Písomná informácia pre používateľov


Príloha č.3 k rozhodnutiu o ZMENE v registrácii lieku, ev. č.2107/2376
PRÍLOHA Č.3 K NOTIFIKÁCIIÍ REGISTRÁCIE LIEKU, EV. Č. 2107/2270


Písomná informácia pre používateľov

Informácie o použití, čítajte pozorne!




Doxorubicin “Ebewe” 2 mg/ml

injekčný a infúzny roztok
(doxorubicini hydrochloridum)

Držiteľ rozhodnutia o registrácii

EBEWE Pharma, Ges.m.b.H. Nfg. KG, A-4866 Unterach, Rakúsko


Zloženie lieku
Liečivo: doxorubicini hydrochloridum 10, 50, 100 alebo 200 mg v jednej
fľaštičke
Pomocné látky: natrii chloridum (chlorid sodný) a aqua ad iniectabilia
(voda na injekciu)

Indikačná skupina
Cytostatikum

Charakteristika
Doxorubicín patrí do skupiny antracyklínov. Používa sa ako cytostatikum,
jeho antimikrobiálne vlastnosti sa terapeuticky nevyužívajú. Mechanizmus
účinku je založený na niekoľkých mechanizmoch. Doxorubicín sa inkorporuje
do dvojvlákna DNA a dochádza tým k inhibícii matričnej funkcie pri
replikácii a transkripcii. Okrem toho vzniká porušenie DNA. Doxorubicín sa
tiež zúčastňuje na tvorbe voľných radikálov, vďaka svojej chinon-
hydrochinonovej štruktúre. Tie spôsobujú rozštiepenie DNA, peroxidáciu
lipidov, alkyláciu proteínov a DNA. Voľné radikály sú zodpovedné za
protinádorové pôsobenie, ale aj za kardiotoxicitu a mutagénny efekt
doxorubicínu. Ďalší mechanizmus účinku je založený na ovplyvnení funkcie
bunkových membrán chelatačnými látkami. Účinnosť je špecifická pre bunkový
cyklus, avšak porušenie buniek v cykle je nezávislé na fáze.
Najtoxickejšieho účinku sa dosahuje hlavne v S a G2 fázach.

Farmakokinetické údaje
Po intravenóznom podaní sa plazmatická eliminácia riadi trifázickou
kinetikou. Polčas počiatočnej distribučnej fázy je približne 12 minút,
polčas strednej fázy je približne 3 hodiny a terminálny polčas je 30 hodín.
Približne 35% podaného doxorubicínu sa ireverzibilne viaže na mikrozomálne
proteíny v tkanivách. Metabolizmus prebieha hlavne v pečeni a začína
niekoľko minút po aplikácii. Viac ako 50% dávky sa eliminuje žlčou,
približne 2–10% obličkami. Kumulácia nebola zistená ani pri kontinuálnej
infúzii, ani pri opakovanom jednorazovom podaní v troch po sebe
nasledujúcich dňoch. Doxorubicín nepreniká hematoencefalickou bariérou.

Indikácie
Solídne tumory, hemoblastózy a lymfómy, napr.: akútna myeloidná alebo
lymfocytárna leukémia, Hodgkinove a Nonhodgkinove lymfómy, karcinóm
prsníka, močového mechúra, bronchiálnej trubice, uteru, cervixu, ovárií,
prostaty, pankreasu, žalúdka, štítnej žľazy, testes, pečene, neuroblastóm,
sarkóm mäkkých tkanív, osteosarkóm, Wilmsov tumor, tumory hlavy a krku,
mnohopočetný myelóm. Intravezikálna aplikácia v prípade superficiálnych
neinvazívnych karcinómov močového mechúra po transuretrálnej resekcii (TUR)
a k profylaxii recidív.

Kontraindikácie
Hypersenzitivita na jednu zo zložiek lieku. Doxorubicín sa nesmie podať
pacientom so závažným útlmom kostnej drene. Ďalej sa nesmie podať v prípade
kardiopatologickej anamnézy (nestabilná angina pectoris, progresívna
kardiálna insuficiencia, kardiálna insuficiencia IV. stupňa, závažné
poruchy srdcového rytmu a vedenia vzruchu, infarkt myokardu v priebehu
posledných 6 mesiacov, kardiomyopatia). V prípade zhoršenia hepatálnych
alebo renálnych funkcií, nekontrolovaných infekcií a zvýšeného sklonu k
hemorágiám sa nemá liečba doxorubicínom začať. Kontraindikáciou
intravezikálneho podania je cystitída. Intravezikálna aplikácia sa nesmie
použiť na liečbu invazívnych tumorov, penetrovaných do vezikálnej steny.
Pacienti liečení antracyklínmi (napr. epirubicínom, idarubicínom,
daunorubicínom) do prípadnej maximálnej kumulatívnej dávky, nesmú byť
liečení doxorubicínom. Pozornosť je potrebné venovať simultánnej
a predchádzajúcej rádioterapii v mediastinálne-perikardiálnej oblasti alebo
po každej liečbe inými kardiotoxickými látkami i u pacientov s jednotlivými
na ochorení závislými klinickými stavmi, ako sú anémia, leukemická
perikarditída alebo myokarditída. V týchto prípadoch je zvýšené riziko
kardiotoxicity doxorubicínu a v priebehu liečby sú
nutné pravidelné sonografické kontroly srdca. Doxorubicín sa nesmie podávať
v období gravidity a laktácie. Pred terapiou a najmenej tri mesiace po
terapii doxorubicínom musí byť ako u mužov tak u žien garantovaná striktná
kontracepcia.

Nežiaduce účinky
Myelosupresia s maximom poklesu krvných elementov v druhom týždni a
návratom k norme v 3 týždni. Myelosupresia je závislá na dávke a zvyšuje sa
pri súčasnom podávaní iných cytostatík alebo v kombinácii s rádioterapiou.
Je nevyhnutná dôkladná kontrola leukocytov, erytrocytov a trombocytov.
Kardiotoxicita. Pacienti liečení dávkami vyššími ako 450 mg/m2 majú 10%
šancu pre vznik ťažkej obštrukčnej kardiomyopatie, ale subklinické
kardiálne poškodenie môže byť detekované už pri dávkach 300 mg/m2 i
nižších.
Akútna fáza – v priebehu prvých 24 hodín po začatí terapie sa objavujú na
dávke nezávislé zmeny EKG, ako sú zmeny ST úseku, sínusová tachykardia,
supraventrikulárna a ventrikulárna tachykardia. Tieto prejavy sú väčšinou
reverzibilné, príp. môžu byť liečené antiarytmikami. Ročne boli hlásené
zriedkavé prípady životohrozujúcich arytmií, ktoré sa objavili v priebehu
niekoľkých minút. Po skončení arytmie môže terapia pokračovať.
Pozdná fáza – na dávke dependentná a kumulatívna indukovaná kardiotoxicita.
Objavuje sa hlavne ako kongestívne zlyhanie srdca v priebehu terapie i po
mesiacoch a rokoch po skončení terapie.
Alopecia bola pozorovaná často (85%). Často sa objavujú nauzea, vomitus,
anorexia, gastrointestinálne kŕče, diarea. Stomatitída a ezofagitída,
zriedkavo spôsobujú až ulcerácie. Zápaly v gastrointestinálnom trakte. Na
začiatku terapie sa môže objaviť červené sfarbenie moču, ktoré je väčšinou
reverzibilné v priebehu 48 hodín a bez akéhokoľvek významu.
Zriedkavé sú prípady hyperurikémie, nefropatia sa objavuje hlavne na
začiatku terapie u pacientov s leukémiou alebo lymfómom a je spôsobená
rýchlym a zvýšeným rozpadom nádorových buniek, ktorý vedie ku zvýšeným
sérovým hodnotám kyseliny močovej.

Alergické reakcie: erytém, pruritus, žihľavka, horúčka, zimnica, zriedka
anafylaxia.

U pacientov s predchádzajúcou alebo súčasnou rádioterapiou je zvýšené
riziko lokálnych reakcií v radiačnom poli (recall fenomén); po doxorubicíne
sa môžu znovu objaviť skôr vyhojené radiačné poškodenia.

Nežiaduce účinky indukované aplikačnou cestou:
Po injekcii do veľmi tenkých žíl alebo po opakovanej aplikácii do tej istej
žily sa môže objaviť skleróza žíl. Závažná lokálna nekróza tkaniva v mieste
vpichu sa môže objaviť v priebehu paravenóznej defektnej injekcie
doxorubicínu. Nebezpečenstvo tromboflebitídy v mieste injekcie možno
redukovať, ak sa dodržiavajú predpisy o spôsobe aplikácie. Zriedka sa
objavuje erytém v okolí aplikovanej injekcie (pri príliš rýchlej i.v.
aplikácii).

Interakcie
Liekové interakcie možno očakávať u všetkých prípravkov, ktoré pôsobia
myelosupresívne, kardiotoxicky alebo hepatotoxicky. Doxorubicín môže
spôsobiť zvýšenie hladín kyseliny močovej, preto sa pri súčasnom podaní
liekov na liečbu dny vyžaduje zodpovedajúca úprava dávky. Pri kombinácii
s cyklosporínom nemožno vylúčiť neurologické poruchy a kómu. Existujú
inkompatibility s heparínom a alkalickými roztokmi. Fenobarbital môže
zvýšiť plazmatický klírens doxorubicínu. Doxorubicín môže redukovať
biologickú dostupnosť perorálne podaného digoxínu. V priebehu liečby
doxorubicínom sa nesmie uskutočniť žiadna aktívna vakcinácia (pacienti sa
musia vyvarovať kontaktu s osobami nedávno očkovanými proti
poliomyelitíde). Existuje skrížená rezistencia medzi doxorubicínom a
daunorubicínom.

Dávkovanie
Dávkovanie doxorubicínu závisí na predchádzajúcom terapeutickom cykle a na
celkovom stave pacienta. Preto sú nasledujúce údaje len orientačnou
pomôckou.

Intervalová terapia 75 mg/m2 každý tretí týždeň vo forme jednorazovej dávky
alebo delených dávok v 2–3 po sebe nasledujúcich dňoch pri monoterapii.
Intervalová terapia 60 mg/m2 každý tretí týždeň vo forme jednorazovej dávky
u pacientov s relevantným útlmom kostnej drene alebo neoplastickou
infiltráciou kostnej drene.
Intervalová terapia 25 mg/m2 denne (zodpovedá približne 0,6 mg/kg telesnej
hmotnosti) po dobu 3 dní alebo 35 mg/m2 (zodpovedá 0,8 mg/kg telesnej
hmotnosti) 2 dni pri terapii hematologických ochorení ako sú hemoblastózy;
u nich interval medzi liečbou doxorubicínom nesmie byť pod 10-denným
limitom.
V pediatrii: 10–20 mg/m2 každý týždeň alebo každý druhý týždeň, celkovo
neprekračovať 500 mg/m2.
U pacientov, ktorí nemôžu dostať úplnú dávku v dôsledku určitých okolností
(vek, myelosupresia, imunosupresia, relatívna kontraindikácia), sa
odporúčajú nasledujúce terapeutické cykly mono - a polychemoterapie:

• Dlhodobá infúzia 60 mg/m2 trvajúca 48–96 hodín
• 5–15 mg/m2 ako jednorazová týždenná dávka, celková dávka nemá prekročiť
20 mg na jednotlivú terapiu
• Týždenné podanie 20 mg/m2 ako alternatíva 3-týždňovej terapie 60 mg/m2
Z dôvodov možných vedľajších kardiálnych účinkov nesmie celková kumulatívna
dávka prekročiť 500–550 mg/m2.

V nasledujúcich prípadoch musí byť celková dávka redukovaná na 400 mg/m2:

Predchádzajúce ožarovanie mediastína, predchádzajúca alebo súčasná terapia
kardiotoxickými látkami (napr. cyklofosfamidom, mitoxantronom) alebo
príbuznými látkami (daunorubicínom). V prípade stomatitídy alebo mukozitídy
možno pokračovať v chemoterapii len po vyhojení lézií, pričom musí byť
dávka redukovaná na približne 50%.

V prípade zmien krvného obrazu, porúch hepatálnych a renálnych funkcií má
byť dávka redukovaná podľa laboratórnych výsledkov:

Leukocyty nad Trombocyty nad
Dávka doxorubicínu
5x109/l 150 x109/l
100%
4x109/l 100 x109/l
75%
3x109/l 75 x109/l
50%
2x109/l 50 x109/l
25%

Ak je počet leukocytov pod 2 x 109/l a trombocytov pod 50 x 109/l, nemá sa
doxorubicín ďalej podávať.

Spôsob podania
Doxorubicín možno aplikovať i.v. vo forme jednorazovej injekcie,
intraarteriálne, intravenózne vo forme dlhodobej infúzie trvajúcej 48–96
hodín alebo intravezikálne. Nesmie sa podať intramuskulárne, intrathekálne,
subkutánne alebo perorálne. Striktne sa vyvarujeme paravazálnej aplikácii,
pretože môže indukovať lokálne nekrózy a tromboflebitídu. Dlhodobá infúzia
je indikovaná len vo výnimočných prípadoch.
Vysoké lokálne koncentrácie sa dosiahli pomocou intraarteriálnej aplikácie.
V perfundovaných tkanivách sa môžu objaviť značne rozšírené nekrózy.
Pretože je tento spôsob aplikácie nebezpečný, musí sa dôkladne uvážiť.
Presná aplikácia sa musí dodržať pri podávaní bolusovej injekcie, príp. pri
krátkodobej infúzii. Vopred je nutné prekontrolovať presné nastavenie ihly
podaním približne 5 ml štandardného infúzneho roztoku (fyziologický
roztok). Roztok doxorubicínu sa podáva pomaly i.v. (10–20 minút). Potom sa
infúzna kanyla vymyje štandardným roztokom (NaCl) pre zníženie rizika
trombóz.

Pri intravezikálnej aplikácii sa vyhýbame zriedeniu močom v močovom
mechúre. Pre zníženie tvorby moču na približne 50 ml/h. nemá pacient piť
tekutiny 12 hodín pred začiatkom terapie. Keď je instilát v močovom
mechúre, musí byť menená poloha pacienta každých 15 minút. Všeobecne trvá
dĺžka aplikácie jednu hodinu. Následne sa má pacient vymočiť.
Pred aplikáciou sa má Doxorubicin “Ebewe” uchovávať pri izbovej teplote. Na
riedenie sa má používať fyziologický roztok. Pri intravezikálnej instilácii
sa odporúča rozpustiť 50 mg doxorubicínu v 30–50 ml fyziologického roztoku.

Špeciálne upozornenia
Kontrola hematologických parametrov – krvný obraz vrátane diferenciálu. Pre
úspešnú terapiu je nevyhnutná včasná liečba závažných hemoragických stavov,
prípadne infekcie. Kontrola hepatálnych a renálnych funkcií - bilirubínu,
sérového kreatinínu; v prípade potreby úprava dávky. Kontrola kyseliny
močovej v sére; v prípade hyperurikémie musí nasledovať adekvátna terapia.
Kontrola kardiologických parametrov - EKG, echokardiogram, ejekčná frakcia
ľavej komory. Pre terapeutický úspech je nevyhnutná včasná diagnóza a
rýchla liečba kardiomyopatie. Predošlé srdcové ochorenia, predošlá terapia
kardiotoxickými látkami, napr. antracyklínmi vo vysokých kumulatívnych
dávkach zvyšujú riziko kardiotoxicity. U postihnutých pacientov je nutné
zobrať v úvahu pomer riziko/úžitok. Kontrola infekcií - pred začiatkom
terapie sa musia skontrolovať systémové infekcie.

Ak je po ukončení terapie žiaduca gravidita, odporúča sa genetická
konzultácia.

Doxorubicín môže zhoršiť schopnosť ovládať motorové vozidlá a stroje.

Používať len čerstvo pripravené a číre roztoky!

Len pre jednorazové použitie!

/Predávkovanie:/
Akútne predávkovanie môže spôsobiť mukozitídy, srdcovú insuficienciu,
srdcové arytmie (v priebehu 24 hodín) a myelosupresiu, ktorá kulminuje v
priebehu 14 dní. Odporučenou terapiou je symptomatická liečba mukozitídy.
Prejavy srdcovej intoxikácie sú väčšinou reverzibilné a prechodné a môžu
viesť k nešpecifickým zmenám EKG (depresie ST úseku, sínusová tachykardia,
extrasystoly). V prípade myelosupresie sa vyžaduje ochrana pacienta pred
infekciou (vrátane antibiotík) i substitúcia erytrocytov, trombocytov
a leukocytárnych rastových faktorov.
Chronická intoxikácia sa prejavuje ako kardiomyopatia (insuficiencia ľavého
srdca), hlavne pri podávaní kumulatívnych dávok nad 500 mg/m2. Liečba je
symptomatická. Pre diagnózu kumulatívnej kardiotoxicity sa vyžaduje
echokardiografia, meranie systolických intervalov a radionuklidová
angiografia.

Doxorubicín nie je dialyzovateľný.

/Inštrukcie pre manipulujúci personál:/
Podobne ako u manipulácie s inými cytostatikami, vyžaduje sa opatrnosť pri
manipulovaní s doxorubicínom. Ak sa vyskytne kontaminácia, je potrebné
postihnuté miesta ihneď umyť mydlom a vodou. Tehotné ženy sa musia
vyvarovať kontaktu s doxorubicínom.

Doxorubicín je inaktivovaný :
– zahriatím na 700 °C
– roztokom chlórnanu sodného zriedeného 10 časťami vody

Uchovávanie
Uchovávať pri teplote 2–8 °C, na bezpečnom mieste, mimo dosahu detí.
Chrániť pred svetlom.

Varovanie
Liek sa nesmie používať po uplynutí času použiteľnosti, ktorý je vyznačený
na obale.

Balenie
1 injekčná liekovka 5 ml/10 mg
1 injekčná liekovka 25 ml/50 mg
1 injekčná liekovka 50 ml/100 mg
1 injekčná liekovka 100 ml/200 mg

Dátum poslednej revízie textu
Apríl 2008

Súhrn charakteristických vlastnosti lieku


Príloha č.2 k rozhodnutiu o ZMENE v registrácii lieku, ev. č.2107/2376
PRÍLOHA Č.2 K NOTIFIKÁCIIÍ REGISTRÁCIE LIEKU, EV. Č. 2107/2270



SÚHRN CHARAKTERISTICKÝCH VLASTNOSTÍ LIEKU



1. NÁZOV LIEKU




Doxorubicin "Ebewe" 2 mg/ml



2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOžENIE

1 ml obsahuje 2 mg doxorubicín hydrochloridu.


3. LIEKOVÁ FORMA

Injekčný a infúzny roztok


4. KLINICKÉ ÚDAJE


1. Terapeutické indikácie

Doxorubicín sa používa v týchto indikáciách: sarkómy mäkkých tkanív a
osteogénne sarkómy, Hodgkinova choroba a non-Hodgkinové lymfómy, akútna
lymfoblastová leukémia, akútna myeloblastová leukémia, karcinómy štítnej
žľazy, prsníka, ovárií, močového mechúra, malobunkový bronchogénny karcinóm
a neuroblastóm.

Protinádorový účinok má tiež u: myelómu, karcinómu endometria, Wilmsovho
nádoru, nádorov hlavy a krku, karcinómu žalúdka, pankreasu, prostaty,
semenníkov a pečene.
Uvádza sa prínos intravezikálnej instilácie u pacientov so superficiálnym
karcinómom močového mechúra.


2. Dávkovanie a spôsob podania

Doxorubicín sa môže podávať vo forme
. intravenóznej injekcie (ako bolus) aplikovanej 2-5 minút, alebo ako
kontinuálna infúzia do tečúcej infúzie 0,9% roztoku chloridu sodného,
s intravenóznou injekciou 5% glukózy alebo s intravenóznou injekciou
chloridu sodného a glukózy.

Následkom bolusovej injekcie je vyššia vrcholová plazmatická koncentrácia,
preto je pravdepodobne viacej kardiotoxická.

Dávkovanie pre dospelých

Monoterapia

Dávkovanie záleží na druhu nádoru, pečeňových funkciách a súbežne
prebiehajúcej chemoterapii.

Odporúčaná dávka pri monoterapii: Všeobecne odporúčaná dávkovacia schéma
pri monoterapii je 60-75 mg/ m˛ v intravenóznej injekcii, raz za tri
týždne. Alternatívna dávkovacia schéma je 20 mg/m˛ intravenózne tri dni po
sebe, raz za tri týždne.
Maximálna kumulatívna dávka: nesmie sa prekročiť 550 mg/m˛

Podávanie doxorubicínu v týždennom režime je rovnako efektívne ako
trojtýždňový režim, naviac má nižšiu kardiotoxicitu. Odporúčaná dávka je
20 mg/m˛ raz týždenne, i keď objektívne účinky boli zaznamenané pri
dávkach 6 až 12 mg/m˛




Kombinovaná terapia

Ak sa liečba kombinuje s použitím iných cytostatík s podobnou toxicitou,
dávka sa musí znížiť.
Maximálna kumulatívna dávka: Ak sa pacient lieči mediastinálnou
rádioterapiou, ak má pridružené ochorenie srdca, alebo ak sa lieči ešte
inými kardiotoxickými neantracyklínovými onkolytikami, odporúča sa
maximálna kumulatívna dávka 450 mg/m˛.

Úpravy dávkovania v špecifických skupinách pacientov:

Pečeňová dysfunkcia: U pacientov s poruchou pečeňových funkcií sa dávka
musí znížiť. Dávka doxorubicínu sa pri hyperbilirubinémii musí znížiť
takto: sérový bilirubín 12-30 mg – podať polovicu normálnej dávky,
bilirubín > 30 mg – podať štvrtinu normálnej dávky.

Renálna dysfunkcia:
Porucha obličkových funkcií obyčajne nevyžaduje znižovanie dávky.

V prípade zmien krvného obrazu, porúch hepatálnych a renálnych funkcií má
byť dávka redukovaná podľa laboratórnych výsledkov:

Leukocyty nad Trombocyty nad
Dávka doxorubicínu
5x109/l 150 x109/l
100%
4x109/l 100 x109/l
75%
3x109/l 75 x109/l
50%
2x109/l 50 x109/l
25%

Ak je počet leukocytov pod 2 x 109/l a trombocytov pod 50 x 109/l, nemá sa
doxorubicín ďalej podávať.

Pacienti s rizikom kardiálnych komplikácií:
Pacienti s vyšším rizikom kardiotoxicity sa majú liečiť radšej 24-
hodinovou kontinuálnou infúziu, než bolusovou injekciou. Týmto spôsobom sa
obmedzí kardiotoxicita bez zníženia terapeutickej účinnosti. Pred každou
liečebnou kúrou sa u týchto pacientov musí posúdiť ejekčná frakcia.
Riziko vzniku kardiomyopatie sa s dávkou postupne zvyšuje. Nemá sa
prekročiť kumulatívna dávka 550 mg/m˛. Liečba doxorubicínom sa má
monitorovať elektrokardiograficky, echokardiograficky a sledovaním
karotickej krivky: ak sa voltáž komplexu QRS zníži o 30% alebo pri frakčnom
znížení o 5% sa odporúča ukončenie liečby. V prípade existujúceho
ochorenia srdca alebo pri prechádzajúcej rádioterapii srdca sa nemá
prekročiť kumulatívna dávka 400 mg/m˛.

Pri liečbe kombinovanej s inými onkolytikmi sa podáva dávka 50-75 mg/m˛.
Kvôli aditívnemu efektu liekov sa môže vyskytnúť výraznejšia myelosupresia.



Dávkovanie pre deti

10–20 mg/m2 každý týždeň alebo každý druhý týždeň, celkovo neprekračovať
500 mg/m2.
Dávkovanie pre deti má byť nižšie, pretože deti majú vyššie riziko
kardiotoxicity resp. oneskorenej kardiotoxicity. Deti sa majú následne
kardiologicky sledovať.
Musí sa počítať s myelotoxicitou s maximom 10 až 14 dní po začiatku
liečby. Obyčajne sa však rýchlo upravuje vďaka veľkej rezerve kostnej drene
u detí v porovnaní s dospelými.


Povrchový karcinóm močového mechúra a karcinóm močového mechúra /in situ/

Odporúčaná dávka pre instiláciu do močového mechúra je 50 mg v 50 ml
fyziologického roztoku, podávaného sterilným katétrom. Spočiatku sa dávka
podáva raz za týždeň, neskôr raz za mesiac. Optimálne trvanie liečby ešte
nebolo stanovené, pohybuje sa v rozmedzí 6 až 12 mesiacov.
Obmedzenia týkajúce sa maximálnej kumulatívnej dávky u intravezikálneho (na
rozdiel od intravenózneho) podávania neexistujú, pretože systémová
absorpcia doxorubicínu je zanedbateľná.

Pri podávaní sa vyvarujte perivenóznej infiltrácie, následkom ktorej je
lokálna nekróza a tromboflebitída.

Doxorubicín sa nesmie podávať intratekálne alebo intramuskulárne,
subkutánne či v dlhodobej infúzii. (Pretože bola opísaná tvorba
precipitátov doxorubicínu v kombinácii s heparínom a 5-fluorouracilom, nemá
sa doxorubicín miešať s nijakým iným liekom).

3. Kontraindikácie

Doxorubicín je kontraindikovaný u pacientov so zjavnou myelosupresiou
(napr. indukovanou predošlou protinádorovou liečbou), pri závažnej arytmii
či akútnej srdcovej nedostatočnosti alebo u pacientov, ktorí v minulosti
dostali maximálnu kumulatívnu dávku doxorubicínu alebo daunorubicínu.

Prítomnosť ulcerácií na bukálnej sliznici. Pri výskyte tohto symptómu sa
neodporúča opakovanie liečby.

/Gravidita a laktácia./

Precitlivenosť na doxorubicín, chemicky príbuzné produkty alebo iné pomocné
látky.

Doxorubicín sa nemá používať intravezikálne pri liečbe karcinómu mechúra u
pacientov so stenózou uretry, ktorí nemôžu byť cievkovaní.
Intravezikálny spôsob podania sa nemá skúšať u pacientov s invazívnymi
tumormi penetrujúcimi cez stenu mechúra, pri infekciách močovej sústavy
alebo pri zápalových stavoch mechúra.

4. Špeciálne upozornenia

Všeobecné bezpečnostné opatrenia:
Doxorubicín sa má podávať len pod dohľadom lekára, ktorý má skúsenosti
s chemoterapiou.
Cytostatiká, predovšetkým ak sa podávajú v kombinovaných schémach, môžu
interferovať s imunitným systémom a zvyšovať riziko sekundárnych neoplázií
(ako napríklad sekundárnej akútnej leukémie s preleukemickou fázou alebo
bez nej).
Počas prvej fázy liečenia sa odporúča liečba za hospitalizácie, pretože je
potrebné pozorné sledovanie a laboratórna kontrola pacienta. Pred začatím
liečby doxorubicínom sa má vykonať testy hepatálnych funkcií a základné
hematologické vyšetrenia.
Často sa vyskytuje veľmi silná nauzea, vracanie a mukozitída, ktoré je
treba príslušne liečiť. Doxorubicín sa nemá podávať intramuskulárne alebo
subkutánne.

Extravazácia:
Následkom extravazácie je ťažká a progredujúca tkanivová nekróza.
Extravazácia sa prejavuje bolesťou a/alebo pálením v mieste intravenóznej
aplikácie doxorubicínu. V prípade výskytu extravazácie sa musí injekcia
ihneď zastaviť a podávanie musí pokračovať do inej žily. Na miesto
extravazácie sa majú aplikovať obklady s ľadom. Udáva sa premenlivý účinok
premývania fyziologickým roztokom, lokálnej infiltrácie kortikosteroidov
alebo hydrogénuhličitanu sodného (8,4%) a aplikácie dimetylsulfoxidu.
Užitočná môže byť lokálna aplikácia krému s 1% hydrokortizónom. Má sa
konzultovať plastický chirurg a zvážiť široká excízia postihnutého miesta.

Kardiotoxicita:
Doxorubicín je kardiotoxický, čo sa môže manifestovať tachykardiou, zmenami
na EKG alebo zlyhaním srdca, ktoré môže nastať náhle po niekoľkých týždňoch
liečby a bez varovných zmien na EKG. Zlyhanie srdca v súvislosti s liečbou
doxorubicínom môže byť rezistentné na terapiu.

Riziko vzniku kardiomyopatie sa so zvyšovaním dávky postupne zvyšuje.

Odporúčaná kumulatívna dávka doxorubicínu počas života pacienta nemá
prevýšiť 450-550 mg/m˛ povrchu tela. Riziko nevratného kongestívneho
zlyhania srdca pri vyšších dávkach stúpa. Celková kumulatívna dávka musí
vziať do úvahy predošlú alebo súbežnú liečbu inými cytostatikami, napr.
vysokými dávkami cyklofosfamidu, inými antracyklínmi typu daunorubicínu,
alebo mediastinálnu rádioterapiu.

Za rizikový faktor sa považuje vek nad 70 a pod 15 rokov, ako aj súbežné
ochorenie srdca.
Môžu sa vyskytnúť akútne zmeny na EKG, alebo chronická kardiomyopatia.
U malého počtu pacientov môže vzniknúť perikardiálny výpotok. Ejekčná
frakcia sa môže znížiť.
U pacientov, ktorí boli predtým liečení inými antracyklínmi,
cyklofosfamidom, mitomycínom C alebo dakarbazínom, a u pacientov po
mediastinálnej rádioterapii, sa môžu kardiotoxické účinky vyskytnúť pri
dávkach nižších než je odporúčaná hraničná hodnota.
V priebehu podávania doxorubicínu alebo niekoľko hodín po jeho ukončení
boli pozorované ťažké akútne arytmie.

Veľmi veľkú starostlivosť je treba venovať pacientom s prítomným ochorením
srdca, napríklad po nedávnom infarkte myokardu, srdcovom zlyhaní, pri
kardiomyopatii, perikarditíde alebo dysrytmiách, a tiež pacientom, ktorí
dostávajú aj iné kardiotoxické látky typu cyklofosfamidu.

Funkcie srdca sa majú vyšetriť pred, počas a po liečbe doxorubicínom napr.
elektrokardiograficky, echokardiograficky alebo stanovením ejekčnej
frakcie.

Myelosupresia:
Vysoká incidencia supresie kostnej drene vyžaduje starostlivú hematologickú
kontrolu. Neutropénia má vysoké riziko, trombocytopénia a anémia sa
vyskytujú menej často. Najvýraznejšie problémy nastávajú 10-14 dní po
podaní. Hodnoty krvného obrazu sa normalizujú obvykle počas 21 dní po
podaní. Liečba doxorubicínom sa nemá začínať ani sa v nej nemá pokračovať,
ak klesne počet polymorfonukleárnych granulocytov pod 2000/mm3. Pri
liečení akútnych leukémií sa môže podľa okolností táto hranica znížiť.
Následkom ťažkej myelosupresie môže byť krvácanie alebo superinfekcia,
ktoré sú indikáciou k redukcii alebo k prerušeniu liečby doxorubicínom.
Vzhľadom k možnej imunosupresii je potrebná prevencia sekundárnej infekcie.


Hyperurikémia:
Podobne ako u iných cytostatických chemoterapeutík, pri lýze tumoru
doxorubicínom hrozí riziko vzniku hyperurikémie, ktorá môže viesť k akútnej
dne alebo k urátovej nefropatii.

Poškodenie pečene:
Pretože sa doxorubicín vylučuje hlavne pečeňou, porucha hepatálnych funkcií
alebo zlyhanie pečene môžu narušiť jeho vylučovanie a zvýšiť tak celkovú
toxicitu. Preto sa pred začatím a počas liečby odporúča vyšetrenie
hepatálnych funkcií (AST, ALT, alkalickej fosfatázy a bilirubínu).

Je treba sledovať hladinu kyseliny močovej v krvi a presvedčiť sa o
dostatočnom príjme tekutín (denne najmenej 3 l/m˛). V prípade potreby sa
môže podať inhibítor xantínoxidázy (allopurinol).

Muži i ženy majú užívať spoľahlivé antikoncepčné prostriedky počas liečby
doxorubicínom a najmenej tri mesiace po jej ukončení.

Zmena farby moču:
Pacienta je treba upozorniť na to, že doxorubicín sfarbuje moč do červena,
predovšetkým prvú vzorku po podaní lieku. Netreba sa toho však obávať.

Intravezikálna cesta:
O intravezikálnej ceste podania sa nemá uvažovať u pacientov s invazívnymi
tumormi penetrujúcimi cez stenu močového mechúra, pri infekciách močovej
sústavy a pri zápalových stavoch močového mechúra.

5. Liekové a iné inerakcie


Podávanie doxorubicínu po alebo zároveň s inými kardiotoxickými alebo
protinádorovými (hlavne myelotoxickými) látkami musí byť veľmi opatrné.


Vrcholové hladiny, terminálny polčas a distribučný objem doxorubicínu sa
môžu zvýšiť, ak sa liek podáva zároveň s verapamilom.

Doxorubicín môže byť príčinou exacerbácie hemoragickej cystitídy, ktorá
vznikla počas predošlej liečby cyklofosfamidom.

Pretože sa doxorubicín rýchlo metabolizuje a eliminuje prevážne
prostredníctvom biliárneho systému, súčasné užívanie známych
hepatotoxických chemoterapeutík (napr. metotrexátu) môže následkom redukcie
hepatálneho klírensu doxorubicínu zvýšiť jeho toxicitu.

Vysoké dávky cyklosporínu a doxorubicínu zvyšujú navzájom svoje sérové
hladiny. Môže to byť príčinou zvýšenej myelotoxicity a excesívnej
imunosupresie a zhoršenia iných nežiaducich účinkov oboch liekov.

Inhibítory cytochrómu P-450 (napr. cimetidín a ranitidín) môžu znižovať
metabolizmus doxorubicínu, s možnosťou zvýšenia jeho toxických účinkov.
Induktory enzýmu cytochrómu P-450 (napr. rifampicín a barbituráty) môžu
stimulovať metabolizmus doxorubicínu, s možnosťou poklesu jeho účinnosti.

Doxorubicín potenciuje účinok rádioterapie. Dokonca aj keď sa podá
s odstupom po ukončení rádioterapie, môže byť príčinou závažných
príznakov v postihnutej oblasti.

6. Používanie v gravidite a počas laktácie

Reprodukčné štúdie na zvieratách potvrdili, že doxorubicín je teratogénny a
embryotoxický (pozri časť 5.3). Doxorubicín sa vylučuje do materského
mlieka. Doxorubicín sa nemá užívať počas tehotenstva alebo dojčenia (pozri
časť 4.3.)
Doxorubicín sa vylučuje do materského mlieka. Užívanie pri laktácii sa
preto neodporúča.

7. Ovplyvnenie schopnosti viesť motorové vozidlá a obsluhovať stroje

Pacientova schopnosť riadenia motorových vozidiel alebo obsluhovania
strojov môže byť narušená v závislosti na jeho individuálnej vnímavosti.

8. Nežiaduce účinky

Toxicitu terapie závislú na dávke predstavujú myelosupresia a
kardiotoxicita.

/Hematologické:/
Myelosupresia zahŕňa prechodnú leukopéniu, anémiu a trombocytopéniu,
najvýraznejšia býva 10-14 dní po liečbe. Výskyt sekundárnej akútnej
myeloidnej leukémie, s preleukemickou fázou alebo beznej, je vzácny a
vyskytuje sa u pacientov liečených doxorubicínom v kombinácii
s protinádorovými liekmi poškodzujúcimi DNA. Tieto prípady majú krátku
periódu latencie (1-3 roky).

/Kardiovaskulárne:/
Kardiotoxicita sa môže prejaviť vo forme arytmií ihneď po podaní lieku.
Zmeny na EKG, vrátane sploštenia vlny T a S-T depresií, sa môžu vyskytnúť
až dva týždne po podaní lieku.
Riziko vzniku kardiomyopatie postupne stúpa so zvyšujúcou sa dávkou. Nemá
sa prekročiť kumulatívna dávka 550 mg/m˛, avšak ireverzibilné kongestívne
zlyhanie srdca môže nastať i pri dávke 240 mg/m˛.
Kongestívna kardiomyopatia sa môže prejaviť dýchavicou, opuchmi nôh a
členkov.

Vek nad 70 a pod 15 rokov sa považuje za rizikový faktor. Taktiež súčasná
alebo predošlá liečba mitomycínom C, cyklofosfamidom alebo dakarbazínom
potenciuje doxorubicínom indukovanú kardiomyopatiu.

Kardiotoxicita sa môže prejaviť aj niekoľko týždňov až mesiacov po
prerušení liečby doxorubicínom.

/Gastrointestinálne:/
5 až 10 dní po podaní lieku sa môže vyskytnúť nauzea, vracanie, mukozitída
(stomatitída a proktitída) a hnačka. Následkom poškodenia
gastrointestinálneho traktu môžu byť ulcerácie, krvácanie a perforácia.

Mukozitída obyčajne začína pocitmi pálenia v ústach a v hrdle. 5-10 dní po
liečbe môže progredovať do ulcerácií, spojených s rizikom sekundárnej
infekcie. Mukozitída môže postihnúť i pošvu, konečník a pažerák.

/Dermatologické:/
U väčšiny pacientov reverzibílna alopécia, hyperpigmentácie nechtových
lôžok, kožné ryhy, onycholýza.

Doxorubicín je veľmi dráždivý. Extravazácia v mieste infúzie spôsobuje
lokálnu bolestivosť, podráždenie, zápal, tromboflebitídu, dokonca až
závažné ulcerácie a kožné nekrózy.

Výnimočne sa vyskytujú hypersenzitívne reakcie (vyrážka, svrbenie,
urtikária, angioedém, horúčka a anafylaxia).

Doxorubicín ovplyvňuje a potenciuje reakciu normálnych tkanív na
radiáciu a to aj v prípade ak sa liek podá s časovým odstupom po
rádioterapii.

/Iné:/ zápal spojoviek, slzenie. Zvýraznenie vedľajších účinkov: doxorubicín
môže potenciovať toxicitu rádioterapie a iných protinádorových terapií
(streptozocín, metotrexát, cyklofosfamid).

Ak sa injekcia aplikuje príliš rýchlo, spôsobuje sčervenanie tváre.
Boli opísané tromboflebitídy a konjunktivitídy.
Vyskytlo sa mierne zvýšenie hladín hepatálnych enzýmov. Súčasná
rádioterapia pečene môže spôsobiť ťažkú hepatotoxicitu, niekedy
progredujúcu do cirhózy.
Intravezikálne podanie môže spôsobiť tieto nežiaduce účinky: hematúriu,
podráždenie mechúra a uretry, strangúriu a polakizúriu. Tieto reakcie sú
obyčajne mierne a krátkodobé.
Intravezikálne podanie doxorubicínu môže niekedy spôsobiť hemoragickú
cystitídu, následkom ktorej je pokles objemu mechúra.

9. Predávkovanie

Predávkovanie sa prejaví ako zvýraznenie/rozšírenie farmakologických
účinkov lieku. Vyskytli sa úmrtia po jednorazovej dávke 250 mg a 500 mg
doxorubicínu. Do 24 hodín môže nastať akútna degenerácia myokardu. Ťažká
myelosupresia môže nastať predovšetkým 10 až 15 dní po podaní doxorubicínu.
Zlyhanie srdca môže nastať až 6 mesiacov po predávkovaní.
Pri predávkovaní sa uplatňuje podporná terapia.

Čo najskôr sa musia uskutočniť príslušné opatrenia, ako napríklad podanie
srdcových glykozidov a diuretík.

Je nevyhnutné liečiť prípadné krvácanie a infekcie, súvisiace so závažnou
myelo- a imunosupresiou. Môžu byť potrebné krvné transfúzie a ošetrovanie
v ochrannom prostredí.

Hemodialýza nie je prínosom, pretože doxorubicín sa vylučuje predovšetkým
biliárnym traktom a črevom.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti
Farmakologická skupina: cytostatikum – doxorubicín

ATC klasifikácia: L01D B01


Doxorubicín preukázal protinádorový účinok na niekoľkých zvieracích
modeloch a účinkuje i u ľudí. Zatiaľ však nie je konsenzus o tom, ako
doxorubicín a iné antracyklíny uplatňujú svoju protinádorovú aktivitu.
Uvažuje sa o troch základných biochemických mechanizmoch, a to:
interkalácia DNA, väzba na membrány a metabolická aktivácia cestou
redukcie.

Dôležitou príčinou zlyhania liečby doxorubicínom a inými antracyklínmi je
rozvoj rezistencie. Pri pokusoch o prekonanie bunkovej rezistencie na
doxorubicín sa uvažovalo o antagonistoch vápnika typu verapamilu, pretože
primárnym cieľom je bunková membrána. Verapamil inhibuje pomalý kanál
vápnikového transportu a môže zvyšovať vstup doxorubicínu do buniek. /In/
/vitro/ pokusy na troch bunkových líniách karcinómu pankreasu preukázali , že
cytotoxicita doxorubicínu je verapamilom zosilnená.

Skúmala sa aj možná úloha hlavného redukčného metabolitu doxorubicinolu,
ktorý sa nachádza v ľudskej plazme. Zistilo sa však, že sa nezúčastnili
intracelulárnej akumulácie/retencie doxorubicínu. Kombinácia doxorubicínu
a verapamilu je v pokusoch na zvieratách združená so závažnými toxickými
účinkami.

2. Farmakokinetické vlastnosti

Intravenózne podanie doxorubicínu je charakterizované rýchlou elimináciou
(t˝ = 10 min) a významnou tkanivovou väzbou. Terminálny polčas je približne
30 hodín.

Doxorubicín sa čiastočne metabolizuje, predovšetkým na doxorubicinol a
v menšej miere na aglykón, konjuguje sa s glukuronidom a sulfátom. Hlavnou
cestou vylučovania je biliárna a fekálna exkrécia. Asi 10% dávky sa
vylučuje renálnou exkréciou. Doxorubicín sa viaže na plazmatické proteíny z
50-85%. Distribučný objem je 800-3500 l/m˛.

Doxorubicín sa po perorálnom podaní nevstrebáva. Neprechádza cez
hematoencefalickú bariéru.
Poškodenie hepatálnych funkcií môže znižovať klírens doxorubicínu a jeho
metabolitov.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

LD50 po jednorazovej bolusovej injekcii doxorubicínu činila u potkanov 12,6
mg/kg, u myší 9,4 mg/kg a u králikov 6 mg/kg.

Po podaní jednorazovej intravenóznej dávky 2,5 mg/kg starým potkanom a 5
mg/kg mladým potkanom došlo ku zníženiu ich telesnej hmotnosti a doby
prežívania.

Údaje získané v pokusoch na zvieratách svedčia o zvýšenej toxicite u
starších potkanov.

Vzhľadom k interakcii s DNA a kvôli svojim cytotoxickým vlastnostiam je
doxorubicín mutagénny, poškodzuje chromozómy ľudských lymfocytov /in vitro/ a
je karcinogénny i pre zvieratá. Je tiež teratogénny a embryocídny. Hoci po
i.v. a i.p. podaní dávky do 1 mg/kg u myší a potkanov medzi 7. až 13. dňom
gestácie neboli prítomné známky teratogenicity, dávka 2 mg/kg i.p.
vyvolávala u potkanov atrézie pažeráka a čriev a kardiovaskulárne
abnormality. Po podaní i.v. dávky do 0,6 mg/kg králikom 16.-18. deň
gestácie zvieratá potratili, ale nevyskytli sa abnormality fétov. U
potkanov, ktoré dostali dávku 1 alebo 1,5 mg/kg doxorubicínu 6.-9. alebo
10.-12. deň gestácie, vzniklo postnatálne poškodenie obličiek.

Histologické vyšetrenie srdca pacientov potvrdilo prítomnosť ťažkej
kardiomyopatie a rôznych iných poškodení, ktorých väčšinu bolo možné
reprodukovať na zvieracích modeloch (myš, potkan, králik, pes a opica).
Rozvoj a charakter poškodenia sa u potkana a králika veľmi podobá zmenám u
ľudí, hoci u potkanov vzniká kardiomyopatia pri celkových nižších dávkach
než u králikov. Je ťažké presne definovať patogenézu poškodenia, pretože sa
jej účastní veľký počet komplexných biochemických pochodov v srdci.


6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Zoznam pomocných látok

Kyselina chlorovodíková, chlorid sodný, voda na injekciu.

2. Inkompatibility

Je treba zabrániť kontaktu s akýmkoľvek roztokom so zásaditým pH, pretože
spôsobuje hydrolýzu lieku. Doxorubicín by sa nemal miešať s heparínom a 5-
fluorouracilom kvôli riziku tvorby precipitátov. Neodporúča sa miešanie
doxorubicínu s akýmkoľvek iným liekom.

3. Čas použiteľnosti

24 mesiacov

4. Upozornenia na podmienky a spôsob skladovania

Skladujte pri teplote 2-8 °C. Ponechajte obal liečiva v papierovej škatuľke
kvôli ochrane proti svetlu. Roztok z ampulky odstráňte tesne pred
použitím. Z mikrobiologického hľadiska sa má liek použiť ihneď. Ak sa tak
nestane, zodpovednosť za skladovacie časy a podmienky pred použitím má
užívateľ. Bežne to nemá byť dlhšie ako 24 hodín pri teplote 2 až 8 °C, ak
nebol roztok pripravený za kontrolovaných a potvrdených aseptických
podmienok. Testy zriedeného roztoku nevykazujú do 24 hodín pri teplote 2-
8 °C signifikantné zmeny s ochranou proti svetlu ani bez nej.

5. Vlastnosti a zloženie obalu, veľkosť balenia

/Vnútorný obal:/
Injekčná liekovka, sklo I. typu, gumová zátka, hliníkový uzáver s plastovým
krytom

/Vonkajší obal:/
Papierová škatuľka, písomná informácia pre používateľov

/Veľkosť balení:/
5 ml ampulka: 10 mg doxorubicín hydrochloridu.
25 ml ampulka: 50 mg doxorubicín hydrochloridu.
50 ml ampulka: 100 mg doxorubicín hydrochloridu.
100 ml ampulka: 200 mg doxorubicín hydrochloridu.

6. Upozornenie na spôsob zaobchádzania s liekom

Len na jednorazové použitie.

Zaobchádzanie s liekom podľa smerníc pre cytostatiká.

Vzhľadom na toxicitu liečiva sa odporúčajú tieto ochranné opatrenia:
- Personál má byť vyškolený v správnej technike zaobchádzania s liekom.
- Gravidné ženy nemajú pracovať s týmto liekom.
- Personál pracujúci s doxorubicínom má mať ochranný odev: ochranné
okuliare, plášť , rukavice a masky na jedno použitie.

Všetky veci použité pri podaní lieku alebo pri upratovaní po podaní,
vrátane rukavíc, sa majú likvidovať ako vysoko nebezpečný odpad a spália sa
pri teplote (700°C).
Po náhodnom kontakte lieku s kožou alebo očami ihneď vypláchnuť veľkým
množstvom vody, alebo mydlom s vodou, alebo roztokom hydrogenuhličitanu
sodného, a ihneď vyhľadať lekárske ošetrenie.

Ak sa liek rozleje alebo vytečie, aplikovať roztok chlórnanu sodného (1%
použiteľný chlórnan), najlepšie namočiť cez noc a potom vypláchnuť vodou.

Všetky predmety použité pri čistení sa majú likvidovať vyššie uvedeným
spôsobom.

Odporúčané infúzne roztoky: intravenózna infúzia chloridu sodného 0,9%,
intravenózna infúzia 5% glukózy alebo intravenózna infúzia chloridu sodného
a glukózy (pozri časť 4.2.).

Odporúča sa výlučne použitie pod vedením osoby so skúsenosťami
s cytostatickou terapiou, pretože existujú rozličné dávkovacie schémy.


7. DRžITEľ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII


EBEWE Pharma Ges.m.b.H.Nfg.KG, A-4866 Unterach, Rakúsko



8. REGISTRAČNÉ CÍSLO

44/0463/97-S


9. DÁTUM REGISTRÁCIE LIEKU/PREDĹžENIA REGISTRÁCIE

23.10.1997


10. DÁTUM POSLEDNEJ REVÍZIE TEXTU

Apríl 2008