Písomná informácia pre používateľov




Príloha č. 3 k rozhodnutiu o predĺžení registrácie, ev.č. 2011/01618

PÍSOMNÁ INFORMÁCIA PRE POUŽÍVATEĽKY

DIVIGEL 0,1 %
gél
estradiol

Pozorne si prečítajte celú písomnú informáciu skôr, ako začnete používať
Váš liek.
- Túto písomnú informáciu si uschovajte. Možno bude potrebné, aby ste si
ju znovu prečítali.
- Ak máte ďalšie otázky, prosím, obráťte sa na svojho lekára alebo
lekárnika.
- Tento liek bol predpísaný Vám. Nedávajte ho nikomu inému. Môže mu
uškodiť, dokonca aj vtedy, ak má rovnaké príznaky ako Vy.
- Ak začnete pociťovať akýkoľvek vedľajší účinok ako závažný alebo ak
spozorujete vedľajšie účinky, ktoré nie sú uvedené v tejto písomnej
informácii pre používateľky, povedzte to, prosím, svojmu lekárovi alebo
lekárnikovi.

V tejto písomnej informácii pre používateľky sa dozviete:
1. Čo je Divigel a na čo sa používa
2. Skôr ako použijete Divigel
3. Ako používať Divigel
4. Možné vedľajšie účinky

Ako uchovávať Divigel


Ďalšie informácie







1. ČO JE DIVIGEL A NA ČO SA POUŽÍVA

Divigel je jemný gél na báze alkoholu, určený na hormonálnu substitučnú
terapiu (HST), obsahujúci ako účinnú látku estradiol.

Estradiol je prirodzený ženský hormón, ktorý je v tele ženy produkovaný
vaječníkmi a patrí medzi tzv. estrogény. Je dôležitý pre normálny sexuálny
vývoj ženy a na reguláciu menštruačného cyklu. Medzi 45. a 55. rokom života
ženy dochádza k zníženiu tvorby estrogénov – toto obdobie sa nazýva
klimaktérium. Ak sú vaječníky chirurgicky odstránené, dôjde k zníženiu
tvorby estrogénov náhle. Toto zníženie môže mať za následok nepríjemné
príznaky, ako sú nočné potenie, návaly tepla, poruchy spánku
a podráždenosť. Úbytok estrogénov má často za následok aj stenčenie
a vysychanie pošvovej steny, čo spôsobuje bolestivosť pri pohlavnom styku
a môže tiež viesť k častejším infekciám. Niekedy tiež nastávajú problémy
s močením. Všetky tieto ťažkosti sa môžu zmierniť podávaním liekov, ktoré
obsahujú estrogény. Väčšinou už za niekoľko dní až týždňov pocítite
zlepšenie Vášho stavu.
Ďalším priaznivým vplyvom estrogénov je, že môžu zastaviť úbytok kostnej
hmoty, ku ktorému dochádza u mnohých žien v klimaktériu a po menopauze.

Divigel je určený na liečbu príznakov sprevádzajúcich klimaktérium (tzv.
prechod), na hormonálnu substitučnú terapiu, napr. po chirurgickom odňatí
vaječníkov.
Ak máte zvýšené riziko zlomenín kvôli osteoporóze (rednutiu kostí)
a nemôžete byť liečená inou formou, alebo sa iná liečba ukázala ako
neúčinná, môže sa Divigel použiť aj na preventívnu liečbu osteoporózy. Váš
lekár más Vami posúdiť všetky vhodné možnosti.
Liek je určený len na použitie u žien po prechode (menopauze) a nepoužíva
sa ako antikoncepcia.


2. SKÔR AKO POUŽIJETE DIVIGEL

Nepoužívajte Divigel, ak máte alebo ste mali:
. nádor prsníka
. iný druh nádoru závislého od hormónov, napr. nádor sliznice maternice
. nezvyčajné krvácanie z pošvy, ktoré nevyšetril lekár
. neliečený nárast sliznice maternice
. aktívnu alebo opakovanú trombózu žíl (vznik krvnej zrazeniny) alebo
sklon k trombembólii (upchatie žily krvnou zrazeninou)
. trombózu tepien (napr. angínu pektoris, infarkt)
. akútne alebo chronické ochorenie pečene (alebo ho máte v anamnéze
a hodnoty pečeňových testov sa nevrátili do normálu)
. precitlivenosť na ktorúkoľvek zložku Divigelu
. porfýriu.
Ak máte akékoľvek pochybnosti, obráťte sa na svojho lekára alebo lekárnika
skôr, ako začnete Divigel používať.

Upozornenie pre používanie hormonálnej substitučnej terapie

Lekárske vyšetrenia/sledovanie
Ženy, ktoré používajú hormonálnu substitučnú terapiu dlhodobo, majú
u svojho lekára pravidelne absolvovať gynekologické vyšetrenie (vrátane
vyšetrenia prsníkov).

Klinické stavy, ktoré vyžadujú v priebehu HST pozornosť
Váš lekár bude vyžadovať častejšie vyšetrenia a testy, ak máte alebo ste
prekonali určité ochorenia alebo stavy. Niektoré z nich sa môžu počas HST
zhoršiť alebo znovu prejaviť. Informujte svojho lekára, ak v súčasnosti
máte niektoré z nasledujúcich ochorení:
- fibroidy maternice
- endometrióza (výskyt ložísk sliznice maternice v podobe cýst)
- trombembolická choroba v anamnéze alebo prítomnosť jej rizikových
faktorov (napr. prekonaná trombóza)
- nádor prsníka alebo rizikové faktory hormonálne závislých nádorov
v rodinnej anamnéze
- vysoký krvný tlak
- ochorenie pečene (napr. adenóm)
- cukrovka
- žlčníkové kamene
- migréna alebo silné bolesti hlavy
- SLE (systémový lupus erytematosus)
- abnormálny rast sliznice maternice v anamnéze (hyperplázia endometria)
- epilepsia
- astma
- porucha sluchu (otoskleróza).

Dôvody pre okamžité ukončenie HST
Existujú niektoré okolnosti, za ktorých budete musieť liečbu HST ukončiť.
Ak sa u Vás v priebehu liečby Divigelom prejaví akékoľvek z nasledujúcich
ochorení, konzultujte so svojim lekárom prerušenie liečby Divigelom:
- žltačka alebo zhoršenie pečeňových funkcií
- významný vzostup krvného tlaku
- obnovenie bolestí hlavy podobných migréne
- tehotenstvo.

Iné riziká spojené s HST
Abnormálny rast sliznice maternice
Riziko abnormálneho rastu sliznice maternice a nádoru sliznice maternice
narastá pri dlhodobom užívaní samotných estrogénov. Z tohto dôvodu sa má
liečba Divigelom, aspoň po dobu 12 – 14 dní, kombinovať s dávkou estrogénu,
ktorú určí lekár.
U niektorých žien sa môže v priebehu prvých mesiacov liečby objaviť
krvácanie z prieniku a špinenie. Vytrvalé a dlhotrvajúce krvácanie počas
užívania HST môže byť výnimočne príznakom abnormálneho rastu sliznice
maternice alebo to môže znamenať, že liečba pre Vás nie je vhodná. Ak
krvácanie pretrváva, kontaktujte svojho lekára. Tiež sa s ním poraďte, ak
sa po určitej dobe používania Divigelu objaví nečakané krvácanie alebo
špinenie, alebo ak krvácanie pokračuje aj po ukončení liečby Divigelom.

Nádor prsníka
Epidemiologické štúdie zistili zvýšené riziko nádoru prsníka u žien, ktoré
ako HST užívali estrogény, kombinácie estrogén-gestagén alebo tibolón počas
niekoľkých rokov.
Pre všetky typy HST sa zvýšené riziko stáva zjavným až po niekoľkých rokoch
užívania a stúpa s dĺžkou trvania liečby, ale v priebehu piatich rokov po
ukončení liečby prakticky vymizne. Ženy užívajúce kombináciu estrogén-
gestagén mali vyššie riziko než ženy, ktoré užívali samotný estrogén. Ak
Vás znepokojuje nádor prsníka, konzultujte so svojim lekárom riziká
v porovnaní s priaznivými účinkami liečby HST. Kontaktujte svojho lekára aj
v prípade, že zistíte akékoľvek zmeny vo Vašich prsníkoch.

Trombóza (krvné zrazeniny)
HST môže zvýšiť riziko vzniku trombózy, zvlášť ak sa toto ochorenie
vyskytlo vo Vašom príbuzenstve. Posledné štúdie zistili dvoj- až
trojnásobne vyššie riziko trombózy u žien užívajúcich HST v porovnaní
s tými, ktoré HST neužívali. Pre tie, ktoré HST neužívali, sa odhaduje
výskyt trombózy v priebehu 5 rokov 3 prípady na 1 000 žien vo veku 50-59
rokov a 8 prípadov na 1 000 žien vo veku 60-69 rokov.
U zdravých žien, ktoré užívali HST 5 rokov, je výskyt ďalších prípadov
trombózy počas 5-ročného obdobia medzi 2 a 6 (najlepší odhad 4) na 1 000 50-
59-ročných žien a 5-15 prípadov na 1 000 žien (najlepší odhad 9) vo veku 60-
69 rokov. Riziko vzniku trombózy je vyššie počas prvého roku liečby.
Ak sa u Vás alebo vo Vašom blízkom príbuzenstve vyskytla trombóza alebo ak
máte nadváhu, poraďte sa pred začatím liečby so svojim lekárom. Ak máte
príznaky podobné príznakom trombózy, napríklad náhle bolesti a opuchy nôh,
náhla bolesť na hrudníku alebo skrátený dych, okamžite kontaktujte svojho
lekára.
Riziko vzniku trombózy sa môže prechodne zvýšiť pri dlhodobej imobilizácii,
ťažkom úraze alebo v dôsledku iných vplyvov a užívanie HST sa bude musieť
prerušiť. Ak Vás čaká operácia, ktorá by mohla spôsobiť imobilizáciu, napr.
určitú dobu nebudete môcť chodiť, informujte o tom svojho lekára, nakoľko
bude nutné 4-6 týždňov pred operáciou prerušiť používanie Divigelu. Viac
informácii získate od svojho lekára.

Ischemická choroba srdca
Klinické štúdie preukázali, že niektoré lieky na HST (obsahujúce
konjugované estrogény a MPA) nechránia pred chorobami srdca a môžu spôsobiť
náhodné ochorenie srdca zvlášť počas prvého roku liečby a nemajú žiadny
následný prospech. Pre ostatné druhy HST sú dostupné len limitované údaje,
preto nie je isté, či sa uvedené nálezy dajú aplikovať aj na iné druhy HST
liekov.
Ak máte záchvaty bolesti na hrudi, ktoré môžu súvisieť s námahou, prípadne
sú sprevádzané potením, dýchavičnosťou alebo závratmi, prestaňtepoužívať
HST a urýchlene vyhľadať lekárske ošetrenie.

Cievna mozgová príhoda
Posledné výskumy (štúdia WHI) naznačujú, že jeden typ HST (konjugované
estrogény a MPA) môže zvýšiť riziko vzniku ischemickej CMP. U zdravých
žien, ktoré neužívali HST, sa odhaduje výskyt CMP v priebehu 5 rokov
približne 3 prípady na 1 000 žien vo veku 50-59 rokov a 11 na 1 000 žien
pre 60-69-ročné. Ženy, ktoré užívali HST 5 rokov, majú o 0 až 3 (najlepší
odhad 1) nových prípadov viac na 1 000 50-59-ročných liečených žien a vo
veku 60-69 rokov je to o 1 až 9 (najlepší odhad 4) nových prípadov viac na
1 000 liečených žien. Nie je známe, či sa toto zvýšené riziko vzťahuje aj
na iné druhy HST liekov.
Ak máte nezvyčajné bolesti hlavy podobné migréne, mdloby alebo pocit
slabosti v končatinách, musíte prestať používať HST a urýchlene vyhľadať
lekárske ošetrenie.

Nádor vaječníkov
Užívanie HST liekov s obsahom samotných estrogénov po dobu 5 – 10 rokov
môže nepatrne zvýšiť riziko vzniku tohto ojedinelého ale vážneho nádorového
ochorenia. Vplyv dlhodobého užívania kombinovanej HST na vaječníky nie je
doposiaľ známy.
Ak máte opuchy a bolesti v oblasti brucha, trpíte úbytkom hmotnosti alebo
abnormálnym vaginálnym krvácaním, ktoré môže súvisieť s opuchom brucha,
navštívte svojho lekára.

Iné klinické stavy
HST môže mať vplyv na výsledky niektorých laboratórnych testov (ako sú
testy funkcie štítnej žľazy a pečeňové testy). Ak máte absolvovať
laboratórne vyšetrenie, informujte svojho lekára, že používate Divigel.

Informujte svojho lekára, ak viete, že máte zistenú zvýšenú hladinu
triglyceridov. U žien užívajúcich estrogén boli zistené zriedkavé prípady
zvýšených hladín triglyceridov, ktoré môžu mať za následok pankreatitídu
(zápal podžalúdkovej žľazy).

Štúdia WHI naznačila nepatrné zvýšenie rizika možnej demencie u žien, ktoré
začali užívať kombinovanú HST vo veku vyššom ako 65 rokov. Nie je známe, či
sa tieto závery dajú aplikovať aj na mladšie ženy po menopauze alebo na iné
typy HST.

Užívanie iných liekov
Ak užívate alebo ste v poslednom čase užívali ešte iné lieky, vrátane
liekov, ktorých výdaj nie je viazaný na lekársky predpis, oznámte to,
prosím, svojmu lekárovi alebo lekárnikovi.

Pôsobením určitých liekov môže dôjsť k oslabeniu účinku Divigelu. Týka sa
to niektorých antiepileptík (napr. fenobarbituráty, fenytoín,
karbamazepín), antibiotík (napr. rifampicín, rifabutín, nevirapín,
efavirenz) a liekov na HIV (nelfinavir a ritonavir).

Aj prípravky rastlinného pôvodu s obsahom ľubovníka bodkovaného (/Hypericum/
/perforatum/) môžu znížiť účinok Divigelu.

Ak máte pochybnosti o užívaní iných liekov spolu s Divigelom, môžete sa
tiež poradiť s lekárnikom.

Tehotenstvo a dojčenie
Divigel sa nesmie používať počas tehotenstva. Ak sa domnievate, že ste
tehotná, prestaňte používať Divigel a kontaktujte svojho lekára.

Divigel sa nesmie používať počas dojčenia.


3. AKO POUŽÍVAť DIVIGEL

Vždy používajte Divigel presne tak, ako Vám povedal Váš lekár. Ak si nie
ste niečím istá, overte si to u svojho lekára alebo lekárnika. Zvyčajná
dávka je 0,5 až 1,5 g gélu denne. Vo väčšine prípadov sa liečba začína
dávkou 1,0 g gélu denne. Táto dávka sa môže v závislosti od Vašej reakcie
na liečbu po konzultácii s lekárom znížiť alebo zvýšiť. Odporučené množstvo
Divigelu naneste 1-krát denne, najlepšie ráno alebo večer v pravidelnú dobu
na čistú kožu dolnej časti trupu alebo striedavo na stehná. Gél rozotrite
na plochu veľkosti približne 1-2 dlaní. Nanášajte striedavo na pravú a ľavú
stranu tela, zabránite tak prípadnému podráždeniu kože. Divigel sa nesmie
aplikovať na prsia, na tvár, okolo pošvového vchodu, ani na podráždenú
pokožku. Gél zaschne za niekoľko minút po nanesení a prvú hodinu sa miesto
nesmie umývať. Po aplikácii gélu si umyte ruky a vyhýbajte sa náhodnému
kontaktu gélu s očami.
Váš lekár určí, či budete používať Divigel kontinuálne, t.j. bez prestávky
alebo cyklicky – vždy po 3 týždňoch liečby nasleduje 1 týždeň bez užívania.
Ak máte neporušenú maternicu, lekár Vám predpíše aj gestagénový liek. Ten
je určený na ochranu sliznice maternice a budete ho používať 10-12 dní
v mesiaci. Po každom cykle gestagénu sa zvyčajne dostaví krvácanie z
vynechania, ktoré pripomína menštruáciu.

Na vonkajšom obale (papierovej škatuľke) si označte deň a dátum, kedy ste
Divigel začali používať.
V prípade potreby si tak môžete skontrolovať, či ste použili Vašu dennú
dávku.
Tablety gestagénu užívajte perorálne podľa odporúčania lekára.
Ženy, ktoré dlhodobo užívajú hormonálne lieky, by mali u svojho lekára
pravidelne absolvovať gynekologické vyšetrenie vrátane vyšetrenia prsníkov.
V prípade dlhšieho alebo neočakávaného krvácania v priebehu liečby sú
potrebné aj ďalšie vyšetrenia.

Ak použijete viac DIVIGELU, ako máte:
Liek je dobre znášaný aj vo vysokých dávkach, avšak môže dôjsť k zosilneniu
vedľajších účinkov. Vyššie dávky estrogénu môžu spôsobiť citlivosť
prsníkov, nadúvanie, pocit úzkosti a podráždenosť. V prípade predávkovania
alebo náhodného užitia lieku dieťaťom vyhľadajte lekára.

Ak zabudnete použiť Divigel:
Naneste si zabudnutú dávku čo najskôr, pokiaľ neuplynulo viac ako 12 hodín.
Ak ste sa oneskorili o viac ako 12 hodín, zabudnutú dávku jednoducho
vynechajte. Po opakovanom vynechaní môže nastať krvácanie.


4. MOžNÉ VEDľAJšIE ÚČINKY

Tak ako všetky lieky, aj Divigel môže spôsobovať vedľajšie účinky, hoci sa
neprejavia u každého. Divigel je obvykle dobre znášaný, ale najmä na
začiatku liečby sa môžu vyskytnúť niektoré vedľajšie účinky. Medzi občasné
vedľajšie účinky patrí napätie a zvýšená citlivosť prsníkov, bolesti hlavy,
opuchy, zvýšenie telesnej hmotnosti, nepravidelné krvácanie z pošvy. Menej
často sa môže objaviť migréna, časté zmeny nálady, nevoľnosť, vracanie,
žalúdočné kŕče, vysoký krvný tlak. Veľmi zriedka môže dôjsť k podráždeniu
pokožky po aplikácii gélu, zápalu kŕčových žíl a žltačke.
Pri prípadnom výskyte vedľajších účinkov alebo iných neobvyklých reakcií sa
o ďalšom užívaní lieku poraďte so svojim lekárom.
Nádor prsníka
Na základe štúdií, vykonaných v poslednej dobe, celkové riziko vzniku
nádoru prsníka stúpa s dĺžkou užívania HST u súčasných aj minulých
používateliek.
Pre kombinovanú estrogénovo-gestagénovú HST viaceré epidemiologické štúdie
zistili vo všeobecnosti vyššie riziko nádoru prsníka ako po samotných
estrogénoch.
Štúdia Milion Women Study (MWS) zistila, že v porovnaní so ženami, ktoré
nikdy HST neužívali, bolo použitie rôznych kombinácií estrogén-gestagén
spojené s vyšším rizikom vzniku nádoru prsníka ako po použití samotných
estrogénov.
Na základe MWS a známych údajov o priemernom výskyte nádoru prsníka vo
vyspelých krajinách sa odhaduje, že:
. u žien, ktoré neužívali HST, je očakávaný výskyt nádoru prsníka asi
32 na 1 000 žien vo veku od 50 do 64 rokov;
. na 1 000 súčasných aj minulých používateliek kombinovanej estrogén-
gestagénovej HST je počet ďalších prípadov v priebehu
zodpovedajúceho obdobia:
. medzi 5 až 7 (najlepší odhad 6) pre 5-ročné užívanie
. medzi 18 až 20 (najlepší odhad 19) pre 10-ročné užívanie.
Štúdia WHI zistila zvýšené riziko nádoru prsníka po 5,6 rokoch užívania
kombinovanej estrogén-gestagénovej HST u všetkých používateliek v porovnaní
s tými, ktoré HST neužívajú.
Štúdia WHI odhaduje, že po 5,6 ročnom sledovaní žien vo veku 50-79 rokov je
počet ďalších prípadov 8 invazívnych nádorov prsníka následkom kombinovanej
estrogén-gestagénovej HST na 10 000 žien a rokov. Na základe výpočtov
z údajov tejto štúdie sa v 5 ročnom období odhaduje nasledovné:
. približne 16 prípadov nádorov prsníka sa zistí u 1 000 žien, ktoré
neužívajú HST
. počet ďalších prípadov nádorov prsníka u 1 000 žien liečených
kombinovanou estrogén-gestagénovou HST sa odhaduje na 0-9 prípadov
(najlepší odhad 4).
Počet ďalších prípadov nádorov prsníka u žien, ktoré užívali HST, je
celkovo podobný nálezu u žien, ktoré začali HST užívať bez ohľadu na vek
začatia (medzi 45-65 rokmi).

Nádor sliznice maternice
U žien s neporušenou maternicou stúpa riziko abnormálneho rastu sliznice
maternice a nádoru sliznice maternice úmerne s dĺžkou trvania liečby
samotnými estrogénmi. Na základe údajov z epidemiologických štúdií je
najlepší odhad pre ženy bez HST okolo 5 prípadov na 1 000, u ktorých bude
pravdepodobne diagnostikovaný nádor sliznice maternice medzi 50-65 rokom.
V závislosti od dĺžky trvania a veľkosti dávky estrogénu sa udáva nárast
rizika u užívateliek samotných estrogénov v rozpätí od 2- do 12-násobku
v porovnaní s tými, ktoré neužívali estrogény. Zvýšené riziko sa výrazne
znižuje pridaním gestagénu k liečbe.

Ostatné vedľajšie účinky, ktoré boli hlásené v súvislosti s terapiou
estrogén-gestagén:
. zhubné a nezhubné nádory závislé od estrogénov, napr. nádor sliznice
maternice
. trombembolická choroba (hlboká trombóza žíl panvy alebo dolných
končatín), pľúcna embólia, je častejšia u žien, ktoré užívajú HST
v porovnaní s neliečenými
. infarkt myokardu a cievna mozgová príhoda
. ochorenia žlčníka
. ochorenia kože a podkožného tkaniva
. možná demencia

Ak začnete pociťovať akýkoľvek vedľajší účinok ako závažný alebo ak
spozorujete vedľajšie účinky, ktoré nie sú uvedené v tejto písomnej
informácii pre používateľky, povedzte to, prosím, svojmu lekárovi alebo
lekárnikovi.


5. AKO UCHOVÁVAŤ DIVIGEL

Uchovávajte mimo dosahu a dohľadu detí.

Uchovávajte pri teplote neprevyšujúcej 25 °C.

Nepoužívajte Divigel po dátume exspirácie, ktorý je uvedený na škatuľke.


6. ĎALšIE INFORMÁCIE

Čo Divigel obsahuje

- Liečivo je:
Estradiolum hemihydricum zodpovedajúci 0,5 mg estradiolu v
jednodávkovom obale.
Estradiolum hemihydricum zodpovedajúci 1,0 mg estradiolu v
jednodávkovom obale.
- Ďalšie zložky sú karbomér 974P, trolamín, propylénglykol, etanol 96%,
čistená voda.

Ako vyzerá Divigel a obsah balenia

Jemný opaleskujúci gél v jednodávkovom obale z hliníkovej fólie PET/Al/PE v
balení obsahujúcom 28 alebo 91 jednodávkových obalov obsahujúcich
jednotlivú dávku. Nie všetky veľkosti balenia musia byť uvedené na trh.

Veľkosti balenia:
28 x 0,5 g
91 x 0,5 g
28 x 1 g
91 x 1 g

Držiteľ rozhodnutia o registrácii:
Orion Corporation
Orinintie 1
FIN-02200 Espoo
FÍNSKO

Výrobca
Orion Corporation Orion Pharma
Tengströmnikatu 8
FIN- 20360 Turku
FÍNSKO


Táto písomná informácia pre používateľky bola naposledy schválená v marci
2011.

Súhrn charakteristických vlastnosti lieku


Príloha č. 2 k rozhodnutiu o predĺžení registrácie, ev.č. 2011/01618


SÚHRN CHARAKTERISTICKÝCH VLASTNOSTÍ LIEKU


1. NÁZOV LIEKU

DIVIGEL 0,1 %


2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE

Estradiolum hemihydricum zodpovedajúci 0,5 mg estradiolu v jednodávkovom
obale.
Estradiolum hemihydricum zodpovedajúci 1,0 mg estradiolu v jednodávkovom
obale.

Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.


3. LIEKOVÁ FORMA

Dermálny gél, jednodávkový obal.
Jemný opaleskujúci gél.


4. KLINICKÉ ÚDAJE

1. Terapeutické indikácie

Terapia príznakov deficitu estrogénov, ku ktorému dochádza následkom
prirodzenej alebo arteficiálne navodenej menopauzy.
Prevencia osteoporózy u žien po menopauze s vysokým rizikom vzniku
zlomenín, ktoré neznášajú alebo sú u nich kontraindikované iné typy liekov
schválené na prevenciu osteoporózy.
Skúsenosti s liečbou žien starších ako 65 rokov sú obmedzené.

2. Dávkovanie a spôsob podávania

Divigel je gél na transdermálne použitie, je určený na kontinuálne
použitie, ale môže sa tiež aplikovať cyklicky alebo sekvenčne. Zvyčajná
úvodná dávka je 1,0 mg estradiolu (1,0 g gélu) denne, ale určuje sa
individuálne podľa závažnosti príznakov. Na základe klinickej odpovede sa
po 2 až 3 cykloch môže dávkovanie upraviť v rozpätí od 0,5 g do 1,5 g
denne, čo zodpovedá 0,5–1,5 mg estradiolu denne.

U pacientok s intaktným uterom sa odporúča kombinovať terapiu Divigelom
s dostatočnou dávkou gestagénu, ktorý sa podáva primerane dlhý čas,
napríklad, najmenej počas 12–14 po sebe nasledujúcich dní v mesiaci alebo
kontinuálne, aby sa zabránilo hyperplázii endometria vyvolanej estrogénom.

Ak vopred nebola stanovená diagnóza endometriózy, neodporúča sa u žien po
hysterektómii gestagén pridávať.

Divigel sa aplikuje raz denne na kožu dolnej časti trupu alebo stehien,
striedavo každý druhý deň na ľavú, respektíve pravú stranu. Aplikačná
plocha má mať veľkosť približne 1-2 dlaní. Divigel sa nesmie aplikovať na
prsia, na tvár, alebo na podráždenú pokožku. Po nanesení sa gél nechá
niekoľko minút vysušiť a miesto aplikácie sa do 1 hodiny nesmie umývať. Je
nutné sa vyhýbať náhodnému kontaktu gélu s očami. Po aplikácii gélu si
treba umyť ruky.

Ženy, ktoré neužívajú hormonálnu substitučnú terapiu (HST), alebo ženy,
ktoré prechádzajú z kontinuálnej kombinovanej HST, môžu liečbu Divigelom
začať v ľubovoľný deň. U žien, ktoré predtým užívali cyklickú alebo
sekvenčnú HST, sa má terapia začať na druhý deň po ukončení predošlého 28-
dňového cyklu.

Na začatie a pokračovanie liečby príznakov menopauzy sa musí použiť
najnižšia účinná dávka na čo najkratší možný čas (pozri časť 4.4.).

Ak pacientka zabudla gél použiť, túto dávku si musí aplikovať v čo
najkratšom možnom čase, nie však neskôr ako do 12 hodín. Ak sa podanie
dávky oneskorí o viac ako 12 hodín, táto dávka sa vynechá. Vynechávanie
liečby zvyšuje pravdepodobnosť vzniku krvácania z prieniku alebo špinenia.

3. Kontraindikácie

. Dokázaný, prekonaný alebo suspektný karcinóm prsníka
. Dokázaný alebo suspektný estrogén-dependentný malígny tumor (napríklad,
karcinóm endometria)
. Diagnosticky neoverené vaginálne krvácanie
. Neliečená hyperplázia endometria
. Prítomná alebo prekonaná idiopatická tromboembolická choroba (VTE)
(trombóza hlbokých žíl, pľúcna embólia)
. Aktívna alebo nedávno prekonaná arteriálna tromboembólia (angina
pectoris, infarkt myokardu)
. Prítomné alebo prekonané ochorenie pečene, pokiaľ sa hodnoty funkčných
testov pečene nevrátia do normálu
. Známa precitlivenosť na liečivo alebo na niektorú z pomocných látok
. Porfýria

4. Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Na liečbu postmenopauzálnych príznakov sa HST začína len vtedy, ak tieto
nepriaznivo neovplyvňujú kvalitu života. Vo všetkých prípadoch sa musí
aspoň raz ročne prehodnotiť riziko a prínos liečby. HST môže pokračovať len
vtedy, keď prínos prevažuje nad rizikom.

Lekárske vyšetrenia/sledovanie

Pred začatím alebo opätovným nasadením HST je potrebné odobrať podrobnú
osobnú a rodinnú anamnézu. Na základe jej zistení je tiež potrebné urobiť
kompletné celkové a gynekologické vyšetrenie (vrátane vyšetrenia panvy a
prsníkov), s dôrazom na možné kontraindikácie a upozornenia. V priebehu
liečby sa odporúča vykonávať pravidelné kontroly, ktorých frekvencia a
zameranie sa individuálne prispôsobuje klinickým potrebám pacientky. Ženám
sa má odporučiť, aby každú zmenu na prsníkoch ihneď hlásili ošetrujúcemu
lekárovi alebo zdravotnej sestre (pozri časť „karcinóm prsníka“).
Vyšetrenia, vrátane mamografie sa musia uskutočniť v súlade s platnými
skríningovými pravidlami, upravenými podľa potrieb každej pacientky.

Klinické stavy, ktoré vyžadujú zvýšenú pozornosť

Ak sa u ženy vyskytuje, vyskytoval alebo sa počas gravidity alebo predošlej
HST zhoršil niektorý z nasledujúcich stavov, pacientky sa musia podrobne
sledovať. Tiež treba vziať do úvahy, že tieto ochorenia sa počas terapie
Divigelom môžu vrátiť alebo zhoršiť:

- myómy maternice alebo endometrióza,
- tromboembolická choroba v anamnéze alebo prítomnosť jej rizikových
faktorov (pozri nižšie),
- rizikové faktory estrogén-dependentných tumorov (napríklad pozitívna
1.stupňová rodinná anamnéza karcinómu prsníka),
- hypertenzia,
- ochorenia pečene (napríklad adenóm pečene),
- diabetes mellitus s postihnutím ciev alebo bez neho,
- cholelitiáza,
- migréna alebo silné bolesti hlavy,
- systémový lupus erythematosus,
- hyperplázia endometria v anamnéze (pozri nižšie),
- epilepsia,
- astma,
- otoskleróza.

Dôvody pre okamžité ukončenie terapie

Liečba sa musí prerušiť, ak sa zistia kontraindikácie a za nasledujúcich
okolností:

- žltačka alebo zhoršenie pečeňových funkcií,
- významný vzostup krvného tlaku,
- obnovenie bolestí hlavy migrenózneho typu,
- gravidita.

Hyperplázia endometria

Riziko vzniku hyperplázie a karcinómu endometria narastá pri dlhodobom
užívaní neoponovaných estrogénov (pozri časť 4.8.). Pridanie gestagénu
aspoň po dobu 12 dní cyklu u žien s funkčnou maternicou toto riziko výrazne
znižuje.

V priebehu prvých mesiacov liečby sa môže objaviť krvácanie z prieniku a
špinenie. Ak sa tieto objavia po určitom čase terapie, alebo pretrvávajú po
ukončení terapie, treba zistiť ich príčinu, čo môže zahŕňať aj biopsiu
endometria, aby sa vylúčila malignita endometria.

Netlmená estrogénová stimulácia môže spôsobiť premalígnu alebo malígnu
transformáciu v reziduálnom ohnisku endometriózy. Preto by sa podávanie
gestagénu k estrogénovej HST ženám po hysterektómii z dôvodu endometriózy,
a tým, ktoré majú reziduálnu endometriózu malo zvážiť.

Karcinóm prsníka

Randomizované, placebom kontrolované štúdie, štúdia WHI a epidemiologické
štúdie, vrátane MWS (The Million Women Study) zistili zvýšené riziko
karcinómu prsníka u žien, ktoré ako HST užívali estrogény, kombinácie
estrogén-gestagén alebo tibolón počas niekoľkých rokov (pozri časť 4.8.).
Pre všetky typy HST sa zvýšené riziko stáva zjavným v priebehu niekoľkých
rokov užívania a stúpa úmerne s trvaním liečby, ale vracia sa
k východiskovej hodnote v priebehu niekoľkých (najviac piatich) rokov po
ukončení terapie.

V štúdii MWS bolo relatívne riziko karcinómu prsníka po podávaní
konjugovaných konských estrogénov (CEE) alebo estradiolu (E2) vyššie po
pridaní gestagénu, či už sekvenčnom alebo kontinuálnom, bez ohľadu na typ
gestagénu. Nie je žiadny dôkaz o rozdieloch v riziku medzi rôznymi spôsobmi
podania

V štúdii WHI bolo kontinuálne použitie kombinovaného lieku s obsahom CEE a
medroxyprogesterón acetátu (MPA) spojené s výskytom karcinómov prsníka,
ktoré boli trochu väčšie a častejšie sa u nich vyskytovali metastázy do
lokálnych lymfatických uzlín v porovnaní s placebom.

HST, najmä kombinovaná terapia estrogén-gestagén zvyšuje denzitu
mamografických zobrazení, čo môže negatívne ovplyvniť rádiologickú
diagnostiku karcinómov prsníka.

Trombembolická choroba

HST sa dáva do súvislosti so zvýšeným relatívnym rizikom vzniku venóznej
tromboembolickej choroby, čiže hlbokej žilovej trombózy alebo pľúcnej
embólie. Vykonaná randomizovaná, kontrolovaná štúdia a epidemiologické
štúdie zistili 2-3-násobne vyššie riziko u liečených v porovnaní s tými,
ktoré HST nedostávali. Pre tých, ktoré HST neužívali sa odhaduje výskyt VTE
v priebehu 5 rokov 3 prípady na 1000 žien vo veku 50-59 rokov a 8 prípadov
na 1000 žien vo veku 60-69 rokov. U zdravých žien, ktoré užívali HST 5
rokov, je výskyt ďalších prípadov VTE počas 5-ročného obdobia medzi 2 a 6
(najlepší odhad 4) na 1000 50-59-ročných žien a 5-15 prípadov na 1000 žien
(najlepší odhad 9) vo veku 60-69 rokov. Výskyt takéhoto prípadu je viac
pravdepodobný počas prvého roku liečby, ako neskôr.

Všeobecne známe rizikové faktory VTE sú pozitívna osobná alebo rodinná
anamnéza, obezita ťažkého stupňa (Body Mass Index > 30 kg/m2) a systémový
lupus erytematosus. O možnej úlohe varixov pri vzniku VTE neexistuje
jednotný názor.

Pacientky s anamnézou VTE alebo zistenými trombofilnými stavmi majú zvýšené
riziko VTE. HST môže toto riziko ešte zvýšiť. Pozitívna osobná alebo
rodinná anamnéza VTE alebo opakované spontánne aborty sa musia prešetriť,
aby sa vylúčila trombofilná predispozícia. Pokiaľ sa podrobne nevyšetria
trombofilné rizikové faktory alebo sa nezačne antikoagulačná terapia, musí
sa podávanie HST považovať za kontraindikované. Aj u žien liečených
antikoagulanciami sa musí dôsledne zvážiť pomer prínosu a rizika podávania
HST.

Riziko VTE sa prechodne zvyšuje pri dlhodobej imobilizácii, ťažkom úraze
alebo po väčšom chirurgickom výkone. Podobne ako u všetkých pooperačných
stavov, sa dôsledná pozornosť musí venovať preventívnym opatreniam na
zamedzenie vzniku VTE po operácii. Ak sa po elektívnom chirurgickom zákroku
predpokladá dlhodobá imobilizácia, najmä po operácii brucha alebo dolných
končatín, treba podľa možnosti zvážiť prechodné vynechanie HST 4 až 6
týždňov pred operáciou. Liečba sa nesmie obnoviť skôr, ako je žena úplne
mobilná.

Ak sa tromboembólia vyvinie po začatí liečby, Divigel sa musí prestať
používať. Pacientky treba informovať, aby ihneď kontaktovali ošetrujúceho
lekára, ak majú podozrenie na možné príznaky VTE (bolestivý opuch nohy,
náhla bolesť na hrudníku, dýchavičnosť).

Ischemická choroba srdca (CAD)

Na základe randomizovaných kontrolovaných sledovaní neexistuje dôkaz o
priaznivom vplyve kontinuálnej kombinovanej terapie konjugovanými
estrogénmi a MPA na kardiovaskulárny systém. Dve veľké klinické štúdie (WHI
a HERS – Heart and Estrogen/progestin Replacement Study) preukázali možné
zvýšené riziko kardiovaskulárnej morbidity počas prvého roku liečby a
žiadny všeobecný prospech. Pre ostatné druhy HST sú z randomizovaných
kontrolovaných štúdií dostupné len limitované údaje, ktoré preukazujú vplyv
na kardiovaskulárnu morbiditu a mortalitu. Preto nie je isté, či sa uvedené
nálezy dajú aplikovať aj na iné druhy HST liekov.

Cievna mozgová príhoda (CMP)

Jedna veľká randomizovaná klinická štúdia (WHI) zistila ako sekundárny
výsledok zvýšené riziko vzniku ischemickej CMP u zdravých žien počas
terapie kontinuálnou kombinovanou HST konjugovanými estrogénmi a MPA. U
zdravých žien, ktoré neužívali HST, sa odhaduje výskyt CMP v priebehu 5
rokov približne 3 prípady na 1000 žien vo veku 50-59 rokov a 11 na 1000
žien pre 60-69-ročné. Ženy, ktoré užívali CEE + MPA 5 rokov, majú o 0 až 3
(najlepší odhad 1) nových prípadov viac na 1000 50-59-ročných liečených
žien a vo veku 60-69 rokov je to o 1 až 9 (najlepší odhad 4) nových
prípadov viac na 1000 liečených žien. Nie je známe, či sa toto zvýšené
riziko vzťahuje aj na iné druhy HST liekov.

Karcinóm vaječníkov

Dlhodobé (aspoň 5-10 rokov) užívanie HST liekov s obsahom neoponovaných
estrogénov u žien po hysterektómii sa v niektorých epidemiologických
štúdiách dáva do súvislosti so zvýšeným rizikom karcinómu ovárií. Nie je
jednoznačne jasné, či podávanie kombinovanej HST predstavuje iný stupeň
rizika v porovnaní s liekmi s obsahom len samotného estrogénu.

Iné klinické stavy

Estrogény môžu mať za následok retenciu tekutín, preto je treba pacientky
s poruchou funkcie obličiek alebo so srdcovým ochorením starostlivo
sledovať. Pacientky s pokročilou formou ochorenia obličiek musia byť
sledované častejšie, lebo sa dá predpokladať, že cirkulujúca hladina
jednotlivých zložiek Divigelu môže byť vyššia.

Ženy so zistenou zvýšenou hladinou triglyceridov sa počas HST musia
starostlivo monitorovať, keďže sa počas terapie estrogénmi u týchto stavov
popísali zriedkavé prípady výskytu výrazne zvýšených hladín triglyceridov
s následnou pankreatitídou.

Estrogény zvyšujú hladinu globulínu viažuceho tyreoidný hormón (TBG), čo
vedie k vzostupu cirkulujúceho celkového tyreoidného hormónu, meraného ako
jód viazaný na bielkovinu (PBI), hladiny T4 a T3. Hladiny voľného T3 a T4
sú nezmenené. Aj koncentrácie ostatných väzbových bielkovín v sére môžu byť
zvýšené, napr. globulín viažuci kortikoidy (CBG), globulín viažuci pohlavné
hormóny (SHBG), ktoré vedú k zvýšenej cirkulácii kortikosteroidov resp.
pohlavných steroidov. Koncentrácie voľných alebo biologicky aktívnych
hormónov sú nezmenené. Zvýšené môžu byť aj koncentrácie iných plazmatických
bielkovín (angiotenzinogénu/renínu, alfa-1-antitrypsín, ceruloplazmín).

Neexistuje presvedčivý dôkaz o zlepšení kognitívnych funkcií. Na základe
štúdie WHI sú dostupné údaje o zvýšení rizika možnej demencie u žien, ktoré
začali užívať kontinuálnu kombinovanú terapiu CEE a MPA vo veku staršom ako
65 rokov. Nie je známe, či sa tieto závery dajú aplikovať aj na mladšie
ženy po menopauze alebo na iné typy HST.

Tento liek obsahuje propylénglykol, ktorý môže vyvolať podráždenie
pokožky.

5. Liekové a iné interakcie

Metabolizmus estrogénov a gestagénov sa môže zvýšiť pri súčasnom podávaní
látok, ktoré indukujú činnosť enzýmov metabolizujúcich liečivá, najmä
enzýmy cytochrómu P450, ako sú antikonvulzíva (fenobarbital, fenytoín,
karbamazepín) a protiinfekčné látky (rifampicín, rifabutín, nevirapin,
efavirenz).

Hoci ritonavir a nelfinavir sú známe ako silné inhibítory, majú naopak pri
súčasnom použití so steroidnými hormónmi indukujúci vplyv. Prípravky
rastlinného pôvodu s obsahom ľubovníka bodkovaného (Hypericum perforatum)
môžu metabolizmus estrogénov a gestagénov zosilniť. Pri transdermálnom
podaní sa obchádza first-pass efekt v pečeni, a preto by transdermálne
aplikované estrogény (a gestagény) mohli byť ovplyvnené induktormi enzýmov
menej ako perorálne hormóny.

Z klinického hľadiska zvýšenie metabolizmu estrogénov a gestagénov môže mať
za následok pokles ich účinku a zmeny vo frekvencii a intenzite krvácania.

6. Gravidita a laktácia




Gravidita

Používanie Divigelu je počas gravidity kontraindikované. Ak žena počas
užívania Divigelu otehotnie, liečba sa musí okamžite prerušiť.
Výsledky väčšiny doterajších epidemiologických štúdií, ktoré by boli
relevantné pre náhodnú expozíciu plodu kombináciou estrogénu a gestagénu,
neukázali žiadny teratogénny alebo fetotoxický účinok.

Laktácia
Používanie Divigelu je počas laktácie kontraindikované.

7. Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Nepozoroval sa žiadny vplyv na schopnosť viesť motorové vozidlá a
obsluhovať stroje.

8. Nežiaduce účinky

Najčastejšími nežiaducimi reakciami sú bolesť hlavy a citlivosť prsníkov,
ktoré sa vyskytujú najčastejšie v priebehu prvých mesiacov liečby, ale pri
pokračovaní terapie vymiznú. Najčastejším nežiaducim účinkom Divigelu je
bolesť/citlivosť prsníkov, ktorá sa vyskytuje u 4,7% žien, ktoré ho
používajú.

|Trieda |Časté |Menej časté |Zriedkavé |
|orgánových |(> 1/100, < 1/10)|(> 1/1000, < |(> 10000, < |
|systémov | |1/100) |1000) |
|Poruchy |Edém, zvýšenie | | |
|metabolizmu a |telesnej | | |
|výživy |hmotnosti | | |
|Psychiatrické | |Zmeny nálady a | |
|poruchy a | |libida | |
|ochorenia | | | |
|Poruchy |Bolesti hlavy |Migréna | |
|nervového | | | |
|systému | | | |
|Cievne poruchy | | |Hypertenzia, |
| | | |venózny |
| | | |tromboembolizmus|
|Poruchy a |Nauzea, vracanie,| | |
|ochorenia |žalúdočné kŕče | | |
|gastrointestinál| | | |
|neho traktu | | | |
|Ochorenia pečene| | |Zmeny |
|a žlčových ciest| | |hepatálnych |
| | | |funkcií a odtoku|
| | | |žlče |
|Poruchy kože | | |Vyrážka |
|a podkožného | | | |
|tkaniva | | | |
|Ochorenia |Nepravidelné | | |
|reprodukčného |krvácanie alebo | | |
|systému a |špinenie | | |
|prsníkov | | | |
|Reakcie v mieste|Podráždenie kože | | |
|podania | | | |
|Rôzne |Bolesť/napätie | | |
| |v prsníkoch | | |

Karcinóm prsníka

Na základe dôkazov z veľkého počtu epidemiologických štúdií a jednej
randomizovanej, placebom kontrolovanej štúdie WHI, celkové riziko vzniku
karcinómu prsníka stúpa s dĺžkou trvania HST u súčasných aj minulých
užívateliek.

U čisto estrogénovej HST sú odhady relatívneho rizika (RR) z re-analýzy
pôvodných údajov z 51 epidemiologických štúdií (v ktorých >80% HST bola
čisto estrogénová HST) a z epidemioligickej štúdie Milion Women Study (MWS)
podobné a to v prvej skupine je RR 1,35 (95% CI: 1,21 – 1,49) a v druhej
1,30 (95% CI: 1,21 – 1,40).

Pre kombinovanú HST estrogén a gestagén viaceré epidemiologické štúdie
zistili vo všeobecnosti zvýšené riziko karcinómu prsníka ako po
neoponovaných estrogénoch.

Štúdia MWS zistila, že v porovnaní so ženami, ktoré nikdy HST neužívali,
bolo použitie rôznych kombinácií estrogén-gestagén spojené s vyšším rizikom
vzniku karcinómu prsníka (RR = 2,00, 95% CI: 1,88 – 2,12) ako po použití
neoponovaných estrogénov (RR = 1,30, 95% CI: 1,21 – 1,40) alebo po tibolóne
(RR = 1,45, 95% CI 1,25 – 1,68).

Štúdia WHI zistila odhadované riziko 1,24 (95% CI 1,01 – 1,54) po 5,6
rokoch užívania kombinovanej HST estrogén-gestagén u všetkých užívajúcich
v porovnaní s placebom.

Absolútne riziká vypočítané z oboch štúdií – MWS a WHI – sú uvedené nižšie:

Na základe MWS a známych údajov o priemernom výskyte karcinómu prsníka vo
vyspelých krajinách sa odhaduje, že:
. u žien, ktoré neužívali HST je očakávaný výskyt karcinómu prsníka
asi 32 na 1000 žien vo veku od 50 do 64 rokov;
. na 1000 súčasných aj minulých užívateliek HST je počet ďalších
prípadov v priebehu zodpovedajúceho obdobia:
Pre užívateľky kombinovanej estrogén-gestagénovej HST
. medzi 5 až 7 (najlepší odhad 6) pre 5 ročné užívanie
. medzi 18 až 20 (najlepší odhad 19) pre 10 ročné užívanie.

Na základe štúdie WHI sa odhaduje, že po 5,6 ročnom sledovaní žien vo veku
50-79 rokov je počet ďalších prípadov 8 invazívnych karcinómov prsníka
následkom kombinovanej estrogén-gestagénovej HST (CEE + MPA) na 10 000 žien
a rokov.
Na základe výpočtov z údajov tejto štúdie sa odhaduje nasledovné:
. u 1000 žien v placebovej skupine
. sa v priebehu 5 rokov zistí približne 16 prípadov invazívneho
karcinómu prsníka
. u 1000 žien liečených kombinovanou estrogén-gestagénovou HST (CEE +
MPA) sa odhaduje
. približne 0-9 prípadov (najlepší odhad 4) v priebehu 5 rokov
liečby.

Počet ďalších prípadov karcinómu prsníka u žien, ktoré užívali HST, je
celkovo podobný nálezu u žien, ktoré začali HST užívať bez ohľadu na vek
začatia (medzi 45-65 rokmi) (pozri časť 4.4.).

Karcinóm endometria

U žien s intaktným uterom stúpa riziko hyperplázie a karcinómu endometria
úmerne s dĺžkou používania neoponovaných estrogénov. Na základe údajov
z epidemiologických štúdií je najlepší odhad pre ženy bez HST okolo 5
prípadov na 1000, u ktorých pravdepodobne bude diagnostikovaný karcinóm
endometria medzi 50-65 rokom. V závislosti od dĺžky trvania a veľkosti
dávky estrogénu sa udáva nárast rizika u užívateliek neoponovaných
estrogénov v rozpätí od 2 do 12-násobku v porovnaní s tými, ktoré neužívali
estrogény. Zvýšené riziko sa výrazne znižuje pridaním gestagénu k liečbe.

Ostatné nežiaduce reakcie, ktoré sa hlásili v súvislosti s terapiou
estrogén-gestagén:

. estrogén-dependentné benígne a malígne neoplazmy, napr. karcinóm
endometria
. venózny trombomebolizmus, napr. hlboká žilová trombóza nôh a trombóza
panvových žíl, pľúcna embólia, je častejšia u žien, ktoré užívajú HST
v porovnaní s neliečenými (pozri časti 4.3. a 4.4.)
. infarkt myokardu a cievna mozgová príhoda
. ochorenia žlčníka
. ochorenia kože a podkožného tkaniva: chloazma, erythema multiforme,
erythema nodosum, vaskulárna purpura
. možná demencia (pozri časť 4.4.).

9. Predávkovanie

Estrogény sa vo všeobecnosti veľmi dobre znášajú, dokonca aj vo vysokých
dávkach. Vo všeobecnosti má predávkovanie za následok citlivosť/napätie
v prsníkoch, nadúvanie, pocit úzkosti a podráždenosť. Tieto príznaky
vymiznú po prerušení terapie alebo po znížení dávky.


5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

1. Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Prirodzené a semisyntetické estrogény,
samotné. ATC kód: G03CA03.

Aktívna forma Divigelu, syntetický 17?-estradiol je chemicky a biologicky
identická s endogénnym ľudským estradiolom. Nahrádza stratu tvorby
estrogénu u žien v menopauze a zmierňuje príznaky menopauzy. Estrogény
zabezpečujú prevenciu úbytku kostnej hmoty následkom menopauzy alebo
odstránenia vaječníkov.

Informácie z klinických štúdií

Farmakodynamické vlastnosti Divigelu sú podobné ako u perorálnych
estrogénov, pričom najvýraznejší rozdiel v porovnaní s perorálnou
aplikáciou je vo farmakokinetickom profile.

Klinická účinnosť Divigelu v terapii postmenopauzálnych symptómov je
porovnateľná s perorálne aplikovanými estrogénmi.

Zmiernenie príznakov deficitu estrogénov a úprava krvácania.

Zmiernenie príznakov sa dosiahlo počas prvých týždňov liečby.

Prevencia osteoporózy

Nedostatok estrogénu v období menopauzy sa dáva do súvislosti s úbytkom
kostnej hmoty. Účinok estrogénov na hustotu kostnej hmoty je závislý od
dávky. Ochrana je účinná, pokiaľ terapia pretrváva. Po ukončení používania
HST je rýchlosť úbytku kostnej hmoty podobný ako u neliečených žien.

Dôkazy na základe WHI štúdie a meta-analýzy ukázali, že súčasné užívanie
HST u zdravých žien znižuje riziko vzniku zlomenín krčku stehennej kosti,
stavcov a iných typov osteoporotických zlomenín. HST môže tiež preventívne
pôsobiť u žien s nízkou hustotou kostnej hmoty alebo už vzniknutou
osteoporózou, ale dôkazy pre tento fakt sú obmedzené.

2. Farmakokinetické vlastnosti

Divigel je gél na báze alkoholu s obsahom estradiolu. Po nanesení na kožu
sa alkohol rýchlo odparuje a estradiol sa cez kožu absorbuje do krvného
obehu. Nanesenie gélu na plochu 200-400 cm2 (veľkosť jednej až dvoch dlaní)
neovplyvňuje množstvo vstrebaného estradiolu. Ak sa Divigel aplikuje na
väčšiu plochu, vstrebávanie sa významne znižuje. Do určitej miery sa však
estradiol ukladá v podkožnom tkanive, z ktorého sa do obehu uvoľňuje
postupne. Perkutánna aplikácia obchádza metabolizmus prvého prechodu
pečeňou. Z tohto dôvodu sú výkyvy v plazmatickej koncentrácii estrogénu po
Divigele menšie ako po perorálnom podaní.

Perkutánna dávka 0,5, 1,0 a 1,5 mg estradiolu (0,5 alebo 1,0 g Divigelu)
vedie k vytvoreniu maximálnej plazmatickej koncentrácie Cmax 143, 247 a 582
pmol/l. Zodpovedajúce priemerné koncentrácie počas dávkového intervalu
Cpriemer sú 75, 124 a 210 pmol/l a príslušné minimálne koncentrácie Cmin sú
92, 101 a 152 pmol/l.

Počas terapie Divigelom zostáva pomer estradiol/estrón v rozpätí od 0,4 do
0,7, pričom po perorálnej aplikácii zvyčajne klesá pod hodnotu 0,2.
Priemerná úroveň expozície estradiolu v rovnovážnom stave je po Divigele 82
% v porovnaní s ekvivalentnou dávkou estradiol valerátu, podaného per os.

Inak metabolizmus a vylučovanie transdermálneho estradiolu kopíruje priebeh
prirodzených estrogénov.

3. Predklinické údaje o bezpečnosti

Estradiol je prirodzený ženský hormón, bežne používaný v klinickej praxi,
preto s Divigelom neboli uskutočnené žiadne toxikologické štúdie. Potrebné
štúdie zamerané na dráždivosť gélu sa robili na králikoch a alergologické
testy u morských prasiat. Z výsledkov týchto štúdií vyplýva, že Divigel
môže veľmi zriedkavo spôsobiť mierne podráždenie kože. Výskyt podráždenia
je možné znížiť každodenným striedaním miesta aplikácie.


6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

1. Zoznam pomocných látok

Carbomerum 974P, Trolaminum, Propylenglycolum, Ethanolum 96 %, Aqua
purificata.

2. Inkompatibility

Neaplikovateľné.

3. Čas použiteľnosti

3 roky

4. Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Uchovávať pri teplote neprevyšujúcej 25°C.

5. Druh obalu a obsah balenia

Jednodávkový obal z hliníkovej fólie PET/Al/PE v balení obsahujúcom 28
alebo 91 jednodávkových obalov obsahujúcich jednotlivú dávku. Nie všetky
veľkosti balenia musia byť uvedené na trh.

6. Špeciálne opatrenia na likvidáciu a iné zaobchádzanie s liekom

Žiadne zvláštne požiadavky.


7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Orion Corporation
Orionintie 1
FIN – 02200 Espoo
Fínsko


8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO

56/0081/01-S


9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/ PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

11.9.2001/ 11.6.2008


10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU

Marec 2011