Písomná informácia pre používateľov



PÍSOMNÁ INFORMÁCIA PRE POUŽÍVATEĽOV


Doxorubicin Actavis 2 mg/ml
infúzny koncentrát

doxorubicíniumhydrochlorid

Pozorne si prečítajte celú písomnú informáciu skôr, ako začnete používať
tento liek.

- Túto písomnú informáciu si uschovajte. Možno bude potrebné, aby ste
si ju znovu prečítali.
- Ak máte akékoľvek ďalšie otázky, obráťte sa na svojho lekára alebo
lekárnika.
- Ak začnete pociťovať akýkoľvek vedľajší účinok ako závažný alebo ak
spozorujete vedľajšie účinky, ktoré nie sú uvedené v tejto písomnej
informácii pre používateľov, oznámte to, prosím, svojmu lekárovi.


V tejto písomnej informácii pre používateľov sa dozviete:
1. Čo je Doxorubicin Actavis a na čo sa používa
2. Skôr ako použijete Doxorubicin Actavis
3. Ako používať Doxorubicin Actavis
4. Možné vedľajšie účinky
5. Ako uchovávať Doxorubicin Actavis
6. Ďalšie informácie


1. ČO JE DOXORUBICIN ACTAVIS A NA ČO SA POUŽÍVA

Doxorubicin Actavis patrí medzi protinádorové lieky nazývané antracyklíny.
Doxorubicin Actavis sa používa na liečbu nasledujúcich typov rakoviny:
- malobunková rakovina pľúc
- rakovina močového mechúra
- rakovina kostí
- karcinómu prsníka
- rakovina krvi
- rakoviny lymfatického systému (Hodgkinov a non-Hodgkinov)
- rakovina kostnej drene
- rakoviny štítnej žľazy
- karcinómu mäkkých tkanív (v dospelosti)
- rekurentnej (opakovane vyskytujúcej sa) rakovina vaječníkov alebo
sliznice maternice
- určitej fomy rakoviny obličiek vyskytujúcej sa u detí (Wilmov
tumor)
- určitej formy rakoviny nervového tkaniva vyskytujúcej sa u detí
(pokročilý neuroblastóm).

Doxorubicin Actavis sa tiež používa v kombinácii s inými liekmi proti
rakovine.

2. SKÔR AKO DOSTANETE DOXORUBICIN ACTAVIS

Doxorubicin Actavis nesmiete dostať:
- ak ste alergický (precitlivený) na doxorubicín alebo ktorúkoľvek z
ďalších zložiek tohto lieku;
- ak ste alergický (precitlivený) lieky zo skupiny antracyklínov alebo
antracéndióny;
- ak dojčíte.

Prosím, poraďte sa s lekárom v prípade, že sa Vás čokoľvek z vyššie
uvedeného týka.

Doxorubicin Actavis Vám nebude podaný intravenózne (do žily):
- ak Vám bolo povedané, že v dôsledku predchádzajúcej liečby máte
trvalo zníženú tvorbu krviniek; (Vaša kostná dreň nepracovala dobre);
- ak ste mali po predchádzajúcej liečbe rakoviny ťažký zápal alebo
vredy v ústach;
- ak máte problémy so srdcom;
- ak máte sklon k tomu, že ľahko začnete krvácať;
- ak máte akékoľvek infekčné ochorenie;
- ak Vaša pečeň nepracuje správne;
- ak ste nedávno dostávali doxorubicín alebo iné antracyklíny až do
maximálnej kumulatívnej dávky.

Prosím, poraďte sa s lekárom v prípade, že sa Vás čokoľvek z vyššie
uvedeného týka.

Nesmiete dostať Doxorubicin Actavis do močového mechúra:
- ak sa nádor rozšíril do steny močového mechúra;
- ak máte infekciu močového traktu;
- ak máte zápal močového mechúra;
- ak máte krv v moči;
- ak máte ťažkosti s instiláciou (problémy s použitím katétra) (napr.
obštrukcia močových ciest)

Prosím, poraďte sa s lekárom v prípade, že sa Vás čokoľvek z vyššie
uvedeného týka.

Buďte zvlášť opatrný pri používaní Doxorubicinu Actavis a informujte Vášho
lekára pred liečbou
- ak ste tehotná, alebo môžete byť tehotná, pozrite tiež časť
tehotenstvo a dojčenie nižšie;
- ak ste v minulosti podstúpili rádioterapiu;
- ak sa snažíte otehotnieť alebo budete chcieť otehotnieť v budúcnosti
alebo ak sa chcete stať otcom;
- ak máte problémy s obličkami;
- ak máte alebo ste v minulosti mali problémy so srdcom

Doxorubicín výrazne znižuje počet krviniek v kostnej dreni. To môže
spôsobiť náchylnosť k infekciám a krvácaniu. Informujte svojho lekára v
prípade horúčky alebo iných príznakov infekcie alebo v prípade krvácania.

Vakcinácia sa neodporúča. Je potrebné vyhnúť sa kontaktu s osobami, ktoré
boli nedávno očkované proti detskej obrne.

Doxorubicin Actavis sa má podávať len pod dohľadom kvalifikovaného lekára
so skúsenosťami v liečbe rakoviny. Pacienti tiež musia byť starostlivo a
často sledovaní, napr. stav krvi a funkčný test srdca, pečene a obličiek.

Ak máte pocit pichania alebo pálenia v oblasti infúzie, okamžite informujte
svojho lekára alebo iného zdravotníckeho zamestnanca. Takáto bolesť sa môže
objaviť v prípade, že liek uniká zo žily, a potom budete potrebovať vhodnú
liečbu.

Používanie iných liekov
Ak užívate alebo ste v poslednom čase užívali ešte iné lieky, vrátane
liekov, ktorých výdaj nie je viazaný na lekársky predpis, oznámte to,
prosím, svojmu lekárovi alebo lekárnikovi. To je dôležité hlavne v prípade:

- ostatné cytostatiká (lieky proti rakovine), napr. antracyklíny
(daunorubicín, epirubicín, idarubicín, trastuzumab), cyklofosfamid,
cytarabín, cisplatina, fluóruracil, taxány (napr. paklitaxel),
merkaptopurín, metotrexát, streptozocín;
- cyklosporín (používaný pri transplantácii orgánov a tkanív);
- lieky pri srdcových ochoreniach (kardioaktívne lieky), napr.
blokátory kalciového kanála a digoxín;
- lieky, ktoré znižujú hladinu kyseliny močovej v krvi;
- cimetidín (používaný na liečbu pálenia záhy a žalúdočných vredov);
- živé vakcíny (napr. proti detskej obrne (myelitíde));
- fenytoín, fenobarbital a iné barbituráty (používané na liečbu
epilepsie);
- chloramfenikol a sulfónamidy (lieky proti infekcii);
- amfotericín B (používaný na liečbu mykotických infekcií -plesní);
- lieky na vírusové infekcie, ako je ritonavir (na liečbu HIV);
- klozapín (antipsychotikum);
- amidopyrínové deriváty (lieky na zmiernenie bolesti a zápalov).

Tehotenstvo a dojčenie
Skôr ako začnete užívať akýkoľvek liek, poraďte sa so svojím lekárom alebo
lekárnikom.

Je známe, že doxorubicín prechádza placentou a poškodzuje plod v tele v
experimentoch na zvieratách. Preto sa doxorubicínu nesmie podávať, ak ste
tehotná. Okamžite informujte svojho lekára, ak ste tehotná alebo si
myslíte, že ste tehotná.

Pacientky - ženy nesmú otehotnieť počas liečby Doxorubicinom Actavis a ešte
6 mesiacov po liečbe. Pacienti - muži majú urobiť vhodné opatrenia, aby
zabezpečili, že partnerka neotehotnie počas liečby doxorubicínom a ešte
6 mesiacov po liečbe. Sexuálne aktívni muži a ženy preto majú používať
účinnú antikoncepciu počas liečby a až 6 mesiacov po ukončení liečby.

Muži sa majú tiež poradiť o možnosti kryokonzervácie (alebo
kryoprezervácie) (možnosti zmrazenia spermií) pred liečbou, pretože
doxorubicín môže spôsobiť trvalú neplodnosť. Ak zvažujete rodičovstvo po
liečbe, porozprávajte sa, prosím, so svojím lekárom

Liek sa vylučuje aj do materského mlieka u ľudí. Počas liečby Doxorubicinom
Actavis nedojčite.

Vedenie vozidla a obsluha strojov
Z dôvodu častého výskytu nevoľnosti a vracania sa neodporúča viesť vozidlá
a obsluhovať stroje.

Dôležité informácie o niektorých zložkách Doxorubicinu Actavis
Tento liek obsahuje 3,54 mg (<1 mmol) sodíka na ml koncentrátu. To je
potrebné vziať do úvahy u pacientov na kontrolovanej sodíkovej diéte.


3. AKO POUŽÍVAŤ DOXORUBICIN ACTAVIS

Doxorubicin Actavis sa musí podávať len pod dohľadom lekára so skúsenosťami
v liečbe rakoviny.

Spôsob a cesty podania
Váš liek Vám bude podaný intravenóznou infúziou do cievy, pod dohľadom
špecialistu. Nepodávajte si liek sami. Počas liečby a po jej ukončení Vás
budú pravidelne sledovať.
Ak trpíte superficiálnym (povrchovým) nádorom močového mechúra, je možné,
že dostanete liek do močového mechúra. Tento liek musí byť pred použitím
rozriedený.

Intravenózne podanie
Dávka sa obyčajne vypočíta na základe povrchu Vášho tela. Doxorubicin
Actavis sa môže podávať napr. raz týždenne, raz za tri týždne alebo
dokonca v dlhších intervaloch. Dávka a frekvencia tiež závisí od ďalších
používaných protinádorových liekov a typu ochorenia a Vášho celkového
zdravotného stavu. Váš lekár rozhodne, akú dávku dostanete.

Podanie do mechúra
Dávka je 30-50 mg doxorubicínu v 25-50 ml fyziologického roztoku. Roztok
musí zostať v mechúre po dobu 1-2 hodín. Počas tejto doby pacient má byť
obrátený o 90° každých 15 minút. Aby nedochádzalo k nežiaducemu zriedeniu
lieku s močom, nesmiete nič piť po dobu 12 hodín pred podaním. Podanie sa
môže opakovať v intervale 1 týždňa do 1 mesiaca. Váš lekár určí, ako často
Vám bude liek podaný.

Ak použijete viac Doxorubicinu Actavis, ako máte
Keďže liek Vám bude podávaný lekárom, je nepravdepodobné, že dostanete
viac, ako máte.
Avšak, ak máte obavy, ihneď informujte svojho lekára alebo zdravotnú
sestru.
Akútne predávkovanie zhoršuje nežiaduce účinky, ako sú vredy v ústach,
zníženie počtu bielych krviniek a krvných doštičiek v krvi a môže viesť k
srdcovým problémom. V prípade predávkovania dostanete vhodnú liečbu podľa
rozhodnutia lekára. Poruchy srdca sa môžu objaviť až do 6 mesiacov po
predávkovaní.

Ak vynecháte dávku Doxorubicinu Actavis
Váš lekár rozhodne, ako dlho bude trvať liečba Doxorubicinom Actavis. Ak sa
liečba ukončí pred tým ako sa ukončia odporúčané cykly liečby, účinky
liečby doxorubicínom sa môžu znížiť.
Poraďte sa so svojím lekárom, ak si prajete liečbu ukončiť.

Ak máte akékoľvek ďalšie otázky, týkajúce sa použitia tohto lieku, opýtajte
sa svojho lekára alebo lekárnika.


4. MOŽNÉ VEDĽAJŠIE ÚČINKY

Tak ako všetky lieky, aj Doxorubicin Actavis môže spôsobovať vedľajšie
účinky, hoci sa neprejavia u každého.

Prosím, kontaktujte svojho lekára alebo zdravotnú sestru, ak:
- máte závraty, horúčku, dýchavičnosť s úzkosťou v hrudníku alebo
hrdle alebo máte svrbiacu vyrážku. To môže byť typ alergickej reakcie,
ktorá môže byť veľmi závážná;
- sa cítite unavení a apatickí. To môže byť príznakom anémie (nízky
počet červených krviniek);
- máte horúčku alebo iné príznaky infekcie. To môže byť známkou nízkeho
počtu bielych krviniek;
- spozorujete ľahšiu tvorbu modrín alebo krvácanie. To môže byť známkou
nízkeho počet krvných doštičiek v krvi.

/Veľmi časté vedľajšie účinky (viac ako 1 z 10 pacientov)/
- pocit na vracanie, vracanie, bolesti brucha, poruchy trávenia, hnačka
- zápal slizníc napr v ústach alebo pažeráku
- vypadávanie vlasov (zvyčajne reverzibilné), začervenanie kože,
citlivosť kože na umelé alebo prirodzené svetlo (fotosenzitivita)
- červené sfarbenie moču, na jeden alebo dva dni po podaní. Je to
normálne a nie je to dôvod na obavy
- útlm kostnej drene (nedostatok krviniek), vrátane zníženia počtu
bielych krviniek (spôsobujúce infekcie), krvných doštičiek (spôsobuje
krvácanie a modriny) a červených krviniek (anémia, takže koža môže byť
bledá a môže sa objaviť slabosť alebo dýchavičnosť)
- závažné srdcové komplikácie (kardiotoxicita), ako poškodenie
srdcového svalu a rýchly, pomalý alebo nepravidelný tep. Účinky sa môžu
objaviť krátko po začatí liečby, alebo môžu byť pozorované o niekoľko
rokov neskôr
- horúčka

/Časté vedľajšie účinky (viac ako 1 zo 100 pacientov, ale menej než 1 z 10/
/pacientov)/
- bakteriálna infekcia
- bakteriálna infekcia v krvi
- srdcové arytmie (nepravidelný srdcový tep, zrýchlený tep, spomalenie
srdcovej činnosti), zníženie množstva krvi čerpanej cez srdce,
zhoršenie funkcie srdcového svalu (kardiomyopatia), ktoré môže byť
život ohrozujúce
- krvácanie (hemorágia)
- poruchy príjmu potravy (anorexia)
- lokálne reakcie precitlivenosti radiačnej oblasti
- svrbenie
- obtiažne alebo bolestivé močenie, zápal močového mechúra po podaní do
močového mechúra, niekedy podráždenie močového mechúra, krv v moči,
bolestivé močenie, častejšie močenie alebo pokles množstva moču

/Menej časté vedľajšie účinky (viac ako 1 z 1000 pacientov, ale menej ako 1/
/zo 100 pacientov)/
- akútna rakovina krvi (niektoré typy leukémie)
- zápal žíl
- krvácanie do žalúdka alebo čriev
- vredy na sliznici úst, hltana, pažeráka, žalúdka a čriev
- vredy s možnou smrťou buniek / tkanív hrubého čreva, keď je
Doxorubicin Actavis podávaný v kombinácii s liekom cytarabín
- dehydratácia

/Zriedkavé vedľajšie účinky (viac ako 1 z 10000 pacientov, ale menej než 1 z/
/1000 pacientov)/
- zápal vonkajšej vrstvy oka (zápal spojiviek)
- žihľavka, kožné vyrážky a začervenanie
- tmavé oblasti kože a nechtov, uvoľňovanie nechtov (onycholýza)
- závažné alergické reakcie s alebo bez šoku vrátane vyrážky, svrbenia,
horúčky a zimnice (anafylaktické reakcie)
- trasenie
- závraty
- sekundárna leukémia (rakovina krvi po liečbe iného nádorového
ochorenia), keď je Doxorubicin Actavis podávaný v kombinácii s inými
protirakovinovými liekmi, ktoré poškodzujú DNA
- syndróm rozpadu nádoru (tumor lysis syndróm) (komplikácia
chemoterapie v dôsledku rozpadu nádorových buniek účinkom terapie, čo
môže postihnúť napr. krv alebo obličky)
- reakcie v mieste vpichu vrátane začervenania, vyrážky a bolesti,
zápal žíl (flebitídy), zhrubnutie a stvrdnutie steny žily
(fleboskleróza)
- pocit pichania alebo pálenia v mieste podania v dôsledku úniku lieku
zo žily. To môže viesť k odumretiu (nekróze) lokálnych tkanivových
buniek a vyžaduje si vhodú liečbu, v niektorých prípadoch chirurgický
zákrok

/Veľmi zriedkavé vedľajšie účinky (menej ako 1 z 1000 pacientov):/
- začervenanie v tvári
- zmeny srdcovej funkcie (bližšie neurčené zmeny EKG), ojedinelé
prípady život ohrozujúceho nepravidelného srdcového rytmu (arytmia),
srdcové zlyhanie, zápal osrdcovníka / myokardu, strata nervových
impulzov v srdci
- zrazeniny v cieve
- zmena sfarbenia (pigmentácie) sliznice ústnej dutiny
- opuch a znecitlivenie v rukách a nohách (akrálny erytém), pľuzgiere,
poškodenie tkaniva predovšetkým na rukách a nohách spôsobujúce
začervenanie, opuch, pľuzgiere, brnenie alebo pálenie v mieste únik
lieku v tkanivách (syndróm palmarplantárnej erytrodyzestézie)
- akútne zlyhanie obličiek
- abnormálne vysoké hladiny kyseliny močovej v krvi
- absencia menštruácie
- problémy s plodnosťou u mužov (zníženie či absencia aktívnych
spermií)

/Neznáme (nemožno odhadnúť z dostupných údajov)/
- zvýšená produkcia sĺz
- kašeľ alebo ťažkosti s dýchaním v dôsledku náhleho zúženia dýchacích
ciest
- zápal pľúc
- pečeňová toxicita, čo niekedy môže vyústiť do trvalého poškodenia
tkaniva pečene (cirhóza)
- prechodné zvýšenie hladiny pečeňových enzýmov
- tukové, holé alebo stvrdnuté miesta na koži (actininová keratóza).
- silné bolesti a opuchy kĺbov
- slabosť
- hojace sa radiačné poškodenia (na koži, pľúcach, hrtane, pažeráku,
žalúdku a črevnej sliznici, srdci), sa môžu znovu objaviť po podaní
doxorubicínu

Ak začnete pociťovať akýkoľvek vedľajší účinok ako závažný alebo ak
spozorujete vedľajšie účinky, ktoré nie sú uvedené v tejto písomnej
informácii pre používateľov, oznámte to, prosím, svojmu lekárovi alebo
lekárnikovi.


5. AKO UCHOVÁVAŤ DOXORUBICIN ACTAVIS

Uchovávajte mimo dosahu a dohľadu detí.

Nepoužívajte Doxorubicin Actavis po dátume exspirácie, ktorý je uvedený na
štítku a na vonkajšom obale. Dátum exspirácie sa vzťahuje na posledný deň v
mesiaci.

Uchovávajte v chladničke (2 – 8 °C). Injekčnú liekovku uchovávajte vo
vonkajšom papierovom obale na ochranu pred svetlom.

Nepoužívajte Doxorubicin Actavis, ak spozorujete, že roztok nie je číry,
červený a bez mechanických nečistôt.

Nepoužitý liek alebo odpad z neho vzniknutý musí byť zlikvidovaný v súlade
s miestnymi požiadavkami. Dodržujte pokyny pre manipuláciu s cytotoxickými
liekmi.

Lieky sa nesmú likvidovať odpadovou vodou alebo domovým odpadom. Nepoužitý
liek vráťte do lekárne. Tieto opatrenia pomôžu chrániť životné prostredie.


6. ĎALŠIE INFORMÁCIE

Čo Doxorubicin Actavis obsahuje

- Liečivo je doxorubicíniumhydrochlorid. Jedna injekčná liekovka
obsahuje 2 mg/ml doxorubicíniumhydrochloridu
- Ďalšie zložku sú chlorid sodný, kyselina chlorovodíková a voda na
injekciu.

Ako Doxorubicin Actavis vyzerá a obsah balenia

Doxorubicin Actavis infúzny koncentrát je číry červený roztok.

Doxorubicin Actavis je balený v bezfarebných injekčných liekovkách s
gumenou zátkou a hliníkovým uzáverom s polypropylénovým diskom.

/Veľkosti balenia:/
1 x 5 ml injekčná liekovka
10 x 5 ml injekčná liekovka
1 x 10 ml injekčná liekovka
10 x 10 ml injekčná liekovka
1 x 25 ml injekčná liekovka
1 x 50 ml injekčná liekovka
1 x 75 ml injekčná liekovka
1 x 100 ml injekčná liekovka

Nie všetky veľkosti balenia musia byť uvedené na trh.

Držiteľ rozhodnutia o registrácii
Actavis Group PTC ehf.
Reykjavikurvegur 76-78
220 Hafnarfjördur
Island

Výrobca
S.C. Sindan- Pharma S.R.L
11 Ion Mihalache Blvd
the 1st District
011171 Bukurešť
Rumunsko

Actavis Italy S.p.A.
Viale Pasteur 10
20014 Nerviano (Milan)
Taliansko

Liek je schválený v členských štátoch Európskeho hospodárskeho priestoru
(EHP) pod nasledovnými názvami:

Holandsko: Doxorubicine Actavis 2 mg/ml
Belgicko Doxorubicin Actavis 2 mg/ml concentraat voor oplossing
voor infusie
Bulharsko Doxorubicin Actavis
Cyprus Doxorubicin Actavis
Česká republika Doxorubicin Actavis 2 mg/ml
Nemecko Doxorubicin-Actavis 2 mg/ml Konzentrat zur Herstellung einer
Infusionslösung ENR: 2184310
Dánsko Doxorubicin Actavis
Estónsko: Doxorubicin Actavis
Grécko Doxorubicin / Actavis
Španielsko Doxorubicina Actavis 2 mg/ml concentrado para solución para
perfusión EFG
Fínsko Doxorubicin Actavis 2mg/ml infuusiokonsentraatti,
liuosta varten
Írsko Doxorubicin 2 mg/ml Concentrate for Solution for
Infusion
Island Doxorubicin Actavis
Taliansko Doxorubicina Actavis PTC
Litva Doxorubicin Actavis 2 mg/ml koncentratas infuziniam
tirpalui
Luxembursko Doxorubicin Actavis 2 mg / ml Solution ŕ diluer pour
perfusion
Lotyšsko Doxorubicin Actavis 2 mg/ml koncentr?ts inf?ziju š??duma
pagatavošanai
Malta Doxorubicin Actavis
Poľsko Doxorubicin Actavis
Portugalsko Doxorrubicina Actavis
Rumunsko Doxorubicina Actavis 2mg/ml concentrat pentru soluţie
perfuzabilă
Švédsko Doxorubicin Actavis
Slovenská republika Doxorubicin Actavis 2 mg/ml
Spojené kráľovstvo Doxorubicin Actavis 2mg/ml Concentrate for solution
for infusion


Táto písomná informácia pre používateľov bola naposledy schválená v
03/2012.



/(---------------------------------------------------------------------------/
/---------------------------------------/

Nasledujúca informácia je určená len pre lekárov a zdravotníckych
pracovníkov:


Doxorubicin Actavis 2 mg/ml infúzny koncentrát

Doxorubicín je silná cytotoxická látka, ktorá sa musí predpisovať,
pripravovať a podávať len zdravotníckymi pracovníkmi, ktorí boli školení
pre bezpečné používanie lieku. Pre odporúčania na dávkovanie a spôsob
podania pozri časť 4.2. súhrnu charakteristických vlastností lieku.
Nasledujúce pokyny sa musia dodržiavť pri manipulácii, príprave a
likvidácii doxorubicínu.

/Len na jednorazové použitie/

Príprava
1. Cytotoxické látky sa musia pripraviť na podanie iba pracovníkmi,
ktorí boli školení pre bezpečné zaobchádzanie s týmto liekom. Pozri
lokálne cytotoxické pokyny pred prípravou.
2. Gravidné ženy nesmú s týmto liekom pracovať.
3. Pracovníci musia pri zaobchádzaní s doxorubicínom používať ochranné
pomôcky: ochranné okuliare, ochranný plášť, rukavice na jedno použitie
a masky.
4. Všetky pomôcky použité pri podaní alebo čistení vrátane rukavíc sa
majú znehodnotiť ako vysoko rizikový odpad vysokoteplotným (700°C)
spopolnením.
5. Všetky čistiace pomôcky sa majú znehodnotiť tak, ako je odporúčané
vyššie.
6. Vždy si po odstránení rukavíc umyte ruky.

Nepoužívajte Doxorubicin Actavis, ak roztok nie je číry, červený a bez
mechanických nečistôt.

Kontaminácia
1. V prípade kontaktu s pokožkou alebo sliznicou sa má postihnuté miesto
dôkladne umyť mydlom a vodou alebo roztokom hydrogénuhličitanu sodného.
Vyhnite sa poškodeniu pokožky čistením hrubou kefou. Na liečbu
prechodného štípania kože sa môže použiť neutrálny krém.
2. V prípade kontaktu s očami vyvráťte očné viečko naruby a vyplachujte
postihnuté oko výdatným množstvom vody aspoň 15 minút alebo normálnym
0,9 % injekčným roztokom chloridu sodného (9 mg/ml). Následne
vyhľadajte lekárske ošetrenie.
3. V prípade rozliatia roztoku umyte zasiahnuté plochy pomocou 1 %
roztoku chlórnanu sodného alebo alebo fosfátového puferu (pH> 8), kým
sa roztok neodfarbí.Použite handričky/špongie uskladnené vo vyhradenom
priestore. Dvakrát opláchnite vodou. Všetky handričky umiestnite do
plastového vreca, vrece zapečaťte a potom spáľte.

Stabilita pred použitím
/Otvorené injekčné liekovky/: Chemická a fyzikálna stabilita bola preukázaná
po dobu 28 dní pri teplote 2-8°C. Z mikrobiologického hľadiska, ak spôsob
otvárania nevylučuje riziko mikrobiálnej kontaminácie, liek má byť použitý
okamžite. Pokiaľ nie je použitý okamžite, sú čas a podmienky uchovávania v
zodpovednosti užívateľa.

/Pripravené infúzne roztoky:/ Chemická a fyzikálna stabilita po nariedení
bola preukázaná pri teplote 2 °C až 8 °C a 25 °C, chránené pred svetlom,
pre:
- 24 hodín v 5% roztoku glukózy v PP fľaši na koncentráciu 1,25 mg/ml a
0,5 mg/ml
- 48 hodín v 0,9% roztoku chloridu sodného v PE fľaši na koncentráciu
1,25 mg/ml a 0,5 mg/ml.

Z mikrobiologického hľadiska sa má liek použiť ihneď. Ak sa nepoužije
ihneď, je za dodržanie podmienok uchovávania a času použiteľnosti
zodpovedný používateľ a roztok nemá byť uchovávaný dlhšie než 24 hodín pri
teplote 2 °C až 8 °C, pokiaľ sa riedenie nevykonalo v kontrolovaných
a validovaných aseptických podmienkach.

Čas uchovávania otvorenej injekčnej liekovky a rozriedeného infúzneho
roztoku nie sú aditívne.

Likvidácia
Nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku má byť zlikvidovaný v súlade s
národnými požiadavkami. Dodržujte pokyny pre manipuláciu s cytotoxickými
liekmi.

/Poznámka:/
Dávkovanie S-lipozomálneho doxorubicínu a (tradičného) doxorubicín ako je v
lieku Doxorubicin Actavis je rôzne. Tieto dve formulácie nemôže byť
vzájomne zamieňané.

Inkompatibility
Doxorubicín sa nesmie miešať s heparínom, keďže sa môže vytvoriť zrazenina
a nemá sa miešať s 5-fluóruracilom, pretože môže dôjsť k degradácii. Pri
dlhšom kontakte s akýmkoľvek roztokom so zásaditým pH dochádza k hydrolýze
liečiva a je potrebné sa tomuto vyhnúť.
Nevykonali sa štúdie kompatibility, preto sa tento liek nesmie miešať s
inými liekmi.

Súhrn charakteristických vlastnosti lieku



SÚHRN CHARAKTERISTICKÝCH VLASTNOSTÍ LIEKU


1. NÁZOV LIEKU

Doxorubicin Actavis 2 mg/ml
infúzny koncentrát

2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE LIEKU

1 ml obsahuje 2 mg doxorubicíniumhydrochloridu.

Jedna injekčná liekovka s objemom 5 ml obsahuje 10 mg
doxorubicíniumhydrochloridu.
Jedna injekčná liekovka s objemom 10 ml obsahuje 20 mg
doxorubicíniumhydrochloridu.
Jedna injekčná liekovka s objemom 25 ml obsahuje 50 mg
doxorubicíniumhydrochloridu.
Jedna injekčná liekovka s objemom 50 ml obsahuje 100 mg
doxorubicíniumhydrochloridu.
Jedna injekčná liekovka s objemom 75 ml obsahuje 150 mg
doxorubicíniumhydrochloridu.
Jedna injekčná liekovka s objemom 100 ml obsahuje 200 mg
doxorubicíniumhydrochloridu.

Pomocná látka: Sodík 3,54 mg v 1 ml koncentrátu (0,154 mmol/l).

Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.

3. LIEKOVÁ FORMA

Infúzny koncentrát
Číry červený roztok s pH 3 (2,8 – 3,2) a osmolaritou 286 mOsm/kg.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikácie

Doxorubicin Actavis je indikovaný na:

- liečbu malobunkového karcinómu pľúc (small-cell lung cancer, SCLC)
- liečbu karcinómu prsníka
- liečbu rekurentného karcinómu ovária
- intravezikálnu profylaxiu rekurencie superficiálneho karcinómu
močového mechúra po transuretrálnej resekcii (TUR)
- systémovú liečbu lokálne pokročilého alebo metastaického karcinómu
močového mechúra
- neoadjuvantnú a adjuvantnú liečbu osteosarkómu
- - liečbu pokročilého sarkómu mäkkých tkanív v dospelosti
- - liečbu Ewingovho sarkómu
- - liečbu Hodgkinovho lymfómu
- - liečbu vysoko malígneho Non-Hodgkinovho lymfómu
- - indukčnú a konsolidačnú liečbu akútnej lymfatickej leukémie
- - liečbu akútnej myeloblastickej leukémie
- - liečbu pokročilého mnohopočetného myelómu
- - liečbu pokročilého alebo recidivujúceho karcinómu endometria
- liečbu Wilmsovho nádoru (v II. štádiu u vysoko zhubných variantov; vo
všetkých pokročilých štádiách: III. – IV.)
- - liečbu pokročilého papilárneho/folikulárneho karcinómu štítnej
žľazy
- - liečbu anaplastického karcinómu štítnej žľazy
- - liečbu pokročilého neuroblastómu

Doxorubicín sa často používa v kombinovaných chemoterapeutických režimoch s
inými cytostatikami.

4.2 Dávkovanie a spôsob podávania

Liečba Doxorubicinom Actavis sa má začať pod dohľadom kvalifikovaného
lekára, ktorý má rozsiahle skúsenosti v cytostatickej liečbe. Pacienti
musia byť počas liečby tiež starostlivo a často monitorovaní (pozri šasť
4.4).

Z dôvodu rizika letálnej kardiomyopatie sa majú pred každou aplikáciou
zvážiť pre individuálneho pacienta riziká a prínosy.

Doxorubicín je určený len na intravenózne a intravezikálne podanie.

/Intravenózne podávanie:/
Doxorubicín sa môže podávať intravenózne ako bolus v priebehu niekoľkých
minút alebo ako krátka infúzia po dobu jednej hodiny, alebo ako kontinuálna
infúzia po dobu až 24 hodín (pozri bod 6.3). V monoterapii môže byť dávka
rozdelená a podávaná počas 2-3 po sebe idúcich dní. Roztok sa podáva formou
voľne tečúcej infúzie 9 mg/ml (0,9 %) roztoku chloridu sodného alebo 50
mg/ml (5 %) roztoku glukózy do veľkej žily s použitím kanyly v priebehu 2
až 15 minút. Tento postup minimalizuje riziko vzniku tromboflebitídy alebo
perivenóznej extravazácie, ktoré môžu viesť k závažnej lokálnej celulitíde,
vezikácie a nekróze tkaniva. Priame podanie intravenóznej injekcie sa
neodporúča vzhľadom na riziko extravazácie, ku ktorému môže dôjsť aj pri
správnej a ľahkej aspirácii krvi zo žily (pozri tiež časť 6.6).

Dávkovanie doxorubicínu závisí od dávkovacieho režimu, celkového stavu
a predchádzajúcej liečby pacienta. Dávkovacie schémy doxorubicínu sa môžu
líšiť podľa terapeutickej indikácie (napr. solídne nádory alebo akútne
leukémie), ako aj podľa konkrétnej liečebnej schémy (napr. monoterapia
alebo kombinovaná liečba s inými cytostatikami alebo časť
multidisciplinárneho prístupu s použitím kombinácie chemoterapie,
chirurgického zákroku a rádioterapie a hormonálnej liečby).

/Monoterapia/: Dávka sa zvyčajne vypočítava na základe plochy telesného
povrchu (mg/m2). Na tomto základe sa odporúča dávka 60-75 mg/m2 povrchu
tela každé tri týždne, ak sa doxorubicín podáva ako monoterapia.

/Kombinovaná liečba/: Ak je doxorubicín hydrochlorid podávaný v kombinácii s
inými protinádorovými liekmi s prekrývajúcou sa toxicitou, ako sú vysoké
dávky IV cyklofosfamidu alebo súvisiace antracyklínové zlúčeniny, ako
daunorubicín, idarubicín a / alebo epirubicín, dávka doxorubicínu sa má
znížiť na 30-60 mg/m2 každé 3-4 týždne.

Pre pacientov, ktorí nemôžu dostávať celú dávku (napr. v prípade
imunosupresie, vysokého veku), je alternatívne dávkovanie 15-
20 mg/m2 povrchu tela týždenne.

Odporúča sa neprekračovať celkovú kumulatívnu životnú dávku doxorubicínu
(vrátane príbuzných liečiv, ako je daunorubicín) 450-550 mg/m2 plochy
povrchu tela, aby sa zabránilo kardiomyopatii. Ak sú pacienti so súbežným
ochorením srdca ožarovaní v oblasti mediastína a/alebo srdca, pred liečbou
alkylujúcimi látkami alebo súbežnou liečbou potenciálne kardiotoxickými
látkami a u vysokorizikových pacientov (s arteriálnou hypertenziou
> 5 rokov, s predchádzajúcim koronárnym, valvulárnym poškodením alebo
poškodením myokardu, vo veku nad 70 rokov) sa nemá prekročiť maximálna
celková dávka 400 mg/m2 plochy povrchu tela a funkcia srdca sa má u týchto
pacientov sledovať (pozri časť 4.4).

/Porucha funkcie pečene/
V prípadoch zníženej funkcie pečene sa má dávka znížiť podľa nasledujúcej
tabuľky:

Bilirubín v sére Odporúčaná dávka
20 – 50 mikromol/l ˝ normálnej dávky
> 50-85 /mikromol/l Ľ normálnej dávky/

Doxorubicín je kontraindikovaný u pacientov so závažnou poruchou funkcie
pečene (>85 micromol/l) (pozri časť 4.3).

/Porucha funkcie obličiek/
V prípadoch renálnej insuficiencie s GFR menej ako 10 ml/min sa má podať
75 % vypočítanej dávky.

/Deti a dospievajúci/
S ohľadom na značné riziko kardiotoxicity doxorubicínu vyvolané v detstve,
má byť použitá určitá maximálna kumulatívna dávka závislá na veku mladých
pacientov. U detí (do 12 rokov) je zvyčajne považovaný za maximálnu
kumulatívnu dávkau 300 mg/m2, zatiaľ čo u dospievajúcich (nad 12 rokov) je
maximálna kumulatívna dávka nastavená na 450 mg/m2. Pre deti je maximálna
kumulatívna dávka stále neurčitá, ale predpokladá sa aj nižšia tolerancia.
Dávkovanie u detí sa má znížiť, pretože sú vystavené zvýšenému riziku
srdcovej toxicity, predovšetkým neskorej toxicity. Je potrebné očakávať
myelotoxicitu s najnižšími hodnotami na 10. až 14. deň od začiatku liečby.

/Obézni pacienti/
U obéznych pacientov bude možno potrebné zvážiť nižšiu úvodnú dávku alebo
predĺžený dávkovací interval (pozri časť 4.4).

/Intravezikálne podávanie:/
Doxorubicín sa môže podávať intravezikálnou instiláciou pri liečbe
superficiálneho karcinómu močového mechúra a na prevenciu relapsu po
transuretrálnej resekcii (T.U.R). Odporúčaná dávka pre intravezikálnu
liečbu superficiálneho karcinómu močového mechúra je 30-50 mg v 25-50 ml
fyziologického roztoku na instiláciu. Optimálna koncentrácia je približne
1 mg/ml. Roztok má zotrvať v močovom mechúre po dobu 1-2 hodín. Počas tohto
obdobia sa má pacient otáčať o 90° každých 15 minút. Pacienta je potrebné
upozorniť, aby neprijímal žiadne tekutiny v priebehu 12 hodín pred
instiláciou (to má znížiť tvorbu moču na približne 50 ml/hod), aby sa
zabránilo neželanému zriedeniu s močom. Instilácia sa môže zopakovať
s intervalom 1 týždeň až 1 mesiac v závislosti od toho, či je liečba
terapeutická alebo profylaktická.

/Poznámka/:
Dávkovanie S-lipozomálneho doxorubicínu a (tradičného) doxorubicínu
v Doxorubicine Atavis je rôzne. Tieto dve formulácie sa nemôže vzájomne
zamieňať.

4.3 Kontraindikácie

Precitlivenosť na liečivo alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok.
Precitlivenosť na iné antracyklíny alebo antracéndióny.

/Kontraindikácie pre intravenózne podávanie:/
. perzistentná myelosupresia alebo závažná
stomatitída, ktorá sa vyskytla počas
predchádzajúcej
cytotoxickej liečby a/alebo ožarovania
. celková infekcia
. závažná porucha funkcie pečene
. závažná arytmia, poškodená funkcia srdca,
predchádzajúci srdcový infarkt, akútne zápalové
srdcové ochorenie
. predchádzajúca liečba antracyklínmi
s maximálnymi kumulatívnymi dávkami
. zvýšená náchylnosť na krvácanie
. dojčenie

/Kontraindikácie pre intravezikálne podávanie:/
. invazívne tumory, ktoré prenikli močovým
mechúrom (za T1)
. infekcie močového traktu
. zápal močového mechúra
. problémy s katetrizáciou napr. uretrálna stenóza
. hematúria
. dojčenie

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Doxorubicin sa má podávať pod dozorom kvalifikovaného lekára so
skúsenosťami v používaní chemoterapeutických liekov.

Pred začiatkom liečby doxorubicínom sa pacienti majú zotaviť z akútnych
toxicít predchádzajúcej cytotoxickej liečby (ako je stomatitída,
neutropénia, trombocytopénia a celkové infekcie).

Pred začiatkom liečby doxorubicínom a počas nej sa odporúčajú nasledujúce
monitorovacie vyšetrenia (ako často sa budú vykonávať tieto vyšetrenia
závisí od celkového stavu, dávky a súbežnej liečby):
- rádiografia pľúc a hrudníka a EKG
- pravidelné sledovanie funkcie srdca (LVEF pomocou napr. EKG,
ultrazvukovej kardiografie a MUGA snímku)
- denná kontrola zmien sliznice v ústnej dutine a hltane
- krvné testy: hematokrit, krvné doštičky, diferenciálny počet bielych
krviniek, AST, ALT, LDH, bilirubín, kyselina močová.

/Kontrola liečby/
Pred začatím liečby sa odporúča stanoviť funkciu pečene pomocou konvenčných
testov, ako AST, ALT, ALP a bilirubín, rovnako ako funkciu obličiek.

/Kontrola funkcie ľavej komory/
Analýza LVEF pomocou ultrazvuku alebo scintigrafie srdca sa má vykonať s
cieľom optimalizovať srdcový stav pacienta. Táto kontrola sa má vykonať
pred začatím liečby a po každej akumulovanej dávke vo výške približne 100
mg/m˛.

/Funkcia srdca/
Kardiotoxicita je rizikom liečby antracyklínmi. Môže sa prejaviť skorými
(t.j. akútnymi) alebo neskorými (t.j. po nejakom čase) príhodami.

/Skoré (akútne) príhody:/ Skorá kardiotoxicita doxorubicínu sa skladá
prevažne zo sínusovej tachykardie a/alebo abnormalít EKG, ako nešpecifické
zmeny vlny ST – T. Tiež boli hlásené tachyarytmie, vrátane predčasných
komorových kontrakcií a komorovej tachykardie, bradykardie, rovnako aj
atrioventrikulárna a ramienková blokáda. Tieto príznaky zvyčajne naznačujú
akútnu prechodnú toxicitu. Sploštenie a rozšírenie QRS-komplexu mimo
referenčného rozpätia môže naznačovať kardiomyopatiu indukovanú
doxorubicíniumchloridom. U pacientov s normálnou východiskovou hodnotou
LVEF (= 50 %) obyčajne 10 % pokles absolútnej hodnoty alebo pokles pod prah
50 % indikuje srdcovú dysfunkciu. V takomto prípade je potrebné liečbu
doxorubicíniumchloridom starostlivo zvážiť.

/Neskoré ( oneskorené) príhody./ Oneskorená kardiotoxicita sa zvyčajne
vyvinie neskôr v priebehu liečby doxorubicínom alebo v priebehu 2 až 3
mesiacov po ukončení liečby, avšak boli tiež zaznamenané aj neskoršie
udalosti, niekoľko mesiacov až rokov po skončení liečby. Oneskorená
kardiomyopatia sa prejavuje zníženou ejekčnou frakciou ľavej komory (LVEF)
a/alebo znakmi a príznakmi kongestívneho srdcového zlyhania (CHF), ako je
dyspnoe, pľúcny edém, dependentný edém, kadiomegália a hepatomegália,
oligúria, ascites, pleurálny výpotok a galopový rytmus. Boli tiež
zaznamenané subakútne účinky, ako je perikarditída/myokarditída.
Najzávažnejšou formou kardiomyopatie vyvolanej antracyklínom je život
ohrozujúce CHF a predstavuje toxicitu liečiva, ktorá obmedzuje kumulatívnu
dávku.

Funkcia srdca sa má hodnotiť pred začatím liečby doxorubicínom a musí sa
sledovať v priebehu liečby na minimalizáciu rizika spôsobujúceho závažnú
srdcovú poruchu. Riziko sa môže znížiť pravidelným sledovaním LVEF počas
liečby s okamžitým vysadením doxorubicínu pri prvom prejave poruchy
funkcie. Vhodnou kvantitatívnou metódou opakovaného hodnotenia funkcie
srdca (hodnotenie LVEF) je viacvstupová rádionuklidová angiografia (MUGA)
alebo echokardiografia (ECHO). Odporúča sa vyhodnotenie východiskovej
funkcie srdca pomocou EKG a MUGA snímku alebo ECHO, najmä u pacientov s
rizikovými faktormi pre zvýšenú kardiotoxicitu. MUGA alebo ECHO vyšetrenia
LVEF sa majú vykonávať opakovane, hlavne pri vyšších, kumulatívnych dávkach
antracyklínov. Počas celej doby sledovania sa má používať rovnaká technika
vyšetrovania.

Pravdepodobnosť rozvoja CHF, odhadovaná na približne 1 % až 2 % pri
kumulatívnej dávke 300 mg/m2, sa pomaly zvyšuje až do celkovej kumulatívnej
dávky 450-550 mg/m2. Riziko rozvoja CHF sa potom prudko zvyšuje
a neodporúča sa prekračovať maximálnu kumulatívnu dávku 550 mg/m2. Ak má
pacient iné potenciálne rizikové faktory kardiotoxicity (kardiovaskulárne
ochorenie v anamnéze, predchádzajúca liečba s inými antracyklínmi alebo
antracéndiónmi, predchádzajúca alebo súbežná rádioterapia
mediastiálnej/perikardiálnej oblasti a súbežné používanie liekov, ktoré sú
schopné potláčať kontraktilitu srdca, vrátane cyklofosfamidu a 5-
fluóruracilu), môže sa objaviť kardiotoxicita v súvislosti s doxorubicínom
pri nízkych kumulatívnych dávkach a funkcia srdca sa má starostlivo
sledovať.

Je pravdepodobné, že toxicita doxorubicínu a iných antracyklínov alebo
antracéndiónov je aditívna.

/Funkcia pečene/
Hlavnou cestou eliminácie doxorubicínu je hepatobiliárny systém. Pred
liečbou doxorubicínom a počas nej sa má vyhodnotiť celková hladina
bilirubínu v sére. U pacientov so zvýšenou hladinou bilirubínu môže dôjsť
ku spomaleniu klírensu lieku a zvýšeniu celkovej toxicity. U týchto
pacientov sa odporúčajú nižšie dávky (pozri časť 4.2). Pacientom so
závažnou poruchou funkcie pečene sa doxorubicín nemá podávať (pozri časť
4.3).

/Gastrointestinálne poruchy/
Odporúča sa profylaxia antiemetikami.
Doxorubicín sa nemá používať v prítomnosti zápalu, ulcerácie alebo hnačky.

/Hematologická toxicita/
Doxorubicín môže vyvolať myelosupresiu (pozri časť 4.8). V prípade závažnej
myelosupresie, sa nesmie doxorubicín používať; je nutné zníženie dávky
alebo oneskorenie podávania.
Musí byť prijaté opatrenia, aby bolo možné rýchlo a efektívne liečiť
závažné infekcie a / alebo epizódy krvácania. Existujúce infekcie majú byť
liečené pred začatím liečby doxorubicínom.
Hematologické profily sa majú posúdiť pred každým cyklom liečby
doxorubicínom a počas neho, vrátane diferenciálneho počtu bielych krviniek
(white blood cell, WBC). Reverzibilná leukopénia a/alebo granulocytopénia
(neutropénia) závislá od dávky je prevažujúcim prejavom hematologickej
toxicity doxorubicínu a je najčastejšou akútnou toxicitou limitujúcou dávku
tohto lieku. Leukopénia a neutropénia zvyčajne dosahuje svoje maximum medzi
10 a 14 dňom po podaní lieku. Počet WBC/neutrofilov sa vo väčšine prípadov
vráti k normálnym hodnotám do 21 dní. Keď sa krvné hodnoty nevracajú k
normálym hodnotám, má sa zvážiť zníženie dávky alebo predĺženie
dávkovacieho intervalu. Môže sa tiež vyskytnúť trombocytopénia a anémia.
Medzi klinické následky závažnej myelosupresie patrí horúčka, infekcie,
sepsa/septikémia, septický šok, krvácanie, hypoxia tkaniva alebo úmrtie.

/Sekundárna leukémia/
Sekundárna leukémia s preleukemickou fázou alebo bez nej sa zaznamenala u
pacientov liečených antracyklínmi. Sekundárna leukémia sa častejšie
vyskytuje v prípadoch, keď sa tieto lieky podávajú v kombinácii s
cytostatikami poškodzujúcimi DNA, keď sa predtým pacienti intenzívne
liečili cytostatikami alebo ak sa dávky antracyklínov stupňovali. Obdobie
latencie týchto lekeukémií môže trvať 1 až 3 roky.

/Syndróm rozpadu nádoru/
Doxorubicín môže spôsobiť hyperurikémiu ako následok extenzívneho
purínového katabolizmu, ktorý sprevádza rýchly rozpad nádorových buniek
indukovaný podaním lieku (syndróm rozpadu nádoru) (pozri časť 4.8). Po
zahájení liečby sa majú sledovať sérové hladiny kyseliny močovej, draslíka,
fosforečnanu vápenatého a kreatinínu. Možné komplikácie sprevádzajúce
rozpad nádoru môže minimalizovať hydratácia, alkalizácia moču a
profylaktické podanie alopurinolu ako prevencia hyperurikémie.

/Karcinogenita, mutagenita a poruchy fertility/
Doxorubicín bol genotoxický a mutagénny v testoch /in vitro/ a /in vivo/ a môže
spôsobovať neplodnosť (pozri časť 4.6 a 5.3).

/Intravezikálne podanie/
Intravezikálne podávanie doxorubicínu môže vyvolať symptómy chemickej
cystitídy (t.j. dyzúria, časté močenie, noktúria, strangúria, hematúria,
nekróza steny močového mechúra).
Špeciálna pozornosť sa vyžaduje pri problémoch s katetrizáciou (t.j.
uretrálna obštrukcia spôsobená preniknutím intravezikulárneho tumoru).
Intravezikálne podávanie je kontraindikované pri tumoroch, ktoré prenikli
močovým mechúrom (za T1).
Intravezikálny spôsob podávania sa nemá skúšať u pacientov s invazívnymi
tumormi, ktoré prenikli stenou močového mechúra, s infekciami močového
traktu, so zápalovými ochoreniami močového mechúra.

/Rádioterapia/
Zvláštna opatrnosť je záväzná u pacientov, ktorí predtým podstúpili
rádioterapiu, podstupujú rádioterapiu súbežne alebo sa chystajú na
rádioterapiu. Títo pacienti sú vystavení špeciálnemu riziku lokálnych
reakcií v ožarovanej oblasti (fenomén návratu reakcie) pri používaní
doxorubicínu. V tejto súvislosti bola zaznamenaná závažná, niekedy fatálna,
hepatotoxicita (poškodenie pečene). Predchádzajúce ožarovanie mediastína
zvyšuje kardiotoxicitu doxorubicínu. Kumulatívna dávka 400 mg/m2 sa nesmie
prekročiť obzvlášť v tomto prípade.

/Liečba rakoviny/
Doxorubicín môže potenciovať toxicitu inej liečby rakoviny. Boli hlásené
exacerbácia hemoragickej cystitídy vyvolanej cyklofosfamidom a zvýšenie
hepatotoxicity 6-merkaptopurínu.
Rovnako ako u iných cytostatík sa v súvislosti s použitím doxorubicínu
hlásili tromboflebitída a trombembolické javy, vrátane pľúcnej embólie (v
niektorých prípadoch fatálnej) (pozri časť 4.8).

/Vakcíny/
Vakcíny sa neodporúčajú (pozri časť 4.5). V priebehu liečby
doxorubicíniumhydrochloridom sa majú pacienti vyvarovať kontaktu s osobami,
ktoré boli nedávno očkované proti detskej obrne.

/Ostatné/
Systémový klírens doxorubicínu je znížený u obéznych pacientov (t.j. > 130
% ideálnej telesnej hmotnosti) (pozri časť 4.2).

Pacientov treba informovať, že moč môže mať červenkastú farbu, predovšetkým
v prvej vzorke po podaní, ale aj o tom, že to nie je dôvod na obavy.

Pichanie alebo pálenie v mieste podania môže signalizovať malú mieru
extravazácie. Ak je podozrenie na extravazáciu alebo dôjde k extravazácii,
injekcia sa má prerušiť a znova podať do inej krvnej cievy. Ochladzovanie
miesta počas 24 hodín môže nepríjemné pocity zmierniť. Pacienta treba
starostlivo sledovať počas niekoľkých týždňov. Môžu byť nevyhnutné
chirurgické opatrenia (pozri časť 4.8).

Doxorubicin Actavis obsahuje 3,54 mg (<1 mmol) sodíka v 1 ml koncentrátu.
Je to nutné vziať do úvahy u pacientov, ktorí sú na diéte s kontrolovaným
príjmom sodíka.

4.5 Liekové a iné interakcie

Kardiotoxicita doxorubicínu sa zosilňuje predchádzajúcim alebo súbežným
použitím iných antracyklínov alebo iných potenciálne kardiotoxických liekov
(napr. 5-fluóruracil, cyklofosfamid alebo paklitaxel) alebo liekov
ovplyvňujúcich funkciu srdca (ako antagonisti vápnika). Ak sa doxorubicín
používa spolu s vyššie uvedenými látkami, funkcia srdca sa musí dôkladne
monitorovať.

Použitie trastuzumabu v kombinácii s antracyklínmi (ako je doxorubicín) je
spojené s vysokým rizikom kardiotoxicity. Trastuzumab a antracyklíny sa
zatiaľ okrem dobre kontrolovaných klinických štúdií, v ktorý sa funkcia
srdca monitoruje, nemajú používať v kombinácii. Ak sa antracyklíny použijú
po ukončení liečby trastuzumabom, môže dôjsť k zvýšeniu rizika
kardiotoxicity. Ak je to možné, interval od konca liečby trastuzumabom do
začiatku liečby antracyklínmi má byť dostatočne dlhý (až 22 týždňov). Je
nevyhnutné starostlivé monitorovanie srdcovej funkcie.

Liečba liekmi ovplyvňujúcimi funkciu kostnej drene (napr. cytostatiká,
sulfónamidy, chloramfenikol, fenytoín, amidopyrinové deriváty,
antiretrovirálne lieky) môže viesť k ťažkým hematopoetickým poruchám. V
prípade potreby sa musí zmeniť dávkovanie doxorubicínu. Toxické účinky
liečby doxorubicínom sa môžu zvýšiť v kombinácii s inými cytostatikami
(napr. cytarabín, cisplatina, cyklofosfamid).

Hepatotoxicitu doxorubicínu môžu zvýšiť ďalšie hepatotoxické liečebné
prostriedky (napr. 6-merkaptopurín).

Doxorubicín podlieha metabolizmu prostredníctvom cytochrómu P450 (CYP450)
a je substrátom pre Pgp transportér. Súbežné podávanie inhibítorov CYP450
a/alebo Pgp môže spôsobiť zvýšenie plazmatických koncentrácií doxorubicínu
a tým zvýšiť toxicitu. Naopak súbežné podávanie induktorov CYP450, ako je
rifampicín a barbituráty, môže znížiť plazmatické koncentrácie doxorubicínu
a znížiť účinnosť.

Cyklosporín, inhibítor CYP3A4 a Pgp, zvýšil AUC doxorubicínu o 55 % a
doxorubicinolu o 350 %. Pre túto kombináciu sa odporúča 40% zníženie dávky
doxorubicínu. Cimetidín tiež znižoval plazmatický klírens a zvyšoval AUC
doxorubicínu.

Keď sa paklitaxel podá krátko pred doxorubicínom, môže znížiť klírens a
zvýšiť plazmatické koncentrácie doxorubicínu. Niektoré údaje naznačujú, že
táto interakcia je menej výrazná, ak sa doxorubicín podá pred paklitaxelom.

Absorpcia antikonvulzív (napr. karbamazepínu, fenytoínu, valproátu) je
znížená, ak sa podáva v kombinácii s doxorubicínom.
Po súbežnom podaní doxorubicínu a ritonaviru sa hlásili zvýšené
koncentrácie doxorubicínu v sére.

Toxické účinky liečby doxorubicínom sa môžu zvýšiť v kombinácii s inými
cytostatikami (napr. cytarabínom, cisplatinou, cyklofosfamidom). Nekrózy
hrubého čreva s masívnou hemorágiou a závažné infekcie v súvislosti
s kombinovanou liečbou s cytarabínom.

Klozapín môže zvýšiť riziko a závažnosť hematologickej toxicity
doxorubicínu.

Počas liečby doxorubicínom sa môže vyskytnúť výrazná nefrotoxicita
amfotericínu B.

Keďže sa doxorubicín rýchlo metabolizuje a eliminuje prevažne biliárnym
systémom, súbežné podanie známych hepatotoxických chemoterapeutík (napr.
merkaptopurínu, metotrexátu, streptozocínu) môže potenciálne zvýšiť
toxicitu doxorubicínu ako dôsledok zníženého hepatálneho klírens lieku.
Dávkovanie doxorubicínu je nutné upraviť, ak je nevyhnutná súbežná liečba
hepatotoxickými liekmi.

Doxorubicín je silná, rádiosenzitujúca látka („radiosenzitizér“) a ním
vyvolaný recall fenomén môže byť život ohrozujúci. Akákoľvek
predchádzajúca, súbežná alebo následná rádioterapia môže zvýšiť
hepatotoxicitu alebo kardiotoxicitu doxorubicínu. To platí aj pre súbežné
liečby kardiotoxickými alebo hepatotoxickými liekmi.

Doxorubicín môže vyvolať exacerbácie hemoragickej cystitídy spôsobenej
predchádzajúcou liečbou cyklofosfamidom.

Liečba doxorubicínom môže viesť k zvýšeniu sérovej kyseliny močovej,
a preto môže byť nevyhnutná úprava dávky liečiv znižujúcich hladinu
kyseliny močovej.

Doxorubicín môže znížiť biologickú dostupnosť perorálneho digoxínu.

Počas liečby doxorubicínom pacienti nemajú byť aktívne očkovaní a tiež sa
majú vyvarovať kontaktu s osobami nedávno očkovanými proti detskej obrne.

Doxorubicín sa viaže na heparín a 5-FU. Sú preto možné zrazeniny a strata
účinku oboch látok. Pozri časť 6.2 pre viac informácií.

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

/Ženy vo fertilnom veku/
Doxorubicín bol genotoxický a mutagénny v /in vitro/ a /in vivo/ testoch (pozri
časť 5.3).

/Antikoncepcia u mužov a žien/
Muži a ženy, ktorí sú sexuálne aktívni a podstupujú liečbu doxorubicínom,
majú používať účinné antikoncepčné metódy. Muži a ženy majú používať účinnú
antikoncepciu až do 6 mesiacov po ukončení liečby.

/Gravidita/
Doxorubicín sa nemá podávať počas gravidity. Vo všeobecnosti sa majú
cytostatiká podávať počas gravidity len v prípade striktnej indikácie
a v prípade, ak prínos pre matku prevýši možné riziká pre plod. V štúdiách
na zvieratách preukázal doxorubicín embryo-, feto- a teratogénne účinky
(pozri časť 5.3).

/Laktácia/
Zaznamenalo sa, že doxorubicín sa vylučuje do materského mlieka u ľudí.
Riziko pre dojčené dieťa nemožno vylúčiť. Počas liečby doxorubicínom sa má
dojčenie prerušiť (pozri časť 4.3).

/Fertilita/
U žien môže doxorubicín zapríčiniť neplodnosť v čase podania lieku.
Doxorubicín môže spôsobiť amenoreu (pozri časť 4.8). Ovulácia a menštruácia
sa dostaví po ukončení liečby, niekedy však môže dôjsť k predčasnej
menopauze.
Doxorubicín je mutagénny a môže spôsobiť poškodenie chromozómov ľudských
spermií. Oligospermia alebo azoospermia môžu byť trvalé, avšak, v
niektorých prípadoch bol hlásený návrat počtu spermií na normospermickú
úroveň. K tomu môže dôjsť aj niekoľko rokov po ukončení liečby.

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Z dôvodu častého výskytu nauzey a vracania sa treba vyhýbať vedeniu vozidla
a obsluhe strojov.

4.8 Nežiaduce účinky

Liečba doxorubicínom často spôsobuje nežiaduce účinky a niektoré z týchto
účinkov sú dostatočne závažné na to, aby bol pacient starostlivo sledovaný.
Frekvencia a typ nežiaducich účinkov sú ovplyvnené rýchlosťou podávania
a dávkovaním. Supresia kostnej drene je akútny nežiaduci účinok obmedzujúci
dávku, je však väčšinou dočasný. Klinické následky toxicity kostnej
drene/hematologickej toxicity doxorubicínu môžu byť horúčka, infekcie,
sepsa/septikémia, septický šok, hemorágie, tkanivová hypoxia alebo úmrtie.
Nauzea a vracanie rovnako ako alopécia sa pozorovali takmer u všetkých
pacientov.

Intravezikálne podanie môže spôsobiť nasledujúce nežiaduce účinky:
hematúria, podráždenie močového mechúra a močovej trubice, strangúria a
polakizúria. Tieto reakcie sú obvykle stredne závažné a krátkeho trvania.
Intravezikálne podanie doxorubicínu môžu niekedy spôsobovať hemoragickú
cystitídu, čo môže spôsobiť zníženie kapacity močového mechúra.

Extravazácia môže viesť k ťažkej celulitíde, tvorbe pľuzgierov,
tromboflebitíde, lymfangitídes a lokálnemu odumretiu tkaniva, ktoré si môžu
vyžadovať chirurgický zákrok (vrátane kožných štepov).

/Odhad frekvencie výskytu/: veľmi časté (? 1/10), časté (? 1/100 až < 1/10),
menej časté (? 1/1 000 až < 1/100), zriedkavé (? 1/10 000 až < 1/1 000),
veľmi zriedkavé (< 1/10 000), neznáme (z dostupných údajov).

| |Veľmi |Časté |Menej |Zriedkavé|Veľmi |Neznáme |
| |časté | |časté | |zriedkav| |
| | | | | |é | |
|Infekcie a | |Sepsa, | | | | |
| | |septikémi| | | | |
|nákazy | |a | | | | |
|Benígne | | |akútna |sekundárn| | |
|a malígne | | |lymfocyti|a | | |
|nádory | | |cká |leukémia | | |
|vrátane | | |leukémia,|pri | | |
|nešpecifiko| | | |kombináci| | |
|vaných | | |akútna |i | | |
|novotvarov | | |myeloická|s cytosta| | |
|(cysty | | | |ti-kami, | | |
|a polypy) | | |leukémia |ktoré | | |
| | | | |poškodzuj| | |
| | | | |ú DNA | | |
| | | | |(pozri | | |
| | | | |časť | | |
| | | | |4.4), | | |
| | | | |syndróm | | |
| | | | |lýzy | | |
| | | | |tumoru | | |
|Poruchy |myelosupr| | | | | |
|krvi a |e-sia | | | | | |
|lymfatickéh|vrátane | | | | | |
|o systému |leukopéni| | | | | |
| |e, | | | | | |
| |neutropén| | | | | |
| |ie, | | | | | |
| |trombocy-| | | | | |
| | | | | | | |
| |topénie, | | | | | |
| |anémie *)| | | | | |
|Poruchy | | | |anafylak-| | |
|imunitného | | | |tické | | |
|systému | | | |reakcie | | |
|Poruchy | | | | |návaly | |
|endokrinnéh| | | | |horúčavy| |
|o systému | | | | | | |
|Poruchy oka| | | |zápal | |zvýšené |
| | | | |spojiviek| |slzenie |
|Poruchy |kardioto-|život | | |nešpeci-| |
|srdca |xicita |ohrozujúc| | |fické | |
|a srdcovej |) |e | | |zmeny na| |
|činnosti | |kongestív| | |EKG (ST | |
| | |na | | |zmeny, | |
| | |(dilatatí| | |nízke | |
| | |vna) | | |napätie,| |
| | |kardio-my| | |dlhé | |
| | |opatia | | |interval| |
| | |(po | | |y QT), | |
| | |kumulatív| | |ojedinel| |
| | |nej dávke| | |é | |
| | |550 mg / | | |prípady | |
| | |m˛), | | |život | |
| | |sínusová | | |ohrozujú| |
| | |tachykard| | |-cich | |
| | |ia, | | |arytmií,| |
| | |komorová | | |akútne | |
| | |tachykard| | |zlyhanie| |
| | |ia, | | |ľavej | |
| | |tachyaryt| | |komory | |
| | |mia, | | |srdca, | |
| | |supra-ven| | |perikard| |
| | |trikulár-| | |i-tída, | |
| | |ne | | |fatálne | |
| | |a ventri-| | |peri-kar| |
| | |kulárne | | |ditídy, | |
| | |extrasyst| | |syndróm | |
| | |oly, | | |myokar-d| |
| | |bradykard| | |itídy, | |
| | |ia, | | |atrio- | |
| | |arytmia; | | |ventriku| |
| | |asympto-m| | |-lárny | |
| | |atické | | |blok, | |
| | |zníženie | | |blok | |
| | |ejekčnej | | |ramienka| |
| | |frakcie | | | | |
| | |ľavej | | | | |
| | |komory | | | | |
|Poruchy | |hemorágia|flebitída| |tromb-em| |
|ciev | | | | |bólia | |
|Poruchy |gastroint|anorexia |krvácanie| |hyperpig| |
|gastrointes|es-tináln| |do | |-mentáci| |
|tinálneho |e poruchy| |gastroint| |e ústnej| |
|traktu |*) | |es-tináln| |sliznice| |
| |hnačka, | |eho | | | |
| |nevoľnosť| |traktu, | | | |
| |, | |môžu sa | | | |
| |vracanie,| |objaviť | | | |
| |zápal | |vredy na | | | |
| |slizníc, | |sliznici | | | |
| |stomatití| |úst, | | | |
| |da, zápal| |hltana, | | | |
| |pažeráka | |pažeráka | | | |
| | | |a gastroi| | | |
| | | |n-testiná| | | |
| | | |l-neho | | | |
| | | |traktu, | | | |
| | | |v kombi-n| | | |
| | | |ácii | | | |
| | | |s cytarab| | | |
| | | |í-nom | | | |
| | | |boli | | | |
| | | |hlásené | | | |
| | | |vredy a | | | |
| | | |nekrózy | | | |
| | | |hrubého | | | |
| | | |čreva, | | | |
| | | |najmä | | | |
| | | |slepého | | | |
| | | |čreva | | | |
| | | |(pozri | | | |
| | | |časť 4.5)| | | |
| | | | | | | |
|Poruchy | | | | | |broncho-s|
|dýchacej | | | | | |pazmus, |
|sústavy, | | | | | |radiačná |
|hrudníka a | | | | | |pneumoni-|
|mediastína | | | | | |tída |
|Poruchy |alopécia |reakcia | |urtikária|akrálny |aktinická|
|kože a |(závislá |z precitl| |, |erytém, |keratóza |
|podkožného |od dávky |ive-nosti| |exantém, |pľuzgier| |
|tkaniva |a vo |v oblasti| |hyperpig-|e, | |
| |väčšine | | |mentácia |palmo-pl| |
| |prípadov |ožiarenia| | |antárna | |
| |reverzibi| | |kože a |erytro-d| |
| |lná), |(radiatio| |nechtov, |yzestézi| |
| |sčervenan|n recall | |onycholýz|a | |
| |ie, |fenomén),| |a, | | |
| |foto-senz| | |extravazá| | |
| |ibilizá-c|svrbenie | |cia (môže| | |
| |ia | | |viesť k | | |
| | | | |ťažkej | | |
| | | | |celulitíd| | |
| | | | |e, tvorba| | |
| | | | |pľuzgiero| | |
| | | | |v, | | |
| | | | |trombofle| | |
| | | | |-bitída, | | |
| | | | |lymfangit| | |
| | | | |ída | | |
| | | | |miestne | | |
| | | | |odumretie| | |
| | | | |tkaniva) | | |
|Poruchy | | | | | |artralgia|
|kostrovej | | | | | | |
|a svalovej | | | | | | |
|sústavy | | | | | | |
|a spojivové| | | | | | |
|ho tkaniva | | | | | | |
|Poruchy |červené |dyzúria | | |akútne | |
|obličiek a |sfarbenie|chemická | | |zlyhanie| |
|močových |moču |cystitída| | |obličiek| |
|ciest | |po | | |(ojedine| |
| | |intravezi| | |-le), | |
| | |-kálnom | | |hyperuri| |
| | |podaní (s| | |-kémia a| |
| | |dysuric-k| | |následná| |
| | |ými | | |nefropat| |
| | |probléma-| | |ia | |
| | |mi, ako | | |kyseliny| |
| | |je | | |močovej | |
| | |podrážde-| | |ako | |
| | |nie | | |následok| |
| | |močového | | |masívne-| |
| | |mechúra, | | |ho | |
| | |močovej | | |rozpadu | |
| | |trubice | | |nádoru | |
| | |podrážde-| | | | |
| | |nie, | | | | |
| | |dyzúria, | | | | |
| | |stranguri| | | | |
| | |a, | | | | |
| | |polakizúr| | | | |
| | |ia, | | | | |
| | |hematúria| | | | |
| | |, | | | | |
| | |vezikulár| | | | |
| | |ne kŕče, | | | | |
| | |hemoragic| | | | |
| | |-ká | | | | |
| | |cystitída| | | | |
| | |) | | | | |
|Poruchy | | | | |amenorea| |
|reprodukčné| | | | |, | |
|ho systému | | | | |oligospe| |
|a prsníkov | | | | |r-mia, | |
| | | | | |azoosper| |
| | | | | |-mia | |
|Celkové |horúčka | |dehydratá|svalový | |malátnosť|
|poruchy a | | |-cia |tras, | |/ |
|reakcie | | | |závraty; | |slabosť |
|v mieste | | | |reakcie v| | |
|podania | | | |mieste | | |
| | | | |vpichu | | |
| | | | |(miestne | | |
| | | | |erytema-t| | |
| | | | |ózne | | |
| | | | |reakcie | | |
| | | | |pozdĺž | | |
| | | | |žily, | | |
| | | | |bolesť, | | |
| | | | |zápal | | |
| | | | |žíl, | | |
| | | | |fleboskle| | |
| | | | |-róza) | | |
|Poruchy | | | | | |hepatoto-|
|pečene | | | | | |xicita, |
|a žlčových | | | | | |(niekedy |
|ciest | | | | | |s precho-|
| | | | | | |dom do |
| | | | | | |cirhózy) |
| | | | | | |prechodné|
| | | | | | |zvýšenie |
| | | | | | |hladín |
| | | | | | |pečeňovýc|
| | | | | | |h enzýmov|
|Chirurgické| | | | | |poškodeni|
|a liečebné | | | | | |e |
|postupy | | | | | |z ožiaren|
| | | | | | |ia |
| | | | | | |(koža, |
| | | | | | |pľúca, |
| | | | | | |pažerák, |
| | | | | | |gastroint|
| | | | | | |es-tináln|
| | | | | | |eho |
| | | | | | |traktu, |
| | | | | | |srdca), |
| | | | | | |ktorý je |
| | | | | | |už po |
| | | | | | |liečení, |
| | | | | | |sa môže |
| | | | | | |objaviť |
| | | | | | |po podaní|
| | | | | | |doxorubic|
| | | | | | |í-nu |

*) Útlm kostnej drene je jedným z dávku obmedzujúcich nežiaducich účinkov a
môže byť závažný. Prejavuje sa hlavne v poklese počtu leukocytov.
Leukopénia sa zistila u takmer 75% pacientov s dostatočnou rezervou kostnej
drene, ktorí boli liečení 60 mg / m˛ BSA každých 21 dní. Aj keď menej
často, boli tiež hlásené trombocytopénia, neutropénia a anémia.
Superinfekcie (veľmi časté) a rovnako tak krvácanie boli pozorované v
súvislosti s výskytom útlmu kostnej drene. Myelosupresia zvyčajne vrcholí
10 až 14 dní po podaní doxorubicínu a pominie vo väčšine prípadov medzi 21.
a 28. dňom. Ak sa objaví, trombocytopénia alebo anémia sa vyskytuje v
rovnakom období, ale je zvyčajne menej závažná. (pozri časť 4.4).

) Doxorubicín je kardiotoxický. Riziko, že sa prejavia kardiotoxické
vedľajšie účinky, je zvýšené počas a po rádioterapii v oblasti mediastína,
po predliečení potenciálne kardiotoxickými liekmi (napr. antracyklíny,
cyklofosfamid), a u starších pacientov (nad 60 rokov) a u pacientov
s arteriálnou hypertenziou. (pozri časť 4.4).
Kardiotoxické účinky doxorubicínu sa môže prejaviť v dvoch typoch:

/Akútny typ/
Akútny typ nežiaducich účinkov sa vyskytuje najčastejšie počas prvých 24 až
48 hodín po začatí liečby, nie sú závislé na dávke a sú charakterizované
nasledovnými príznakmi: dočasná arytmia (časté), a to najmä sínusová
tachykardia (časté), a supraventrikulárne a ventrikulárne extrasystoly. Sú
(veľmi zriedkvo), charakterizované nešpecifickými zmenami EKG (ST zmeny,
nízke napätie a dlhé intervaly QT).
Tieto zmeny sú väčšinou reverzibilné a ich výskyt nie je kontraindikáciou
pre opakované použitie doxorubicínu. Avšak život ohrozujúce arytmie sa môžu
objaviť počas alebo niekoľko hodín po užití doxorubicínu, v ojedinelých
prípadoch bolo hlásené akútne zlyhanie ľavej komory srdca, perikarditída
alebo fatálny syndróm perikardi- myokarditídy.

/Oneskorený typ/
Oneskorený typ nežiaducich účinkov sú prejavy na dávke závislej
kumulatívnej toxicity, ktorá je obvykle ireverzibilná a často aj život
ohrozujúca. Tie sa často prejavujú ako kongestívna (dilatatívna)
kardiomyopatia sa známkami zlyhania ľavej komory počas niekoľkých mesiacov
po ukončení liečby. Kardiotoxicita sa však môže prejaviť prvýkrát až o
niekoľko rokov po ukončení liečby, jej výskyt sa zvyšuje s celkovou
kumulatívnou dávkou. (pozri časť 4.4).

*) Emetogénny potenciál doxorubicín je vysoký, pomerne ťažká nevoľnosť a
vracanie sa vyskytujú asi u 80% pacientov v prvý deň liečby, ale i neskôr.
(pozri časť 4.4).

4.9 Predávkovanie

Akútne predávkovanie doxorubicínom môže viesť myelosupresii (hlavne k
leukopénii a trombocytopénii), väčšinou 10 – 14 dní po predávkovaní,
gastrointestinálnym toxickým následkom (predovšetkým k mukozitíde) a
akútnym kardiálnym zmenám, ktoré sa môžu vyskytnúť v priebehu 24 hodín.
Liečba zahŕňa podávanie intravenóznych antibiotík, transfúziu granulocytov
a trombocytov a liečbu gastrointestinálnych a kardiálnych následkov. Má sa
zvážiť presun pacienta do sterilného prostredia a podávanie
hematopoetických rastových faktorov.

Jednorazové dávky 250 mg a 500 mg doxorubicínu sa preukázali ako smrteľné.

Chronické predávkovanie s kumulatívnou dávkou prekračujúcou 550 mg/m2
zvyšuje riziko kardiomyopatie a môže viesť k srdcovému zlyhávaniu, ktoré sa
má liečiť konvenčným spôsobom. Oneskorené srdcové zlyhávanie sa môže
vyskytnúť do 6 mesiacov po predávkovaní.

Hemodialytická liečba je pravdepodobne zbytočná pri intoxikácii
doxorubicínom, pretože doxorubicín má veľký distribučný objem a iba 5%
dávky sa vylučuje obličkami.


5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Cytostatiká (antracyklíny a príbuzné
zlúčeniny)
ATC kód: L01DB01

Doxorubicín je antracyklínové antibiotikum. Mechanizmus účinku nie je úplne
objasnený. Predpokladá sa, že cytostatický účinok Doxorubicinu Actavis
sprostredkovávajú cytotoxické mechanizmy účinku, najmä interkalácia do DNA,
inhibícia enzýmu topoizomerázy II a tvorba reaktívnych foriem kyslíka
(reactive oxygen species, ROS). Všetky majú škodlivý účinok na syntézu DNA:
interkalácia molekuly doxorubicínu vedie k inhibícii RNA- a DNA-polymerázy
narušením rozpoznávania báz a sekvenčnej špecifickosti. Inhibícia
topoizomerázy II spôsobuje jednoduché a dvojité zlomy vláken špirály DNA.
Rozštiepenie DNA nastáva v dôsledku chemickej reakcie s vysoko reaktívnymi
formami kyslíka, ako hydroxylový radikál OH?. Následkami sú mutagenéza
a chromozómové aberácie.

Špecifickosť toxicity doxorubicínu zrejme súvisí predovšetkým s
proliferačnou aktivitou normálneho tkaniva. Preto je poškodené hlavne
tkanivo kostnej drene, gastrointestinálneho traktu a pohlavných žliaz.

Významnou príčinou zlyhania liečby doxorubicínom a inými antracyklínmi je
rozvoj rezistencie. V snahe prekonať bunkovú rezistenciu voči doxorubicínu,
sa zvážilo použitie antagonistov vápnika, ako verapamil, pretože hlavným
cieľom je bunková membrána. Verapamil inhibuje pomalé kanály transportu
vápnika a môže zvýšiť bunkový príjem doxorubicínu. Kombinácia doxorubicínu
a verapamilu je spojená so závažnými kardiotoxickými účinkami.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

/Distribúcia/
Po intravenóznej injekcii sa doxorubicín rýchlo uvoľnuje z krvi a v
rozsiahlej miere sa distribuuje do tkanív vrátane pľúc, pečene, srdca,
sleziny, lymfatických uzlín, kostnej drene a obličiek. Distribučný objem je
približne 25 litrov/kg. Stupeň väzby na bielkoviny je 60 – 70 %.

Doxorubicín neprestupuje hematoencefalickou bariérou, hoci v prípade
mozgových metastáz alebo diseminácie leukémie do mozgu sa v likvore môžu
dosiahnuť vyššie hladiny. Doxorubicín sa rýchlo distribuuje do ascites, kde
dosahuje vyššie koncentrácie ako v plazme. Doxorubicín sa vylučuje do
materského mlieka.

/Eliminácia/
Eliminácia doxorubicínu z krvi je trojfázová, s priemerným polčasom 12
minút (distribúcia), 3,3 hodiny a asi 30 hodín. Doxorubicín sa rýchlo
metabolizuje v pečeni. Hlavný metabolit je farmakologicky aktívny
doxorubicinol. Ostatné metabolity sú aglykón, glukuronid a sulfátový
konjugát deoxyrubicínu. Asi 40 až 50 % dávky sa vylúči do žlče počas 7 dní,
z toho polovica sa vylúči v nezmenenej forme, zvyšok vo forme metabolitov.
Len 5 – 15 % podanej dávky sa vylúči močom.

/Osobitné skupiny pacientov/
Keďže eliminácia doxorubicínu prebieha hlavne v pečeni, poškodenie funkcie
pečene vedie k pomalšiemu vylučovaniu, a teda zvýšeniu retencie a k
kumulácii v plazme a tkanivách.

Aj keď je vylučovanie obličkami menej významnou dráhou eliminácie
doxorubicínu, závažné poškodenie funkcie obličiek môže ovplyvniť celkovú
elimináciu.

V štúdii u obéznych pacientov (> 130 % ideálnej telesnej hmotnosti) sa
klírens doxorubicínu znížil a polčas sa zvýšil v porovnaní s kontrolnou
skupinou s normálnou hmotnosťou.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Štúdie z literatúry uskutočnené u zvierat preukázali, že doxorubicín
ovplyvňuje fertilitu, je embryo- a fetotoxický a teratogénny. Iné údaje
ukazujú, že doxorubicín je mutagénny.


6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

chlorid sodný
kyselina chlorovodíková 0,1N (na úpravu pH)
voda na injekciu

6.2 Inkompatibility

Doxorubicín sa nemá miešať s heparínom, keďže sa môže vytvoriť zrazenina a
nemá sa miešať s 5-fluóruracilom, pretože môže dôjsť k degradácii. Je
potrebné zabrániť kontaktu s akýmkoľvek roztokom so zásaditým pH, pretože
spôsobí hydrolýzu lieku.

Nevykonali sa štúdie kompatibility, preto sa tento liek nesmie miešať s
inými liekmi.

6.3 Čas použiteľnosti

/Neotvorené injekčné liekovky/: 18 mesiacov

/Otvorené injekčné liekovky/: Chemická a fyzikálna stabilita bola preukázaná
po dobu 28 dní pri teplote 2-8 °C. Z mikrobiologického hľadiska, ak spôsob
otvárania nevylučuje riziko mikrobiálnej kontaminácie, liek má byť použitý
okamžite. Pokiaľ sa nepoužije okamžite, sú čas a podmienky uchovávania v
zodpovednosti užívateľa. Liek sa má použiť ihneď po otvorení injekčnej
liekovky.

/Pripravené infúzne roztoky:/ Chemická a fyzikálna stabilita po nariedení
bola preukázaná pri teplote 2 °C až 8 °C a 25°C, chránené pred svetlom,
pre:
- 24 hodín v 5% roztoku glukózy v PP fľaši na koncentráciu 1,25 mg/ml a
0,5 mg/ml
- 48 hodín v 0,9% roztoku chloridu sodného v PE fľaši na koncentráciu
1,25 mg/ml a 0,5 mg/ml.
Z mikrobiologického hľadiska sa má liek použiť ihneď. Ak sa nepoužije
ihneď, je za dodržanie podmienok uchovávania a času použiteľnosti
zodpovedný používateľ a roztok nemá byť uchovávaný dlhšie než 24 hodín pri
teplote 2 °C až 8 °C, pokiaľ sa riedenie vykonalo v kontrolovaných
a validovaných aseptických podmienkach.

Čas uchovávania otvorenej injekčnej liekovky a rozriedeného infúzneho
roztoku nie sú aditívne.

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Uchovávajte v chladničke (2 °C – 8 °C).
Uchovávajte injekčnú liekovku vo vonkajšom papierovom obale na ochranu pred
svetlom.
Podmienky na uchovávanie nariedeného lieku, pozri časť 6.3.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

Bezfarebné sklenené injekčné liekovky (typu I) s a brombutylovou zátkou
(typu I) a hliníkovým viečkom s polypropylénovým diskom. Injekčna liekovka
je balená s ochranným plastovým prebalom alebo bez neho.

/Veľkosti balenia/:
1 x 5 ml injekčna liekovka
10 x 5 ml injekčna liekovka
1 x 10 ml injekčna liekovka
10 x 10 ml injekčna liekovka
1 x 25 ml injekčna liekovka
1 x 50 ml injekčna liekovka
1 x 75 ml injekčna liekovka
1 x 100 ml injekčna liekovka

Nie všetky veľkosti balenia musia byť uvedené na trh.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu a iné zaobchádzanie s liekom

Doxorubicín je silná cytotoxická látka, ktorá sa musí predpisovať,
pripravovať a podávať iba zdravotníckymi pracovníkmi, ktorí boli školení
pre bezpečné používanie lieku. Pre odporúčania pre dávkovanie a spôsob
podania, pozri časť 4.2. Nasledujúce pokyny sa musia dodržiavať pri
manipulácii, príprave a likvidácii doxorubicínu.

Príprava
1. Cytotoxické látky sa musia pripraviť na podanie iba pracovníkmi,
ktorí boli školení pre bezpečné zaobchádzanie s týmito liekmi. Pozri
lokálne cytotoxické pokyny pred prípravou. Pracovnici majú byť poučení
o správnych postupoch pri zaobchádzaní s liekom.
2. Gravidné ženy nesmú s týmto liekom pracovať.
3. Pracovníci musia pri zaobchádzaní s doxorubicínom používať ochranné
pomôcky: ochranné okuliare, ochranný plášť, rukavice na jedno použitie
a masky.
4. Všetky pomôcky použité pri podaní alebo čistení vrátane rukavíc sa
majú znehodnotiť ako vysoko rizikový odpad vysokoteplotným (700°C)
spopolnením.
5. Všetky čistiace pomôcky sa majú znehodnotiť tak, ako je odporúčané
vyššie.
6. Vždy si po odstránení rukavíc umyte ruky.

Kontaminácia
1. V prípade kontaktu s pokožkou alebo sliznicou sa má postihnuté miesto
dôkladne umyť mydlom a vodou alebo roztokom hydrogénuhličitanu sodného.
Vyhnite sa poškodeniu pokožky čistením hrubou kefou. Na liečbu
prechodného štípania kože sa môže použiť neutrálny krém.
2. V prípade kontaktu s očami vyvráťte očné viečko naruby a vyplachujte
postihnuté oko výdatným množstvom vody aspoň 15 minút alebo normálnym
0,9 % injekčným roztokom chloridu sodného (9 mg/ml). Následne
vyhľadajte lekárske ošetrenie.
3. V prípade rozliatia roztoku , umyte zasiahnuté plochy pomocou 1 %
roztoku chlórnanu sodného alebo alebo fosfátového pufru (pH> 8), kým sa
roztok neodfarbí. Použite handričky/špongie uskladnené vo vyhradenom
priestore. Dvakrát opláchnite vodou. Všetky handričky umiestnite do
plastového vreca, vrece zapečaťte a potom spáľte.

Likvidácia
Len na jednorazové použitie. Nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku
má byť zlikvidovaný v súlade s národnými požiadavkami. Dodržujte pokyny pre
manipuláciu s cytotoxickými liekmi.


7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Actavis Group PTC ehf.
Reykjavikurvegur 76-78
220 Hafnarfjördur
Island


8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO

44/0160/12-S


9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE


10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU