o 90° každých 15 minút.
Pacienta je potrebné upozorniť, aby neprijímal žiadne tekutiny
v priebehu 12 hodín pred instiláciou (to má znížiť tvorbu moču na
približne 50 ml/hod), aby sa zabránilo neželanému zriedeniu s močom.
Instilácia sa môže zopakovať s intervalom 1 týždeň až 1 mesiac
v závislosti od toho, či je liečba terapeutická alebo profylaktická.
4.3 Kontraindikácie
Precitlivenosť na účinnú látku doxorubicíniumchlorid alebo na
ktorúkoľvek z pomocných látok.
Kontraindikácie pre intravenózne podávanie:
. perzistentná myelosupresia alebo závažná stomatitída, ktorá sa
vyskytla počas predchádzajúcej cytotoxickej liečby a/alebo
ožarovania
. celková infekcia
. závažná porucha funkcie pečene
. závažná arytmia, zlyhanie srdca, predchádzajúci srdcový infarkt,
akútne zápalové srdcové ochorenie
. predchádzajúca liečba antracyklínmi s maximálnymi kumulatívnymi
dávkami (pozri časť 4.4 Špeciálne upozornenia a opatrenia pri
používaní)
. zvýšená náchylnosť na krvácanie
. dojčenie
Kontraindikácie pre intravezikálne podávanie:
. invazívne tumory, ktoré prenikli močovým mechúrom (za T1)
. infekcie močového traktu
. zápal močového mechúra
. problémy s katetrizáciou napr. uretrálna stenóza
. hematúria
. dojčenie
Dávka sa nemá opakovať v prípade už existujúceho alebo následného útlmu
kostnej drene alebo bukálnej ulcerácie. Poslednému môže predchádzať
varovný pocit pálenia v ústach a na tvári. Opakovanie sa za prítomnosti
tohto príznaku neodporúča.
4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní
Tak ako každá iná chemoterapia, aj liečba Doxorubicinom medac sa má
vykonávať pod dozorom kvalifikovaného lekára so skúsenosťami v
používaní chemoterapeutických liekov. Primeraný manažment liečby a jej
komplikácií je možný len v prípade, že sú plne dostupné adekvátne
diagnostické a liečebné prostriedky.
Pred začiatkom liečby doxorubicínom sa pacienti majú zotaviť z akútnych
toxicít predchádzajúcej cytotoxickej liečby (ako je stomatitída,
neutropénia, trombocytopénia a celkové infekcie).
Pred začiatkom liečby doxorubicínom a počas nej sa odporúčajú
nasledujúce monitorovacie vyšetrenia (ako často sa budú vykonávať tieto
vyšetrenia závisí od celkového stavu, dávky a súbežnej liečby):
- rádiografia pľúc a hrudníka a EKG
- pravidelné sledovanie funkcie srdca (LVEF pomocou napr. EKG,
ultrazvukovej kardiografie a MUGA snímku)
- denná kontrola zmien sliznice v ústnej dutine a hltane
- krvné testy: hematokrit, krvné doštičky, diferenciálny počet
bielych krviniek, AST, ALT, LDH, bilirubín, kyselina močová.
Kardiálna toxicita
Kardiotoxicita je rizikom antracyklínovej liečby, ktorá sa môže
prejavovať včasnými (t.j. akútnymi) alebo neskorými (t.j. oneskorenými)
udalosťami.
/Včasné (t.j. akútne) udalosti./ Včasná kardiotoxicita doxorubicínu
pozostáva hlavne zo sínusovej tachykardie a/alebo EKG abnormalít, ako
sú nešpecifické zmeny ST-T vlny. Boli tiež zaznamenané tachyarytmie,
vrátane predčasných ventrikulárnych kontrakcií a ventrikulárnej
tachykardie, bradykardie, rovnako ako atrioventrikulárna blokáda alebo
ramienková blokáda. Tieto symptómy zvyčajne naznačujú akútnu prechodnú
toxicitu. Sploštenie a rozšírenie QRS-komplexu nad limity normálu môže
naznačovať kardiomyopatiu indukovanú doxorubicíniumchloridom. Ako
zvyčajne u pacientov s normálnou východiskovou hodnotou LVEF (=50 %)
zníženie absolútnej hodnoty o 10 % alebo pokles pod hranicu 50 %
naznačuje srdcovú dysfunkciu a v tejto situácii sa má liečba
doxorubicíniumchloridom starostlivo zvážiť.
/Neskoré (t.j. oneskorené) udalosti./ Oneskorená kardiotoxicita sa
zvyčajne vyvinie neskôr v priebehu liečby doxorubicínom alebo
v priebehu 2 až 3 mesiacov po ukončení liečby, avšak boli tiež
zaznamenané aj neskoršie udalosti, niekoľko mesiacov až rokov po
skončení liečby. Oneskorená kardiomyopatia sa prejavuje zníženou
ejekčnou frakciou ľavej komory (LVEF) a/alebo znakmi a príznakmi
kongestívneho srdcového zlyhania (CHF), ako je dyspnoé, pľúcny edém,
dependentný edém, kadiomegália a hepatomegália, oligúria, ascites,
pleurálny výpotok a galopový rytmus. Boli tiež zaznamenané subakútne
účinky, ako je perikarditída/myokarditída. Najzávažnejšou formou
kardiomyopatie vyvolanej antracyklínom je život ohrozujúce CHF
a predstavuje toxicitu liečiva, ktorá obmedzuje kumulatívnu dávku.
Funkcia srdca sa má hodnotiť pred začatím liečby doxorubicínom a musí
sa sledovať v priebehu liečby na minimalizáciu rizika spôsobujúceho
závažnú srdcovú poruchu. Riziko sa môže znížiť pravidelným sledovaním
LVEF počas liečby s okamžitým vysadením doxorubicínu pri prvom prejave
poruchy funkcie. Vhodnou kvantitatívnou metódou opakovaného hodnotenia
funkcie srdca (hodnotenie LVEF) je viacvstupová rádionuklidová
angiografia (MUGA) alebo echokardiografia (ECHO). Odporúča sa
vyhodnotenie východiskovej funkcie srdca pomocou EKG a MUGA snímku
alebo ECHO, najmä u pacientov s rizikovými faktormi pre zvýšenú
kardiotoxicitu. MUGA alebo ECHO vyšetrenia LVEF sa majú vykonávať
opakovane, hlavne pri vyšších, kumulatívnych dávkach antracyklínov.
Počas celej doby sledovania sa má používať rovnaká technika
vyšetrovania.
Pravdepodobnosť rozvoja CHF, odhadovaná na približne 1 % až 2 % pri
kumulatívnej dávke 300 mg/m2, sa pomaly zvyšuje až do celkovej
kumulatívnej dávky 450-550 mg/m2. Riziko rozvoja CHF sa potom prudko
zvyšuje a neodporúča sa prekračovať maximálnu kumulatívnu dávku
550 mg/m2. Ak má pacient iné potenciálne rizikové faktory
kardiotoxicity (kardiovaskulárne ochorenie v anamnéze, predchádzajúca
liečba s inými antracyklínmi alebo antracéndiónmi, predchádzajúca alebo
súbežná rádioterapia mediastiálnej/perikardiálnej oblasti a súbežné
používanie liekov, ktoré sú schopné potláčať kontraktilitu srdca,
vrátane cyklofosfamidu a 5-fluóruracilu), môže sa objaviť
kardiotoxicita v súvislosti s doxorubicínom pri nízkych kumulatívnych
dávkach a funkcia srdca sa má starostlivo sledovať.
Je pravdepodobné, že toxicita doxorubicínu a iných antracyklínov alebo
antracéndiónov je aditívna.
Predchádzajúca liečba digoxínom (250 µg denne, ktorá má začať 7 dní
pred podaním doxorubicínu) preukázala ochranný účinok voči
kardiotoxicite.
Myelosupresia
Zaznamenal sa vysoký výskyt depresie kostnej drene, predovšetkým
leukocytov, ktorý si vyžaduje starostlivé hematologické sledovanie. Pri
odporúčanej dávkovacej schéme je leukopénia zvyčajne dočasná, pričom
jej najnižšia hodnota sa dosiahne medzi 10. a 14. dňom po liečbe
a k normalizácii dôjde do 21. dňa. Predpokladá sa, že počas liečby
vhodnými dávkami doxorubicínu bude počet bielych krviniek iba
1 000/mm3. Je potrebné sledovať aj počet červených krviniek a krvných
doštičiek, pretože aj ich hladiny môžu byť znížené. Medzi klinické
následky závažnej myelosupresie patrí horúčka, infekcie,
sepsa/septikémia, septický šok, hemorágia, tkanivová hypoxia alebo
úmrtie.
Myelosupresia sa častejšie vyskytuje u pacientov, ktorí podstúpili
rozsiahlu rádioterapiu, mali nádorovú infiltráciu kosti, poruchu
funkcie pečene (ak je to potrebné, dávkovanie sa nezníži) a súbežnú
liečbu s inými myelosupresívnymi látkami. Hematologická toxicita môže
vyžadovať zníženie dávky alebo vysadenie alebo oneskorenie liečby
doxorubicínom. Pretrvávajúca závažná supresia môže zapríčiniť
superinfekciu alebo hemorágiu. Z dôvodu myelosupresívnych účinkov sa
vyžaduje starostlivé hematologické sledovanie.
Výskyt sekundárnej akútnej myeloidnej leukémie s preleukemickou fázou
alebo bez nej sa zriedkavo zaznamenal u pacientov súbežne liečených
doxorubicínom súbežne s antineoplastickými látkami poškodzujúcimi DNA.
Takéto prípady by mohli mať krátku (1-3 roky) inkubačnú dobu.
Rádioterapia
Zvláštna opatrnosť je záväzná u pacientov, ktorí predtým podstúpili
rádioterapiu, podstupujú rádioterapiu súbežne alebo sa chystajú na
rádioterapiu. Títo pacienti sú vystavení špeciálnemu riziku lokálnych
reakcií v ožarovanej oblasti (fenomén návratu reakcie) pri používaní
doxorubicínu. V tejto súvislosti bola zaznamenaná závažná, niekedy
fatálna, hepatotoxicita (poškodenie pečene). Predchádzajúce ožarovanie
mediastína zvyšuje kardiotoxicitu doxorubicínu. Kumulatívna dávka
400 mg/m2 sa nesmie prekročiť obzvlášť v tomto prípade.
Imunosupresia
Doxorubicín je silné avšak dočasné imunosupresívum. Na zabránenie
sekundárnej infekcie sa majú robiť príslušné opatrenia.
Vakcíny
Tento liek sa zvyčajne neodporúča v kombinácii so živými, oslabenými
vakcínami. Je potrebné sa vyhýbať kontaktu s osobami, ktoré boli
nedávno očkované proti detskej obrne.
Zvýšená toxicita
Zaznamenalo sa, že doxorubicín môže zvýšiť závažnosť toxicity iných
protirakovinových terapií, ako je cyklofosfamidom indukovaná
hemoragická cystitída, mukozitída indukovaná rádioterapiou,
hepatotoxicita 6-merkaptopurínu a toxicita streptozocínu alebo
metotrexátu (pozri časť 4.5 Liekové a iné interakcie).
Porucha funkcia pečene
Toxicita odporúčaných dávok doxorubicínu sa zvyšuje poruchou funkcie
pečene. Pred individuálnym dávkovaním sa odporúča vyšetriť funkciu
pečene pomocou bežných klinických laboratórnych testov, ako je AST,
ALT, alkalická fosfatáza, bilirubín a BSP. V prípade potreby sa má
dávkovanie náležite znížiť (pozri časť 4.2 Dávkovanie a spôsob
podávania).
Karcinogenéza, mutagenéza a porucha fertility:
Doxorubicín bol genotoxický a mutagénny v in vitro a in vivo testoch.
U žien môže doxorubicín vyvolať neplodnosť počas obdobia podávania
liečiva. Doxorubicín môže spôsobiť amenoreu. Zdá sa, že ovulácia
a menštruácia sa obnovia po ukončení liečby, hoci sa môže vyskytnúť
predčasná menopauza.
Doxorubicín je mutagénny a môže indukovať chromozomálne poškodenie
ľudských spermií. Oligospermia alebo azoospermia môže byť trvalá; avšak
zaznamenalo sa, že v niektorých prípadoch počty spermií dosiahli
normospermické hladiny. Môže k tomu dôjsť niekoľko rokov po skončení
liečby. Muži podstupujúci liečbu doxorubicínom majú používať účinné
metódy antikoncepcie. Preto sa mužom liečeným doxorubicínom odporúča,
aby nesplodili dieťa počas liečby a ešte 6 mesiacov po liečbe a aby sa
pred liečbou informovali o kryokonzervácii (alebo kryoprezervácii)
spermií z dôvodu možnej reverzibilnej neplodnosti spôsobenej liečbou
doxorubicínom. Ženy nemajú otehotnieť počas liečby a ešte 6 mesiacov po
liečbe.
Reakcie v mieste podania
Lokálny erytémový pruh pozdĺž žily rovnako ako začervenanie pokožky
môžu signalizovať príliš rýchle podanie lieku.
Pri intravenóznom podaní doxorubicínu dokazuje pocit pichania alebo
pálenia extravazáciu. A hoci je návrat krvi pri aspirácii v infúznej
ihle správny, injekcia alebo infúzia sa má ihneď ukončiť a začať
podávať do inej žily. V prípade neúmyselnej extravazácie sa má miesto
vpichu chladiť ľadom. Lokálna injekcia dexametazónu alebo
hydrokortizónu sa môže aplikovať, aby sa minimalizovala nekróza
lokálnych tkanív. Lokálne sa môže použiť 1 % hydrokortizónovy krém.
Doxorubicín sa nesmie podávať intratekálne ani intramuskulárne alebo
dlhotrvajúcou infúziou. Priama intravenózna infúzia sa neodporúča kvôli
poškodeniu tkaniva, ktoré sa môže vyskytnúť, ak do tkanív prenikne
infúzia. V prípade použitia centrálneho katétra sa odporúča infúzia
doxorubicínu v 0,9 % injekčnom roztoku chloridu sodného.
Iné
Opatrnosť je tiež potrebná počas súbežnej alebo predošlej rádioterapii
mediastinálnej/perikardiálnej oblasti alebo po liečbe s inými
kardiotoxickými látkami.
Doxorubicín môže vyvolať hyperurikémiu ako dôsledok nadmerného
purínového katabolizmu, ktorý sprevádza rapídnu lýzu neoplastických
buniek indukovanú liečivom (syndróm lýzy tumoru) (pozri časť 4.8
Nežiaduce účinky). Po úvodnej liečbe sa majú vyšetriť hladiny kyseliny
močovej v krvi, draslíka, fosforečnanu vápenatého a kreatinínu.
Hydratácia, alkalinizácia moču a profylaxia alopurinolom na prevenciu
hyperurikémie môžu minimalizovať možné komplikácie syndrómu lýzy
tumoru.
Intravezikálne podanie
Intravezikálne podávanie doxorubicínu môže vyvolať symptómy chemickej
cystitídy (t.j. dyzúria, časté močenie, noktúria, strangúria,
hematúria, nekróza steny močového mechúra).
Špeciálna pozornosť sa vyžaduje pri problémoch s katetrizáciou (t.j.
uretrálna obštrukcia spôsobená preniknutím intravezikulárneho tumoru).
Intravezikálne podávanie je kontraindikované v prípade tumorov, ktoré
prenikli močovým mechúrom (za T1).
Intravezikálny spôsob podávania sa nemá skúšať u pacientov s
invazívnymi tumormi, ktoré prenikli stenou močového mechúra, s
infekciami močového traktu, so zápalovými ochoreniami močového mechúra.
Pacientov treba informovať, že moč môže mať červenkastú farbu,
predovšetkým v prvej vzorke po podaní, ale aj o tom, že to nie je dôvod
na obavy.
Prípravok obsahuje 3,5 mg sodíka v 1 ml infúzneho roztoku
doxorubicíniumchloridu. Je to nutné vziať do úvahy u pacientov, ktorí
sú na diéte s kontrolovaným príjmom sodíka.
4.5 Liekové a iné interakcie
Súbežné podávanie iných protinádorových látok, napr. antracyklínov
(daunorubicín, epirubicín, idarubicín), cisplatiny, cyklofosfamidu,
cyklosporínu, cytarabínu, dakarbazínu, daktinomycínu, fluóruracilu,
mitomycínu C a taxánov môže zosilniť riziko doxorubicínom indukovaného
chronického srdcového zlyhania. Eliminácia doxorubicínu sa významne
zmenila, keď sa podával ihneď po krátkej intravenóznej infúzii
paklitaxelu. Súbežné podávanie paklitaxelu spôsobuje zníženie clearance
doxorubicínu a takisto bol pozorovaný vyšší počet neutropenických
epizód a epizód stomatitídy.
Zvýšená kardiotoxicita sa objavila aj po súbežnom podaní
kardioaktívnych liekov, napr. blokátorov kalciového kanála a verapamilu
(so zvýšením maximálnych hladín doxorubicínu, eliminačného polčasu a
distribučného objemu). Počas liečby doxorubicínom sa znižuje biologická
dostupnosť digoxínu. Vyžaduje sa starostlivé monitorovanie srdcových
funkcií vo všetkých takýchto súbežných liečebných programoch.
Používanie trastuzumabu v kombinácii s antracyklínmi (ako je
doxorubicín) súvisí s vysokým kardiotoxickým rizikom. Trastuzumab
a antracyklíny sa nemajú používať v kombinácii, s výnimkou dobre
kontrolovaných klinických štúdií, kde je srdcová funkcia sledovaná. Keď
sa antracyklíny používajú po ukončení liečby trastuzumabom, môže sa
zvýšiť riziko kadiotoxicity. Ak je to možné, medzi ukončením liečby
trastuzumabom a začiatkom antracyklínovej liečby má uplynúť dostatočne
dlhý interval (až 22 týždňov). Starostlivé monitorovanie funkcie srdca
je životne dôležité.
Doxorubicín podlieha metabolizmu prostredníctvom cytochrómu P450
(CYP450) a je substrátom pre Pgp transportér. Súbežné podávanie
inhibítorov CYP450 a/alebo Pgp by mohlo spôsobiť zvýšenie plazmatických
koncentrácií doxorubicínu a tým zvýšiť toxicitu. Naopak súbežné
podávanie induktorov CYP450, ako je rifampicín a barbituráty, by mohlo
znížiť plazmatické koncentrácie doxorubicínu a znížiť účinnosť.
Cyklosporín, inhibítor CYP3A4 a Pgp, zvýšil AUC doxorubicínu o 55 %
a doxorubicinolu o 350 %. Kombinácia si môže vyžadovať úpravu dávky.
Preukázalo sa tiež, že cimetidín znižuje plazmatický klírens a zvyšuje
AUC doxorubicínu.
Ak po liečbe doxorubicínom nasledovalo podanie cyklofosfamidu, bolo
hlásené zvýšené množstvo hemoragických cystitíd.
Absorpcia antiepileptík (napr. karbamazepínu, fenytoínu, valproátu) sa
pri súbežnej liečbe doxorubicínom znižuje.
Keďže sa doxorubicín rýchlo metabolizuje a eliminuje prevažne biliárnym
systémom, súbežné podanie známych hepatotoxických chemoterapeutík
(napr. merkaptopurínu, metotrexátu, streptozocínu) môže potenciálne
zvýšiť toxicitu doxorubicínu ako dôsledok zníženého hepatálneho
clearance lieku. Dávkovanie doxorubicínu je nutné upraviť, ak je
nevyhnutná súbežná liečba hepatotoxickými liekmi.
Porucha krvotvorby bola pozorovaná pri súbežnom podávaní liekov
ovplyvňujúcich funkciu kostnej drene (napr. deriváty amidopyrínu,
antiretrovirotiká, chloramfenikol, fenytoín, sulfónamidy). Zvýšenie
neutropénie a trombocytopénie bolo hlásené po súčasnom použití
progesterónu. Počas liečby doxorubicínom sa môže vyskytnúť značná
nefrotoxicita Amfotericínu B. Po súbežnom podávaní doxorubicínu
s ritonavirom sa zaznamenali zvýšené sérové koncentrácie doxorubicínu.
Toxické účinky liečby doxorubicínom sa môžu zvýšiť v kombinácii s inými
cytostatikami (napr. cytarabínom, cisplatinou, cyklofosfamidom).
Nekrózy hrubého čreva s masívnou hemorágiou a závažné infekcie
v súvislosti s kombinovanou liečbou s cytarabínom.
Klozapín môže zvýšiť riziko a závažnosť hematologickej toxicity
doxorubicínu.
Doxorubicín je silná, rádiosenzibilizačná látka („rádiosenzibilizátor“)
a návrat reakcie z ožiarenia ním indukovaný môže byť život ohrozujúci.
Akákoľvek predchádzajúca, súbežná alebo následná rádioterapia môže
zvýšiť kardiotoxicitu alebo hepatotoxicitu doxorubicínu.
Doxorubicín môže vyvolať exacerbácie hemoragickej cystitídy spôsobenej
predchádzajúcou liečbou cyklofosfamidom.
Doxorubicín môže znížiť biologickú dostupnosť digoxínu.
Liečba doxorubicínom môže viesť k zvýšeniu sérovej kyseliny močovej,
a preto môže byť nevyhnutná úprava dávky liečiv znižujúcich hladinu
kyseliny močovej.
Živé vakcíny sa nesmú aplikovať počas liečby doxorubicínom z dôvodu
rizika generalizovaného ochorenia, ktoré by mohlo byť smrteľné. Riziko
sa zvyšuje u pacientov s imunosupresiou spôsobenou základným ochorením.
Počas liečby doxorubicínom sa majú pacienti vyhýbať kontaktu aj
s osobami, ktoré boli nedávno zaočkované proti detskej obrne.
Súbežné podávanie heparínu a doxorubicínu môže viesť k zvýšeniu
rýchlosti klírensu doxorubicínu. Navyše sa môžu vytvárať zrazeniny,
ktoré vedú k strate účinnosti oboch liečiv (pozri časť 6.2,
Inkompatibility).
4.6 Gravidita a laktácia
Gravidita:
Doxorubicín sa nemá podávať počas gravidity. Vo všeobecnosti sa majú
cytostatiká podávať počas gravidity len v prípade striktnej indikácie
a v prípade, že prínos pre matku prevýši možné riziká pre plod.
V štúdiách na zvieratách preukázal doxorubicín embryo-, feto-
a teratogénne účinky (pozri časť 5.3).
Muži a ženy majú používať účinnú antikoncepciu počas liečby a ešte 6
mesiacov po liečbe (pozri časť 4.4).
Laktácia:
Zaznamenalo sa, že doxorubicín sa vylučuje do materského mlieka u ľudí.
Riziko pre dojčené dieťa nemožno vylúčiť. Keďže používanie doxorubicínu
počas dojčenia je kontraindikované, počas liečby doxorubicínom sa má
dojčenie prerušiť (pozri časť 4.3).
4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje
Z dôvodu častého výskytu nauzey a vracania sa treba vyhýbať vedeniu
vozidla a obsluhe strojov.
4.8 Nežiaduce účinky
Liečba doxorubicínom často spôsobuje nežiaduce účinky a niektoré
z týchto účinkov sú dostatočne závažné na to, aby bol pacient
starostlivo sledovaný. Frekvencia a typ nežiaducich účinkov sú
ovplyvnené rýchlosťou podávania a dávkovaním. Supresia kostnej drene je
akútny nežiaduci účinok obmedzujúci dávku, je však väčšinou dočasný.
Klinické následky toxicity kostnej drene/hematologickej toxicity
doxorubicínu môžu byť horúčka, infekcie, sepsa/septikémia, hemorágie,
tkanivová hypoxia alebo úmrtie. Nauzea a vracanie rovnako ako alopécia
sa pozorovali takmer u všetkých pacientov.
V rámci každej triedy orgánových systémov sú nežiaduce udalosti
zoradené pod názvom frekvencie, pričom najčastejšie reakcie sú uvedené
ako prvé. Na hodnotenie nežiaducich účinkov sa budú používať
nasledujúce stanovené frekvencie:
veľmi časté (( 1/10)
časté (( 1/100 až < 1/10)
menej časté (( 1/1 000 až < 1/100)
zriedkavé (( 1/10 000 až < 1/1 000)
veľmi zriedkavé (< 1/10 000)
neznáme (nemožno odhadnúť z dostupných údajov)
|Infekcie a nákazy|Časté: |Sepsa, septikémia |
|Benígne a malígne|Zriedkavé: |Sekundárna akútna myeloidná |
|nádory | |leukémia, keď sa podáva |
| | |v kombinácii s antineoplastickými|
| | |liečivami, ktoré poškodzujú DNA |
| | |(pozri časť 4.4); syndróm lýzy |
| | |tumoru; |
|Poruchy krvi a |Časté: |Depresia kostnej drene, |
|lymfatického | |leukopénia (pozri časť 4.4); |
|systému | | |
| |Neznáme: |Trombocytopénia, anémia (pozri |
| | |časť 4.4); |
|Poruchy |Zriedkavé: |Anafylaktické reakcie |
|imunitného | | |
|systému | | |
|Poruchy |Neznáme: |Návaly horúčavy |
|endokrinného | | |
|systému | | |
|Poruchy oka |Zriedkavé: |Konjunktivitída, lakrimácia |
|Poruchy srdca a |Časté: |Kardiotoxicita, t.j. |
|srdcovej činnosti| |kardiomyopatia (2 %; napr. |
| | |zníženie LVEF, dyspnoé); EKG |
| | |zmeny (napr. sínusová |
| | |tachykardia, kongestívne srdcové |
| | |zlyhanie; tachyarytmia, |
| | |ventrikulárna tachykardia, |
| | |bradykardia, ramienková blokáda) |
| |Neznáme: |Arytmia; závažné srdcové zlyhanie|
| | |sa môže objaviť náhle, bez |
| | |varovných EKG zmien |
|Poruchy ciev |Menej časté: |Fleboskleróza |
| |Neznáme: |Tromboflebitída, tromboembólia |
|Poruchy dýchacej |Neznáme: |Bronchospazmus, radiačná |
|sústavy, hrudníka| |pneumonitída |
|a mediastína | | |
|Poruchy |Časté: |Nauzea; vracanie; anorexia; |
|gastrointestináln| |hnačka; |
|eho traktu | |Mukozitída sa najčastejšie |
| | |vyskytuje 5 až 10 dní po liečbe |
| | |a zvyčajne začína ako pocit |
| | |pálenia v ústach a hltane. Môže |
| | |postihovať vagínu, konečník |
| | |a pažerák a môže sa vyvinúť do |
| | |ulcerácie s rizikom sekundárnej |
| | |infekcie a zvyčajne ustúpi |
| | |v priebehu 10 dní. Mukozitída |
| | |môžu byť závažná u pacientov, |
| | |ktorí predtým podstúpili |
| | |ožiarenie slizníc. |
| |Menej časté: |Gastrointestinálna hemorágia, |
| | |abdominálna bolesť; ulcerácia |
| | |a nekróza hrubého čreva; |
| | |stomatitída; ezofagitída |
|Poruchy pečene a |Neznáme: |Hepatotoxicita, prechodné |
|žlčových ciest | |zvýšenie pečeňových enzýmov |
| | |(pozri časť 4.4) |
|Poruchy kože a |Časté: |Alopécia |
|podkožného | | |
|tkaniva | | |
| |Menej časté: |Návrat kožnej reakcie z dôvodu |
| | |predchádzajúcej rádioterapie |
| |Zriedkavé: |Urtikária; nekróza tkaniva; |
| | |lokálne erytematózne reakcie |
| | |pozdĺž žily, ktoré sa používali |
| | |na injekciu, hyperpigmentácia |
| | |nechtových lôžok, onycholýza, |
| | |dermálne vyvýšeniny (predovšetkým|
| | |u detí) |
| |Neznáme: |Tkanivová hypoxia |
|Poruchy obličiek |Časté: |Hemoragická cystitída; Lokálne |
|a močových ciest | |reakcie (chemická cystitída) sa |
| | |môžu objaviť pri intravezikálnej |
| | |liečbe (t.j. dyzúria, časté |
| | |močenie, noktúria, strangúria, |
| | |hematúria, nekróza steny močového|
| | |mechúra) |
| |Neznáme: |Renálne poškodenie, akútne |
| | |renálne zlyhanie; hyperurikémia |
| | |(pozri časť 4.4) |
|Poruchy |Neznáme: |Doxorubicín môže spôsobiť |
|reprodukčného | |neplodnosť počas obdobia |
|systému a | |podávania liečiva. Aj keď sa zdá,|
|prsníkov | |že ovulácia a menštruácia sa |
| | |obnoví po ukončení liečby, |
| | |existujú len nedostatočné |
| | |informácie o obnove mužskej |
| | |fertility. |
| | |Amenorea, oligospermia, |
| | |azoospermia (pozri časť 4.4) |
|Celkové poruchy a|Menej časté: |Dehydratácia |
|reakcie v mieste | | |
|podania | | |
| |Zriedkavé: |Anafylaktické reakcie, zimnica, |
| | |horúčka, závrat |
| |Neznáme: |Pálčivý alebo pálivý pocit |
| | |v mieste podania (pozri časť |
| | |4.4); mdloba/slabosť; červené |
| | |sfarbenie moča |
|Chirurgické a |Neznáme: |Extravazácia môže viesť |
|liečebné postupy | |k závažnej celulitíde, vezikácii |
| | |a lokálnej tkanivovej nekróze, |
| | |ktorá si môže vyžadovať |
| | |chirurgické opatrenia (vrátane |
| | |kožných štepov) |
4.9 Predávkovanie
Symptómy predávkovania sú pravdepodobne dôsledkom prehĺbenia
farmakologického účinku doxorubicínu. Bolo dokázané, že jednotlivé
dávky 250 mg a 500 mg doxorubicínu sú fatálne. Takéto dávky môžu
spôsobiť akútnu degeneráciu myokardu do 24 hodín a závažnú
myelosupresiu, ktorá jej najväčšia 10. až 15. deň po podaní. Do 6
mesiacov po predávkovaní sa môže objaviť oneskorené zlyhanie srdca. V
tomto čase sa má liečba sústrediť na podporu pacienta. Zvláštna
pozornosť sa má venovať prevencii a liečbe možného závažného krvácania
alebo infekcií, ktoré vznikajú sekundárne ako následok závažnej,
pretrvávajúcej depresie kostnej drene. Možno zvážiť podanie krvnej
transfúzie a ošetrenia reverznou bariérou. Hemoperfúzia ihneď po
predávkovaní sa osvedčila tiež ako prostriedok prvej pomoci.
Oneskorené srdcové zlyhanie sa môže objaviť až do 6 mesiacov po
predávkovaní. Pacientov treba starostlivo sledovať a ak sa objavia
príznaky srdcového zlyhania, liečiť ich obvyklými metódami.
5 FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI
5.1 Farmakodynamické vlastnosti
Farmakoterapeutická skupina: Cytostatikum (antracyklíny a príbuzné
zlúčeniny)
ATC kód: L01DB01
Doxorubicín je antracyklínové antibiotikum. Mechanizmom jeho
antiproliferatívneho účinku je cytotoxické pôsobenie, najmä
interkaláciou do DNA, inhibíciou enzýmu topoizomerázy II a tvorbou
vysoko reaktívnych kyslíkových radikálov. Všetky tieto mechanizmy
narušujú syntézu DNA: interkalácia molekuly doxorubicínu vedie k
inhibícii RNA- a DNA-polymeráz prostredníctvom rušenia rozpoznávania
báz a špecifikácie ich sekvencie. Inhibíciou topoizomerázy II sa
zabraňuje opätovnému spojeniu oboch vlákien DNA. Štiepenie DNA je tiež
spôsobené chemickou reakciou s vysoko reaktívnymi kyslíkovými
zlúčeninami ako je hydroxylový radikál OH(. Dôsledkom tohto pôsobenia
dochádza k mutagenéze a chromozomálnej aberácii.
Citlivosť tkanív na toxické pôsobenie doxorubicínu súvisí predovšetkým
s proliferatívnou aktivitou zdravého tkaniva. Preto dochádza k
poškodeniu najmä kostnej drene, gastrointestinálneho traktu a gonád
Hlavnou príčinou zlyhania liečby doxorubicínom a inými antracyklínmi je
rozvoj rezistencie. Keďže primárnym cieľom jeho pôsobenia je bunková
membrána, zvažuje sa použitie antagonistov vápnika napr.verapamilu ako
jeden zo spôsobov zabránenia vzniku rezistencie. Verapamil inhibuje
pomalé vápnikové kanály a môže zvýšiť bunkové vychytávanie
doxorubicínu. Pri pokusoch na zvieratách došlo za použitia kombinácie
doxorubicínu a verapamilu k rozvoju závažných nežiadúcich účinkov.
5.2 Farmakokinetické vlastnosti
Po intravenóznej aplikácii sa doxorubicín rýchlo dostáva z krvi a
distribuuje do tkanív vrátane pľúc, pečene, srdca, sleziny,
lymfatických uzlín, kostnej drene a obličiek. Relatívne nízke, ale
pretrvávajúce hladiny boli nájdené v nádorovom tkanive.
Doxorubicín sa rýchlo metabolizuje v pečeni. Najčastejším metabolitom
je doxorubicinol, hoci u značnej časti pacientov sa vytvára doxorubicín-
7-deoxyaglykón a doxorubicinol-7-deoxyaglykón. Do 7 dní sa asi 40 až
50 % dávky vylúči žlčou, z čoho asi polovica je nezmenené liečivo. Len
asi 5 % dávky sa do 5 dní vylúči močom. Doxorubicinol, hlavný (aktívny)
metabolit, sa vylučuje žlčou aj močom. Neprechádza hematoencefalickou
bariérou, ale prechádza placentou a vylučuje sa do materského mlieka.
Eliminácia doxorubicínu z krvi prebieha v troch fázach s priemernými
polčasmi 12 minút, 3,3 hodiny a asi 30 hodín.
Distribučný objem Vd je 25 l, stupeň väzby na bielkoviny je 60 – 70 %.
V biotransformácii existuje značná variácia medzi pacientami. Clearance
je zrejme nezávislý od dávky, ale je vyšší u mužov ako u žien.
U pacientov so zhoršenou funkciou pečene dochádza k spomaleniu
eliminácie, a tým aj zvýšeniu retencie a akumulácie v plazme a
tkanivách. Všeobecne sa odporúča zníženie dávky aj v prípade, že nie je
jasná súvislosť medzi testami hepatálnych funkcií, clearance
doxorubicínu a klinickou toxicitou. Keďže doxorubicín a jeho metabolity
sú vylučované močom len v malom rozsahu, neexistujú žiadne jasné
dôkazy, že farmakokinetika alebo toxicita doxorubicínu je zmenená u
pacientov s poškodenou funkcie obličiek.
Hoci je renálne vylučovanie menej významnou eliminačnou cestou pre
doxorubicín, závažné renálne poškodenie by mohlo ovplyvňovať celkovú
elimináciu a môže si vyžadovať zníženie dávky.
V štúdii u obéznych pacientov (> 130 % ideálnej telesnej hmotnosti) sa
klírens doxorubicínu znížil a polčas sa zvýšil v porovnaní s kontrolnou
skupinou s normálnou hmotnosťou. U týchto obéznych pacientov bude možno
nevyhnutná úprava dávky.
5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti
Štúdie z literatúry uskutočnené u zvierat preukázali, že doxorubicín
ovplyvňuje fertilitu, je embryo- a fetotoxický a teratogénny. Iné údaje
ukazujú, že doxorubicín je mutagénny.
6 FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE
6.1 Zoznam pomocných látok
Voda na injekciu
Chlorid sodný
Kyselina chlorovodíková (na úpravu pH)
6.2 Inkompatibility
Doxorubicín sa nemá miešať s heparínom, keďže sa môže vytvoriť
zrazenina, a nemá sa miešať s 5-fluóruracilom, lebo sa môže vyskytnúť
rozklad. Pri dlhšom kontakte s akýmkoľvek roztokom s alkalickým pH
dochádza k hydrolýze liečiva.
Nevykonali sa štúdie kompatibility, preto sa tento liek nesmie miešať s
inými liekmi.
6.3 Čas použiteľnosti
Neotvorené injekčné liekovky: 2 roky
Otvorené injekčné liekovky: Liek sa má použiť ihneď po otvorení
liekovky.
Pripravené infúzne roztoky:
Bola dokázaná chemická a fyzikálna stabilita 0,9 % roztoku chloridu
sodného a 5 % roztoku glukózy až po dobu 48 hodín pri 2 – 8°C a po dobu
24 hodín pri 25°C v prípade, že je roztok pripravený v sklenených
nádobách a chránený pred svetlom.
Z mikrobiologického hľadiska sa má liek použiť ihneď. Ak sa nepoužije
ihneď, je za dodržanie podmienok skladovania a doby použiteľnosti
zodpovedný používateľ a roztok by nemal byť uchovávaný dlhšie než
24 hodín pri 2°C až 8°C, pokiaľ sa riedenie nevykonalo v kontrolovaných
a validovaných aseptických podmienkach.
6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie
Uchovávajte v chladničke (2°C – 8°C).
Uchovávajte injekčnú liekovku vo vonkajšom papierovom obale na ochranu
pred svetlom.
Podmienky na uchovávanie nariedeného lieku, pozri časť 6.3.
6.5 Druh obalu a obsah balenia
Bezfarebné sklenené injekčné liekovky (sklo typu I) s nominálnym
objemom 5 ml, 10 ml, 25 ml, 75 ml alebo 100 ml. Chlorobutylové gumené
uzávery s vrstvou ETFE.
Balenie obsahuje 1 alebo 5 injekčných liekoviek s objemom 5 ml / 10 ml
/ 25 ml/ 75 ml/ 100 ml.
Nie všetky veľkosti balenia musia byť uvedené na trh.
6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu a iné zaobchádzanie s liekom
Len na jednorazové použitie.
Všetky nepoužité lieky alebo odpad vzniknutý z liekov majú byť
zlikvidované v súlade s národnými požiadavkami.
Dodržujte pokyny na zaobchádzanie s cytostatikami.
Vzhľadom na toxický účinok lieku je potrebné dodržať nasledujúce
opatrenia:
( Personál má byť poučený o správnych postupoch pri zaobchádzaní s
liekom.
( Gravídny personál nesmie s týmto liekom pracovať.
( Personál musí pri zaobchádzaní s doxorubicínom používať ochranné
pomôcky: ochranné okuliare, ochranný plášť, rukavice na jedno použitie
a masky.
( Liek má byť riedený na mieste k tomu určenom (pokiaľ možno v
laminárnom boxe). Pracovný povrch sa má chrániť absorbujúcim papierom s
plastovým podkladom určeným na jedno použitie.
( Všetky pomôcky použité pri podaní alebo čistení, vrátane rukavíc sa
majú znehodnotiť ako vysoko rizikový odpad vysokoteplotným (700°C)
spopolnením.
( V prípade kontaktu s pokožkou dôkladne omyte postihnuté miesto vodou
a mydlom alebo roztokom bikarbonátu sodného. Vyhnite sa poškodeniu
pokožky čistením hrubou kefou.
( V prípade kontaktu s očami vyvráťte očné viečko naruby a vyplachujte
postihnuté oko výdatným množstvom vody aspoň 15 minút. Následne
vyhľadajte lekárske ošetrenie.
( Pokvapkané alebo poliate predmety a plochy umyte roztokom
chlórnanu sodného (1 % voľného chlóru), pokiaľ je to možné, namočte cez
noc a potom opláchnite vodou.
( Všetky čistiace pomôcky sa majú znehodnotiť tak, ako je
odporúčané vyššie.
( Vždy si po odstránení rukavíc umyte ruky.
7 DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII
medac Gesellschaft für klinische Spezialpräparate mbH
Fehlandtstraße 3
20354 Hamburg
Nemecko
8 REGISTRAČNÉ ČÍSLO
44/0122/10-S
9 DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE
10 DÁTUM REVÍZIE TEXTU
- Alternatíva
![$array_search[txt_zem]](/system/theme/images/flags/nl.png)
![$array_search[txt_zem]](/system/theme/images/flags/is.png)
![$array_search[txt_zem]](/system/theme/images/flags/at.png)
Grafické sledovanie cien
Najnovšie pridané lieky
- 10 % GLUCOSE IN WATER FOR...
- FORADIL
- Prístroj načúvací...
- PREDUCTAL
- PHOSPHORICUM ACIDUM
- WIDEX G 2 ET
- Emegar 2 mg
- Chlorid sodný 0,9 %...
- SODIUM IODIDE (131I)...
- Instanyl
- FRAGMIN 5000 IU...
- TAROFLOX 200
- NUTRINI
- DIABUR-TEST
- Držadlo protišmykové
- REGAINE 5%
- Katéter PTA Pacific™...
- Quetiapine Bluefish 300...
- PROVIRON-25
- INFUSIO GLUCOSI 40%...