Písomná informácia pre používateľov


Príloha č.2 k rozhodnutiu o zmene v registrácii lieku , ev. č.
2009/12808, 2009/12809, 2009/12810, 2009/12811
Príloha č.1 k notifikácii o zmene v registrácii lieku , ev. č.
2009/10188, 2009/10187, 2009/10186, 2009/10185


PÍSOMNÁ INFORMÁCIA PRE POUŽÍVATEĽOV

Topilex 25 mg
Topilex 50 mg
Topilex 100 mg
Topilex 200 mg
filmom obalené tablety
topiramát


Pozorne si prečítajte celú písomnú informáciu skôr, ako začnete užívať Váš
liek.
1. Túto písomnú informáciu si uschovajte. Možno bude potrebné, aby ste si
ju znovu prečítali.
2. Ak máte akékoľvek ďalšie otázky, obráťte sa na svojho lekára alebo
lekárnika.
3. Tento liek bol predpísaný Vám. Nedávajte ho nikomu inému. Môže mu
uškodiť, dokonca aj vtedy, ak má rovnaké príznaky ako Vy.
4. Ak začnete pociťovať akýkoľvek vedľajší účinok ako závažný alebo ak
spozorujete vedľajšie účinky, ktoré nie sú uvedené v tejto písomnej
informácii pre používateľov, povedzte to, prosím, svojmu lekárovi alebo
lekárnikovi.



V tejto písomnej informácií pre používateľov sa dozviete:
1. Čo je Topilex a na čo sa používa
2. Skôr ako užijete Topilex
3. Ako užívať Topilex
4. Možné vedľajšie účinky
5. Ako uchovávať Topilex
6. Ďalšie informácie


1. ČO JE Topilex A NA ČO SA POUŽÍVA:

Topilex patrí do skupiny liekov nazývaných "antiepileptiká". Používa sa:

- samotný na liečbu záchvatov u dospelých a detí od 6 rokov
- spolu s inými liekmi na liečbu záchvatov u dospelých a detí od 2 rokov
- na prevenciu migrenóznych bolestí hlavy u dospelých.


2. SKÔR AKO UŽIJETE Topilex

Neužívajte Topilex
- keď ste alergický (precitlivený) na topiramát alebo na ktorúkoľvek
z ďalších zložiek Topilexu (uvedené v časti 6).
- na prevenciu migrény ak ste tehotná alebo môžete otehotnieť, ale
nepoužívate účinnú antikoncepciu (pozri časť "Tehotenstvo a dojčenie"
pre ďalšie informácie).

Ak si nie ste istý, či sa na Vás vyššie uvedené vzťahuje, poraďte sa so
svojím lekárom alebo lekárnikom skôr, ako začnete užívať Topilex.

Buďte zvlášť opatrný pri užívaní Topilexu

Poraďte sa so svojím lekárom alebo lekárnikom pred užitím Topilexu, ak:
- máte problémy s obličkami, predovšetkým obličkové kamene alebo
dostávate dialýzu
- máte v anamnéze abnormality krvi alebo telesných tekutín (metabolická
acidóza)
- máte problémy s pečeňou
- máte problémy s očami, predovšetkým glaukóm (zelený zákal)
- máte problém rastu
- ak ste na strave s vysokým obsahom tuku (ketogenická dieta)


Ak si nie ste istý, či sa niečo z vyššie uvedeného na Vás vzťahuje, poraďte
sa so svojím lekárom alebo lekárnikom skôr, ako začnete užívať
Topilex. Je dôležité, aby ste neprestali užívať svoj liek bez
predchádzajúcej konzultácie so svojím lekárom.

Taktiež by ste sa mali porozprávať so svojím lekárom skôr, ako začnete
užívať akýkoľvek liek obsahujúci topiramát, ktorý je Vám dávaný ako
alternatíva Topilexu.

Ak užívate Topilex, môže dôjsť k chudnutiu, a preto pokiaľ užívate tento
liek, Vaša váha má byť pravidelne kontrolovaná. Ak veľmi chudnete,
alebo ak dieťa užívajúce tento liek dostatočne nepriberá, poraďte sa so
svojím lekárom.

U malého počtu pacientov liečených antiepileptickými liekmi akým je Topilex
sa vyskytli myšlienky na samopoškodenie alebo samovraždu. Ak sa kedykoľvek
u Vás vyskytnú takéto myšlienky, okamžite kontaktujte svojho lekára.


Užívanie iných liekov
Ak užívate alebo ste v poslednom čase užívali ešte iné lieky, vrátane
liekov, ktorých výdaj nie je viazaný na lekársky predpis, vitamínov
a bylinných prípravkov, prosím, oznámte to svojmu lekárovi alebo
lekárnikovi. Topilex a niektoré iné lieky sa môžu navzájom ovplyvňovať.
Niekedy je potrebné upraviť dávku niektorých Vašich ďalších liekov
alebo Topilexu.

Obzvlášť informujte svojho lekára alebo lekárnika, ak užívate:
- iné lieky, ktoré zhoršujú alebo znižujú vaše myslenie, koncentráciu,
alebo svalovú koordináciu (napr. lieky tlmiace centrálny nervový systém,
ako sú myorelaxanty a sedatíva).
- antikoncepčné tabletky. Topilex môže znížiť účinok vašej
antikoncepcie.

Informujte svojho lekára, ak sa Vám zmení vaše menštruačné krvácanie,
pokiaľ užívate antikoncepčné tabletky a Topilex. Uchovajte si zoznam
všetkých liekov, ktoré užívate. Ukážte tento zoznam svojmu lekárovi alebo
lekárnikovi skôr, ako začnete užívať nový liek.

Ďalšie lieky, o ktorých užívaní by ste sa mali poradiť so svojím lekárom
alebo lekárnikom zahŕňajú iné antiepileptiká, risperidón, lítium,
hydrochlorotiazid, metformín, pioglitazón, glyburid, amitriptylín,
propranolol, diltiazem, venlafaxín, flunarazín.
Ak si nie ste istý, či sa niečo z vyššie uvedeného na Vás vzťahuje, poraďte
sa so svojím lekárom alebo lekárnikom skôr, ako začnete užívať Topilex.

Užívanie Topilexu s jedlom a nápojmi

Topilex môžete užívať s jedlom alebo bez jedla. Pokiaľ užívate Topilex,
pite veľa tekutín počas dňa, aby sa zabránilo obličkovým kameňom.
Pokiaľ užívate Topilex, vyhnite sa pitiu alkoholu.

Tehotenstvo a dojčenie

Ak ste tehotná, snažíte sa otehotnieť, alebo dojčíte, poraďte sa so svojím
lekárom skôr, ako začnete užívať Topilex. Váš lekár rozhodne, či môžete
užívať Topilex. Rovnako ako u iných antiepileptík, ak sa Topilex užíva
počas tehotenstva, existuje riziko poškodenia nenarodeného dieťaťa.
Uistite sa, že sú Vám jasné riziká a prínosy užívania Topilexu na
epilepsiu počas tehotenstva.

Neužívajte Topilex na prevenciu migrény, ak ste tehotná, alebo môžete
otehotnieť a nepoužívate účinnú antikoncepciu.
Matky, ktoré dojčia a užívajú Topilex, musia čo najskôr informovať lekára,
ak u dieťaťa zaznamenajú hocičo neobvyklé.

Skôr ako začnete užívať akýkoľvek liek, poraďte sa so svojím lekárom alebo
lekárnikom.

Vedenie vozidla a obsluha strojov

Počas liečby Topilexom sa môžu objaviť závraty, únava a problémy videnia.
Nešoférujte a neobsluhujte žiadne nástroje alebo stroje bez
predchádzajúcej porady so svojím lekárom.

Dôležité informácie o niektorých zložkách Topilexu
Topilex 25 mg, 50 mg a 200 mg obsahuje mliečny cukor laktózu. Ak Vám Váš
lekár povedal, že neznášate niektoré druhy cukrov, vyhľadajte ho pred
začatím užívania tohto lieku.
Topilex 100 mg obsahuje oranžovú žlť (E110). Môže spôsobiť alergické
reakcie.


3. AKO UŽÍVAŤ Topilex

Vždy užívajte Topilex presne tak, ako Vám povedal Váš lekár. Ak si nie ste
niečím istý, overte si to u svojho lekára alebo lekárnika.

- Užívajte Topilex presne tak, ako je predpísané. Váš lekár zvyčajne začne
s nízkou dávkou Topilexu a pomaly bude Vašu dávku zvyšovať, pokiaľ sa
pre Vás nenájde najvhodnejšie dávka.
- Tablety Topilexu sa prehĺtajú celé. Vyhnite sa žuvaniu tabliet
pretože môžu zanechať horkú chuť.
- Topilex sa môže užívať pred jedlom, počas jedla alebo po jedle.
Pokiaľ užívate Topilex , pite veľa
tekutín počas dňa, aby sa zabránilo obličkovým kameňom.

Ak užijete viac Topilexu ako máte

- Ihneď vyhľadajte lekára. Vezmite si balenie lieku so sebou.
- Môžete sa cítiť ospalý alebo unavený, alebo mať abnormálne pohyby
tela, problémy so státím
a chôdzou, závraty v dôsledku nízkeho krvného tlaku, alebo mať
abnormálny tep srdca alebo
záchvaty.

K predávkovaniu môže dôjsť, ak užívate iné lieky spolu s Topilexom.

Ak zabudnete užiť Topilex

- Ak ste zabudli užiť svoju dávku, užite ju hneď ako si spomeniete.
Avšak, ak sa blíži čas na užitie vašej ďalšej dávky, vynechajte
zabudnutú dávku a pokračujte v
užívaní ako zvyčajne. Ak ste vynechali dve alebo viac dávok,
kontaktujte svojho lekára.
- Neužívajte dvojnásobnú dávku (dve dávky v rovnakom čase), aby ste
nahradili vynechanú dávku.

Ak prestanete užívať Topilex

Neprestávajte užívať tento liek, pokiaľ Vám tak nepovedal Váš lekár. Vaše
príznaky sa môžu vrátiť. Ak Váš lekár rozhodne ukončiť užívanie tohto
lieku, Vaša dávka môže byť znižovaná postupne v priebehu niekoľkých
dní.

Ak máte ďalšie otázky týkajúce sa použitia tohto lieku, opýtajte sa svojho
lekára alebo lekárnika.

4. MOŽNÉ VEDĽAJŠIE ÚČINKY

Tak ako všetky lieky, aj Topilex môže spôsobovať vedľajšie účinky, hoci sa
neprejavia u každého.

Výskyt možných vedľajších účinkov uvedených nižšie je definovaný podľa
nasledujúcich kritérií:
veľmi časté (vyskytujú sa u viac ako 1 z 10)
časté (vyskytujú sa u 1 až 10 zo 100)
menej časté (vyskytujú sa u 1 až 10 z 1000)
zriedkavé (vyskytujú sa u 1 až 10 z 10 000)
veľmi zriedkavé (vyskytujú sa u menej ako 1 pacienta z 10000)
neznáme (výskyt nemožno odhadnúť z dostupných údajov).

Veľmi časté vedľajšie účinky zahŕňajú:


- chudnutie
- mravčenie v rukách a nohách
- malátnosť alebo ospalosť
- závraty
- hnačka
- nevoľnosť
- nepriechodný nos, nádcha a zapálené hrdlo
- únava
- depresia


Časté vedľajšie účinky zahŕňajú:
- zmeny nálady alebo správania vrátane zlosti, nervozity, smútku
- prírastok na váhe
- zníženie alebo strata chuti do jedla
- zníženie počtu červených krviniek
- zmeny v myslení a bdelosti zahŕňajúce zmätenosť, poruchy koncentrácie,
pamäte, alebo
spomalené myslenie
- nezreteľná výslovnosť
- ťažkopádnosť alebo problémy s chôdzou
- mimovoľné chvenie v ramenách, rukách alebo nohách
- znížená citlivosť na dotyk alebo zmyslového vnímania
- neúmyselný pohyb očí
- skreslené vnímanie chuti
- poruchy videnia, rozmazané videnie, dvojité videnie
- pocit zvonenia v ušiach
- bolesť ucha
- dýchavičnosť
- krvácanie z nosa
- vracanie
- zápcha
- bolesť brucha
- zažívacie ťažkosti
- sucho v ústach
- brnenie alebo pocit necitlivosti v ústach
- obličkové kamene
- časté močenie
- bolestivé močenie
- vypadávanie vlasov
- kožné vyrážky a/alebo svrbenie kože
- bolesť kĺbov
- svalové kŕče, zášklby svalov alebo svalová slabosť
- bolesť na hrudníku
- horúčka
- strata sily
- celkový pocit necítenia sa dobre
- alergické reakcie


Menej časté vedľajšie účinky zahŕňajú:
- kryštály v moči
- abnormálny krvný obraz vrátane zníženia počtu bielych krviniek alebo
krvných doštičiek alebo zvýšených eozinofilov
- nepravidelný srdcový tep alebo pomalý tep srdca
- zdurené uzliny na krku, v podpazuší alebo v slabinách
- zvýšenie záchvatov
- problémy s ústnou komunikáciou
- slinenie
- nepokoj alebo zvýšenie psychickej a fyzickej aktivity
- strata vedomia
- omdlievanie
- pomalé alebo zmenšené pohyby
- poruchy spánku alebo zlá kvalita spánku
- zhoršený alebo skreslený čuch
- problémy s rukopisom
- pocit pohybu pod kožou
- očné problémy vrátane suchých očí, citlivosti na svetlo, neúmyselných
zášklbov, slzenia a zhoršeného videnia
- zhoršenie alebo strata sluchu
- zachrípnutie hlasu
- zápal pankreasu
- plynatosť
- pálenie záhy
- strata citlivosti na dotyk v ústach
- krvácanie z ďasien
- plnosť a nadúvanie
- bolesť alebo pocit pálenia v ústach
- zápach dychu
- únik moču a/alebo stolice
- naliehavá potreba močiť
- bolesť v oblasti obličiek a/alebo močového mechúra spôsobená obličkovými
kameňmi
- zníženie alebo strata potenia
- zmena farby kože
- lokalizovaný opuch na koži
- opuch tváre
- opuch kĺbov
- svalová stuhnutosť
- zvýšené hladiny kyseliny v krvi
- nízke hladiny draslíka v krvi
- zvýšená chuť do jedla
- zvýšený smäd a pitie abnormálne veľkého množstva tekutín
- nízky krvný tlak alebo zníženie krvného tlaku vyskytujúceho sa pri
vstávaní
- horúce návaly
- ochorenia podobné chrípke
- studené končatiny (napr. ruky a tvár)
- problémy s učením
- poruchy sexuálnych funkcií (poruchy erekcie, strata libida)
- halucinácie
- znížená ústna komunikácia


Zriedkavé vedľajšie účinky zahŕňajú:

- nadmerná citlivosť kože
- poškodený čuch
- zelený zákal (glaukóm), čo je zablokovanie tekutiny v oku, spôsobuje
zvýšený tlak v oku, bolesť a zhoršené videnie
- renálna tubulárna acidóza (nahromadenie kyslých látok v obličkách)
- závažné kožné reakcie, vrátane Stevens-Johnsonovho syndrómu, život
ohrozujúci stav kože, pri ktorom sa vrchná vrstva kože oddelí od nižšej
a erythema multiforme, stav vypuklých červených škvŕn, z ktorých sa môžu
vytvoriť pľuzgiere
- zápach
- opuch tkanív okolo oka
- Raynaudov syndróm. Porucha, ktorá ovplyvňuje krvné cievy v prstoch na
rukách a nohách, v ušiach a spôsobuje bolesť a citlivosť na chlad
- Ukladanie vápnika v tkanivách (kalcinóza)

Vedľajšie účinky s neznámym výskytom

- makulopatia je ochorenie makuly, malej škvrny v sietnici, kde je videnie
najintenzívnejšie.
Ak spozorujete zmenu alebo zhoršenie Vášho videnia, kontaktujte
svojho lekára.
- opuch spojivky oka
- toxická epidermálna nekrolýza, ktorá je závažnejšia ako Stevens-
Johnsonov syndróm (pozri menej časté vedľajšie účinky)

Ak začnete pociťovať akýkoľvek vedľajší účinok ako závažný alebo ak
spozorujete vedľajšie účinky, ktoré nie sú uvedené v tejto písomnej
informácii pre používateľov, povedzte to, prosím, svojmu lekárovi alebo
lekárnikovi.


5. AKO UCHOVÁVAŤ Topilex

Uchovávajte mimo dosahu a dohľadu detí.

/25 mg, 50 mg and 200 mg blister/: Nie sú žiadne špeciálne podmienky na
uchovávanie.
/100 mg blister/: Uchovávajte pri teplote neprevyšujúcej 30°C.

/HDPE viacdávková nádoba:/Nie sú žiadne špeciálne podmienky na uchovávanie.

Nepoužívajte Topilex po dátume expirácie, ktorý je uvedený na obale .
Dátum expirácie sa vzťahuje na posledný deň v mesiaci.


6. ĎALŠIE INFORMÁCIE

Čo Topilex obsahuje

Liečivo je topiramát.

- Každá filmom obalená tableta Topilexu obsahuje 25 mg, /50 mg,100/
/mg, 200 mg topiramátu./


Ďalšie zložky Topilexu sú uvedené nižšie.

/Jadro tablety:/ mikrokryštalická celulóza, manitol, sodná soľ
karboxymetylškrobu (typ A), hydrolyzát kukuričného škrobu, krospovidón,
povidón, magnéziumstearát, karnaubský vosk.

/Obal:/ Hypromelóza, monohydrát laktózy (iba 25 mg, 50 mg a 200 mg), makrogol
4000 (iba 25 mg, 50 mg a 200 mg), mastenec (iba 50 mg a 100 mg),
propylénglykol (iba 50 mg a 100 mg), oxid titaničitý (E 171), chinolínová
žltá (E104) (iba 50 mg), oranžová žlť (E110) (iba 100 mg), červený a žltý
oxid železitý (E 172) (iba 200 mg).

Ako vyzerá TOPILEX a obsah balenia

/25 mg tablety/: biele, okrúhle, bikonvexné filmom obalené tablety
/50 mg tablety/: žlté, okrúhle, bikonvexné filmom obalené tablety
/100 mg tablety/: oranžové, oválne, bikonvexné filmom obalené tablety
/200 mg tablety/: ružové, oválne, bikonvexné filmom obalené tablety

Veľkosť balení: 28, 30 alebo 60 tabliet v blistri alebo 60 tabliet v HDPE
fľaši s vysúšacím vreckom.

Nie všetky veľkosti balenia musia byť uvedené na trh.


Držiteľ rozhodnutia o registrácii a výrobca:


Držiteľ rozhodnutia o registrácii
G.L.Pharma GmbH
Schlossplatz 1
8502 Lannach
Rakúsko

Výrobca
Pharmathen S.A., 6 Dervenakion str., 15351 Pallini, Attiki, Grécko
G.L.Pharma GmbH, Schloßplatz 1, A-8502 Lannach, Rakúsko
Pharmathen International S.A., Sapes Industrial Park, 69300 Rodopi, Grécko

Liek je schválený v členských štátoch EEA pod nasledovnými názvami:

Nemecko: Maritop
Austria: Topilex 25mg/50mg/100 mg/200mg Filmtabletten
Bulharsko: Topilex 25 mg/50 mg/100 mg/200 mg
Česká republika: Topilex 25 mg/50 mg/100 mg/200 mg
Estónsko: Topilex 25 mg/50 mg/100 mg/200 mg
Maďarsko: Topilex 25 mg/50 mg/100 mg/200 mg
Litva: Topilex 25 mg/50 mg/100 mg/200 mg
Lotyšsko: Topilex 25 mg/50 mg/100 mg/200 mg
Poľsko: Epitop
Rumunsko: Topilex 25 mg/50 mg/100 mg/200 mg
Slovenská republika: Topilex 25 mg/50 mg/100 mg/200 mg
Španielsko: Topiramato Qualigen 25 mg/50 mg/100 mg/200 mg

Ak potrebujete akúkoľvek informáciu o tomto lieku, kontaktujte, prosím,
miestneho zástupcu držiteľa rozhodnutia o registrácii:
Tel.: +421-2-45646322
E-mail: meszaros@b2i.sk

Táto písomná informácia pre používateľov bola naposledy schválená
v 04/2010.

Súhrn charakteristických vlastnosti lieku


Príloha č. 1 k rozhodnutiu o zmene v registrácii lieku, ev. č.
2009/12808, 2009/12809, 2009/12810, 2009/12811


SÚHRN CHARAKTERISTICKÝCH VLASTNOSTÍ LIEKU


1. NÁZOV LIEKU

Topilex 25 mg
Topilex 50 mg
Topilex 100 mg
Topilex 200 mg

Filmom obalené tablety

2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE

Topilex 25 mg
Každá filmom obalená tableta obsahuje 25 mg topiramátu.
Topilex 50 mg
Každá filmom obalená tableta obsahuje 50 mg topiramátu.
Topilex 100 mg
Každá filmom obalená tableta obsahuje 100 mg topiramátu.
Topilex 200 mg
Každá filmom obalená tableta obsahuje 200 mg topiramátu.


Pomocné látky:
25 mg filmom obalené tablety:
Každá filmom obalená tableta obsahuje 0,4 mg laktózy (ako monohydrát
laktózy).

50 mg filmom obalené tablety:
Každá filmom obalená tableta obsahuje 0,4 mg laktózy (ako monohydrát
laktózy).

100 mg filmom obalené tablety:
Každá filmom obalená tableta obsahuje 0,05 mg oranžovú žlť (E110).

200 mg filmom obalené tablety:
Každá filmom obalená tableta obsahuje 3,2 mg laktózy (ako monohydrát
laktózy).

Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.



3. LIEKOVÁ FORMA

Filmom obalená tableta.

Topilex 25 mg: sú dostupné ako biele, okrúhle, bikonvexné filmom obalené
tablety.
Topilex 50 mg: sú dostupné ako žlté, okrúhle, bikonvexné filmom obalené
tablety.
Topilex 100 mg: sú dostupné ako oranžové, oválne, bikonvexné filmom obalené
tablety.
Topilex 200 mg: sú dostupné ako ružové, oválne, bikonvexné filmom obalené
tablety.


4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikácie

Monoterapia pre dospelých, mladistvých a deti nad 6 rokov s parciálnymi
záchvatmi s alebo bez sekundárnych generalizovaných záchvatov a primárnymi
generalizovanými tonicko-klonickými záchvatmi.

Prídavná liečba pre deti vo veku od 2 rokov, mladistvých a dospelých s
parciálnymi záchvatmi s alebo bez sekundárnej generalizácie alebo
primárnymi generalizovanými tonicko-klonickými záchvatmi a na liečbu
záchvatov spojených s Lennox-Gastautovým syndrómom.

Topiramát je indikovaný u dospelých na profylaxiu migrenóznych bolestí
hlavy po starostlivom zhodnotení alternatívnych možností liečby. Topiramát
nie je určený pre akútnu liečbu.

4.2 Dávkovanie a spôsob podávania

Všeobecne

Odporúča sa, aby sa liečba začala nízkou dávkou s následnou titráciou po
účinnú dávku. Dávka a rýchlosť titrácie sa má riadiť klinickou odpoveďou.

Topilex je dostupný vo filmom obalených tabletách. Odporúča sa, aby sa
filmom obalené tablety nelámali.

Topilex
Aby sa optimalizovala liečba liekom Topilex, nie je potrebné monitorovať
plazmatické koncentrácie topiramátu.V ojedinelých prípadoch pridanie
topimarátu k fenytoínu, môže vyžadovať úpravu dávky fenytoínu, aby sa
dosiahol optimálny klinický výsledok. Pridanie alebo vynechanie fenytoínu
a karbamazepínu z prídavnej liečby liekom Topilex môže vyžadovať úpravu
dávky Topilexu.

Topilex sa môže užívať bez ohľadu na jedlo.

U pacientov s alebo bez anamnézy záchvatov alebo epilepsie majú byť
antiepileptické lieky vrátane topiramátu postupne vysadené, aby sa
minimalizovala možnosť záchvatov alebo zvýšenie frekvencie záchvatov.
Počas klinických skúšok boli denné dávky znížené v týždenných intervaloch
o 50-100 mg u dospelých trpiacich epilepsiou a o 25-50 mg u dospelých,
ktorí užívali topiramát na profylaxiu migrény v dávkach do 100 mg/deň.
Počas pediatrických klinických skúšok bol topiramát postupne vysadzovaný
počas 2-8 týždňoch.

Monoterapia epilepsie

/Všeobecne/
Pri vysadení súčasnej liečby inými antiepileptikami, za účelom dosiahnutia
monoterapie topiramátom, treba vziať do úvahy aký účinok to môže mať na
kontrolu záchvatov. Pokiaľ bezpečnosť pacienta nevyžaduje náhle vysadenie
súčasne podávaných antiepileptík, odporúča sa súčasne podávané
antiepileptiká vysadzovať postupne, znižovaním dávky približne o jednu
tretinu dávky každé 2 týždne.

Keď sa vysadia lieky indukujúce enzýmy, hladiny topiramátu stúpnu. Môže byť
potrebné zníženie dávky Topilexu (topiramátu), ak na to poukazuje klinická
odpoveď.

/Dospelí/

Dávka a titrácia dávky sa má riadiť klinickou odpoveďou. Úprava dávky sa má
začať na 25 mg na noc počas jedného týždňa. Dávkovanie sa má potom
zvyšovať v prírastkoch 25 alebo 50 mg/deň v 1- alebo 2 - týždňových
intervaloch, podávaných v dvoch rozdelených dávkach. Ak pacient nedokáže
tolerovať tento
titračný režim, je možné použiť menšie prírastky dávky alebo dlhšie
intervaly medzi jednotlivými zvýšeniami dávok.

Odporúčaná počiatočná cieľová dávka pri monoterapii topiramátom u dospelých
je 100 mg/deň až 200 mg/deň v 2 rozdelených dávkach. Maximálna odporúčaná
denná dávka je 500 mg/deň v 2 rozdelených dávkach. Niektorí pacienti
s refraktérnou formou epilepsie tolerovali monoterapiu topiramátom pri
dávkach 1000 mg/deň. Tieto odporúčania na dávkovanie sa vzťahujú na
všetkých dospelých vrátane starších osôb, ak nie je prítomné základné
ochorenie obličiek.

/Deti vo veku od 6 rokov/

Dávka a rýchlosť titrácie sa má u detí riadiť klinickým výsledkom. Liečba
u detí nad 6 rokov sa má začať na 0,5 až 1 mg/kg na noc počas prvého
týždňa. Dávkovanie sa má potom zvýšiť v 1 – alebo 2- týždňových intervaloch
o 0,5 až 1 mg/kg/deň, dávka sa má podávať v dvoch rozdelených dávkach. Ak
dieťa nedokáže tolerovať tento dávkový režim, môže sa použiť menšie
zvýšenie dávky alebo dlhšie intervaly medzi zvyšovaním dávok.

Odporúčaná počiatočná cieľová dávka pri monoterapii topiramátom u detí nad
6 rokov je 100 mg/deň v závislosti od klinickej odpovede (to je okolo 2,0
mg/kg/deň u detí od 6 - 16 rokov).

Prídavná liečba epilepsie (parciálne záchvaty s alebo bez sekundárnej
generalizácie, primárne generalizované tonicko-klonické záchvaty, alebo
záchvaty spojené s Lennox-Gastautovým syndrómom).

/Dospelí/

Liečba sa má začať na 25-50 mg na noc počas jedného týždňa. Užívanie
nižších počiatočných dávok bolo zaznamenané, ale nebolo systematicky
študované. Následne sa má dávka zvýšiť o 25-50 mg/deň v jedno- alebo
dvojtýždňových intervaloch a užívať v dvoch rozdelených dávkach.
U niektorých pacientov sa účinnosť môže dosiahnuť s dávkovaním jedenkrát
denne.

V klinických štúdiách bola dávka 200 mg, ako prídavná liečba, najnižšou
účinnou dávkou. Zvyčajná denná dávka je 200 - 400 mg v dvoch rozdelených
dávkach.

Tieto odporúčania na dávkovanie sa vzťahujú na všetkých dospelých vrátane
starších osôb bez ochorenia obličiek. (pozri časť 4.4).

/Deti vo veku od 2 rokov/

Odporúčaná celková denná dávka Topilexu (topiramátu), ako prídavná liečba,
je približne 5 až 9 mg/kg/deň v dvoch rozdelených dávkach. Titrácia dávky
sa má začať na 25 mg (alebo nižšej, v rozsahu od 1 do 3 mg/kg/deň) na noc
počas prvého týždňa. Dávkovanie sa má potom zvýšiť v jedno- alebo
dvojtýždňových intervaloch o 1 – 3 mg/kg/deň (podávané v dvoch rozdelených
dávkach), aby sa dosiahla optimálna klinická odpoveď.

Denné dávky do 30 mg/kg/deň boli skúmané a všeobecne boli dobre tolerované.

Migréna

/Dospelí/

Odporúčaná celková denná dávka topiramátu na profylaxiu migrenóznych
bolestí hlavy je 100 mg/deň, podaná v dvoch rozdelených dávkach. Úprava
dávky sa má začať na 25 mg na noc počas jedného týždňa. Dávkovanie sa má
potom zvyšovať v 1– týždňových intervaloch prídavkom 25 mg/deň. Ak pacient
nedokáže tolerovať tento dávkovací režim, je možné použiť dlhšie intervaly
medzi upravovaním dávky. Niektorí pacienti môžu zaznamenať zlepšenie pri
celkovej dennej dávke 50 mg/deň. Pacienti užívali celkovú dennú dávku do
200 mg/deň. Táto dávka môže byť prospešná u niektorých pacientov, napriek
tomu sa odporúča opatrnosť kvôli zvýšenému výskytu vedľajších účinkov.

/Deti/

Topilex (topiramát) sa neodporúča na liečbu alebo prevenciu migrény u detí
kvôli nedostatočným údajom o bezpečnosti a účinnosti.

Všeobecné odporúčania na dávkovania lieku Topilex u špecifických pacientov

/Porucha funkcie obličiek/

Pacientom s poruchou funkcie obličiek (CLCR ? 60 mL/min) sa má topiramát
podávať s opatrnosťou, keďže plazmový a obličkový klírens topiramátu je
znížený. Pacientom so známou poruchou obličiek môže dosiahnutie
rovnovážneho stavu pri každej dávke trvať dlhšie.

Vzhľadom k tomu, že sa topiramát odstraňuje z plazmy hemodialýzou, má sa
u pacientov s terminálnym štádiom zlyhania obličiek v dňoch hemodialýzy
podať dodatočná dávka Topilexu, zodpovedajúca približne polovici dennej
dávky. Dodatočná dávka topiramátu sa má podať v rozdelených dávkach na
začiatku a po ukončení hemodialyzačnej procedúry. Dodatočná dávka sa môže
líšiť v závislosti od charakteristiky použitého dialyzačného zariadenia.

/Porucha funkcie pečene/

U pacientov so stredne závažným až závažným poškodením pečene sa má
topiramát podávať s opatrnosťou, pretože klírens topiramátu je znížený.


/Staršie osoby/

Úprava dávok nie je potrebná u staršej populácie za predpokladu, že renálne
funkcie nie sú poškodené.

4.3 Kontraindikácie

Precitlivenosť na liečivo alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok.

Profylaxia migrény počas gravidity a u fertilných žien, ak sa nepoužívajú
účinné metódy antikoncepcie.

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

V prípadoch, kedy je z medicínskeho hľadiska potrebné rýchle ukončenie
liečby topiramátom, sa odporúča vhodné sledovanie pacienta (pozri časť 4.2
pre ďalšie podrobnosti).

Rovnako ako u iných antiepileptík, u niektorých pacientov liečených
topiramátom môže dôjsť k zvýšenému výskytu záchvatov, alebo nástupu nových
typov záchvatov. Tieto javy môžu byť dôsledkom predávkovania, zníženia
plazmových koncentrácií súčasne užívaných antiepileptík, priebehu choroby,
alebo paradoxného účinku.

Počas užívania topiramátu je veľmi dôležitá primeraná hydratácia.
Hydratácia môže znížiť riziko nefrolitiázy (pozri nižšie). Správna
hydratácia pred a počas aktivít, ako sú cvičenie alebo pobyt v horúcom
prostredí, môže znížiť riziko nežiaducich účinkov súvisiacich s
reguláciou tepla v organizme (pozri časť 4.8).

Zmeny nálady/depresia

Počas liečby topiramátom bol pozorovaný zvýšený výskyt zmien nálady
a depresie.

Samovražda/samovražedné sklony

Pri liečbe antiepileptikami v niekoľkých indikáciách boli u pacientov
hlásené samovražedné myšlienky a správanie. Metaanalýza randomizovaných
placebom kontrolovaných štúdií s antiepileptikami ukázala malé zvýšenie
rizika samovražedných myšlienok a správania. Mechanizmus tohto rizika nie
je známy a dostupné údaje nevylučujú možnosť zvýšeného rizika u topiramátu.


V dvojito zaslepených klinických štúdiách sa samovražedné prípady (SREs)
(samovražedné myšlienky, samovražedné pokusy a samovražda) vyskytli v miere
0,5% u pacientov liečených topiramátom (46 z 8652 liečených pacientov)
a výskyt bol takmer trikrát vyšší než u pacientov liečených placebom (0,2%;
8 zo 4045 liečených pacientov).

U pacientov je preto potrebné sledovať príznaky samovražedných myšlienok
a správania a je potrebné zvážiť vhodnú liečbu. Pacientom (a opatrovateľom
pacientov) je potrebné odporučiť, aby vyhľadali lekársku pomoc, ak sa
objavia príznaky samovražedných myšlienok alebo správania.

Nefrolitiáza

U niektorých pacientov, najmä u pacientov s predispozíciou na nefrolitiázu,
môže byť zvýšené riziko tvorby obličkových kameňov a s tým súvisiacich
príznakov a symptómov, akými sú renálna kolika, bolesť obličiek alebo
bolesť v boku.

Rizikové faktory nefrolitiázy zahŕňajú predchádzajúcu tvorbu kameňov,
výskyt nefrolitiázy v rodine a hyperkalciúriu. Žiaden z týchto rizikových
faktorov nemôže spoľahlivo predpovedať tvorbu kameňov počas liečby
topiramátom. Navyše, pacienti užívajúci iné lieky súvisiace
s nefrolitiázou, môžu byť vystavení zvýšenému riziku.

Znížená funkcia pečene

U pacientov s poškodením pečene sa má topiramát používať s opatrnosťou,
pretože klírens topiramátu môže byť znížený.

Akútna myopia a sekundárny glaukóm s uzavretým uhlom

U pacientov užívajúcich topiramát sa zaznamenal syndróm akútnej myopie
spojenej so sekundárnym glaukómom s uzavretým uhlom. Príznaky zahŕňajú
akútne zníženie zrakovej ostrosti a/alebo bolesť oka. Oftalmologické nálezy
môžu zahŕňať myopiu, plytkú prednú komoru, hyperémiu oka (sčervenanie) a
zvýšený vnútroočný tlak. Mydriáza môže alebo nemusí byť prítomná. Tento
syndróm môže byť spojený so supraciliárnou efúziou, ktorá vedie k prednej
dislokácii šošovky a dúhovky so sekundárnym glaukómom s uzavretým uhlom.
Najčastejšie sa príznaky objavujú v priebehu prvého mesiaca začatia liečby
topiramátom. V porovnaní s primárnym glaukómom s úzkym uhlom, ktorý je
zriedkavý vo veku do 40 rokov, sekundárny glaukóm s uzavretým uhlom sa v
súvislosti s liečbou topiramátom zaznamenal u detských aj dospelých
pacientov. Liečba zahŕňa vysadenie topiramátu a to tak rýchlo, ako sa len
dá, podľa uváženia ošetrujúceho lekára a vhodné opatrenia na zníženie
vnútroočného tlaku. Tieto opatrenia zvyčajne vedú k zníženiu vnútroočného
tlaku.

Ak sa zvýšený vnútroočný tlak akejkoľvek etiológie nelieči, môže spôsobiť
závažné následky vrátane trvalej straty zraku.

Treba rozhodnúť, či pacienti s anamnézou očného ochorenia majú byť liečení
s topiramátom.

Metabolická acidóza

S liečbou topiramátom sa spája hyperchloremická, metabolická acidóza bez
aniónovej medzery (t.j. zníženie bikarbonátu v sére pod rozsah normálnych
hodnôt bez prítomnosti respiračnej alkalózy). Tento pokles bikarbonátu
v sére je dôsledkom inhibičného účinku topiramátu na karboanhydrázu
obličiek.
Vo všeobecnosti sa pokles bikarbonátu objavuje na začiatku liečby, ale môže
sa objaviť aj kedykoľvek počas liečby. Tieto poklesy hladiny bikarbonátu
sú zvyčajne mierne až stredne závažné (priemerný pokles o 4 mmol/l pri
dávkach 100 mg/deň alebo vyšších u dospelých a približne 6 mg/kg/deň
u pediatrických pacientov). Zriedkavo pacienti zažili pokles hladín pod 10
mmol/l. Stavy, alebo liečby, ktoré sú predisponujúcimi faktormi pre acidózu
(ako napríklad ochorenie obličiek, závažné respiračné poruchy, status
epilepticus, hnačka, chirurgické výkony, ketogénna diéta alebo niektoré
liečivá) môžu mať aditívny účinok na zníženie bikarbonátu topiramátom.

Chronická metabolická acidóza zvyšuje riziko tvorby obličkových kameňov
a môže potenciálne viesť k osteopénii.

Chronická metabolická acidóza u pediatrických pacientov môže spomaľovať
rýchlosť ich rastu. Účinok topiramátu na kostné zmeny nebol u detí
alebo dospelých systematicky skúmaný.

V závislosti na základnom ochorení sa pri liečbe topiramátom odporúčajú
vhodné vyšetrenia vrátane stanovenia hladiny bikarbonátu v sére. Ak sa
vyvinie a perzistuje metabolická acidóza, je potrebné prehodnotiť zníženie
dávky alebo topiramát vysadiť (s postupným znižovaním dávky).

Topiramát má byť užívaný s opatrnosťou u pacientov s ochorením alebo
liečbou, ktorá predstavuje rizikový faktor pre vznik metabolickej acidózy.

Nutričná suplementácia

U niektorých pacientov môže dôjsť k úbytku hmotnosti počas liečby
topiramátom. Odporúča sa, aby sa u pacientov liečených topiramátom
sledovala strata hmotnosti. Ak pacient chudne počas liečby topiramátom,
treba zvážiť potravinové doplnky alebo zvýšenie príjmu potravy.

Intolerancia laktózy
Topilex 25 mg, 50 mg a 200 mg obsahuje monohydrát laktózy. Pacienti so
zriedkavými dedičnými problémami galaktózovej intolerancie, vrodenou
deficienciou laktázy alebo glukózo-galaktózovou malabsorpciou nemajú užívať
tento liek.

Oranžová žlť (E110)
Topilex 100 mg obsahuje oranžovú žlť (E110). Oranžová žlť (E110) môže
spôsobiť alergické reakcie.

4.5 Liekové a iné interakcie

Účinky Topilexu na iné antiepileptiká

Pridanie Topilexu k iným antiepileptikám (fenytoín, karbamazepín, kyselina
valproová, fenobarbital, primidon) nemá žiadny vplyv na ich rovnovážny
stav plazmových koncentrácií, s výnimkou ojedinelých prípadov, kedy
pridanie Topilexu k fenytoínu môže viesť k zvýšeniu plazmatických
koncentrácií fenytoínu. Toto zvýšenie je pravdepodobne spôsobené
inhibíciou špecifickej polymorfnej enzýmovej izoformy (CYP2C19). Pacientom,
ktorí užívajú fenytoín a vykazujú klinické prejavy alebo symptómy toxicity,
sa majú monitorovať hladiny fenytoínu.

Farmakokinetická štúdia liekových interakcií u pacientov s epilepsiou,
ktorí užívali topiramát a lamotrigín, nepreukázala žiadne ovplyvnenie
rovnovážnej plazmatickej koncentrácie lamotrigínu pri dávkach topiramátu od
100 do 400 mg/deň. Taktiež počas liečby lamotrigínom alebo po jeho
vynechaní (priemerná dávka 327 mg/deň), nebola zaznamenaná žiadna zmena
rovnovážnej plazmatickej koncentrácie topiramátu.

Topiramát inhibuje enzým CYP2C19 a môže interferovať s inými látkami, ktoré
sú metabolizované týmto enzýmom (napr. diazepam, imipramin, moclobemide,
proguanil, omeprazol).

Účinky iných antiepileptík na Topilex

Fenytoín a karbamazepín znižujú plazmatickú koncentráciu topiramátu.
Pridanie alebo vysadenie fenytoínu alebo karbamazepínu počas liečby
Topilexom môže vyžadovať úpravu dávkovania. To sa má uskutočniť titráciou
na základe klinického účinku. Pridanie alebo vynechanie kyseliny valproovej
nespôsobuje klinicky významné zmeny plazmatických koncentrácií Topilexu, a
preto sa nevyžaduje úprava dávky lieku Topilex. Výsledky týchto interakcií
sú zhrnuté nižšie:







Antiepileptiká (AEP) Plazmatické Plazmatická koncentrácia
súčasne podávané koncentrácie AEP TOPILEXU

fenytoín ( (
karbamazepín ( (
kyselina valproová ( (
lamotrigín ( (
fenobarbital ( NS
primidon ( NS
( = bez účinku na plazmatické koncentrácie (? 15% zmena)
= zvýšená plazmatická koncentrácia u niektorých pacientov
( = znížená plazmatická koncentrácia
NS = štúdie neboli vykonané



Iné liekové interakcie

/Digoxín/

V štúdii po podaní jednej dávky digoxínu sa plocha pod krivkou plazmatickej
koncentrácie digoxínu (AUC) znížila o 12% v dôsledku súčasného podávania
Topilexu. Klinická relevantnosť tohto pozorovania nie je stanovená. Ak je
Topilex pridávaný alebo vysadený u pacientov liečených digoxínom, je
potrebné venovať zvýšenú pozornosť rutinnému monitorovaniu hladiny digoxínu
v sére.

/Lieky tlmiace CNS/

Súčasné podávanie Topilexu a alkoholu alebo iných liekov tlmiacich CNS sa
nehodnotilo v klinických štúdiách. Odporúča sa, aby sa Topilex neužíval
súčasne s alkoholom alebo inými liekmi tlmiacimi CNS.

Ľubovník bodkovaný (Hypericum perforatum)
Riziko poklesu plazmatickej koncentrácie, ktoré vedie k strate účinnosti,
môže byť pozorované pri súčasnom podávaní topiramátu a ľubovníka
bodkovaného. Neboli vykonané žiadne klinické štúdie hodnotiace túto
potencionálnu interakciu.

/Perorálna antikoncepcia/

V štúdii farmakokinetických interakcií na zdravých dobrovoľníkoch , ktorí
súčasne užívali kombinovanú perorálnu antikoncepciu obsahujúcu 1 mg
noretisterónu (NET) a 35(g etinylestradiolu (EE), podávanie Topilexu pri
absencii ďalšej medikácie v dávkach od 50 do 200 mg/deň nebolo spojené so
štatisticky významnými zmenami priemernej expozície (AUC) ktorejkoľvek
zložky perorálnej antikoncepcie.
Avšak v ďalšej štúdii expozícia EE bola štatisticky významne znížená pri
dávkach 200, 400 a 800 mg/deň topiramátu (o 18%, 21% a 30%), pri
doplnkovej liečbe u epileptických pacientok užívajúcich kyselinu valproovú.
V obidvoch týchto štúdiách Topilex (50 – 200 mg/deň u zdravých
dobrovoľníkov a 200 - 800 mg/deň u epileptických pacientov) signifikantne
neovplyvnil expozíciu NET. Hoci pri dávkach 200 - 800 mg/deň (u
epileptických pacientov) bolo pozorované od dávky závislé zníženie
expozície EE, pri dávkach 50 - 200 mg/deň (u zdravých dobrovoľníkov) neboli
pozorované signifikantné, od dávky závislé zmeny expozície EE. Klinický
význam pozorovaných zmien nie je známy.
U pacientok užívajúcich kombinovanú perorálnu antikoncepciu spolu
s Topilexom, je potrebné zobrať do úvahy možnosť zníženia účinnosti
antikoncepcie a možnosť zvýšenia medzimenštruačného krvácania. Pacientky
užívajúce antikoncepciu s obsahom estrogénu musia byť oboznámené s tým,
aby hlásili svojmu ošetrujúcemu lekárovi akúkoľvek zmenu menštruačného
krvácania. Antikoncepčná účinnosť môže byť znížená aj pri absencii
intermenštruačného krvácania.

/Lítium/

U zdravých dobrovoľníkov sa počas súčasného podávanie topiramátu 200 mg/deň
pozorovala redukcia (18% AUC) systémovej expozície lítia. U pacientov
s bipolárnou poruchou sa farmakokinetika lítia počas liečby topiramátom
pri dávkach 200 mg/deň nezmenila, ale pozorovalo sa zvýšenie systémovej
expozície (26% AUC) pri podávaní topiramátu v dávkach do 600 mg/deň. Pri
súčasnom podávaní s topiramátom sa má hladina lítia sledovať.

/Risperidón/

Štúdie liekových interakcií pri jednorázovom podaní zdravým dobrovoľníkom a
opakovanom podaní pacientom s bipolárnou poruchou, priniesli podobné
výsledky. Keď sa podával súčasne s topiramátom vo zvyšujúcich sa dávkach
100, 250 a 400 mg/deň, zaznamenala sa redukcia systémovej expozície (16% a
33% pre ustálený stav AUC pri dávkach 250 a 400 mg/deň v tomto poradí)
risperidónu (podávaného v dávkach od 1 do 6 mg/deň). Avšak, rozdiely AUC
celkovej účinnej látky medzi liečbou len s risperidónom a kombinovanou
liečbou s topiramátom, neboli štatisticky významné. Pozorovali sa minimálne
zmeny vo farmakokinetike celkovej účinnej látky (risperidón a 9–
hydroxyrisperidón) a nezaznamenali sa žiadne zmeny 9– hydroxyrisperidónu.
Nezaznamenali sa žiadne signifikantné zmeny pri systémovej expozícii
celkovej účinnej látky risperidónu alebo topiramátu. Keď bol topiramát
pridaný k existujúcej liečbe risperidónom (1- 6 mg/deň), nežiadúce účinky
boli hlásené častejšie než pred pridaním topiramátu (250 - 400 mg/deň) (90%
a 54%). Po pridaní topiramátu k liečbe risperidónom, najčastejšie hlásené
nežiadúce účinky boli: ospalosť (27% a 12%), parestézia (22% a 0%) a
nevoľnosť (18% a 9%).

/Hydrochlorotiazid (HCTZ)/

Štúdia zameraná na liekové interakcie u zdravých dobrovoľníkov hodnotila
farmakokinetiku rovnovážnych hladín „steady-state“ hydrochlórtiazidu (25 mg
q24h) a topiramátu (96 mg q12h) po samostatnom podaní liečiv a po ich
súčasnom podaní . Výsledky tejto štúdie ukázali, že Cmax topiramátu sa
zvýšila o 27% a AUC sa zvýšila o 29%, keď sa hydrochlórtiazid pridal
k topiramátu. Klinický význam tejto zmeny nie je známy. Pridanie
hydrochlorotiazidu pri liečbe topiramátom môže vyžadovať úpravu dávkovania
topiramátu.
Súčasné podávanie topiramátu významne neovplyvnilo farmakokinetiku
rovnovážnej hladiny hydrochlorotiazidu. Klinické laboratórne výsledky
ukázali pokles hladiny draslíka v sére po podaní topiramátu alebo
hydrochlorotiazidu, pričom pokles bol výraznejší, keď sa hydrochlorotiazid
a topiramát podávali spolu.

/Metformín/

Štúdia zameraná na liekové interakcie uskutočnená na zdravých
dobrovoľníkoch, skúmala farmakokinetiku rovnovážneho stavu metformínu a
topiramátu v plazme, pričom metformín sa podával samostatne a taktiež
súčasne s topiramátom. Výsledky tejto štúdie ukazujú, že priemerná
Cmax metformínu stúpla o 18% a priemerná AUC0-12h stúpla o 25%, zatiaľ čo
priemerný CL/F poklesol o 20%, keď sa metformín podával súčasne
s topiramátom. Topiramát neovplyvnil tmax metformínu. Klinický význam
účinku topiramátu na farmakokinetiku metformínu nie je známy. Plazmatický
klírens perorálneho topiramátu sa zdá byť znížený, ak sa podáva
s metformínom. Rozsah zmeny klírensu nie je známy. Klinický význam účinku
metformínu na farmakokinetiku topiramátu je nejasný. Ak sa Topilex pridáva
alebo vysadzuje pacientom na metformínovej liečbe, treba venovať dôkladnú
pozornosť rutinnému sledovaniu, aby bola zabezpečená adekvátna kontrola ich
diabetického stavu.


/Pioglitazón/

Štúdia zameraná na liekové interakcie u zdravých dobrovoľníkov hodnotila
farmakokinetiku rovnovážnych hladín „steady-state“ topiramátu
a pioglitazónu po samostatnom podaní liečiv a po ich súčasnom podaní. Bol
pozorovaný 15% pokles AUC(,ss pioglitazónu bez zmeny v Cmax,ss. Toto
zistenie nebolo štatisticky významné. Okrem toho bol zaznamenaný 13% a 16%
pokles Cmax,ss a AUC(,ss aktívneho hydroxymetabolitu, ako aj 60% pokles
Cmax,ss a AUC(,ss aktívneho ketometabolitu. Klinický význam týchto nálezov
nie je známy. Keď sa Topilex pridáva k liečbe pioglitazónom alebo ak sa
piogliotazón pridáva k liečbe Topilexom, je potrebné venovať veľkú
pozornosť rutinnému monitorovaniu pacientov za účelom adekvátnej kontroly
stavu ich diabetu.

/Glyburid/

Štúdia zameraná na liekové interakcie u pacientov s diabetes mellitus typu
2 hodnotila farmakokinetiku rovnovážnych hladín glyburidu (5 mg/deň) po
jeho samostatnom podaní a po jeho podaní súčasne s topiramátom (150
mg/deň). Počas podávania topiramátu bola zaznamenaná 25% redukcia AUC24
glyburidu. Systematická expozícia aktívnych metabolitov,
4–/trans–hydroxy–glyburid/ (M1) a 3–cis–hydroxyglyburid (M2) bola taktiež
zredukovaná o 13% a 15%. Pri súčasnom podávaní glyburidu nebol ustálený
stav farmakokinetiky topiramátu ovplyvnený.

Keď sa Topiramát pridáva k liečbe glyburidom alebo sa glyburid pridáva
k liečbe topiramátom, treba u pacientov venovať zvýšenú pozornosť rutinnému
monitorovaniu, aby sa zabezpečila adekvátna kontrola ich diabetického
stavu.

Iné formy interakcie

/Látky s predispozíciou k nefrolitiáze/

Topilex užívaný spolu s inými látkami s predispozíciou k nefrolitiáze, môže
zvýšiť riziko nefrolitiázy. Pokiaľ užívate Topilex, takýmto látkam sa treba
vyhýbať, pretože môžu vytvárať fyziologické prostredie, ktoré zvyšuje
riziko tvorby obličkových kameňov.

/Kyselina valproová/

Súčasné podávanie topiramátu a kyseliny valproovej sa spájalo
s hyperamonémiou s alebo bez encefalopatie u pacientov, ktorí tolerovali
každý liek samostatne. Vo väčšine prípadov symptómy ustúpili s prerušením
podávania každého lieku. Tento nežiadúci účinok nie je spôsobený
farmakokinetickou interakciou. Nebola zistená asociácia hyperamonémie
s monoterapiou topiramátom alebo súčasnou liečbou inými antiepileptikami.

Doplnkové štúdie o farmakokinetike liekových interakcií

Vykonali sa klinické štúdie, aby sa zistili potenciálne farmakokinetické
liekové interakcie topiramátu s inými liečivami. Zmeny Cmax alebo AUC
v dôsledku interakcií sú zhrnuté nižšie. V druhom stĺpci (koncentrácia
liečiva) sú zmeny koncentrácie liečiva uvedeného v prvom stĺpci, ktoré sa
zaznamenali po pridaní topiramátu. V treťom stĺpci (koncentrácia
topiramátu) je zaznamenaný vplyv súčasného podania liečiva uvedeného
v prvom stĺpci na koncentráciu topiramátu.


Súhrn výsledkov z ďalších farmakokinetických klinických štúdií liekových
interakcií

Liečivo Koncentrácia liečivaa
Koncentrácia topiramátua



Amitriptylín ( 20% zvýšenie Cmax a
Koncentráciaa NS
AUC nortriptylínu - metabolitu

Dihydroergotamín ( (
(perorálny a subkutánny)


Haloperidol ( 31% zvýšenie AUC NS
redukovaných metabolitov

Propranolol ( 17% zvýšenie Cmax 9%
a 16% zvýšenie Cmax,
4-OH propranololu (TPM 9% a 17%
zvýšenie AUC

50 mg/12 h)
(40 a 80 mg propranolol/12 h)

Sumatriptan (
NS

(perorálny a subkutánny)



Pizotifén ( (

Diltiazem 25% zníženie AUC diltiazemu 20%
zvýšenie AUC

a 18 % zníženie DEA
a ( pre

DEM*

Venlafaxin ( (

Flunarizin 16% zvýšenie AUC
(

(TPM 50 mg/12 h)b

a % hodnoty sú zmenami priemerných hodnôt Cmax a AUC v porovnaní s
monoterapiu

( ( žiadny účinok na Cmax a AUC (( 15% zmena) materskej zlúčeniny

NS ( štúdie neboli vykonané
*DEA = des acetyl diltiazem, DEM = N-demethyl diltiazem
b Zvýšenie AUC flunarizínu o 14% u jednotlivcov, ktorí užívali flunarizín
samostatne. Zvýšenie
expozície môže byť pripisované akumulácii počas dosiahnutia ustáleného
stavu.


4.6 Gravidita a laktácia

Topiramát bol teratogénny u myší, potkanov a králikov. U potkanov
topiramát prechádza placentárnou bariérou.

Neexistujú žiadne adekvátne a dobre kontrolované štúdie s Topilexom
u tehotných žien.

Údaje z registra tehotenstiev naznačujú, že môže existovať súvislosť medzi
užívaním Topilexu počas tehotenstva a kongenitálnou malformáciou (napr.
kraniofaciálne defekty, ako sú rázštep pery/podnebia, hypospádia a anomálie
zahŕňajúce rôzne systémy tela). Tieto účinky boli hlásené pri monoterapii
topiramátom a pri podávaní topiramátu, ktorý bol súčasťou režimu
polyterapie. Tieto údaje je potrebné interpretovať s opatrnosťou, pretože
sú potrebné ďalšie údaje na určenie zvýšeného rizika malformácií.

Naviac, údaje z týchto registrov a iné štúdie naznačujú, že v porovnaní
s monoterapiou, môže existovať zvýšené riziko teratogénnych účinkov
spojených s užívaním antiepileptík v kombinovanej terapii.

Odporúča sa, aby ženy vo fertilnom veku užívali vhodnú antikoncepciu.

Štúdie na zvieratách preukázali vylučovanie topiramátu do mlieka.
Vylučovanie topiramátu do ľudského mlieka sa nesledovalo v kontrolovaných
štúdiách. Obmedzené pozorovania u pacientok naznačujú extenzívne
vylučovanie topiramátu do materského mlieka. Vzhľadom na to, že mnoho
liečiv preniká do materského mlieka, je nutné zvážiť, s ohľadom na
dôležitosť potreby lieku pre matku, či prerušiť dojčenie, alebo
ukončiť/nezačať liečbu topiramátom (časť 4.4).

Indikácia epilepsie

Topiramát by mal byť predpísaný počas tehotenstva po úplnom informovaní
ženy o známych rizikách nekontrolovanej epilepsie na tehotenstvo
a o potencionálnych rizikách lieku na plod.

Indikácia profylaxie migrény

Topiramát je počas gravidity a taktiež u fertilných žien, ak sa nepoužíva
vhodná metóda antikoncepcie, kontraindikovaný (pozri časť 4.3 a 4.5
Interakcie s perorálnou antikoncepciou).

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Topiramát účinkuje na centrálny nervový systém a môže spôsobiť ospanlivosť,
závrate alebo iné súvisiace príznaky. Taktiež môže spôsobiť poruchy zraku
a/alebo rozmazané videnie. Tieto nežiaduce účinky môžu byť potenciálne
nebezpečné u pacientov, ktorí vedú vozidlo alebo obsluhujú stroje najmä v
období, kým pacient nenadobudne s liekom skúsenosti.

Neboli vykonané žiadne štúdie o vplyve na schopnosť viesť motorové vozidlá
a obsluhovať stroje.

4.8 Nežiaduce účinky

Bezpečnosť topiramátu bola hodnotená na základe databázy z klinických
štúdií, ktorá pozostávala zo 4 111 pacientov (3 182 užívalo topiramát a 929
placebo), ktorí sa zúčastnili v 20 dvojito-zaslepených štúdiách a 2 847
pacientov, ktorí sa zúčastnili v 34 odslepených štúdiách, zameraných na
topiramát ako prídavnú liečbu primárne generalizovaných tonicko-klonických
záchvatov, parciálnych záchvatov, záchvatov spojených s Lennox-Gastautovým
syndrómom, monoterapiu novo - alebo nedávno diagnostikovanej epilepsie,
alebo na profylaxiu migrény. Väčšina nežiaducich účinkov bola mierne až
stredne závažná. Nežiadúce účinky zistené v klinických štúdiách a počas
praxe po uvedení lieku na trh (označené „*“) sú uvedené v tabuľke 1 podľa
ich výskytu v klinických štúdiách. Určený výskyt je nasledovný:

Veľmi časté: ? 1/10
Časté: ? 1/100 až < 1/10
Menej časté: ? 1/1000až < 1/100
Zriedkavé: ? 1/10000 až < 1/1000
Neznáme nemôžno stanoviť z dostupných údajov

Najčastejšie nežiadúce účinky (tie s výskytom > 5% a s výskytom vyšším ako
u placeba aspoň v 1 indikácii v dvojito-zaslepených kontrolovaných štúdiách
s topiramátom) zahŕňajú: anorexia, znížená chuť do jedla, bradyfrénia,
depresia, výrazné jazykové poruchy, nespavosť, poruchy koordinácie,
poruchy pozornosti, závrať, dyzartria, poruchy chuti, hypestézia, letargia,
zhoršenie pamäti, nystagmus, parestézia, ospalosť, triaška, dvojité
videnie, rozmazané videnie, hnačka, nevoľnosť, únava, podráždenosť, pokles
telesnej hmotnosti.

Deti

Medzi nežiadúce účinky hlásené častejšie u detí (? 2-násobne) než
u dospelých v dvojito-zaslepených kontrolovaných štúdiách patria: znížená
chuť do jedla, zvýšená chuť do jedla, hyperchloremická acidóza,
hypokalémia, abnormálne správanie, agresivita, apatia, počiatočná
nespavosť, samovražedné sklony, porucha pozornosti, letargia, cirkadiánna
porucha spánkového rytmu, zlá kvalita spánku, zýšené slzenie, sínusová
bradykardia, abnormálne pocity, poruchy chôdze.

Medzi nežiadúce účinky hlásené iba u detí v dvojito-zaslepených
kontrolovaných štúdiách patria: eozinofília, psychomotorická hyperaktivita,
závrat, zvracanie, hypertermia, horúčka a poruchy učenia.

Tabuľka 1: Nežiadúce účinky topiramátu

|Systém |Veľmi |Časté |Menej časté |Zriedkavé |Neznáme |
|orgánových |časté | | | | |
|tried | | | | | |
| Vyšetrovanie|pokles |zvýšenie |Prítomnosť |Zníženie | |
| |telesnej |telesnej |močových |bikarbonátu| |
| |hmotnosti |hmotnosti* |kryštálov, | | |
| | | |test |v krvi | |
| | | |abnormálnej | | |
| | | |tandemovej | | |
| | | |chôdze, | | |
| | | |zníženie | | |
| | | |počtu bielych| | |
| | | |krviniek | | |
|Srdcové | | |Bradykardia, | | |
|poruchy | | |sínusová | | |
| | | |bradykardia, | | |
| | | |palpitácie | | |
|Poruchy krvi | |Anémia |Leukopénia, |Neutropénia| |
|a lymfatickéh| | |trombocytopén|* | |
|o systému | | |ia, | | |
| | | |lymfadenopati| | |
| | | |a, | | |
| | | |eozinofília, | | |
| | | | | | |
|Poruchy |Parestézia|poruchy |znížená |Apraxia, | |
|nervového |, |pozornosti, |úroveň |poruchy | |
|systému |ospalosť, |poruchy pamäte,|vedomia, |cirkadiánne| |
| |závrať, |amnézia, |„grand mal“ |ho | |
| | |kognitívne |kŕče, |spánkového | |
| | |poruchy, |poruchy |rytmu, | |
| | |mentálne |zorného poľa,|hyperestézi| |
| | |poškodenie, |komplexné |a, | |
| | |zhoršené |parciálne |hyposmia, | |
| | |psychomotorické|záchvaty, |anosmia, | |
| | |schopnosti, |porucha reči,|zásadné | |
| | |kŕče, poruchy |psychomotoric|chvenie, | |
| | |koordinácie, |ká |akinéza, | |
| | |chvenie, |hyperaktivita|nereagovani| |
| | |otupenosť, |, |e na | |
| | |hypoestézia, |synkopa , |podnety | |
| | |nystagmus, |zmyslové | | |
| | |dysgeusia, |poruchy, | | |
| | |poruchy |slintanie, | | |
| | |rovnováhy, |hypersomnia, | | |
| | |dyzartria, |afázia, | | |
| | |neumyselný |opakujúca sa | | |
| | |tras, útlm |reč, | | |
| | | |hypokinéza, | | |
| | | |dyskinéza, | | |
| | | |posturálne | | |
| | | |závraty, zlá | | |
| | | |kvalita | | |
| | | |spánku, pocit| | |
| | | |pálenia, | | |
| | | |strata | | |
| | | |zmyslov, | | |
| | | |parosmia, | | |
| | | |syndróm | | |
| | | |mozočka, | | |
| | | |dyzestézia, | | |
| | | |hypogeusia, | | |
| | | |strnulosť, | | |
| | | |nemotornosť, | | |
| | | |aura, | | |
| | | |ageusia, | | |
| | | |dysgrafia, | | |
| | | |dysfázia, | | |
| | | |periférna | | |
| | | |neuropatia, | | |
| | | |presynkope, | | |
| | | |dystónia, | | |
| | | |mravenčenie | | |
|Poruchy oka | |Rozmazané |Zníženie |Jednostrann|Glaukóm |
| | |videnie, |zrakovej |á slepota, |s uzavretý|
| | |diplopia, |ostrosti, |prechodné |m uhlom*, |
| | |poruchy videnia|skotóm, |oslepnutie,|makulopati|
| | | |myopia, |porucha |a, |
| | | |abnormálny |akomodácie |poruchy |
| | | |pocit v oku*,|oka, |očnej |
| | | |suché oko, |glaukóm, |hybnosti* |
| | | |fotofóbia, |porucha | |
| | | |blefarospazmu|vizuálneho | |
| | | |s, zvýšené |vnímania | |
| | | |slzenie, |hĺbky, | |
| | | |fotopsia, |scintilujúc| |
| | | |mydriáza, |i skotóm, | |
| | | |presbyopia |edém | |
| | | | |viečok*, | |
| | | | |šeroslepota| |
| | | | |, amblyopia| |
| | | | | | |
|Poruchy ucha | |Závraty, |Hluchota, | | |
|a labyrintu | |tinnitus, |jednostranná | | |
| | |bolesť v uchu |hluchota, | | |
| | | |neurosenzoric| | |
| | | |ká hluchota, | | |
| | | |ťažkosti | | |
| | | |v uchu, | | |
| | | |poškodený | | |
| | | |sluch | | |
| | | | | | |
|Poruchy | |Dýchavičnosť, |Námahová | | |
|dýchacej | |krvácanie |dýchavičnosť,| | |
|sústavy, | |z nosa, upchatý|hypersekrécia| | |
|hrudníka | |nos, výtok |z prínosových| | |
|a mediastína | |z nosa, |dutín, | | |
| | | |dysfónia | | |
| | | | | | |
|Poruchy |Nevoľnosť,|Vracanie, |Pankreatitída| | |
|gastrointesti|hnačka |zápcha, bolesť |, plynatosť, | | |
|nálneho | |v hornej časti |refluxná | | |
|traktu | |brucha, |choroba | | |
| | |dyspepsia, |pažeráka, | | |
| | |bolesť brucha, |bolesť | | |
| | |sucho v ústach,|v dolnej | | |
| | |žalúdočné |časti brucha,| | |
| | |ťažkosti, |orálna | | |
| | |orálna |hypoestézia, | | |
| | |parestézia, |krvácanie | | |
| | |gastritída, |ďasien, | | |
| | |brušné ťažkosti|distenzia | | |
| | | |brucha, | | |
| | | |epigastrické | | |
| | | |ťažkosti, | | |
| | | |citlivosť | | |
| | | |brucha, | | |
| | | |zvýšená | | |
| | | |sekrécia | | |
| | | |slín, bolesť | | |
| | | |úst, zápach | | |
| | | |dychu, | | |
| | | |glosodýnia | | |
|Poruchy | |Nefrolitiáza, |Močové |Uretrálne | |
|obličiek | |pollakiuria, |kamene, |kamene, | |
|a močových | |dyzúria |inkontinencia|renálna | |
|ciest | | |moču, |tubulárna | |
| | | |hematúria, |acidóza* | |
| | | |naliehavosť | | |
| | | |močenia, | | |
| | | |renálna | | |
| | | |kolika, | | |
| | | |bolesť | | |
| | | |v oblasti | | |
| | | |obličiek | | |
|Poruchy kože | |Alopécia, |Anhidróza, |Stevens-Joh|Toxická |
|a podkožného | |vyrážky, |znížená |nsonov |epidermáln|
|tkaniva | |svrbenie |citlivosť |syndróm*, |a |
| | | |tváre, |multiformný|nekrolýza |
| | | |žihľavka, |erytém*, | |
| | | |erytém, |abnormálny | |
| | | |generalizovan|zápach | |
| | | |é svrbenie, |kože, | |
| | | |makulárne |periorbitál| |
| | | |vyrážky, |ny opuch*, | |
| | | |zmeny farby |lokalizovan| |
| | | |kože, |á žihľavka | |
| | | |alergická | | |
| | | |dermatitída, | | |
| | | |opuch tváre | | |
|Poruchy | |Bolesť kĺbov, |Opuch kĺbov*,|Pocit | |
|pohybového | |svalové kŕče, |muskuloskelet|nepohodlia | |
|systému | |myalgia, |ál-na |končatín* | |
|a spojivového| |svalové |stuhnutosť, | | |
|tkaniva | |zášklby, |bolesť | | |
| | |svalová |v boku, | | |
| | |slabosť, |svalová únava| | |
| | |muskuloskeletál| | | |
| | |na bolesť na | | | |
| | |hrudníku | | | |
|Poruchy | |Anorexia, |Metabolická |Hyperchlore| |
|metabolizmu | |znížená chuť do|acidóza, |mická | |
|a výživy | |jedla |hypokaliémia,|acidóza | |
| | | |zvýšená chuť | | |
| | | |do jedla, | | |
| | | |polydipsia | | |
|Infekcie |Zápal | | | | |
|a nákazy |nosohltana| | | | |
| |* | | | | |
|Cievne | | |Hypotenzia, |Raynaudov | |
|poruchy | | |ortostatická |fenomén | |
| | | |hypotenzia, | | |
| | | |červenanie, | | |
| | | |návaly | | |
| | | |horúčavy | | |
| | | | | | |
|Celkové |Únava |Horúčka, |Hypertermia, |opuch | |
|poruchy | |asténia, |smäd, |tváre, | |
|a reakcie | |podráždenosť, |ochorenie |kalcinóza | |
|v mieste | |poruchy chôdze,|podobné | | |
|podania | |abnormálne |chrípke*, | | |
| | |pocity, |apatia, | | |
| | |nevoľnosť |periférny | | |
| | | |chlad, pocit| | |
| | | |opitosti, | | |
| | | |nervozita | | |
| | | | | | |
|Sociálne | | |Neschopnosť | | |
|podmienky | | |učiť sa | | |
|Poruchy | |Precitlivenosť | | |Alergické |
|imunitného | | | | |opuchy*, |
|systému | | | | |spojovkový|
| | | | | |edém |
|Poruchy | | |Erektilná | | |
|reprodukčného| | |dysfunkcia, | | |
|systému a | | |sexuálna | | |
|prsníkov | | |dysfunkcia | | |
|Psychické |Depresia |Bradyfrénia, |Samovražedné |Mánia, | |
|poruchy | |nespavosť, |myšlienky, |anorgazmia,| |
| | |výrazná porucha|Samovražedné |panická | |
| | |reči, úzkosť, |pokusy, |porucha, | |
| | |zmätenosť, |halucinácie, |poruchy v | |
| | |dezorientácia, |psychotické |sexuálnom | |
| | |agresia, |poruchy, |vzrušení, | |
| | |zmenená nálada,|sluchové |pocit | |
| | |agitácia, |halucinácie, |zúfalstva*,| |
| | |kolísanie |zrakové |abnormálny | |
| | |nálady, |halucinácie, |orgazmus, | |
| | |depresívna |apatia, |hypománia, | |
| | |nálada, zlosť, |nedostatok |zníženie | |
| | |neobvyklé |spontánneho |orgazmu | |
| | |správanie |rečového | | |
| | | |prejavu, | | |
| | | |poruchy | | |
| | | |spánku, | | |
| | | |emocionálna | | |
| | | |labilita, | | |
| | | |zníženie | | |
| | | |libida, | | |
| | | |nepokoj, | | |
| | | |plač, | | |
| | | |dysfémia, | | |
| | | |eufória, | | |
| | | |paranoja, | | |
| | | |perseverácia,| | |
| | | |záchvaty | | |
| | | |paniky, | | |
| | | |plačlivosť, | | |
| | | |poruchy | | |
| | | |čítania, | | |
| | | |počiatočná | | |
| | | |nespavosť, | | |
| | | |závažné | | |
| | | |zníženie | | |
| | | |emocionálneho| | |
| | | |prejavovania,| | |
| | | |poruchy | | |
| | | |myslenia, | | |
| | | |strata | | |
| | | |libida, | | |
| | | |apatickosť, | | |
| | | |mierna | | |
| | | |nespavosť, | | |
| | | |nesústredenos| | |
| | | |ť, skoré | | |
| | | |ranné | | |
| | | |vstávanie, | | |
| | | |panické | | |
| | | |reakcie, | | |
| | | |zvýšená | | |
| | | |nálada | | |


* Nežiaduce účinky zo spontánnych hlásení po uvedení lieku na trh. Výskyt
nežiaducich účinkov bol stanovený na základe údajov klinických štúdií.

4.9 Predávkovanie

Príznaky a symptómy

Predávkovanie topiramátom bolo zaznamenané. Príznaky a symptómy zahŕňajú
kŕče, ospanlivosť, poruchy reči, zahmlené videnie, diplópiu, poruchy
duševnej činnosti, letargiu, abnormálnu koordináciu, stupor, hypotenziu,
bolesti brucha, podráždenosť, závrate a depresiu. . Klinické následky
neboli vo väčšine prípadov závažné, ale po predávkovaní viacerými liekmi
naraz spolu s topiramátom, boli zaznamenané úmrtia.

Predávkovanie topiramátom môže vyústiť do závažnej metabolickej acidózy
(pozri časť 4.4).

Liečba

Pri akútnom predávkovaní topiramátom, ak k požitiu došlo nedávno, má byť
žalúdok okamžite vyprázdnený výplachom, alebo vyvolaním vracania. Ukázalo
sa, že aktívne uhlie adsorbuje topiramát /in vitro./
Liečba má byť primerane podporná a pacient má byť dobre hydratovaný.
Hemodialýza sa ukázala byť účinným prostriedkom na odstránenie topiramátu
z tela.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: iné antiepileptiká, prípravky proti migréne
ATC kód: N03AX11.

Topiramát je klasifikovaný ako sulfamátom substituovaný monosacharid.
Presný mechanizmus, ktorým topiramát uplatňuje svoje účinky proti
záchvatom a na prevenciu migrény, nie je známy. Elektrofyziologickými a
biochemickými štúdiami na tkanivových kultúrach neurónov sa zistili tri
vlastnosti, ktoré môžu prispievať k antiepileptickému účinku topiramátu.

Blokáda akčných potenciálov, ktoré opakovane vznikajú počas dlhodobej
depolarizácie neurónov topiramátom, je časovo závislá. Tento mechanizmus
poukazuje na „state-dependent“ blokádu sodíkových kanálov. Topiramát
zvyšuje frekvenciu, ktorou gama-aminomaslová kyselina (GABA) aktivuje
GABAA receptory a zvyšuje schopnosť GABA indukovať tok chloridových
iónov do neurónov. To je dôkazom, že topiramát posilňuje aktivitu tohto
inhibičného neurotransmitéra.

Tento účinok nebol blokovaný flumazenilom, benzodiazepínovým antagonistom a
topiramát ani nepredlžoval čas otvorenia kanála na rozdiel od barbiturátov,
ktoré modulujú GABAA receptory.

Pretože sa antiepileptický účinok topiramátu výrazne odlišuje od účinku
benzodiazepínov, predpokladá sa účinok pôsobením na podtyp GABAA receptora,
ktorý je nesenzitívny na benzodiazepíny. Topiramát antagonizuje schopnosť
kainátu aktivovať kainát/AMPA ((-amino-3-hydoxy-5metylizoxazol-4-
propionová kyselina) podtyp receptorov pre excitačné aminokyseliny
(glutamát), ale nemá zjavný účinok na aktivitu N-metyl-D-aspartátu (NMDA)
na podtype NMDA receptorov. Tieto účinky topiramátu boli závislé od
koncentrácie v rozsahu od 1 ?M do 200 ?M pri pozorovanom minimálnom účinku
od 1 ?M do 10 ?M.

Okrem toho topiramát inhibuje niektoré izoenzýmy karboanhydrázy. Tento
farmakologický účinok je oveľa slabší v porovnaní s acetazolamidom, známym
inhibítorom karboanhydrázy a nepokladá sa za hlavnú zložku
antiepileptického účinku topiramátu.

V štúdiách so zvieratami topiramát vykazoval antikonvulzívny účinok u
potkanov a myší pri teste so záchvatmi vyvolanými maximálnym elektrošokom
(MES) a je účinný u hlodavcov s epilepsiou, ktorá zahŕňa tonické záchvaty
a absencie, u potkanov so spontánnou epilepsiou (SER) a u potkanov
s tonickými a klonickými záchvatmi vyvolanými dráždením amygdala alebo
celkovou ischémiou. Topiramát je len slabo účinný v blokovaní klonických
záchvatov vyvolaných antagonistom GABAA receptorov, pentylentetrazolom.

Štúdie na myšiach, ktorým sa súčasne podával topiramát a karbamazepín alebo
fenobarbitál, vykazovali synergickú antikonvulzívnu aktivitu, zatiaľ čo
kombinácia s fenytoínom vykazovala aditívnu antikonvulzívnu aktivitu. V
kontrolovaných štúdiách s prídavnou liečbou topiramátom sa nepreukázala
žiadna korelácia medzi plazmatickými hladinami topiramátu a jeho klinickou
účinnosťou. U ľudí sa nepreukázal žiadny vývoj tolerancie voči topiramátu.


5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Filmom obalená tableta je bioekvivalentná.

Farmakokinetický profil topiramátu v porovnaní s inými antiepileptikami
vykazuje dlhý polčas v plazme, lineárnu farmakokinetiku, prevažne renálny
klírens, absenciu signifikantných proteínových väzieb a nedostatok klinicky
relevantných aktívnych metabolitov.

Topiramát nie je silný induktor enzýmov metabolizujúcich lieky, môže sa
podávať bez ohľadu na jedlo a rutinné monitorovanie plazmatických hladín
topiramátu nie je potrebné. V klinických štúdiách sa nepotvrdila žiadna
súvislosť medzi plazmatickými hladinami a účinnosťou, alebo nežiadúcimi
účinkami.

Absorpcia
Topiramát sa rýchlo a dobre absorbuje. Po perorálnom podaní 100 mg
topiramátu zdravým jedincom sa priemerná najvyššia koncentrácia v plazme
(Cmax) 1,5 ?g/ml dosiahla za 2 až 3 hodiny (Tmax).

Na základe merania rádioaktivity moču, bol priemerný rozsah absorpcie 100
mg perorálnej dávky 14C-topiramátu minimálne 81%. Potrava nemala žiadny
klinicky významný vplyv na biologickú dostupnosť topiramátu.

Distribúcia
Všeobecne sa 13-17% topiramátu viaže na plazmatické proteíny. Bola
pozorovaná nízka väzbová kapacita erytrocytov pre topiramát, ktorá je
saturovateľná pri plazmatických koncentráciách vyšších ako 4 ?g/ml.
Distribučný objem sa menil naopak s dávkou. Priemerný zjavný distribučný
objem bol 0,80 až 0,55 l/kg pre jednorazovú dávku 100 až 1200 mg.
Zaznamenal sa vplyv pohlavia na distribučný objem, pričom hodnoty u žien
predstavovali približne 50% z hodnôt u mužov. Prisudzovalo sa to vyššiemu
percentu telesného tuku u pacientok, čo však nemá žiadny klinický význam.


Metabolizmus
Topiramát sa u zdravých dobrovoľníkov nemetabolizuje extenzívne (~
20%). U pacientov liečených súčasne inými antiepileptikami sa až 50%
metabolizuje prostredníctvom známych induktorov enzýmov metabolizujúcich
lieky. 6 metabolitov, ktoré vznikajú hydroxyláciou, hydrolýzou
a glukuronidáciou sa izolovalo, charakterizovalo a identifikovalo z
ľudskej plazmy, moču a stolice. Každý metabolit predstavuje menej než 3%
celkovej rádioaktivity vylúčenej po podaní 14C-topiramátu. Dva metabolity,
ktoré si najviac zachovali štruktúru topiramátu, sa testovali a zistilo sa,
že majú malú alebo nemajú žiadnu antikonvulzívnu aktivitu.


Eliminácia
U ľudí predstavujú obličky hlavnú cestu eliminácie nezmeneného topiramátu
a jeho metabolitov (najmenej 81% dávky). Približne 66% dávky 14C-topiramátu
sa vylúčilo v nezmenenej forme v moči počas 4 dní. Po dávkovaní dvakrát
denne 50 mg a 100 mg topiramátu bol priemerný renálny klírens približne 18
ml/min a 17 ml/min. Existuje dôkaz o renálnej tubulárnej reabsorpcii
topiramátu. Je podporovaný štúdiami u potkanov, pričom sa topiramát podával
spolu s probenecidom a zaznamenalo sa signifikantné zvýšenie renálneho
klírensu topiramátu. Plazmatický klírens je u ľudí po perorálnom podaní
približne 20-30 ml/min. Celkovo je po perorálnom podaní u ľudí plazmatický
klírens približne 20 až 30 ml/min.

Topiramát vykazuje nízku interindividuálnu variabilitu koncentrácií v
plazme, a preto má predvídateľnú farmakokinetiku. Farmakokinetika
topiramátu je lineárna s plazmatickým klírensom, ktorý zostáva konštantný
a AUC plazmatickej koncentrácie, ktorá sa zvyšuje proporcionálne vzhľadom
na dávku v rozsahu 100 až 400 mg v jednotlivej perorálnej dávke u zdravých
jedincov. Pacientom s normálnou funkciou obličiek môže trvať 4-8 dní, kým
dosiahnu rovnovážne plazmatické koncentrácie. Priemerná hodnota maximálnej
koncentrácie Cmax po opakovaných perorálnych dávkach 100 mg podávaných
dvakrát denne zdravým jedincom bola 6,76 ?g/ml. Po podaní opakovaných dávok
50 mg a 100 mg topiramátu dvakrát denne bol priemerný polčas vylučovania
v plazme približne 21 hodín.


Súčasné podávanie opakovaných dávok topiramátu 100 až 400 mg dvakrát denne
spolu s fenytoínom, alebo karbamazepínom poukazuje na proporcionálne
zvýšenie plazmatických koncentrácií topiramátu vzhľadom na dávku.

Plazmatický a renálny klírens topiramátu je u pacientov s poškodenou
funkciou obličiek znížený (CLCR ? 60 ml/min) a plazmatický klírens je
znížený u pacientov s terminálnym štádiom renálneho ochorenia. U pacientov
s poškodením funkcie obličiek sa po podaní dávky očakávajú vyššie
rovnovážne koncentrácie topiramátu v plazme v porovnaní s pacientmi s
normálnou funkciou obličiek. Topiramát sa efektívne odstraňuje z plazmy
pomocou hemodialýzy.U pacientov so stredne závažným až závažným poškodením
pečene je plazmatický klírens topiramátu znížený .


Plazmatický klírens topiramátu sa nemení u jedincov vo vyššom veku, ktorí
nemajú obličkové ochorenie.



Deti (farmakokinetika u detí do 12 rokov)

Farmakokinetika topiramátu u detí, podobne ako u dospelých liečených
prídavnou terapiou topiramátom, je lineárna s klírensom nezávislým od dávky
a rovnovážnym stavom plazmatických koncentrácií zvyšujúcich sa
proporcionálne vzhľadom na dávku. Avšak deti majú vyšší klírens a kratší
polčas vylučovania. Preto plazmatické koncentrácie topiramátu po rovnakej
dávke v mg/kg môžu byť nižšie u detí v porovnaní s dospelými. Tak, ako u
dospelých, antiepileptiká indukujúce hepatálne enzýmy znižujú rovnovážny
stav plazmatických koncentrácií.


5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

V neklinických štúdiách plodnosti sa napriek toxicite u dospelých samičiek
a samčekov po nízkych dávkach 8 mg/kg/deň nezaznamenali žiadne účinky na
plodnosť u samčích alebo samičích potkanov po dávkach až do 100 mg/kg/deň.

V predklinických štúdiách sa preukázali teratogénne účinky topiramátu u
niektorých druhoch (myši, potkany a králiky). U myší bolo zaznamenané
zníženie hmotnosti plodu a osifikácie skeletu po dávkach 500 mg/kg/deň
súčasne s toxicitou u matky. Celkový počet malformácií plodu u myší sa
zvýšil vo všetkých liečených skupinách (20, 100 a 500 mg/kg/deň).

U potkanov sa zaznamenala od dávky závislá toxicita u matiek a embrya/plodu
(znížená hmotnosť plodu a/alebo osifikácia skeletu) pri dávkach 20
mg/kg/deň s teratogénnymi účinkami (defekty končatín a prstov) pri
dávkach 400 mg/kg/deň a vyšších. U králikov sa zaznamenala od dávky závislá
toxicita u matiek pri dávkach 10 mg/kg/deň s embryo/plodovou toxicitou
(zvýšená letalita) pri dávkach 35 mg/kg/deň a teratogénne účinky
(malformácie rebier a chrbtice) pri dávkach 120 mg/kg/deň.

Teratogénne účinky, ktoré boli pozorované u potkanov a králikov, boli
podobné ako pri inhibítoroch karboanhydrázy a nedávajú sa do súvislosti s
malformáciami u ľudí. Účinky na rast boli indikované nižšou pôrodnou
hmotnosťou mláďat potkanov, ktorá pretrvávala aj počas laktácie, pričom
samičkám potkanov sa počas gestačného obdobia a obdobia laktácie podávali
dávky 20 alebo 100 mg/kg/deň. U potkanov topiramát prechádza placentárnou
bariérou.

U juvenilných potkanov malo denné perorálne podávanie topiramátu v dávkach
do 300 mg/kg/deň počas vývojového obdobia zodpovedajúceho dojčenskému veku,
detstvu a adolescencii za následok toxicitu ako u dospelých zvierat
(znížená spotreba potravy s poklesom hmotnostného prírastku,
centrilobulárna hepatocelulárna hypertrofia). Neboli zistené žiadne
relevantné účinky na rast dlhej kosti (tibia), alebo na minerálnu denzitu
kosti (femur), na obdobie pred odstavením a reprodukčný vývoj, neurologický
vývoj (vrátane posúdenia pamäte a učenia), párenie a fertilitu alebo
hysterotomické parametre.


Pri skúškach na mutagenitu /in vitro/ a /in vivo/ topiramát nevykazoval
genotoxické účinky.


6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

/Jadro tablety:/
Mikrokryštalická celulóza
Manitol
Sodná soľ karboxymetylškrobu A
hydrolyzát kukuričného škrobu
Krospovidón
Povidón
Magnéziumstearát
Karnaubský vosk

/Obal tablety, 25 mg filmom obalená tableta:/
Hypromelóza (E464)
Monohydrát laktózy
Makrogol 4000
Oxid titaničitý (E171)

/Obal tablety, 50 mg filmom obalená tableta:/
Hypromelóza (E464)
Monohydrát laktózy
Makrogol 4000
Mastenec
Propylénglykol
Oxid titaničitý (E171)
Chinolínová žltá (E104)

/Obal tablety, 100 mg filmom obalená tableta:/
Hypromelóza (E464)
Propylénglykol
Oxid titaničitý (E171)
Oranžová žlť (E110)
Mastenec

/Obal tablety, 200 mg filmom obalená tableta:/
Hypromelóza (E464)
Monohydrát laktózy
Makrogol 4000
Oxid titaničitý (E171)
Červený oxid železitý (E172)
Žltý oxid železitý (E172).

6.2 Inkompatibility

Neaplikovateľné.

6.3 Čas použiteľnosti

HDPE fľaša: 3 roky.
PVC/PE/PVDC/Al blister: 3 roky.

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

HDPE fľaša: Nie sú žiadne špeciálne podmienky na uchovávanie.
PVC/PE/PVDC/Al blister: 100 mg: Uchovávajte pri teplote neprevyšujúcej
30°C.
25 mg, 50 mg and 200 mg: Nie sú žiadne špeciálne
podmienky na
uchovávanie.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

HDPE fľaša s vysúšacím vreckom:
Každé balenie obsahuje 60 tabliet.

PVC/PE/PVDC/Al blister:
Každé balenie obsahuje 28, 30 alebo 60 tabliet.

Nie všetky veľkosti balenia musia byť uvedené na trh.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu a iné zaobchádzanie s liekom

Žiadne zvláštne požiadavky.

7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

G.L.Pharma GmbH
Schlossplatz 1
8502 Lannach
Rakúsko

8. REGISTRAČNÉ ČÍSLA

Topilex 25 mg: 21/0400/08-S
Topilex 50 mg: 21/0401/08-S
Topilex 100 mg: 21/0402/08-S
Topilex 200 mg: 21/0403/08-S

9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/ PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

12.08.2008

10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU

Apríl 2010