Písomná informácia pre používateľov


Príloha č. 2 k notifikácii zmeny v registrácii, ev. č.: 2011/01052

PÍSOMNÁ INFORMÁCIA PRE POUŽÍVATEĽOV

CITEGIN 200 mg
CITEGIN 1 g
prášok na infúzny roztok

gemcitabín


Pozorne si prečítajte celú písomnú informáciu skôr, ako začnete
používať tento liek
0. Túto písomnú informáciu si uschovajte. Možno bude potrebné, aby ste si
ju znovu prečítali.
1. Ak máte akékoľvek ďalšie otázky, obráťte sa na svojho lekára, zdravotnú
sestru alebo lekárnika.
2. Tento liek bol predpísaný Vám. Nedávajte ho nikomu inému. Môže mu
uškodiť, dokonca aj vtedy, ak má rovnaké príznaky ako Vy.
3. Ak začnete pociťovať akýkoľvek vedľajší účinok ako závažný, alebo ak
spozorujete vedľajšie účinky, ktoré nie sú uvedené v tejto písomnej
informácii pre používateľov, povedzte to, prosím, svojmu lekárovi alebo
lekárnikovi.


V tejto písomnej informácii pre používateľov:
1. Čo je CITEGIN a na čo sa používa
2. Skôr ako použijete CITEGIN
3. Ako používať CITEGIN
4. Možné vedľajšie účinky
5. Ako uchovávať CITEGIN
6. Ďalšie informácie


1. ČO JE CITEGIN A NA ČO SA POUŽÍVA

CITEGIN patrí do skupiny liekov nazývaných „cytotoxické látky". Tieto lieky
zabíjajú deliace sa bunky, vrátane rakovinových buniek.

CITEGIN sa môže používať samostatne alebo v kombinácii s inými
protirakovinovými liekmi, v závislosti od typu rakoviny.

CITEGIN sa používa na liečbu nasledujúcich typov rakoviny:
? nemalobunkového karcinómu pľúc (NSCLC), samostatne alebo v
kombinácii s cisplatinou.
? rakoviny podžalúdkovej žľazy.
? rakoviny prsníka, spolu s paklitaxelom.
? rakoviny vaječníkov, spolu s karboplatinou.
? rakoviny močového mechúra, spolu s cisplatinou.


2. SKÔR AKO POUŽIJETE CITEGIN

Nepoužívajte CITEGIN

. keď ste alergický (precitlivený) na gemcitabín alebo na niektorú z
ďalších zložiek CITEGINU.
. keď dojčíte.

Buďte zvlášť opatrný pri používaní CITEGINU
Pred prvou infúziou Vám odoberú vzorky Vašej krvi, aby zistili, či je
funkcia Vašich obličiek a pečene
dostatočná. Pred každou infúziou Vám odoberú vzorky krvi na zhodnotenie, či
máte dostatočné množstvo krvných buniek, aby ste mohli dostávať CITEGIN.
Váš lekár sa môže rozhodnúť, že zmení dávku alebo oddiali liečbu v
závislosti od Vášho zdravotného stavu a ak máte príliš nízke množstvá
krvných buniek. Vzorky krvi Vám budú odoberať pravidelne na zhodnotenie
funkcie Vašich obličiek a pečene.

Oznámte, prosím, svojmu lekárovi:
? ak máte alebo ste niekedy mali ochorenie pečene, srdca alebo
ciev.
? ak ste nedávno podstúpili rádioterapiu alebo sa na ňu chystáte
? ak ste boli nedávno očkovaný
? ak sa u Vás vyskytnú problémy s dýchaním alebo pocit veľkej
slabosti a ste veľmi bledý
(môže to byť znak obličkového zlyhania).

Mužom sa odporúča nesplodiť dieťa počas liečby a ešte 6 mesiacov po
skončení liečby CITEGINOM. Ak chcete splodiť dieťa počas liečby alebo počas
6 mesiacov po skončení liečby, poraďte sa o tom so svojím lekárom alebo
lekárnikom. Možno budete mať záujem o informácie týkajúce sa uchovania
spermií pred začiatkom liečby.

Používanie iných liekov
Ak užívate alebo ste v poslednom čase užívali ešte iné lieky, vrátane
vakcín a liekov, ktorých výdaj nie je viazaný na lekársky predpis, prosím,
oznámte to svojmu lekárovi alebo lekárnikovi.

Tehotenstvo a dojčenie
Ak ste tehotná alebo plánujete otehotnieť, oznámte to svojmu lekárovi.
Používaniu CITEGINU počas
tehotenstva sa má vyhýbať. Váš lekár Vás oboznámi o možnom riziku podávania
CITEGINU počas
tehotenstva.

Ak dojčíte, oznámte to svojmu lekárovi.
Počas liečby CITEGINOM musíte dojčenie prerušiť.

Vedenie vozidla a obsluha strojov
CITEGIN môže vyvolať pocit ospalosti, hlavne ak ste požili alkohol. Neveďte
vozidlo ani neobsluhujte
stroje, pokiaľ si nie ste istý, že liečba CITEGINOM u Vás nevyvoláva pocit
ospalosti.


Dôležité informácie o niektorých zložkách CITEGINU

CITEGIN obsahuje 3,5 mg (< 1 mmol) sodíka v každej 200 mg injekčnej
liekovke a 17,5 mg (< 1 mmol) sodíka v každej 1 g injekčnej liekovke.
Pacienti s diétou s obmedzeným príjmom sodíka by to mali vziať do úvahy.


3. AKO POUŽÍVAŤ CITEGIN

Zvyčajná dávka CITEGINU je 1 000-1 250 mg na každý štvorcový meter
povrchovej plochy Vášho tela. Na určenie povrchovej plochy Vášho tela Vám
odmerajú Vašu výšku a hmotnosť. Túto povrchovú plochu tela použije Váš
lekár na určenie správnej dávky pre Vás. Toto dávkovanie sa môže upraviť
alebo sa môže oddialiť liečba v závislosti od počtu Vašich krvných buniek a
od Vášho celkového zdravotného stavu.

Ako často dostávate infúziu CITEGINU závisí od typu rakoviny, na ktorú sa
liečite.

Nemocničný lekárnik alebo lekár prášok CITEGINU pred podaním rozpustí.

CITEGIN budete dostávať vždy formou infúzie do jednej z Vašich žíl. Infúzia
bude trvať približne 30
minút.

Ak máte ďalšie otázky týkajúce sa použitia tohto lieku, povedzte to svojmu
lekárovi alebo lekárnikovi.

4. MOŽNÉ VEDĽAJŠIE ÚČINKY

Tak ako všetky lieky, CITEGIN môže spôsobovať vedľajšie účinky, hoci sa
neprejavia u každého.

Frekvencie pozorovaných vedľajších účinkov sú definované takto:
? veľmi častý: hlásený u viac ako 1 z 10
? častý: hlásený u 1 až 10 zo 100
? menej častý: hlásený u 1 až 10 zo 1 000
? zriedkavý: hlásený u 1 až 10 zo 10 000
? veľmi zriedkavý: hlásený u menej ako 1 z 10 000
? neznámy: nemožno odhadnúť z dostupných údajov

Ak sa u Vás objaví ktorýkoľvek z nasledujúcich účinkov, ihneď musíte
vyhľadať svojho lekára:
? Horúčka alebo infekcia (často): ak máte teplotu 38°C alebo vyššiu,
potenie alebo iné znaky
infekcie (mohli by ste mať menej bielych krviniek ako je
normálna hodnota, čo je veľmi
časté).
? Nepravidelný rytmus srdca (arytmia) (frekvencia neznáma).
? Bolesť, začervenanie, opuch alebo ranky v ústach (často).
? Alergické reakcie: ak sa u Vás objaví kožná vyrážka (veľmi
často)/svrbenie (často) alebo
horúčka (veľmi často).
? Vyčerpanie, mdloby, ľahko sa zadýchate alebo vyzeráte bledý
(mohli by ste mať menej
hemoglobínu ako je normálna hodnota, čo je veľmi časté).
? Krvácanie z ďasien, nosa alebo úst alebo akékoľvek krvácanie, ktoré
sa nezastavuje,
červenkastý alebo ružovkastý moč, nečakané sinky (mohli by ste
mať menej krvných doštičiek
ako je normálna hodnota, čo je veľmi časté).
? Problémy s dýchaním (mierne problémy s dýchaním sa vyskytujú veľmi
často krátko po
infúzii CITEGINU, ktoré čoskoro ustupujú, menej často alebo
zriedkavo sa však môžu
vyskytnúť závažnejšie problémy s pľúcami).

Vedľajšie účinky CITEGINU môžu zahŕňať:

Veľmi časté vedľajšie účinky
Nízka hladina hemoglobínu (anémia)
Nízky počet bielych krviniek
Nízky počet krvných doštičiek
Problémy s dýchaním
Vracanie
Nevoľnosť
Kožná vyrážka - alergická kožná vyrážka, často svrbiaca
Strata vlasov
Pečeňové problémy: zistené prostredníctvom nezvyčajných výsledkov krvných
testov
Krv v moči
Nezvyčajné testy moča: bielkoviny v moči
Príznaky podobné chrípke vrátane horúčky
Edém (opuch členkov, prstov, chodidiel, tváre)

Časté vedľajšie účinky
Horúčka sprevádzaná nízkym počtom bielych krviniek (febrilná neutropénia)
Anorexia (slabá chuť do jedla)
Bolesť hlavy
Nespavosť
Ospalosť
Kašeľ
Nádcha
Zápcha
Hnačka
Bolesť, začervenanie, opuch alebo ranky v ústach
Svrbenie
Potenie
Bolesť svalov
Bolesť chrbta
Horúčka
Slabosť
Zimnica

Menej časté vedľajšie účinky
Intersticiálna pneumonitída (zjazvenie vzduchových vačkov v pľúcach)
Spazmus dýchacích ciest (pískanie)
Nezvyčajný röntgen/röntgenový snímok hrudníka (zjazvenie pľúc)
Cievna mozgová príhoda
Nepravidelná činnosť srdca (arytmia)
Zlyhanie srdca
Závžné poškodenie pečene, vrátane zlyhania pečene
Zlyhanie obličiek
Hemolytický uremický syndróm (stav, pri ktorom náhly rozpad červených
krviniek spôsobí akútne zlyhanie obličiek)

Zriedkavé vedľajšie účinky
Srdcový infarkt (infarkt myokardu)
Nízky krvný tlak
Tvorba šupín, vriedkov alebo pľuzgierov na koži
Reakcie v mieste vpichu
Tekutina v pľúcach
Syndróm respiračnej tiesne u dospelých (závažný zápal pľúc vyvolávajúci
zlyhanie dýchania)
Klinické príznaky zápalu obvodových ciev a gangrény (odumieranie tkaniva)
prstov na rukách alebo na nohách
Návrat reakcie z ožiarenia (kožná vyrážka podobná závažnému spáleniu),
ktorá sa môže objaviť na koži, ktorá bola nedávno vystavená rádio- alebo
chemoterapii
Radiačná toxicita - zjazvenie vzduchových vačkov v pľúcach, alebo zápal
čreva, alebo zápal pažeráka v súvislosti s rádioterapiou
Zvýšenie hladiny pečeňového enzýmu /gama-glutamyl transferázy (GGT)/

Veľmi zriedkavé vedľajšie účinky
Zvýšený počet krvných doštičiek
Anafylaktická reakcia (závažná hypersenzitívna/alergická reakcia)
Olupovanie kože a závažná tvorba pľuzgierov
Ischemická kolitída (zápal výstelky hrubého čreva spôsobený zníženým
zásobovaním krvou)



Môže sa u Vás objaviť ktorýkoľvek z týchto príznakov a/alebo ochorení. Ak
sa ktorýkoľvek z týchto
vedľajších účinkov u Vás vyskytne, ihneď to musíte oznámiť svojmu lekárovi.


Ak máte obavy z ktoréhokoľvek vedľajšieho účinku, oznámte to svojmu
lekárovi.

Ak začnete pociťovať akýkoľvek vedľajší účinok ako závažný alebo ak
spozorujete vedľajšie účinky,
ktoré nie sú uvedené v tejto písomnej informácii pre používateľov, povedzte
to, prosím, svojmu lekárovi.

5. AKO UCHOVÁVAŤ CITEGIN

Uchovávajte mimo dosahu a dohľadu detí.
Nepoužívajte po dátume exspirácie (EXP), ktorý je uvedený na obale.

Neotvorená injekčná liekovka: tento liek nevyžaduje žiadne zvláštne
podmienky na uchovávanie.

Rekonštituovaný roztok: Liek sa má použiť ihneď. Ak sa pripraví podľa
pokynov, chemická a fyzikálna stabilita pri používaní rekonštituovaných
roztokov gemcitabínu sa stanovila na 24 hodín pri 30°C. Lekár môže roztok
ďalej riediť. Roztoky rekonštituovaného gemcitabínu sa nemajú uchovávať v
chladničke, pretože sa môžu vytvárať kryštály.

Tento liek je len na jednorazové použitie; nepoužitý roztok sa má
zlikvidovať v súlade s miestnymi
požiadavkami.


6. ĎALŠIE INFORMÁCIE

Čo CITEGIN obsahuje

Liečivo je gemcitabín. Každá injekčná liekovka obsahuje 200 mg alebo 1 g
gemcitabínu (vo forme
gemcitabíniumchloridu).
Ďalšie zložky sú manitol (E421), octan sodný, kyselina chlorovodíková a
hydroxid sodný.

Ako vyzerá CITEGIN a obsah balenia

CITEGIN je biely až takmer biely prášok na infúzny roztok v injekčnej
liekovke. Každá injekčná liekovka obsahuje 200 mg alebo 1 g gemcitabínu.
Každé balenie CITEGINU obsahuje 1 injekčnú liekovku.

Držiteľ rozhodnutia o registrácii a výrobca

Držiteľ rozhodnutia:
EGIS Pharmaceuticals PLC
1106 Budapešť, Keresztúri út 30-38
Maďarsko

Výrobca:
Technimede-Sociedade Técnico-Medicinal, SA
Quinta da Cerca, Caixaria
2565-187 Dois Portos,
Portugalsko

EGIS Pharmaceuticals PLC
1106 Budapešť, Keresztúri út 30-38
Maďarsko



Táto písomná informácia pre používateľov bola naposledy schválená v 10/2011



Tento liek je schválený v členských štátoch EEA pod nasledovnými názvami:

Dánsko Gemcitabine egis 200 mg prášok na infúzny roztok
Gemcitabine egis 1 g prášok na
infúzny roztok

Bulharsko DERCIN 200 mg prášok na infúzny roztok
DERCIN 1 g prášok na infúzny roztok


Maďarsko DERCIN 200 mg prášok na infúzny roztok
DERCIN 1 g prášok na infúzny roztok


Poľsko DERCIN 200 mg prášok na infúzny roztok
DERCIN 1 g prášok na infúzny roztok


Rumunsko DERCIN 200 mg prášok na infúzny roztok
DERCIN 1 g prášok na infúzny roztok


Česká republika CITEGIN 200 mg prášok na infúzny roztok
CITEGIN 1 g prášok na infúzny roztok


Slovensko CITEGIN 200 mg prášok na infúzny roztok
CITEGIN 1 g prášok na infúzny roztok








<---------------------------------------------------------------------------
-------------------------------------------

Nasledujúca informácia je určená len pre lekárov a zdravotníckych
pracovníkov:

Pokyny na použitie, zaobchádzanie s liekom a likvidáciu

1. Použite aseptickú techniku počas rekonštitúcie a následnom riedení
gemcitabínu na podanie
intravenóznej infúzie.

2. Vypočítajte si potrebnú dávku a potrebný počet injekčných liekoviek
CITEGINU.

3. Rozpustite 200 mg injekčné liekovky v 5 ml sterilného injekčného
roztoku chloridu sodného 9
mg/ml (0,9%), bez konzervačných látok, alebo pridajte 25 ml
sterilného injekčného roztoku
chloridu sodného 9 mg/ml (0,9%), bez konzervačných látok, do 1 g
injekčnej liekovky.
Zatraste, aby sa prášok rozpustil. Celkový objem po rekonštitúcii je
5,26 ml (200 mg injekčná
liekovka) alebo 26,3 ml(1 g injekčná liekovka). Týmto zriedením sa
získa koncentrácia
gemcitabínu 38 mg/ml, ktorá zohľadňuje aj objem lyofilizovaného
prášku. Roztok sa môže ďalej
riediť sterilných injekčným roztokom chloridu sodného 9 mg/ml (0,9%),
bez konzervačných látok.
Výsledný roztok je číry a jeho farba je bezfarebná až svetložltá.

4. Parenterálne lieky sa majú pred podaním vizuálne skontrolovať, či sa v
nich nevyskytujú častice
alebo či nedošlo ku zmene farby. Ak sa objavia častice, liek
nepoužívajte.

5. Roztoky rekonštituovaného gemcitabínu sa nemajú uchovávať v chladničke,
pretože sa môžu
tvoriť kryštály. Chemická a fyzikálna stabilita pri používaní sa
stanovila na 24 hodín pri 30°C.
Z mikrobiologického hľadiska sa liek má použiť ihneď. Ak sa
nepoužije ihneď, za čas
použiteľnosti a podmienky pred použitím je zodpovedný používateľ a
nemali by byť za
normálnych okolností dlhšie ako 24 hodín pri izbovej teplote, pokiaľ
sa rekonštitúcia/riedenie
nevykoná za kontrolovaných a validovaných aseptických podmienok.

6. Roztoky gemcitabínu sú určené na jednorazové použitie. Všetky
nepoužité lieky alebo odpad
vzniknutý z liekov majú byť zlikvidované v súlade s miestnymi
požiadavkami.

Opatrenia pri príprave a podávaní

Pri príprave a likvidácii infúzneho roztoku sa musí postupovať podľa
obvyklých bezpečnostných pokynov pre cytotoxické látky. S infúznym roztokom
sa má manipulovať v bezpečnostnom boxe a používať pri tom ochranné plášte a
rukavice. Ak nie je k dispozícii bezpečnostný box, vybavenie má obsahovať
tiež masku a ochranné okuliare.
Ak sa roztok dostane do kontaktu s očami, môže dôjsť k závažnému
podráždeniu. Oči treba ihneď
a dôkladne vypláchnuť vodou. Ak podráždenie pretrváva, poraďte sa s
lekárom. Ak sa roztok vyleje
na kožu, dôkladne umyte kožu vodou.

Likvidácia
Všetky nepoužité lieky alebo odpad vzniknutý z liekov majú byť zlikvidované
v súlade s miestnymi
požiadavkami.

Súhrn charakteristických vlastnosti lieku


Príloha č. 1 k notifikácii zmeny v registrácii, ev. č.: 2011/01052

SÚHRN CHARAKTERISTICKÝCH VLASTNOSTÍ LIEKU


1. NÁZOV LIEKU

CITEGIN 200 mg
CITEGIN 1 g

prášok na infúzny roztok


2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE

Jedna injekčná liekovka obsahuje gemcitabíniumchlorid, čo zodpovedá 200 mg
gemcitabínu.

Jedna injekčná liekovka obsahuje gemcitabíniumchlorid, čo zodpovedá 1 g
gemcitabínu.

Po rekonštitúcii roztok obsahuje 38 mg/ml gemcitabínu.

Pomocné látky:

Každá 200 mg injekčná liekovka obsahuje 3,5 mg (<1 mmol) sodíka.

Každá 1 g injekčná liekovka obsahuje 17,5 mg (<1 mmol) sodíka.

Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.


3. LIEKOVÁ FORMA

Prášok na infúzny roztok.

Biely až takmer biely koláč alebo prášok.


4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikácie

Gemcitabín je indikovaný na liečbu lokálne pokročilého alebo
metastazujúceho karcinómu močového
mechúra v kombinácii s cisplatinou.

Gemcitabín je indikovaný na liečbu pacientov s lokálne pokročilým alebo
metastazujúcim
adenokarcinómom pankreasu.

Gemcitabín, v kombinácii s cisplatinou, je indikovaný ako liečba prvej
voľby u pacientov s lokálne
pokročilým alebo metastazujúcim nemalobunkovým karcinómom pľúc (NSCLC).
Monoterapia
gemcitabínom sa môže zvážiť u starších pacientov alebo u pacientov s
výkonnostným stavom 2.

Gemcitabín je indikovaný na liečbu pacientok s lokálne pokročilým alebo
metastazujúcim epiteliálnym
karcinómom vaječníkov, v kombinácii s karboplatinou, u pacientok s relapsom
po minimálne 6-mesačnom období bez recidívy po liečbe prvej línie platinou.


Gemcitabín, v kombinácii s paklitaxelom, je indikovaný na liečbu pacientok
s neresekovateľným, lokálne rekurentným alebo metastazujúcim karcinómom
prsníka, s relapsom po adjuvantnej/neoadjuvantnej chemoterapii.
Predchádzajúca chemoterapia by mala obsahovať antracyklíny, pokiaľ nie sú
klinicky kontraindikované.

2. Dávkovanie a spôsob podávania

Gemcitabín môže prepísať len lekár vyškolený v používaní protirakovinovej
chemoterapie.

Odporúčané dávkovanie

/Karcinóm močového mechúra/
Používanie v kombinácii
Odporúčaná dávka gemcitabínu je 1 000 mg/m2 podávaná formou 30-minútovej
infúzie. Dávka sa má
podávať 1., 8. a 15. deň každého 28-dňového cyklu v kombinácii s
cisplatinou. Cisplatina sa podáva v
odporúčanej dávke 70 mg/m2 1. deň po gemcitabíne alebo 2. deň každého 28-
dňového cyklu. Tento 4-
týždňový cyklus sa potom opakuje. Dávkovanie vo všetkých cykloch alebo v
jednom z cyklov sa môže
znížiť v závislosti od miery toxicity pozorovanej u pacienta.

/Karcinóm pankreasu/
Odporúčaná dávka gemcitabínu je 1 000 mg/m2 podávaná formou 30-minútovej
vnútrožilovej infúzie.
Toto sa má opakovať raz za týždeň počas 7 týždňov, potom nasleduje
jednotýždňová prestávka. Ďalšie
cykly majú pozostávať z injekcií raz týždenne počas 3 po sebe nasledujúcich
týždňov, každý 4. týždeň je bez liečby. Dávkovanie vo všetkých cykloch
alebo v jednom z cyklov sa môže znížiť v závislosti od miery toxicity
pozorovanej u pacienta.

/Nemalobunkový karcinóm pľúc/
Monoterapia
Odporúčaná dávka gemcitabínu je 1 000 mg/m2 podávaná formou 30-minútovej
vnútrožilovej infúzie.
Toto sa má opakovať raz za týždeň počas 3 týždňov a potom nasleduje
jednotýždňová prestávka. Tento 4- týždňový cyklus sa potom opakuje.
Dávkovanie vo všetkých cykloch alebo v jednom z cyklov sa môže znížiť v
závislosti od miery toxicity pozorovanej u pacienta.

/Používanie v kombinácii/
Odporúčaná dávka gemcitabínu je 1 250 mg/m2 povrchovej plochy tela podávaná
formou 30 minútovej vnútrožilovej infúzie 1. a 8. deň liečebného cyklu (21
dní). Dávkovanie vo všetkých cykloch alebo v jednom z cyklov sa môže znížiť
v závislosti od miery toxicity pozorovanej u pacienta.
Cisplatina sa používala v dávkach v rozmedzí 75-100 mg/m2 raz za 3 týždne.

/Karcinóm prsníka/
Používanie v kombinácii
Odporúča sa gemcitabín v kombinácii s paklitaxelom, pričom paklitaxel (175
mg/m2) sa podáva 1. deň
počas cca 3 hodín vo forme intravenóznej infúzie, nasledovaný gemcitabínom
(1 250 mg/m2) vo forme
30-minútovej intravenóznej infúzie 1. a 8. deň každého 21-dňového cyklu.
Dávkovanie vo všetkých cykloch alebo v jednom z cyklov sa môže znížiť v
závislosti od miery toxicity pozorovanej u pacienta. Pred začatím podávania
kombinácie gemcitabínu s paklitaxelom majú mať pacientky absolútny počet
granulocytov minimálne 1 500 (x106/l).

/Karcinóm vaječníkov/
Používanie v kombinácii
Odporúča sa gemcitabín v kombinácii s karboplatinou, pričom gemcitabín 1
000 mg/m2 sa podáva 1. a 8. deň každého 21-dňového cyklu formou 30-
minútovej vnútrožilovej infúzie. Po gemcitabíne sa podáva karboplatina 1.
deň do dosiahnutia hodnoty plochy pod krivkou (AUC) 4,0 mg/ml/min.
Dávkovanie vo všetkých cykloch alebo v jednom z cyklov sa môže znížiť v
závislosti od mier toxicity pozorovanej u pacienta.

Monitorovanie toxicity a úprava dávky z dôvodu toxicity

/Úprava dávky z dôvodu nehematologickej toxicity/
Na odhalenie nehematologickej toxicity sú potrebné pravidelné vyšetrenia a
kontroly obličkových a
pečeňových funkcií. Dávkovanie vo všetkých cykloch alebo v jednom z cyklov
sa môže znížiť v závislosti od miery toxicity pozorovanej u pacienta. Vo
všeobecnosti pri závažnej (3. alebo 4. stupeň)
nehematologickej toxicite, s výnimkou nevoľnosti/vracania, sa liečba
gemcitabínom má prerušiť alebo
znížiť v závislosti od posúdenia ošetrujúceho lekára. Dávky sa nemajú
podávať, až kým podľa názoru
lekára toxicita nevymizne.

Úpravu dávkovania cisplatiny, karboplatiny a paklitaxelu pri kombinovanej
liečbe nájdete v príslušnom Súhrne charakteristických vlastností lieku.

/Úprava dávky z dôvodu hematologickej toxicity/
Začiatok cyklu
Pri všetkých indikáciách sa pred každou dávkou musí u pacienta sledovať
počet krvných doštičiek a
granulocytov. Pred začiatkom cyklu majú mať pacienti absolútny počet
granulocytov minimálne 1 500
(x106/l) a krvných doštičiek 100 000(x106/l).

/V priebehu cyklu/
Dávky gemcitabínu sa v priebehu cyklu majú upravovať podľa nasledujúcich
tabuliek:

Úprava dávky gemcitabínu v priebehu cyklu pri karcinóme močového mechúra,
nemalobunkovom karcinóme pľúc a karcinóme pankreasu, podávaného
v monoterapii alebo v kombinácii s cisplatinou
|Absolútny počet | |Počet krvných |Percento |
|granulocytov | |doštičiek |štandardnej dávky |
|(x 106/l) | |(x 106/l) |CITEGINU (%) |
|> 1 000 |a |> 100 000 |100 |
|500 – 1 000 |alebo |50 000 – 100 000 |75 |
|< 500 |alebo |< 50 000 |Vynechajte dávku* |

*Vynechaná liečba sa v priebehu cyklu neobnoví, kým absolútny počet
granulocytov nedosiahne minimálne 500 (x 106/l) a počet krvných doštičiek
nedosiahne 50 000 (x 106/l).


Úprava dávky gemcitabínu v priebehu cyklu pri karcinóme prsníka, podávaného
v kombinácii s paklitaxelom
|Absolútny počet | |Počet krvných |Percento |
|granulocytov | |doštičiek |štandardnej dávky |
|(x 106/l) | |(x 106/l) |CITEGINU (%) |
|( 1 200 |a |> 75 000 |100 |
|1 000 – < 1 200 |alebo |50 000 – 75 000 |75 |
|700 – < 1 000 |a |( 50 000 |50 |
|< 700 |alebo |< 50 000 |Vynechajte dávku* |

*Vynechaná liečba sa v priebehu cyklu neobnoví. Liečba sa začne 1. deň
nasledujúceho cyklu, ak absolútny počet granulocytov dosiahne minimálne
1 500 (x 106/l) a počet krvných doštičiek dosiahne 100 000 (x 106/l).


Úprava dávky gemcitabínu v priebehu cyklu pri karcinóme vaječníkov,
podávaného v kombinácii s karboplatinou
|Absolútny počet | |Počet krvných |Percento štandardnej|
|granulocytov | |doštičiek |dávky CITEGINU (%) |
| | |(x 106/l) | |
|(x 106/l) | | | |
|> 1 500 |a |? 100 000 |100 |
|1 000 – 1 500 |alebo |75 000 – 100 000 |50 |
|< 1 000 |alebo |< 75 000 |Vynechajte dávku* |

* Vynechaná liečba sa v priebehu cyklu neobnoví. Liečba sa začne 1. deň
nasledujúceho cyklu, ak absolútny počet granulocytov dosiahne minimálne
1 500 (x 106/l) a počet krvných doštičiek dosiahne 100 000 (x 106/l).

/Úprava dávkovania z dôvodu hematologickej toxicity v nasledujúcich cykloch,/
/pre všetky indikácie/
Dávka gemcitabínu sa má znížiť na 75% počiatočnej dávky pôvodného cyklu
v prípade nasledujúcich hematologických toxicít:

? absolútny počet granulocytov <500 x 106/l dlhšie ako 5 dní
? absolútny počet granulocytov <100 x 106/l dlhšie ako 3 dni
? febrilná neutropénia
? krvné doštičky <25 000 x 106/l
? odklad cyklu o viac ako 1 týždeň kvôli toxicite

Spôsob podávania
CITEGIN sa počas infúzie dobre znáša a môže sa podávať ambulantne. Ak sa
objaví extravazácia, infúzia sa musí zvyčajne ihneď zastaviť a môže sa
znovu aplikovať do inej krvnej cievy. Po podaní treba pacienta starostlivo
sledovať.

Pokyny na rekonštitúciu, pozri časť 6.6.

Špeciálne skupiny pacientov

/Pacienti s poškodením obličiek alebo pečene/
Gemcitabín sa má používať opatrne u pacientov s insuficienciou pečene alebo
obličiek, pretože nedostatok informácií z klinických štúdií nedovoľuje
odporučiť presné dávkovanie pre tieto skupiny pacientov (pozri časti 4.4 a
5.2).

/Starší pacienti (> 65 rokov)/
Pacienti vo veku nad 65 rokov znášali gemcitabín dobre. Neexistuje žiadny
dôkaz o nutnosti úpravy dávok u starších pacientov, s výnimkou tých, ktoré
sa odporúčajú u všetkých pacientov (pozri časť 5.2).

/Pediatrickí pacienti (< 18 rokov)/
Gemcitabín sa neodporúča používať u detí mladších ako 18 rokov kvôli
nedostatočným údajom o
bezpečnosti a účinnosti.

4.3 Kontraindikácie

Precitlivenosť na liečivo alebo na niektorú z pomocných látok.
Dojčenie (pozri časť 4.6).

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Ukázalo sa, že predĺženie doby infúzie a zvýšená frekvencia dávok zvyšujú
toxicitu.

Hematologická toxicita
Gemcitabín môže potlačiť funkciu kostnej drene, čo sa prejavuje
leukopéniou, trombocytopéniou a
anémiou.
Pred každou dávkou sa u pacientov užívajúcich gemcitabín má sledovať počet
krvných doštičiek,
leukocytov a granulocytov. Ak sa potvrdí depresia kostnej drene vyvolaná
liekom, má sa uvažovať
o prerušení alebo úprave liečby (pozri časť 4.2). Myelosupresia je však
krátkodobá a zvyčajne nevyžaduje zníženie dávky a zriedkavo je potrebné
prerušenie liečby.
Po skončení podávania gemcitabínu môže periférny krvný obraz aj naďalej
klesať. U pacientov
s poruchou funkcie kostnej drene sa má liečba začať opatrne. Rovnako ako
pri iných cytotoxických
látkach, keď sa liečba gemcitabínom podáva spolu s inou chemoterapiou, musí
sa zobrať do úvahy riziko kumulatívnej supresie kostnej drene.

Nedostatočnosť pečene
Podávanie gemcitabínu pacientom s prítomnými pečeňovými metastázami alebo s
anamnézou prekonanej hepatitídy, alkoholizmu alebo pečeňovej cirhózy môže
viesť k zhoršeniu existujúcej nedostatočnosti pečene.

Laboratórne hodnotenie funkcie obličiek a pečene (vrátane virologických
testov) sa má vykonávať
pravidelne.

Gemcitabín sa má používať opatrne u pacientov s insuficienciou pečene alebo
s poruchou funkcie
obličiek, pretože nedostatok informácií z klinických štúdií nedovoľuje
odporučiť presné dávkovanie pre túto skupinu pacientov (pozri časti 4.2).

Súbežná rádioterapia
Súbežná rádioterapia (podávaná súčasne alebo s odstupom ( 7 dní): Bola
hlásená toxicita (pozri časť 4.5, kde sú podrobnosti a odporúčania na
používanie).

Živé vakcíny
Vakcína proti žltej zimnici a iné živé oslabené vakcíny sa neodporúčajú u
pacientov liečených
gemcitabínom (pozri časť 4.5).

Kardiovaskulárne
Z dôvodu rizika srdcových a/alebo cievnych porúch v súvislosti s
gemcitabínom je potrebná špeciálna
opatrnosť u pacientov s kardiovaskulárnymi príhodami v anamnéze.

Pľúcne
V súvislosti s liečbou gemcitabínom boli hlásené pulmonálne účinky, niekedy
závažného charakteru (ako sú edém pľúc, intersticiálna pneumonitída alebo
syndróm respiračnej tiesne u dospelých (ARDS).
Etiológia týchto účinkov nie je známa. Ak sa takéto účinky objavia, treba
zvážiť ukončenie liečby
gemcitabínom. Rýchle nasadenie podpornej liečby môže pomôcť k zlepšeniu
zdravotného stavu.

Renálne
U pacientov užívajúcich gemcitabín boli veľmi zriedkavo hlásené klinické
nálezy zodpovedajúce
hemolytickému uremickému syndrómu (HUS) (pozri časť 4.8). Gemcitabín sa má
vysadiť pri prvých
znakoch mikroangiopatickej hemolytickej anémie, ako sú náhly pokles
hemoglobínu súčasne
s trombocytopéniou, zvýšenie sérového bilirubínu, sérového kreatinínu,
dusíka močoviny v krvi alebo
LDH. Renálne zlyhanie nemusí byť reverzibilné ani po skončení liečby a
možno bude potrebná dialýza.

Fertilita
V reprodukčných štúdiách spôsoboval gemcitabín hypospermatogenézu u myších
samcov (pozri časť 5.3).
Preto mužov, ktorí budú liečení gemcitabínom, treba upozorniť, aby
nesplodili dieťa počas liečby a ešte 6 mesiacov po jej skončení a aby sa
informovali o možnosti kryokonzervácie spermií pred liečbou z dôvodu možnej
neplodnosti spôsobenej liečbou gemcitabínom (pozri časť 4.6).

Sodík
CITEGIN 200 mg obsahuje 3,5 mg (<1 mmol) sodíka v injekčnej liekovke.
Pacienti s diétou s obmedzeným príjmom sodíka by to mali vziať do úvahy.

CITEGIN 1 g obsahuje 17,5 mg (<1 mmol) sodíka v injekčnej liekovke.
Pacienti s diétou
s obmedzeným príjmom sodíka by to mali vziať do úvahy.

5. Liekové a iné interakcie

Neuskutočnili sa žiadne špecifické interakčné štúdie (pozri časť 5.2).

Rádioterapia
Súbežná (podávaná súčasne alebo s odstupom ( 7 dní) - toxicita spojená s
touto multimodalitnou liečbou je závislá na mnohých faktoroch, vrátane
dávky gemcitabínu, frekvencie podania gemcitabínu, dávky ožiarenia,
rádioterapeutickej plánovacej techniky, cieľového tkaniva a cieľového
objemu. Predklinické a klinické štúdie ukázali rádiosenzibilizačnú aktivitu
gemcitabínu. V jedinej štúdii, kde bol gemcitabín v dávke 1 000
mg/m2 podaný súbežne po dobu až 6 po sebe idúcich týždňov s liečebným
hrudným ožiarením pacientov s nemalobunkovým karcinómom pľúc, bola
pozorovaná významná toxicita vo forme závažnej a potenciálne život
ohrozujúcej mukozitídy, hlavne ezofagitídy a pneumonitídy, zvlášť u
pacientov s veľkými ožarovanými objemami [medián ožarovaného objemu 4 795
cm3]. Následne vykonané štúdie naznačili, že je možné podať gemcitabín v
nižších dávkach súbežne s rádioterapiou s predvídateľnou toxicitou, ako
napr. v štúdii fázy II u nemalobunkového karcinómu pľúc, kde dávky
ožiarenia hrudníku 66 Gy boli aplikované súčasne s podaním gemcitabínu (600
mg/m2, štyrikrát) a cisplatiny (80 mg/m2, dvakrát) v priebehu 6 týždňov.
Optimálny režim pre bezpečné podanie gemcitabínu súčasne s terapeutickými
dávkami radiácie ešte nebol určený pre všetky typy nádoru.

Nesúbežné (podané s odstupom >7 dní) - analýza dát neukazuje žiadne
zvýraznenie toxicity, pokiaľ je
gemcitabín podaný viac ako 7 dní pred alebo po ožarovaní, s výnimkou
návratu reakcie z ožiarenia. Údaje napovedajú, že liečba gemcitabínom môže
začať po odznení akútnych účinkov ožiarenia alebo najmenej jeden týždeň po
ožiarení.

V súvislosti so súbežným aj nesúbežným podaním gemcitabínu bolo hlásené
radiačné poškodenie v
cieľových tkanivách (napr. ezofagitída, kolitída a pneumonitída).

Iné
Vakcína proti žltej zimnici a iné živé oslabené vakcíny sa neodporúčajú z
dôvodu rizika systémového,
možného fatálneho ochorenia, najmä u pacientov s potlačenou imunitou.

6. Gravidita a laktácia

Gravidita
Nie sú k dispozícii žiadne údaje o použití gemcitabínu u gravidných žien.
Štúdie na zvieratách preukázali reprodukčnú toxicitu (pozri časť 5.3). Na
základe výsledkov zo štúdií na zvieratách a mechanizmu účinku gemcitabínu
sa táto látka nemá používať počas gravidity, pokiaľ to nie je evidentne
nevyhnutné. Ženy treba informovať, aby neotehotneli počas liečby
gemcitabínom a aby ihneď upozornili svojho lekára, ak predsa otehotnejú.

Dojčenie
Nie je známe, či sa gemcitabín vylučuje do materského mlieka u ľudí
a nežiaduce účinky na dojčené dieťa sa nedajú vylúčiť. Počas liečby
gemcitabínom sa musí dojčenie ukončiť.

Fertilita
V reprodukčných štúdiách spôsoboval gemcitabín hypospermatogenézu u myších
samcov (pozri časť 5.3). Preto mužov, ktorí budú liečení gemcitabínom,
treba upozorniť, aby nesplodili dieťa počas liečby a ešte 6 mesiacov po jej
skončení a aby sa informovali o možnosti kryokonzervácie spermií pred
liečbou z dôvodu možnej neplodnosti spôsobenej liečbou gemcitabínom.

7. Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Neuskutočnili sa žiadne štúdie o účinkoch na schopnosť viesť vozidlá a
obsluhovať stroje. Ukázalo sa
však, že gemcitabín spôsobuje miernu až stredne závažnú ospalosť, obzvlášť
v kombinácii s požívaním alkoholu. Pacientov treba upozorniť, aby neviedli
motorové vozidlá a neobsluhovali stroje, pokiaľ na sebe po podaní
gemcitabínu pozorujú príznaky ospalosti.

8. Nežiaduce účinky

Najčastejšie hlásené nežiaduce liekové reakcie v súvislosti s liečbou
CITEGINOM sú: nevoľnosť s vracaním alebo bez neho, zvýšenie pečeňových
transamináz (AST/ALT) a alkalickej fosfatázy, hlásené u približne 60%
pacientov; proteinúria a hematúria boli hlásené u približne 50% pacientov;
dýchavičnosť bola hlásená u 10-40% pacientov (najvyšší výskyt u pacientov s
karcinómom pľúc); alergické kožné vyrážky sa objavujú u približne 25%
pacientov a sú spojené so svrbením u 10% pacientov.

Dávka, rýchlosť infúzie a intervaly medzi dávkami môžu ovplyvňovať
frekvenciu a závažnosť
nežiaducich reakcií (pozri časť 4.4). Nežiaduce reakcie, ako sú zníženie
počtu trombocytov, leukocytov a granulocytov, obmedzujú veľkosť dávky
(pozri časť 4.2).

Údaje z klinických štúdií
Frekvencie sú definované ako: Veľmi časté ((1/10), Časté ((1/100 až <1/10),
Menej časté ((1/1 000 až <1/100), Zriedkavé ((1/10 000 až <1/1 000), Veľmi
zriedkavé (<1/10 000).

Nasledujúca tabuľka nežiaducich účinkov a frekvencií vychádza z údajov z
klinických štúdií. V rámci
jednotlivých skupín frekvencií sú nežiaduce účinky usporiadané v poradí
klesajúcej závažnosti.

|Trieda orgánových systémov |Skupina frekvencie |
|Ochorenia krvi a lymfatického |Veľmi časté |
|systému | |
| | ? Leukopénia (neutropénia |
| |3. stupeň = |
| | 19,3%; 4. stupeň = |
| |6%). |
| |Supresia kostnej drene je zvyčajne |
| |mierna až |
| |stredne závažná a väčšinou |
| |ovplyvňuje počet |
| |granulocytov (pozri časť 4.2) |
| |? Trombocytopénia |
| |? Anémia |
| | |
| |Časté |
| |? Febrilná neutropénia |
| | |
| |Veľmi zriedkavé |
| |? Trombocytóza |
|Poruchy imunitného systému |Veľmi zriedkavé |
| |? Anafylaktoidná reakcia |
|Poruchy metabolizmu a výživy |Časté |
| |? Anorexia |
|Poruchy nervového systému |Časté |
| |? Bolesť hlavy |
| |? Nespavosť |
| |? Somnolencia |
| |Menej časté |
| |? Cerebrovaskulárna príhoda |
|Ochorenia srdca a poruchy srdcovej |Menej časté |
|činnosti |? Arytmie, predovšetkým |
| |supraventrikulérneho pôvodu |
| |? Srdcové zlyhanie |
| |Zriedkavé |
| |? Infarkt myokardu |
|Cievne poruchy |Zriedkavé |
| |? Klinické príznaky periférnej |
| |vaskulitídy a gangrény |
| |? Hypotenzia |
|Ochorenia dýchacej sústavy, |Veľmi časté |
|hrudníka a mediastína |? Dýchavičnosť – zvyčajne mierna|
| | |
| |a ustupuje rýchlo bez liečby |
| | |
| |Časté |
| |? Kašeľ |
| |? Rinitída |
| | |
| |Menej časté |
| |? Intersticiálna pneumonitída |
| |(pozri časť |
| |4.4) |
| |? Bronchospazmus – zvyčajne |
| |mierny |
| |a prechodný, môže však vyžadovať |
| |parenterálnu liečbu |
| |Zriedkavé |
| |? Pľúcny edém |
| |? Syndróm akútnej respiračnej |
| |tiesne |
| |u dospelých (pozri časť 4.4) |
|Poruchy gastrointestinálneho traktu|Veľmi časté |
| |? Vracanie |
| |? NevoľnosťČasté |
| |? Hnačka |
| |? Stomatidída a ulcerácia |
| |v ústach |
| |? Zápcha |
| |Veľmi zriedkavé |
| |? Ischemická kolitída |
|Ochorenia pečene a žlčových ciest |Veľmi časté |
| |? Zvýšenie pečeňových |
| |transamináz |
| |(AST a ALT) a alkalickej fosfatázy |
| |Časté |
| |? Zvýšenie bilirubínu |
| |Menej časté |
| |? Závažná hepatotoxicita |
| |vrátane |
| |zlyhania pečene a smrti |
| | |
| |Zriedkavé |
| |? Zvýšenie gamma-glutamyl |
| |transferázy |
| |(GGT) |
|Poruchy kože a podkožného tkaniva |Veľmi časté |
| |? Alergická kožná vyrážka často |
| |spojená |
| |so svrbením |
| |? Alopécia |
| | |
| |Časté |
| |? Svrbenie |
| |? Potenie |
| | |
| |Zriedkavé |
| |? Závažné kožné reakcie, vrátane |
| |deskvamácie a bulóznych kožných |
| |exantémov |
| |? Ulcerácia |
| |? Tvorba pľuzgierov a rán |
| |? Tvorba šupín |
| | |
| |Veľmi zriedkavé |
| |? |
| | |
| |Toxická epidermálna |
| |nekrolýza |
| |? Stevens- Johnsonov syndróm |
|Poruchy kostrovej a svalovej |Časté |
|sústavy a spojivového tkaniva |? Bolesť chrbta |
| |? Myalgia |
|Poruchy obličiek a močovej sústavy |Veľmi časté |
| |? Hematúria |
| |? Mierna proteinúria |
| |Menej časté |
| |? Renálne zlyhanie (pozri časť |
| |4.4) |
| |? Hemolytický uremický syndróm |
| |(pozri |
| |časť 4.4) |
|Celkové ochorenia a reakcie |Veľmi časté |
|v mieste podania |? Príznaky podobné chrípke – |
| |najčastejšie príznaky sú horúčka, |
| |bolesť hlavy, zimnica, myalgia, |
| |asténia a anorexia. Boli tiež |
| |hlásené |
| |kašeľ, rinitída, malátnosť, potenie|
| | |
| |a problémy so spánkom |
| |? Edém/periférny edém – vrátane |
| |edému tváre. Edém je zvyčajne |
| |reverzibilný po skončení liečby. |
| | |
| |Časté |
| |? Horúčka |
| |? Asténia |
| |? Zimnica |
| | |
| |Zriedkavé |
| |? Reakcie v mieste vpichu – |
| |prevažne |
| |mierneho charakteru |
|Úrazy, otravy a komplikácie |Zriedkavé |
|liečebného postupu |? Radiačná toxicita (pozri časť |
| |4.5) |
| |? Návrat reakcie z ožarovania |
| |(„radiation recall") |






















/Používanie v kombinácii pri karcinóme prsníka/
Frekvencia hematologickej toxicity 3. a 4. stupňa, najmä neutropénie, sa
zvyšuje, keď sa gemcitabín
používa v kombinácii s paklitaxelom. Zvýšenie týchto nežiaducich reakcií
nie je však spojené so
zvýšeným výskytom infekcií alebo hemoragických príhod. Únava a febrilná
neutropénia sa vyskytujú
častejšie, keď sa gemcitabín používa v kombinácii s paklitaxelom. Únava,
ktorá nie je spojená s
anémiou, zvyčajne ustúpi po prvom cykle.
|Nežiaduce reakcie 3. a 4. stupňa |
|Paklitaxel verzus gemcitabín plus paklitaxel |
| |Počet (%) pacientov |
| |Paklitaxelové rameno |Gemcitabín plus |
| |(N= 259) |paklitaxel (N=262) |
| |3. stupeň |4. stupeň |3. stupeň |4. stupeň |
|Laboratórne | | | | |
| Anémia |5 (1,9) |1 (0,4) |15 (5,7) |3 (1,1) |
| |0 |0 |14 (5,3) |1 (0,4) |
|Trombocytopénia | | | | |
| Neutropénia |11 (4,2) |17 (6,6) |82 (31,3) |45 (17,2) |
|Nelaboratórne | | | | |
| Febrilná |3 (1,2) |0 |12 (4,6) |1 (0,4) |
|neutropénia | | | | |
| Únava |3 (1,2) |1 (0,4) |15 (5,7) |2 (0,8) |
| Hnačka |5 (1,9) |0 |8 (3,1) |0 |
| Motorická |2 (0,8) |0 |6 (2,3) |1 (0,4) |
|neuropatia | | | | |
| Senzorická |9 (3,5) |0 |14 (5,3) |1 (0,4) |
|neuropatia | | | | |


* Neutropénia 4. stupňa trvajúca viac ako 7 dní sa vyskytovala u 12,6%
pacientov v kombinovanom ramene u 5,0% pacientov v paklitaxelovom ramene.

/Používanie v kombinácii pri karcinóme močového mechúra/

|Nežiaduce reakcie 3. a 4. stupňa |
|MVAC verzus gemcitabín plus cisplatina |
| |Počet (%) pacientov |
| |Rameno MVAC |Gemcitabín plus |
| |(metotrexát, vinblastín, |cisplatina |
| |doxorubicín a |(N=200) |
| |cisplatina) | |
| |(N= 196) | |
| |3. stupeň |4. stupeň |3. stupeň |4. stupeň |
|Laboratórne | | | | |
| Anémia |30 (16) |4 (2) |47 (24) |7 (4) |
| |15 (8) |25 (13) |57 (29) |57 (29) |
|Trombocytopénia | | | | |
|Nelaboratórne | | | | |
| Nevoľnosť a |37 (19) |3 (2) |44 (22) |0 (0) |
|vracanie | | | | |
| Hnačka |15 (8) |1 (1) |6 (3) |0 (0) |
| Infekcia |19 (10) |10 (5) |4 (2) |1 (1) |
| Stomatitída |34 (18) |8 (4) |2 (1) |0 (0) |

/Používanie v kombinácii pri karcinóme vaječníkov/

|Nežiaduce reakcie 3. a 4. stupňa |
|Karboplatina verzus gemcitabín plus karboplatina |
| |Počet (%) pacientov |
| |Karboplatinové rameno |Gemcitabín plus |
| |(N= 174) |karboplatina |
| | |(N=175) |
| |3. stupeň |4. stupeň |3. stupeň |4. stupeň |
|Laboratórne | | | | |
| Anémia |10 (5,7) |4 (2,3) |39 (22,3) |9 (5,1) |
| Neutroénia |19 (10,9) |2 (1,1) |73 (41,7) |50 (28,6) |
| |18 (10,3) |2 (1,1) |53 (30,3) |8 (4,6) |
|Trombocytopénia | | | | |
| Leukopénia |11 (6,3) |1 (0,6) |84 (48,0) |9 (5,1) |
|Nelaboratórne | | | | |
| Hemorágia |0 (0,0) |0 (0,0) |3 (1,8) |0 (0,0) |
| Febrilná |0 (0,0) |0 (0,0) |2 (1,1) |0 (0,0) |
|neutropénia | | | | |
| Infekcia bez |0 (0,0) |0 (0,0) |0 (0,0) |1 (0,6) |
|neutropénie | | | | |


Senzorická neuropatia bola tiež častejšia v kombinovanom ramene ako pri
samotnej karboplatin

9. Predávkovanie

Nie je známe žiadne antidotum pri predávkovaní gemcitabínom. Dávky vo výške
5 700 mg/m2 sa podávali formou intravenóznej infúzie po dobu 30 minút každé
2 týždne s klinicky prijateľnou toxicitou. V prípade podozrenia na
predávkovanie sa má pacient sledovať, kontrolovať krvný obraz a v prípade
potreby poskytnúť podpornú liečbu.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

1. Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: analógy pyrimidínu, ATC : L01BC05

Cytotoxická aktivita v modeloch bunkových kultúr
Gemcitabín vykazuje významné cytotoxické účinky proti veľkému počtu
kultivovaných myších a
ľudských nádorových buniek. Jeho účinok je fázovo špecifický, gemcitabín
primárne zabíja bunky, v
ktorých prebieha syntéza DNA (S-fáza) a za určitých okolností blokuje
progresiu buniek z G1 do S fázy. /In vitro/ je cytotoxický účinok gemcitabínu
závislý od koncentrácie aj času.

Protinádorová aktivita na predklinických modeloch
Na zvieracích modeloch nádorov je protinádorová aktivita gemcitabínu
závislá na frekvencii podávania. Keď sa gemcitabín podáva denne, pozoruje
sa vysoká mortalita zvierat, ale minimálna protinádorová aktivita. Ak sa
však gemcitabín podáva každý tretí alebo štvrtý deň, je možné ho podávať v
neletálnych dávkach s významnou protinádorovou aktivitou proti širokému
spektru myších nádorov.

Mechanizmus účinku
Bunkový metabolizmus a mechanizmus účinku: Gemcitabín (dFdC), ktorý je
antimetabolitom pyrimidínu, sa intracelulárne metabolizuje pomocou
nukleozidkinázy na aktívny nukleoziddifosfát (dFdCDP) - a
nukleozidtrifosfát (dFdCTP). Cytotoxický účinok gemcitabínu spočíva v
inhibícii syntézy DNA dvomi mechanizmami účinku prostredníctvom dFdCDP a
dFdCTP. Pri prvom dFdCDP inhibuje ribonukleotid reduktázu, ktorá jediná
zodpovedá za katalýzu reakcií generujúcich deoxynukleozidtrifosfáty (dCTP)
na syntézu DNA. Inhibícia tohoto enzýmu pomocou dFdCDP všeobecne znižuje
koncentráciu deoxynukleozidov, a predovšetkým koncentrácie dCTP. Pri druhom
dFdCTP súťaží s dCTP o zaradenie do reťazca DNA (autopotenciácia).

Rovnako môže byť malé množstvo gemcitabínu zaradené do RNA. Týmto spôsobom
teda znížená
intracelulárna koncentrácia dCTP potencuje zaradenie dFdCTP do DNA. DNA
polymeráza epsilon nie je schopná odstraňovať gemcitabín a opraviť
vytvárané reťazce DNA. Po zaradení gemcitabínu do DNA sa do vytváraného
reťazca pridá ďalší nukleotid. Po tomto pridaní dôjde v podstate k úplnej
inhibícii ďalšej syntézy DNA (skryté ukončenie reťazca). Po zaradení do DNA
sa zdá, že gemcitabín indukuje programovú bunkovú smrť známu ako apoptóza.

Klinické údaje
/Karcinóm močového mechúra/
Randomizovaná štúdia fázy III na 405 pacientoch s pokročilým alebo
metastazujúcim karcinómom
močového mechúra z prechodného epitelu nepreukázala žiadny rozdiel medzi
oboma liečebnými
ramenami, gemcitabín/cisplatina oproti
metotrexát/vinblastín/adriamycín/cisplatina (MVAC) v zmysle
mediánu prežitia (12,8 a 14,8 mesiaca, p=0,547), času do progresie
ochorenia (7,4 a 7,6 mesiaca, p=0,842) a početnosti odpovedí (49,4% a
45,7%, p=0,512). Kombinácia gemcitabínu s cisplatinou mala však lepší
profil toxicity ako MVAC.

/Karcinóm pankreasu/
V randomizovanej štúdii fázy III na 126 pacientoch s pokročilým alebo
metastazujúcim karcinómom
pankreasu preukázal gemcitabín štatisticky významne vyššiu početnosť
odpovedí v zmysle klinického
zlepšenia ako 5-fluorouracil (23,8% a 4,8%, p=0,0022). Taktiež bolo
pozorované štatisticky významné
predĺženie času do progresie z 0,9 na 2,3 mesiaca (log-rank p<0,0002) a
štatisticky významné predĺženie mediánu prežitia zo 4,4 na 5,7 mesiaca (log-
rank p<0,0024) u pacientov liečených gemcitabínom v porovnaní s pacientmi
liečenými 5-fluorouracilom.

/Nemalobunkový karcinóm pľú//c/
V randomizovanej štúdii fázy III na 522 pacientoch s lokálne pokročilým
alebo metastazujúcim
nemalobunkovým karcinómom pľúc, u ktorých nebola možná operácia, preukázal
gemcitabín v kombinácii s cisplatinou štatisticky signifikantne vyššiu
početnosť odpovedí ako cisplatina samotná (31,0% a 12,0%, p<0,0001).
Pozorovalo sa tiež štatisticky významné predĺženie času do progresie z 3,7
na 5,6 mesiaca (log- rank p<0,0012) a štatisticky významné predĺženie
mediánu prežitia zo 7,6 mesiaca na 9,1 mesiaca (log-rank p<0,004) u
pacientov liečených kombináciou gemcitabín/cisplatina v porovnaní s
pacientmi liečenými cisplatinou.
V ďalšej randomizovanej štúdii fázy III na 135 pacientoch s nemalobunkovým
karcinómom pľúc v štádiu IIIb alebo IV preukázala kombinácia gemcitabínu a
cisplatiny štatisticky významne vyššiu početnosť odpovedí ako kombinácia
cisplatina a etopozid (40,6% a 21,2%, p=0,025). Pozorovalo sa štatisticky
významné predĺženie času do progresie zo 4,3 na 6,9 mesiaca (p=0,014) u
pacientov liečených kombináciou gemcitabín/cisplatina v porovnaní s
pacientmi liečenými kombináciou etopozid/cisplatina.
V oboch štúdiách sa zistilo, že tolerabilita bola podobná v oboch
liečebných ramenách.

/Karcinóm vaječníkov/
V randomizovanej štúdii fázy III bolo 356 pacientok s pokročilým
epiteliálnym karcinómom vaječníkov s relapsom najmenej 6 mesiacov po
ukončení liečby platinou randomizovaných na liečbu gemcitabínom s
karboplatinou (GCb) alebo liečbu karboplatinou (Cb). Štatisticky významné
predĺženie času do progresie ochorenia 5,8 na 8,6 mesiaca (log-rank
p=0,0038) sa pozorovalo u pacientok liečených s GCb v porovnaní s
pacientkami liečenými s Cb. Rozdiely v početnosti odpovedí 47,2% v GCb
ramene verzus 30,9% v Cb ramene (p=0,0016) a v mediáne prežitia 18 mesiacov
(GCb) verzus 17,3 (Cb) (p=0,73) pre GCb rameno.

/Karcinóm prsník//a/
V randomizovanej štúdii fázy III na 529 pacientkách s inoperabilným,
lokálne recidívujúcim alebo
metastazujúcim karcinómom prsníka s relapsom po adjuvantnej/neoadjuvantnej
chemoterapii preukázal gemcitabín v kombinácii s paklitaxelom štatisticky
významné predĺženie času do dokumentovanej progresie ochorenia z 3,98 na
6,14 mesiaca (log-rank p=0,0002) u pacientok liečených kombináciou
gemcitabín/paklitaxel v porovnaní s pacientkami liečenými paklitaxelom. Po
377 úmrtiach bolo celkové prežitie 18,6 mesiacov verzus 15,8 mesiacov (log-
rank p=0,0489, HR 0,82) u pacientok liečených kombináciou
gemcitabín/paklitaxel v porovnaní s pacientkami liečenými paklitaxelom a
celková početnosť odpovedí bola 41,4% a 26,2% (p=0,0002).

2. Farmakokinetické vlastnosti

Farmakokinetika gemcitabínu sa sledovala v siedmich štúdiách s 353
pacientmi. Vek 121 žien a 232
mužov sa pohyboval v rozmedzí 29 až 79 rokov. Približne 45% z týchto
pacientov trpelo
nemalobunkovým karcinómom pľúc a 35% karcinómom pankreasu. Pre dávky v
rozmedzí 500
až 2 592 mg/m2, ktoré boli podávané infúziou trvajúcou od 0,4 do 1,2
hodiny, sa získali nasledovné
farmakokinetické parametre.

Maximálne plazmatické koncentrácie (dosiahnuté v priebehu 5 minút po
skončení infúzie) boli 3,2 až
45,5 µg/ml. Plazmatické koncentrácie východiskovej látky po podaní dávky 1
000 mg/m2/30 minút sú
vyššie ako 5 µg/ml počas približne 30 minút po skončení infúzie a vyššie
ako 0,4 µg/ml počas ďalšej
hodiny.

Distribúcia
Distribučný objem v centrálnom kompartmente bol 12,4 l/m2 u žien a 17,5
l/m2 u mužov
(interindividuálna variabilita bola 91,9%). Distribučný objem v periférnom
kompartmente bol 47,4 l/m2. Objem v periférnom kompartmente nezávisel na
pohlaví.
Väzba na plazmatické proteíny bola považovaná za zanedbateľnú.
Polčas: Pohybuje sa od 42 do 94 minút, v závislosti na veku a pohlaví. Pri
odporúčanom dávkovacom
režime sa gemcitabín takmer úplne eliminuje v priebehu 5 až 11 hodín od
začiatku infúzie. Pri podávaní raz týždenne sa gemcitabín nekumuluje.

Metabolizmus
Gemcitabín sa rýchle metabolizuje cytidíndeaminázou v pečeni, obličkách,
krvi a iných tkanivách. V
rámci intracelulárneho metabolizmu vytvára gemcitabín monofosfáty,
difosfáty a trifosfáty (dFdCMP,
dFdCDP a dFdCTP), z ktorých difosfáty a trifosfáty sa považujú za aktívne.
Tieto intracelulárne
metabolity sa v plazme ani v moči nenašli. Primárny metabolit 2'-deoxy-2',
2'-difluorouridín (dFdU) nie je aktívny a nachádza sa v plazme a v moči.

Vylučovanie
Systémový klírens sa pohyboval sa od 29,2 l/hod/m2 do 92,2 l/hod/m2, v
závislosti na pohlaví a veku
(interindividuálna variabilita bola 52,2%). Klírens u žien bol asi o 25%
nižší ako hodnoty u mužov.
Ukazuje sa pokles klírensu s vekom u mužov aj žien, stále však zostáva
rýchly. Pri odporúčanej dávke
gemcitabínu 1 000 mg/m2, podanej vo forme 30-minútovej infúzie, nižšie
hodnoty klírensu u žien ani u mužov si nemusia vyžadovať zníženie dávky
gemcitabínu.
Eliminácia močom: Menej ako 10% sa vylúči v nezmenenej forme.
Renálny klírens bol 2 až 7 l/hod/m2.

V priebehu týždňa po podaní sa vylúči 92 až 98% dávky podaného gemcitabínu,
99% močom, prevažne vo forme dFdU a 1% dávky sa vylučuje stolicou.

Kinetika dFdCTP
Tento metabolit sa môže nachádzať v mononukleárnych bunkách v periférnej
krvi a nižšie uvedené
informácie sa týkajú týchto buniek. Intracelulárne koncentrácie sa zvyšujú
proporcionálne s dávkami
gemcitabínu 35-350 mg/m2/30 minút, čoho výsledkom sú koncentrácie v
rovnovážnom stave 0,4-5 µg/ml. Pri plazmatických koncentráciách gemcitabínu
vyšších ako 5 µg/ml sa hladiny dFdCTP nezvyšujú, čo naznačuje saturáciu v
týchto bunkách.
Polčas terminálnej eliminácie: 0,7-12 hodín.

Kinetika dFdU
Maximálne plazmatické koncentrácie (3-15 minút po skončení 30-minútovej
infúzie dávky 1 000 mg/m2): 28-52 µg/ml. Najnižšia koncentrácia po podávaní
raz týždenne: 0,07-1,12 µg/ml, bez zjavnej kumulácie.
Trojfázový graf plazmatickej koncentrácie a času, stredný polčas
terminálnej fázy - 65 hodín (rozmedzie 33-84 hodín).
Tvorba dFdU z východiskovej látky: 91%-98%.
Stredný distribučný objem v centrálnom kompartmente: 18 l/m2 (rozmedzie 11-
22 l/m2).
Stredný distribučný objem v rovnovážnom stave (Vss): 150 l/m2 (rozmedzie 96-
228 l/m2).
Distribúcia v tkanivách: rozsiahla.
Stredný zjavný klírens: 2,5 l/h/m2 (rozmedzie 1-4 l/h/m2)
Vylučovanie močom: úplné.

Kombinovaná liečba gemcitabínom a paklitaxelom
Kombinovaná liečba neovplyvňovala farmakokinetiku gemcitabínu ani
paklitaxelu.

Kombinovaná liečba gemcitabínom a karboplatinou
Pri podávaní kombinácie s karboplatinou nebola farmakokinetika gemcitabínu
ovplyvnená.

Porucha funkcie obličiek
Mierna až stredne závažná obličková nedostatočnosť (GFR od 30 ml/min do 80
ml/min) nemala žiadny trvalý, významný vplyv na farmakokinetiku
gemcitabínu.

3. Preklinické údaje o bezpečnosti

V štúdiách toxicity po opakovanom podaní trvajúcich až do 6 mesiacov u myší
a psov bol hlavným
nálezom supresia hematopoézy závislá na dávkovaní a dávke a ktorá bola
reverzibilná.

Gemcitabín je mutagénny v /in vitro/ teste na mutagenitu a /in/
/vivo/ mikronukleus teste kostnej drene.
Dlhodobé štúdie na zvieratách na hodnotenie karcinogénneho potenciálu
gemcitabínu sa neuskutočnili.

V štúdiách na hodnotenie fertility spôsoboval gemcitabín reverzibilnú
hypospermatogenézu u myších
samcov. Vplyv na fertilitu samíc sa nepozoroval.

Zhodnotenie experimentálnych štúdií na zvieratách preukázalo reprodukčnú
toxicitu, napr. vrodené chyby a iné účinky na vývoj embrya alebo plodu,
priebeh gravidity alebo peri- a postnatálny vývoj.


6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

1. Zoznam pomocných látok

CITEGIN 200 mg obsahuje:
Manitol (E421)
Nátriumacetát (E262)
Kyselina chlorovodíková (E507) (na úpravu pH)
Hydroxid sodný (E524) (na úpravu pH)

CITEGIN 1 g obsahuje:
Manitol (E421)
Nátriumacetát (E262)
Kyselina chlorovodíková (E507) (na úpravu pH)
Hydroxid sodný (EE524) (na úpravu pH)

2. Inkompatibility

Tento liek sa nesmie miešať s inými liekmi okrem tých, ktoré sú uvedené
v časti 6.6.


3. Čas použiteľnosti

Neotvorené injekčné liekovky: 3 roky

Rekonštituovaný roztok:
Chemická a fyzikálna stabilita pri používaní sa stanovila na 24 hodín pri
30°C. Z mikrobiologického
hľadiska sa liek má použiť ihneď. Ak sa nepoužije ihneď, za čas
použiteľnosti a podmienky pred použitím je zodpovedný používateľ a nemali
by byť za normálnych okolností dlhšie ako 24 hodín pri izbovej teplote,
pokiaľ sa rekonštitúcia (a ďalšie riedenie, ak je to relevantné) nevykoná
za kontrolovaných a validovaných aseptických podmienok.

Roztoky rekonštituovaného gemcitabínu sa nemajú uchovávať v chladničke,
pretože sa môžu tvoriť
kryštály.

4. Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Neotvorená injekčná liekovka: tento liek nevyžaduje žiadne zvláštne
podmienky na uchovávanie

Podmienky na uchovávanie rekonštituovaného roztoku, pozri časť 6.3.


5. Druh obalu a obsah balenia

Injekčné liekovky z flintového skla typu I, uzatvorené sivou bromobutylovou
gumovou zátkou
a zapečatené hliníkovou plombou spolu s polypropylénovým krytom.

Každé balenie obsahuje 1 injekčnú liekovku.

6. Špeciálne opatrenia na likvidáciu a iné zaobchádzanie s liekom

Zaobchádzanie
Pri príprave a likvidácii infúzneho roztoku sa musí postupovať podľa
obvyklých bezpečnostných pokynov pre cytotoxické látky. S infúznym roztokom
sa má manipulovať v bezpečnostnom boxe a používať pri tom ochranné plášte a
rukavice. Ak nie je k dispozícii bezpečnostný box, vybavenie má obsahovať
tiež masku a ochranné okuliare.
Ak sa roztok dostane do kontaktu s očami, môže dôjsť k závažnému
podráždeniu. Oči treba ihneď
a dôkladne vypláchnuť vodou. Ak podráždenie pretrváva, poraďte sa s
lekárom. Ak sa roztok vyleje
na kožu, dôkladne umyte kožu vodou.

Pokyny na rekonštitúciu (a ďalšie riedenie, ak je potrebné)
Jediným schváleným rozpúšťadlom na rekonštitúciu sterilného gemcitabínového
prášku je 9 mg/ml
(0,9%) injekčný roztok chloridu sodného (bez konzervačných látok). S
ohľadom na rozpustnosť je
maximálna koncentrácia gemcitabínu po rekonštitúcii 40 mg/ml. Pri
rekonštitúcii v koncentráciách
vyšších ako 40 mg/ml môže dôjsť k neúplnému rozpusteniu a tomu sa treba
vyhýbať.

1. Použite aseptickú techniku počas rekonštitúcie a následnom riedení
gemcitabínu na podanie
intravenóznej infúzie.

2. Na rekonštitúciu pridajte 5 ml sterilného injekčného roztoku chloridu
sodného 9 mg/ml (0,9%), bez
konzervačných látok, do 200 mg injekčnej liekovky alebo 25 ml sterilného
injekčného roztoku
chloridu sodného 9 mg/ml (0,9%), bez konzervačných látok, do 1 g
injekčnej liekovky.
Celkový objem po rekonštitúcii je 5,26 ml (200 mg injekčná liekovka)
alebo 26,3 ml(1 g
injekčná liekovka). Takto sa získa koncentrácia gemcitabínu 38 mg/ml,
ktorá zohľadňuje aj objem
lyofilizovaného prášku. Zatraste, aby sa prášok rozpustil. Roztok sa môže
ďalej riediť sterilným
injekčným roztokom chloridu sodného 9 mg/ml (0,9%), bez konzervačných
látok.
Rekonštituovaný roztok je číry, bezfarebný až svetložltý.

3. Parenterálne lieky sa majú pred podaním vizuálne skontrolovať, či sa v
nich nevyskytujú častice
alebo či nedošlo ku zmene farby. Ak sa objavia častice, liek
nepoužívajte.

Všetky nepoužité lieky alebo odpad vzniknutý z liekov majú byť zlikvidované
v súlade s miestnymi
požiadavkami.


7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

EGIS Pharmaceuticals PLC
Keresztúri út 30-38
Budapešť
Maďarsko


8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO (ČÍSLA)

44/0304/08-S
44/0305/08-S

9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/ PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE



10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU

Október 2011