Písomná informácia pre používateľov



PÍSOMNÁ INFORMÁCIA PRE POUŽÍVATEĽOV

Prograf 1 mg tvrdé kapsuly
Prograf 5 mg tvrdé kapsuly
Takrolimus

Pozorne si prečítajte celú písomnú informáciu skôr, ako začnete užívať Váš
liek.
1. Túto písomnú informáciu si uschovajte. Možno bude potrebné, aby ste si
ju znovu prečítali.
2. Ak máte akékoľvek ďalšie otázky, obráťte sa na svojho lekára alebo
lekárnika.
3. Tento liek bol predpísaný Vám. Nedávajte ho nikomu inému. Môže mu
uškodiť, dokonca aj vtedy, ak má rovnaké príznaky ako Vy.
- Ak začnete pociťovať akýkoľvek vedľajší účinok ako závažný alebo ak
spozorujete vedľajšie účinky, ktoré nie sú uvedené v tejto písomnej
informácii pre používateľov, povedzte to, prosím, svojmu lekárovi alebo
lekárnikovi.


V tejto písomnej informácii pre používateľov sa dozviete:
1. Čo je Prograf a na čo sa používa
2. Skôr ako užijete Prograf
3. Ako užívať Prograf
4. Možné vedľajšie účinky
5 Ako uchovávať Prograf
6. Ďalšie informácie



1. ČO JE PROGRAF A NA ČO SA POUŽÍVA

Prograf patrí do skupiny liekov nazývaných imunosupresíva (lieky na
potlačenie imunity). Po transplantácii orgánu (napr. pečene, obličky,
srdca) sa imunitný systém Vášho tela pokúsi nový orgán odmietnuť.
Prograf sa používa na kontrolu tejto imunitnej reakcie tak, že umožní
Vášmu telu prijať transplantovaný orgán.
Prograf sa často používa v kombinácii s inými liekmi, ktoré takisto
potláčajú imunitný systém.

Prograf Vám môže byť podaný aj v prípade pretrvávajúceho odmietania Vašej
transplantovanej pečene, obličky, srdca či iného orgánu, alebo ak
predchádzajúca liečba nebola schopná imunitnú reakciu po transplantácii
kontrolovať.


2. SKÔR AKO UŽIJETE PROGRAF

Neužívajte Prograf
- keď ste alergický (precitlivený) na takrolimus alebo na ktorúkoľvek
z ďalších zložiek Prografu.
- keď ste alergický (precitlivený) na ktorékoľvek antibiotikum patriace
do podskupiny makrolidových antibiotík (napr. erytromycín,
klaritromycín, josamycín).

Buďte zvlášť opatrný pri užívaní Prografu
4. bude potrebné užívať Prograf každý deň po celý čas, kedy potrebujete,
aby imunosupresívum zabránilo odmietnutiu Vášho transplantovaného
orgánu. Musíte byť v pravidelnom kontakte s Vaším lekárom.
5. pokiaľ užívate Prograf Váš lekár môže chcieť, aby ste z času na čas
podstúpili množstvo testov (vrátane testov krvi, moču, činnosti srdca,
zrakových a neurologických testov). Toto je úplne normálne a Vášmu
lekárovi to pomôže určiť pre Vás tú najvhodnejšiu dávku Prografu.
6. prosím, vyhýbajte sa užívaniu hocijakých rastlinných látok, napr.
ľubovníka bodkovaného (/Hypericum perforatum/) alebo iných rastlinných
prípravkov, pretože tieto môžu ovplyvniť
účinnosť a dávkovanie Prografu, ktoré potrebujete prijať. Ak máte
pochybnosti, prosím, opýtajte sa Vášho lekára predtým, ako užijete
rastlinný prostriedok alebo látku.
7. keď máte problémy s pečeňou alebo ste prekonali ochorenie, ktoré mohlo
mať vplyv na Vašu pečeň, povedzte to prosím Vášmu lekárovi, pretože to
môže mať vplyv na dávku Prografu, ktorá Vám je určená.
8. ak máte hnačku dlhšie ako jeden deň, prosím povedzte to svojmu
lekárovi, pretože môže byť potrebné upraviť dávkovanie Prografu, ktoré
Vám je určené.
9. s ohľadom na potenciálne riziko malígnych kožných zmien súvisiacich
s imunosupresívnou liečbou, musíte nosiť vhodné ochranné oblečenie
a používať ochranu pred slnkom s vysokým ochranným faktorom, aby ste sa
chránili pred slnečným a ultrafialovým žiarením.
10. ak potrebujete akékoľvek očkovanie, informujte o tom vopred Vášho
lekára. Váš lekár Vám poradí najlepší možný postup.

Užívanie iných liekov
Ak užívate alebo ste v poslednom čase užívali ešte iné lieky, vrátane
liekov, ktorých výdaj nie je viazaný na lekársky predpis a rastlinné
prípravky, oznámte to, prosím, svojmu lekárovi alebo lekárnikovi.

Prograf sa nesmie užívať zároveň s cyklosporínom.

Hladiny Prografu v krvi môžu byť ovplyvnené inými liekmi, ktoré užívate
a hladiny iných liekov v krvi môžu byť ovplyvnené užívaním Prografu, čo
si môže vyžadovať zvýšenie alebo zníženie dávky Prografu. Máte oznámiť
svojmu lekárovi najmä, ak užívate alebo ste nedávno užívali lieky
s liečivami ako:
- antimykotické lieky a antibiotiká, osobitne takzvané makrolidové
antibiotiká používané na liečbu infekcii napr. ketokonazol, flukonazol,
itrakonazol, vorikonazol, klotrimazol, erytromycín, klaritromycín,
josamycín a rifampicín,
- inhibitory HIV proteázy napr. ritonavir,
- omeprazol alebo lansoprazol, ktoré sa používajú pri liečbe
žalúdočných vredov
- hormonálnu liečbu s etinylestradiolom (napr. perorálne užívané
antikoncepčné tablety) alebo lieky s danazolom,
- lieky na vysoký krvný tlak alebo problémy so srdcom ako nifedipín,
nikardipín, diltiazem a verapamil,
- lieky známe ako „statíny“, ktoré sa používajú na liečbu zvýšeného
cholesterolu a triacylglycerolov,
- fenytoin alebo fenobarbital, ktoré sa používajú pri liečbe epilepsie
- kortikosteroidy prednizolón a metylprednizolón,
- nefazodón, ktorý sa používa na liečbu depresie
- ľubovník bodkovaný (/Hypericum perforatum/).


Ak užívate ibuprofen, amfotericín B alebo antivirotiká (lieky proti
vírusom, napr. aciklovir), povedzte to svojmu lekárovi, lebo tieto môžu
zhoršiť problémy s obličkami alebo nervovým systémom, ak sa užívajú spolu
s Prografom.

Váš lekár takisto potrebuje vedieť, či popri užívaní Prografu užívate
výživové doplnky obsahujúce draslík alebo draslík šetriace diuretiká (lieky
na liečbu vysokého krvného tlaku, napr. amilorid, triamterén, alebo
spironolakón), niektoré lieky proti bolesti (takzvané nesteroidné
protizápalové lieky ako napr. ibuprofen), antikoagulanciá alebo lieky
na vnútorné použitie na liečbu cukrovky.

Ak potrebujete byť zaočkovaný ktorýmkoľvek druhom očkovacej látke, prosí,
informujte svojho lekára vopred.

Užívanie Prografu s jedlom a nápojmi
Zvyčajne sa Prograf musí užívať na lačno alebo aspoň 1 hodinu pred jedlom
alebo 2 až 3 hodiny po jedle. Pokiaľ užívate Prograf, nesmiete jesť
grapefruit a piť grapefruitový džús.

Tehotenstvo a dojčenie
Keď plánujete otehotnieť alebo si myslíte, že môžete byť tehotná, skôr ako
začnete užívať akýkoľvek liek, poraďte sa so svojím lekárom alebo
lekárnikom.
Prograf prechádza do materského mlieka. Preto ak užívate Prograf, nemáte
dojčiť.

Vedenie vozidla a obsluha strojov
Neveďte vozidlo alebo nepoužívajte žiadne nástroje alebo neobsluhujte
stroje, ak cítite závrat alebo sa cítite ospalo, alebo ak máte po užití
Prografu problémy s jasným videním. Tieto účinky sa vyskytujú
častejšie, ak sa Prograf užíva spolu s alkoholom.

Dôležité informácie o niektorých zložkách kapsúl Prograf
Prograf obsahuje laktózu. Ak Vám Váš lekár povedal, že neznášate niektoré
cukry, konaktujte svojho lekára pred užitím tohto lieku.


3. AKO UŽÍVAŤ PROGRAF

Vždy užívajte Prograf presne tak, ako Vám povedal Váš lekár. Ak si nie ste
niečím istý, overte si to u svojho lekára alebo lekárnika.

Keď si vyzdvihujete svoj predpísaný liek v lekárni, vždy sa ubezpečte, či
Vám vydali ten istý liek s obsahom takrolimu, aký užívate, s výnimkou
prípadov, keď Váš špecialista na transplantológiu súhlasil s prechodom
na liečbu iným liekom s obsahom takrolimu.
Tento liek máte užívať dvakrát denne. Ak vzhľad tohto lieku nie je rovnaký
ako obvykle, alebo ak sa pokyny na užívanie zmenili, povedzte to čo najskôr
svojmu lekárovi alebo lekárnikovi, aby ste sa ubezpečili, že užívate
správny liek.

Počiatočnú dávku, ktorá má zabrániť odmietnutiu Vášho transplantovaného
orgánu, stanoví Váš lekár podľa Vašej telesnej hmotnosti. Počiatočné dávky
podané hneď po transplantácii sú zvyčajne v rozpätí

0,075 – 0,30 mg na kg telesnej hmotnosti denne

v závislosti od transplantovaného orgánu.

Vaša dávka závisí od Vášho celkového stavu a od toho, aké ďalšie
imunosupresíva užívate. Budú nevyhnutné pravidelné krvné testy, aby sa
určila správna dávka a aby sa z času na čas upravila. Váš lekár zvyčajne
zníži dávku Prografu hneď, ako sa Váš stav stabilizuje. Váš lekár Vám
presne povie, koľko kapsúl máte užívať a ako často.

Prograf sa užíva vnútorne dvakrát denne, obvykle ráno a večer. Zvyčajne sa
Prograf má užívať na lačno alebo aspoň 1 hodinu pred jedlom alebo 2 až
3 hodiny po jedle. Kapsuly sa musia prehltnúť celé a zapiť pohárom vody.
Pokiaľ užívate Prograf, nesmiete jesť grapefruit a piť grapefruitový džús.
Neprehltnite vysušovadlo zabalené vo fólii.

Ak užijete viac Prografu ako máte
Ak ste náhodou užili priveľa Prografu, okamžite vyhľadajte Vášho lekára
alebo najbližšiu nemocničnú pohotovosť.

Ak zabudnete užiť Prograf
Neužívajte dvojnásobnú dávku, aby ste nahradili vynechanú dávku.
Ak ste zabudli užiť Váš Prograf kapsuly, počkajte, kým je čas užiť ďalšiu
dávku a pokračujte ako predtým.

Ak prestanete užívať Prograf
Prerušenie Vašej liečby Prografom môže zvýšiť riziko odmietnutia Vášho
transplantovaného orgánu. Neprerušujte Vašu liečbu pokiaľ Vám to
nepovie Váš lekár.

Ak máte ďalšie otázky týkajúce sa použitia tohto lieku, opýtajte svojho
lekára alebo lekárnika.


4. MOŽNÉ VEDĽAJŠIE ÚČINKY

Tak ako všetky lieky, Prograf môže spôsobovať vedľajšie účinky, hoci sa
neprejavia u každého.

Prograf oslabuje mechanizmy obranyschopnosti Vášho tela, aby zabránil
odmietnutiu Vášho transplantovaného orgánu. Následne sa Vaše telo nebude
môcť brániť infekciám tak dobre ako predtým. Preto môžete byť počas
užívania Prografu náchylnejší na infekcie akými sú infekcie kože, úst,
žalúdka a čriev, pľúc a močovej sústavy.

Boli pozorované závažné účinky vrátane alergií a anafylaktických reakcií.
Boli pozorované zhubné a nezhubné nádory, ktoré nasledovali po liečbe
Prografom ako výsledok potlačenia imunity.

Možné vedľajšie účinky sú uvedené v zozname podľa nasledujúcich kategórií:
Veľmi časté vedľajšie účinky sa vyskytli u viac ako u jedného pacienta
z desiatich.
Časté vedľajšie účinky sa vyskytli u menej ako u jedného z desiatich
pacientov ale u viac ako u jedného zo sto pacientov.
Menej časté vedľajšie účinky sa vyskytli u menej ako u jedného zo sto
pacientov ale u viac ako u jedného z tisíc pacientov.
Zriedkavé vedľajšie účinky sa vyskytli u menej ako u jedného z tisíc
pacientov ale u viac ako u jedného z desaťtisíc pacientov.
Veľmi zriedkavé vedľajšie účinky sa vyskytli u menej ako u jedného
z desaťtisíc pacientov.

Veľmi časté vedľajšie účinky:
- zvýšená hladina cukru v krvi, cukrovka, zvýšená hladina draslíka
v krvi,
- ťažkosti so spánkom,
- triaška, bolesti hlavy,
- zvýšený krvný tlak,
- hnačka, nutkanie na vracanie,
- problémy s obličkami.

Časté vedľajšie účinky:
- zníženie počtu krviniek (krvných doštičiek, červených alebo bielych
krviniek), zvýšenie počtu bielych krviniek, zmeny počtu červených
krviniek,
- zníženie hladín horčíka, fosfátu, draslíka, vápnika alebo sodíka
v krvi, zadržiavanie tekutín, zvýšenie hladiny kyseliny močovej alebo
tukov v krvi, znížená chuť do jedla, zvýšená kyslosť krvi, iné zmeny
solí v krvi,
- prejavy úzkosti, zmätenosť a dezorientácia, depresie, zmeny nálady,
nočné mory, halucinácie, duševné poruchy,
- záchvaty, poruchy vedomia, pocit tŕpnutia a necitlivosti (niekedy
bolestivý) v rukách a chodidlách, závraty, porucha schopnosti písať,
poruchy nervového systému,
- rozmazané videnie, zvýšená citlivosť na svetlo, poruchy oka,
- zvonenie v ušiach,
- znížený prietok krvi v srdcových cievach, zrýchlený tep,
- krvácanie, čiastočné alebo celkové upchanie ciev, znížený krvný tlak,
- dýchavičnosť, zmeny pľúcneho tkaniva, hromadenie tekutiny okolo pľúc,
zápal hltana, kašeľ, príznaky podobné chrípke,
- zápaly alebo vredy spôsobujúce bolesť brucha alebo hnačku, krvácanie
do žalúdka, zápaly alebo vredy v ústach, hromadenie tekutiny v bruchu,
vracanie, bolesti brucha, tráviace ťažkosti, zápcha, plynatosť,
nadúvanie, riedka stolica, žalúdočné problémy,
- zmeny v pečeňových enzýmoch a funkciách pečene, zožltnutie kože
v dôsledku problémov s pečeňou, poškodenie tkaniva pečene a zápal
pečene,
- svrbenie, vyrážka, vypadávanie vlasov, akné, zvýšené potenie,
- bolesť kĺbov, končatín alebo chrbta, svalové kŕče,
- nedostatočná činnosť obličiek, znížená tvorba moču, narušené alebo
bolestivé močenie,
- celková slabosť, horúčka, hromadenie tekutiny v tele, bolesť
a nevoľnosť, zvýšenie enzýmu alkalickej fosfatázy vo Vašej krvi,
priberanie, narušený pocit vnímania teploty,
- nedostatočná funkcia Vášho transplantovaného orgánu.

Menej časté vedľajšie účinky:
- zmeny v zrážaní krvi, zníženie počtu všetkých typov krviniek,
- dehydratácia, znížená hladina bielkoviny alebo cukru v krvi, zvýšená
hladina fosfátov v krvi,
- kóma, krvácanie do mozgu, mozgová príhoda, ochrnutie, poruchy mozgu,
odchýlky v reči a vo výslovnosti, problémy s pamäťou,
- očný zákal,
- čiastočná strata sluchu,
- nepravidelný tep, zástava srdca, znížená výkonnosť Vášho srdca,
poruchy srdcového svalu, zväčšenie srdcového svalu, silnejší tep srdca,
netypické EKG, neobvyklý pulz a počet úderov srdca,
- krvná zrazenina v žilách končatín, šok,
- ťažkosti s dýchaním, poruchy dýchacieho traktu, astma,
- upchanie čreva, zvýšená hladina enzýmu amylázy v krvi, spätný prechod
obsahu žalúdka do hrdla, oneskorené vyprázdňovanie žalúdka,
- zápal kože, pocit pálenia na slnku,
- poruchy kĺbov,
- bolestivá menštruácia a neobvyklé menštruačné krvácanie, neschopnosť
sa vymočiť,
- zlyhanie niektorých orgánov, chrípke podobné ochorenie, zvýšená
citlivosť na teplo a chlad, pocit tlaku na Vašej hrudi, nervozita alebo
neobvyklý pocit, zvýšená hladina enzýmu laktátdehydrogenázy vo Vašej
krvi, úbytok hmotnosti.

Zriedkavé vedľajšie účinky:
- malé krvácania na Vašej pokožke z dôvodu krvných zrazenín,
- zvýšená stuhnutosť svalov,
- slepota,
- hluchota,
- hromadenie tekutiny okolo srdca,
- náhle sťažené dýchanie,
- vytváranie cýst v pankrease,
- problémy s prietokom krvi v pečeni,
- závažné ochorenie spojené s vytváraním pľuzgierov na koži, v ústach,
očiach a na genitáliách (pohlavných orgánoch), zvýšené ochlpenie,
- smäd, pády, napätie v hrudi, znížená pohyblivosť, vred.

Veľmi zriedkavé vedľajšie účinky:
- svalová slabosť,
- výsledok snímkovania srdca mimo normy,
- zlyhanie pečene, zúženie žlčovodu,
- bolestivé močenie s prítomnosťou krvi v moči,
- zvýšenie objemu tukového tkaniva.

Boli hlásené prípady získanej čistej aplázie červených krviniek (veľmi
závažné obmedzenie počtu červených krviniek).

Ak začnete pociťovať akýkoľvek vedľajší účinok ako závažný alebo ak
spozorujete vedľajšie účinky, ktoré nie sú uvedené v tejto písomnej
informácii pre používateľov, povedzte to, prosím, svojmu lekárovi alebo
lekárnikovi.


5. AKO UCHOVÁVAŤ PROGRAF

Uchovávajte mimo dosahu a dohľadu detí.

Kapsulu máte užiť hneď, ako ju vyberiete z blistra (hliníkového obalu).

Nepoužívajte Prograf po dátume exspirácie, ktorý je uvedený na škatuľke
a blistri po EXP. Dátum exspirácie sa vzťahuje na posledný deň
v mesiaci. Po otvorení blistra užite všetky kapsuly do 1 roka.

Tento liek nevyžaduje žiadne zvláštne teplotné podmienky na uchovávanie.
Uchovávajte v pôvodnom obale na ochranu pred vlhkosťou.


6. ĎALŠIE INFORMÁCIE

Čo Prograf obsahuje

Prograf 1 mg tvrdé kapsuly
11. Liečivo je takrolimus 1 mg. Každá kapsula obsahuje 1 mg takrolimu ako
monohydrát takrolimu.
- Ďalšie zložky sú: hydroxypropylmetylcelulóza, sodná soľ
kroskarmelózy, monohydrát laktózy, magnéziumstearát.
Plášť kapsuly: oxid titaničitý (E 171), želatína.
Potlač na plášti kapsuly: šelak, lecitín (sójový), simetikon,
hydroxypropylcelulóza, červený oxid železitý (E 172).

Prograf 5 mg tvrdé kapsuly
12. Liečivo je takrolimus 5 mg. Každá kapsula obsahuje 5 mg takrolimu ako
monohydrát takrolimu.
13. Ďalšie zložky sú: hydroxypropylmetylcelulóza, sodná soľ kroskarmelózy,
monohydrát laktózy, magnéziumstearát.
Plášť kapsuly: oxid titaničitý (E 171), červený oxid železitý (E 172),
želatína.
Potlač na plášti kapsuly: šelak, lecitín (sójový), simetikon, oxid
titaničitý (E 171).

Ako vyzerá Prograf a obsah balenia

Prograf 1 mg tvrdé kapsuly:
Biele nepriehľadné kapsuly s potlačou „1 mg“ a „(f) 617“ obsahujúce biely
prášok. Sú dodávané v blistroch alebo v blistroch s perforáciou,
umožňujúcich oddelenie jednotlivej dávky, po 10 kapsúl v ochrannej fólii
spolu s vysušovadlom na ochranu pred vlhkosťou. Vysušovadlo sa nemá
prehltnúť. Dostupné sú balenia s obsahom 20, 30, 50, 60, 90 alebo 100
tvrdých kapsúl v blistri, alebo 20 x 1, 30 x 1, 50 x 1, 60 x 1, 90 x 1
alebo 100 x 1 tvrdá kapsula v blistri s perforáciou, umožňujúcom oddelenie
jednotlivej dávky.

Prograf 5 mg tvrdé kapsuly:
Sivo-červené nepriehľadné kapsuly s potlačou „5 mg“ a „(f) 657“ obsahujúce
biely prášok. Sú dodávané v blistroch alebo v blistroch s perforáciou,
umožňujúcich oddelenie jednotlivej dávky, po 10 kapsúl v ochrannej fólii
spolu s vysušovadlom na ochranu pred vlhkosťou. Vysušovadlo sa nemá
prehltnúť. Dostupné sú balenia s obsahom 30, 50, 60 alebo 100
kapsúl v blistri, alebo 20 x 1, 30 x 1, 50 x 1, 60 x 1 alebo 100 x 1 tvrdá
kapsula v blistri s perforáciou, umožňujúcom oddelenie jednotlivej dávky.

Nie všetky veľkosti balenia musia byť uvedené na trh.

Držiteľ rozhodnutia o registrácii a výrobca

Držiteľ rozhodnutia o registrácii:
Astellas Pharma s.r.o.
Meteor Centre Office Park
Sokolovská 100/94
186 00 Praha 8
Česká republika

Výrobca:
Astellas Ireland Co., Ltd.
Killorglin
County Kerry
Írsko

Tento liek je registrovaný v členských štátoch Európskej únie pod
nasledujúcimi názvami:

Prograf:
Rakúsko, Cyprus, Česká republika, Dánsko, Nemecko, Grécko, Španielsko,
Fínsko, Francúzsko, Maďarsko, Írsko, Taliansko, Nórsko, Poľsko,
Portugalsko, Slovenská republika, Slovinsko, Švédsko, Veľká Británia.

Prograft:
Belgicko, Luxembursko, Holandsko.


Táto písomná informácia pre používateľov bola naposledy schválená vo
februári 2012.

Súhrn charakteristických vlastnosti lieku



SÚHRN CHARAKTERISTICKÝCH VLASTNOSTÍ LIEKU


1. NÁZOV LIEKU

Prograf 1 mg
Prograf 5 mg
tvrdé kapsuly


2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE

Prograf 1 mg tvrdé kapsuly
Každá kapsula Prograf 1 mg obsahuje 1 mg takrolimu (ako monohydrát).
Pomocná látka: monohydrát laktózy 61,35 mg

Prograf 5 mg tvrdé kapsuly
Každá kapsula Prograf 5 mg obsahuje 5 mg takrolimu(ako monohydrát).
Pomocná látka: monohydrát laktózy 123,60 mg

Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.


3. LIEKOVÁ FORMA

Prograf 1 mg tvrdé kapsuly
Tvrdé kapsuly
Nepriesvitné biele kapsuly z tvrdej želatíny označené „1 mg“ a „(f) 617“
obsahujúce biely prášok.

Prograf 5 mg tvrdé kapsuly
Tvrdé kapsuly
Nepriesvitné sivo-červené kapsuly z tvrdej želatíny označené „5 mg“ a „(f)
657“ obsahujúce biely prášok.


4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikácie

Profylaxia rejekcie transplantátu príjemcov štepu pečene, obličiek a srdca.

Liečba rejekcie štepu rezistentného na liečbu inými imunosupresívnymi
liekmi.

4.2 Dávkovanie a spôsob podávania

Liečba Prografom si vyžaduje starostlivé sledovanie primerane
kvalifikovaným a vybaveným personálom. Liek môžu predpísať a meniť už
začatú imunosupresívnu liečbu iba lekári so skúsenosťami s imunosupresívnou
liečbou a s manažmentom pacientov po transplantácii.

Náhodná, neúmyselná alebo nekontrolovaná zámena liekovej formy takrolimu
s okamžitým uvoľňovaním za liekovú formu s predĺženým uvoľňovaním spravidla
nie je bezpečná. Môže viesť k rejekcii štepu alebo k zvýšenému výskytu
nežiaducich účinkov, vrátane nedostačujúcej alebo nadmernej imunosupresie
z dôvodu klinicky závažných rozdielov v systémovej expozícii takrolimu.
Pacienti majú pokračovať v užívaní jednej formy takrolimu s príslušným
denným dávkovacím režimom; zmeny v liekovej forme alebo v režime sa majú
robiť len pod dohľadom špecialistu v oblasti transplantológie (pozri časti
4.4 a 4.8). Po prechode na ktorúkoľvek alternatívnu formu sa musí vykonať
terapeutické monitorovanie hladín liečiva a upraviť dávkovanie
kvôli udržaniu rovnakej systémovej expozície takrolimu.

Všeobecné odporúčania
Počiatočné odporúčané dávkovanie uvedené ďalej, slúži len ako návod.
Dávkovanie Prografu má byť v prvom rade založené na klinickom posúdení
rejekcie a znášanlivosti u každého pacienta individuálne a podporené
sledovaním jeho hladiny v krvi (pozri ďalej na odporúčané cieľové
koncentrácie v plnej krvi). Ak sú klinické príznaky rejekcie zjavné, má sa
uvažovať o zmene imunosupresívneho režimu.
Prograf sa môže podávať intravenózne alebo perorálne. Dávkovanie sa
zvyčajne môže začať perorálne; ak je to potrebné, obsah kapsuly sa
suspenduje vo vode, podáva sa nazogastrickou sondou.
Prograf sa bežne podáva v kombinácii s inými imunosupresívnymi liekmi
v počiatočnom pooperačnom období. Dávka Prografu sa môže meniť v závislosti
od zvoleného imunosupresívneho režimu.

Spôsob podania
Odporúča sa, aby sa perorálna denná dávka podávala v dvoch rozdelených
dávkach (ráno a večer). Kapsuly sa musia užiť ihneď po vybratí z blistra.
Pacient má byť upozornený aby nezjedol vysušovadlo. Kapsuly sa majú
prehltnúť s tekutinou (pokiaľ možno s vodou).
Kapsuly sa majú obvykle užívať na prázdny žalúdok alebo najmenej 1 hodinu
pred, alebo 2 až 3 hodiny po jedle, aby sa dosiahla maximálna absorpcia
(pozri časť 5.2).

Trvanie liečby
Na potlačenie rejekcie štepu sa musí udržiavať imunosupresia; preto nie je
možné určiť žiadne limity na trvanie perorálnej liečby.

Odporučené dávkovanie – transplantácia pečene
Profylaxia rejekcie transplantátu – dospelí
Perorálna terapia Prografom sa má začať podaním dávky 0,10 –
0,20 mg/kg/deň, rozdelenej na dve časti (napr. ráno a večer). Podávanie sa
má začať približne 12 hodín od ukončenia operácie.
Ak klinický stav pacienta neumožňuje podať dávku perorálne, liečba sa má
začať intravenózne v dávke 0,01 – 0,05 mg/kg/deň formou kontinuálnej 24-
hodinovej infúzie.
Profylaxia rejekcie transplantátu - deti
Počiatočná perorálna dávka 0,30 mg/kg/deň sa má podať rozdelená na dve
časti (napr. ráno a večer). Ak klinický stav pacienta neumožňuje perorálne
podanie, liečba samá začať intravenózne, v dávke 0,05 mg/kg/deň formou
kontinuálnej 24-hodinovej infúzie.
Úprava dávkovania počas obdobia po transplantácii u dospelých a detí
Dávky Prografu sa v období po transplantácii zvyčajne znižujú. V niektorých
prípadoch je možné ukončiť súbežnú imunosupresívnu liečbu a prejsť
na monoterapiu Prografom. Posttransplantačné zlepšenie stavu pacienta môže
zmeniť farmakokinetiku takrolimu a vyžadovať ďalšie úpravy dávkovania.
Liečba rejekcie – dospelí a deti
Na zvládnutie rejekčných epizód sa používajú zvýšené dávky Prografu,
doplnková liečba kortikosteroidmi a krátkodobé podávanie mono-
/polyklonálnych protilátok. Ak sa zaznamenajú príznaky toxicity (napr.
výrazné nežiaduce účinky – pozri časť 4.8), môže byť potrebné dávku
Prografu znížiť.
Pri prechode na Prograf sa má liečba začať počiatočnou perorálnou dávkou
odporúčanou na primárnu imunosupresiu.
Informácie o zmene z cyklosporínu na Prograf, pozri v časti “Dávkovanie
u osobitných skupín pacientov”.

Odporúčané dávkovanie – transplantácia obličiek
Profylaxia rejekcie transplantátu – dospelí
Perorálna terapia Prografom sa má začať podaním dávky
0,20 – 0,30 mg/kg/deň, rozdelenej na dve časti (napr. ráno a večer).
Podávanie sa má začať do 24 hodín od ukončenia operácie.
Ak klinický stav pacienta neumožňuje podať dávku perorálne, liečba sa má
začať sa intravenózne v dávke 0,05 – 0,10 mg/kg/deň formou kontinuálnej
24 hodinovej infúzie.
Profylaxia rejekcie transplantátu – deti
Počiatočná perorálna dávka 0,30 mg/kg/deň sa má podať rozdelená na dve
časti (napr. ráno a večer). Ak klinický stav pacienta neumožňuje perorálne
podanie, liečba sa má začať intravenózne, v dávke 0,075 – 0,100 mg/kg/deň
formou kontinuálnej 24 hodinovej infúzie.
Úprava dávkovania počas obdobia po transplantácii u dospelých a detí
Dávky Prografu sa v období po transplantácii znižujú. V niektorých
prípadoch je možné ukončiť súbežnú imunosupresívnu liečbu a prejsť
na duálnu liečbu, ktorej základom je Prograf. Posttransplantačné zlepšenie
stavu pacienta môže zmeniť farmakokinetiku takrolimu a vyžadovať ďalšie
úpravy dávkovania.
Liečba rejekcie – dospelí a deti
Na zvládnutie rejekčných epizód sa používajú zvýšené dávky Prografu,
doplnková liečba kortikosteroidmi a krátkodobé podávanie mono-
/polyklonálnych protilátok. Ak sa zaznamenajú príznaky toxicity (napr.
výrazné nežiaduce účinky – pozri časť 4.8), môže byť potrebné dávku
Prografu znížiť.
Pri prechode na Prograf sa má liečba začať počiatočnou perorálnou dávkou
odporúčanou na primárnu imunosupresiu.
Informácie o zmene z cyklosporínu na Prograf, pozri v časti “Dávkovanie
u osobitých skupín pacientov”.

Odporúčané dávkovanie – transplantácia srdca
Profylaxia rejekcie transplantátu – dospelí
Prograf sa môže použiť s indukciou protilátkou (čo umožňuje oneskorený
začiatok liečby Prografom) alebo u klinicky stabilizovaných pacientov bez
indukcie protilátkou.
Po indukcii protilátkou sa má perorálna terapia Prografom začať podaním
dávky 0,075 mg/kg/deň rozdelenej na dve časti (napr. ráno a večer).
Podávanie sa má začať do 5 dní od ukončenia operácie, ihneď ako je klinický
stav pacienta stabilizovaný. Ak klinický stav pacienta neumožňuje podať
dávku perorálne, liečba sa má začať intravenózne v dávke
0,01 – 0,02 mg/kg/deň formou kontinuálnej 24 hodinovej infúzie.
Bol publikovaný alternatívny postup, kde bol perorálny takrolimus podaný do
12 hodín po operácii. Tento prístup bol určený pre pacientov bez orgánovej
dysfunkcie (napr. renálna dysfunkcia). V spomínanom prípade bola použitá
počiatočná perorálna dávka takrolimu 2 až 4 mg na deň v kombinácii
s mykofenolát mofetilom a kortikosteroidmi alebo sirolimom
a kortikosteroidmi.
Profylaxia rejekcie transplantátu – deti
V pediatrickej transplantácii srdca sa Prograf používa buď s indukciou
protilátkou alebo bez nej.
Ak sa u pacientov bez indukcie protilátkou liečba Prografom začína
intravenózne, odporúčaná počiatočná dávka je 0,03 – 0,05 mg/kg/deň formou
kontinuálnej 24-hodinovej infúzie, s cieľom dosiahnuť koncentráciu
takrolimu v plnej krvi 15 - 25 ng/ml. Pacienti majú prejsť na perorálnu
liečbu tak rýchlo, ako je to klinicky možné. Prvá perorálna dávka
0,30 mg/kg/deň sa má podať 8 až 12 hodín od ukončenia intravenóznej liečby.
Ak sa po indukcii protilátkou liečba Prografom začína perorálne, odporúčaná
počiatočná dávka 0,10 - 0,30 mg/kg/deň sa podáva rozdelená na dve časti
(napr. ráno a večer).
Úprava dávkovania počas obdobia po transplantácii u dospelých a deti
Dávky Prografu sa zvyčajne v období po transplantácii znižujú.
Posttransplantačné zlepšenie stavu pacienta môže zmeniť farmakokinetiku
takrolimu a vyžadovať ďalšie úpravy dávkovania.
Liečba rejekcie – dospelí a deti
Na zvládnutie rejekčných epizód sa používajú zvýšené dávky Prografu,
doplnková liečba kortikosteroidmi a krátkodobé podávanie mono-
/polyklonálnych protilátok.
U dospelých pacientov po prechode na Prograf sa má počiatočná perorálna
dávka 0,15 mg/kg/deň podávať rozdelená na dve časti (napr. ráno a večer).
U pediatrických pacientov po prechode na Prograf sa má počiatočná perorálna
dávka 0,20 – 0,30 mg/kg/deň podávať rozdelená na dve časti (napr. ráno a
večer).
Informácie o zmene z cyklosporínu na Prograf, pozri v časti “Dávkovanie
u osobitných skupín pacientov”.

Odporúčané dávkovanie – liečba rejekcie, iné aloštepy
Odporúčané dávkovanie pre transplantáciu pľúc, pankreasu a čreva je
založené na obmedzených údajoch klinického skúšania. U pacientov
po transplantácii pľúc sa Prograf použil v počiatočnej perorálnej dávke
0,10 - 0,15 mg/kg/deň, u pacientov po transplantácii pankreasu
v počiatočnej perorálnej dávke 0,2 mg/kg/deň a po transplantácii čriev
v počiatočnej perorálnej dávke 0,3 mg/kg/deň.

Stanovenie dávky u osobitných skupín pacientov
Pacienti s poruchou pečene
U pacientov so závažnou poruchou pečene môže byť potrebné zníženie dávky,
aby sa hladiny liečiva v krvi na konci dávkového intervalu udržali
v odporúčanom cieľovom rozpätí.
Pacienti s poruchou obličiek
Renálna funkcia neovplyvňuje farmakokinetiku takrolimu preto sa nevyžaduje
úprava dávky. Vzhľadom na to, že takrolimus má nefrotoxický potenciál,
odporúča sa pozorné monitorovanie renálnej funkcie (vrátane koncentrácie
kreatinínu v sére, výpočtu klírensu kreatinínu a sledovania množstva
vytvoreného moču).
Pediatrickí pacienti
Pediatrickí pacienti zvyčajne vyžadujú dávky 1˝ - 2 násobne vyššie ako sú
dávky pre dospelých na dosiahnutie podobných hladín v krvi.
Starší pacienti
Doteraz nie sú dostupné žiadne údaje, ktoré by naznačovali, že sa má dávka
u starších pacientov upraviť.
Prechod z cyklosporínu
Opatrnosť je potrebná u pacientov prechádzajúcich z liečby založenej
na cyklosporíne na liečbu založenú na Prografe (pozri časť 4.4 a 4.5).
Liečba Prografom sa má začať po zhodnotení koncentrácií cyklosporínu v krvi
a klinického stavu pacienta. Podanie sa má odložiť pri zvýšených hladinách
cyklosporínu v krvi. Liečba Prografom sa obvykle začína 12 - 24 hodín
po ukončení podávania cyklosporínu. Po zmene sa má pokračovať v sledovaní
hladín cyklosporínu v krvi, pretože môže dôjsť k ovplyvneniu klírensu
cyklosporínu.

Odporúčania na dosiahnutie cielenej koncentrácie v krvi
Dávkovanie musí byť primárne založené na klinickom hodnotení rejekcie
a tolerancii u každého jednotlivého pacienta.
Na stanovenie koncentrácie takrolimu v plnej krvi je dostupných niekoľko
imunotestov ako prostriedkov na optimalizáciu dávkovania, vrátane
poloautomatického mikročasticového enzýmového imunostanovenia (MEIA).
Porovnanie koncentrácií publikovaných v literatúre s individuálnymi
hodnotami v klinickej praxi sa musí zhodnotiť dôkladne a na základe
znalosti použitej metódy. V súčasnej klinickej praxi sa hladiny v plnej
krvi monitorujú použitím imunometód.
Hladina takrolimu v krvi na konci dávkového intervalu sa má sledovať počas
celého posttransplantačného obdobia. Ak sa takrolimus podáva perorálne,
jeho hladina sa má stanoviť približne po 12 hodinách, tesne pred podaním
nasledujúcej dávky. Frekvencia monitorovania hladín v krvi má byť založená
na klinických potrebách. Vzhľadom na to, že Prograf je liekom s nízkym
klírensom, po úprave dávkovacieho režimu môže trvať aj niekoľko dní, kým sa
prejavia zmeny v hladinách v krvi. Hladiny liečiva na konci dávkového
intervalu sa v skorom posttransplantačnom období majú sledovať približne 2
razy za týždeň, neskôr pravidelne počas celej udržiavacej liečby. Hladiny
takrolimu v krvi na konci dávkového intervalu sa majú sledovať aj po úprave
dávky, zmenách imunosupresívneho režimu alebo počas súbežnej liečby
s liečivami, ktoré môžu meniť koncentráciu takrolimu v krvi (pozri časť
4.5).
Analýzy výsledkov klinických štúdií naznačujú, že väčšinu pacientov je
možné úspešne liečiť, ak sa hladina takrolimu v krvi udržiava na hodnotách
pod 20 ng/ml. Pri interpretácii jeho hladín v plnej krvi je potrebné vziať
do úvahy celkový klinický stav pacienta.
V klinickej praxi sa obvykle vo včasnom posttransplantačnom období hladiny
takrolimu v krvi pohybujú v rozsahu 5 – 20 ng /ml u recipientov
transplantátu pečene a 10 – 20 ng/ml u pacientov s transplantovanou
obličkou a srdcom. Počas následnej udržiavacej liečby bývajú koncentrácie
v krvi v rozmedzí 5 – 15 ng/ml u recipientov transplantátu pečene, obličiek
a srdca.

4.3 Kontraindikácie

Precitlivenosť na takrolimus alebo iné makrolidy.
Precitlivenosť na ktorúkoľvek z pomocných látok.

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Počas počiatočného posttransplantačného obdobia sa musia rutinne sledovať
nasledujúce parametre: krvný tlak, EKG, neurologický a zrakové funkcie,
hladina krvného cukru nalačno, elektrolyty (hlavne draslík), testy
na hodnotenie funkcií pečene a obličiek, hematologické a koagulačné
parametre, plazmatické proteíny. Pokiaľ by sa zistili klinicky závažné
zmeny, musí sa uvažovať o úprave imunosupresívneho režimu.

Vyskytli sa prípady chybnej medikácie, vrátane náhodnej, neúmyselnej alebo
nekontrolovanej zámeny liekovej formy takrolimu s okamžitým uvoľňovaním
za liekovú formu s predĺženým uvoľňovaním. To viedlo k závažným nežiaducim
účinkom, vrátane rejekcie štepu, alebo k iným vedľajším účinkom, ktoré
mohli byť dôsledkom nedostačujúcej alebo nadmernej expozície
takrolimu. Pacienti majú pokračovať v užívaní jednej formy takrolimu
s príslušným denným dávkovacím režimom; zmeny v liekovej forme alebo
v režime sa majú robiť len pod dohľadom špecialistu v oblasti
transplantológie (pozri časti 4.4 a 4.8).

Pri užívaní Prografu sa má vyhnúť používaniu rastlinných prípravkov, ktoré
obsahujú ľubovník bodkovaný (/Hypericum perforatum/) alebo iných rastlinných
prípravkov pre riziko interakcií, ktoré vedú k poklesu koncentrácie
takrolimu v krvi a k zníženiu klinického účinku takrolimu (pozri časť 4.5
„Liekové a iné interakcie“).
Pretože hladina takrolimu v krvi sa môže výrazne meniť počas hnačky,
odporúča sa dodatočné sledovanie koncentrácie takrolimu počas príhod
hnačky.

Má sa vyhnúť súbežnému podaniu cyklosporínu a takrolimu a má sa postupovať
obozretne pri podávaní takrolimu pacientom, ktorí predtým užívali
cyklosporín (pozri časť 4.2 a 4.5).

Veľmi zriedkavo sa vyskytla hypertrofia komory alebo hypertrofia septa,
hodnotené ako kardiomyopatie. Vo väčšine prípadov boli reverzibilné,
vyskytli sa hlavne u detí, pri podstatne vyššej hladine takrolimu v krvi
ako sú odporučené maximálne hladiny. K iným faktorom, u ktorých sa
pozorovalo zvýšenie rizika týchto klinických stavov, patria existujúce
ochorenia srdca, používanie kortikosteroidov, hypertenzia, renálna a
hepatálna dysfunkcia, infekcie, retencia tekutín a edémy. Z tohto dôvodu
majú byť vysoko rizikoví pacienti, hlavne malé deti a pacienti liečení
silnými imunosupresívami, sledovaní echokardiograficky alebo pomocou EKG,
a to pred transplantáciou a po nej (napr. na začiatku každé tri mesiace,
neskôr v 9 – 12 mesačných intervaloch). Pokiaľ by sa vyvinuli abnormality,
musí sa uvažovať o znížení dávky Prografu alebo zmene liečby iným
imunosupresívom. Takrolimus môže predĺžiť QT interval, ale v súčasnosti
chýbajú preukázateľné dôkazy o zapríčinení /torsades de pointes/.
U pacientov s diagnózou vrodeného syndrómu dlhého QT intervalu alebo
s podozrením na túto diagnózu sa má postupovať opatrne.

U pacientov liečených Prografom sa zaznamenal vznik lymfoproliferatívnych
porúch spojených s EBV. Pacienti, ktorí prechádzajú na liečbu Prografom
nemôžu dostávať súbežne aj antilymfocytárnu liečbu. U veľmi malých (( 2
roky) EBV–VCA-negatívnych detí sa zaznamenalo zvýšené riziko vzniku
lymfoproliferatívnych ochorení. U tejto skupiny pacientov sa preto ešte
pred začiatkom liečby Prografom musí zistiť sérologia EBV - VCA. Počas
liečby sa odporúča starostlivé sledovanie s EBV-PCR. Pozitívne EBV-PCR môže
pretrvávať niekoľko mesiacov, čo je nie samo o sebe indikáciou
lymfoproliferatívnej poruchy alebo lymfómu.

U pacientov liečených takrolimom bol hlásený vznik syndrómu reverzibilnej
posteriórnej encefalopatie (PRES). Ak sa u pacientov, ktorí užívajú
takrolimus, vyskytnú niektoré z príznakov PRES, ako je bolesť hlavy,
zmenené mentálne funkcie, záchvaty alebo poruchy videnia, má sa vykonať
zobrazovacie vyšetrenie mozgu (napr. MRI). V prípade, ak sa stanoví
diagnóza PRES, odporúča sa adekvátna kontrola krvného tlaku a záchvatov
a okamžité ukončenie liečby systémovým takrolimom. Väčšina pacientov sa
po prijatí náležitých opatrení úplne uzdraví.

U pacientov liečených imunosupresívami vrátane lieku Prograf, je zvýšené
riziko oportúnnych infekcií (bakteriálne, hubové, vírusové a protozoálne).
Patrí medzi ne nefropatia spojená s BK vírusom a progresívna multifokálna
leukoencefalopatia (PML) spojená s JC vírusom. Tieto infekcie často súvisia
s vysokou celkovou imunosupresívnou záťažou a môžu viesť k závažným až
fatálnym stavom, ktoré má lekár zvážiť v diferenciálnej diagnóze
u imunosuprimovaných pacientov so zhoršujúcou sa funkciou obličiek alebo
neurologickými symptómami.

U pacientov liečených takrolimom boli hlásené prípady získanej čistej
aplázie červených krviniek (PRCA). Všetci pacienti uvádzali rizikové
faktory PRCA, ako sú infekcia spôsobená parvovírusom B19, chronické
ochorenie alebo súbežná liečba spojená s PRCA.

Rovnako ako u iných imunosupresív, z dôvodov potenciálneho rizika malígnych
kožných zmien, sa má obmedzovať vystavovanie kože slnečnému a UV žiareniu
nosením ochranného odevu a používaním krémov s vysokým ochranným faktorom.
Riziko sekundárneho karcinómu je nezistené rovnako ako u iných silných
imunosupresívnych zlúčenín (pozri časť 4.8).

Keďže kapsuly Prograf obsahujú laktózu, osobitá pozornosť sa má venovať
pacientom so zriedkavými dedičnými problémami galaktózovej intolerancie,
lapónskym deficitom laktázy alebo glukózo-galaktózovou malabsorbciou.

4.5 Liekové a iné interakcie

Interakcie metabolizmu
Systémovo dostupný takrolimus sa metabolizuje pečeňovým CYP3A4. Existuje aj
dôkaz o gastrointestinálnom metabolizme pomocou CYP3A4 v črevnej stene.
Súbežné užívanie liekov alebo rastlinných prípravkov, ktoré inhibujú alebo
indukujú CYP3A4 môže ovplyvniť metabolizmus takrolimu a tak znížiť alebo
zvýšiť jeho hladiny v krvi. Pri súbežnom používaní akýchkoľvek látok, ktoré
by mohli meniť metabolizmus CYP3A, sa preto odporúča sledovať hladiny
takrolimu v krvi a nastaviť vhodnú dávku takrolimu na udržanie rovnakej
expozície (pozri časť 4.2 a 4.4).

Inhibítory metabolizmu
U nasledujúcich látok bolo klinicky dokázané, že zvyšujú hladiny takrolimu
v krvi:
Silné interakcie boli pozorované s antimykotikami ako ketokonazol,
flukonazol, itrakonazol a vorikonazol, s makrolidovým antibiotikom
erytromycínom alebo s inhibítormi HIV proteázy (napr. ritonavir). Súčasné
užívanie týchto liečiv si môže vyžadovať zníženie dávky takrolimu u takmer
všetkých pacientov.
Slabšie interakcie boli pozorované pri klotrimazole, klaritromycíne,
josamycíne, nifedipíne, nikardipíne, diltiazeme, verapamile, danazole,
etinylestradiole, omeprazole a nefazodone.
/In vitro/ sa ako potenciálne inhibítory metabolizmu takrolimu ukazujú
nasledujúce látky: bromokriptín, kortizón, dapsón, ergotamín, gestodén,
lidokaín, mefenytoín, mikonazol, midazolam, nilvadipín, noretisterón,
chinidín, tamoxifen, troleandomycín.
Bolo hlásené, že grapefruitová šťava zvyšuje hladinu takrolimu v krvi
a preto sa jej treba vyhnúť.
Lansoprazol a cyklosporín môžu potenciálne inhibovať CYP3A4-sprostredkovaný
metabolizmus takrolimu, dôsledkom čoho sa zvýšia hladiny takrolimu v plnej
krvi.

Induktory metabolizmu
U nasledovných látok bolo klinicky dokázané, že znižujú hladinu takrolimu
v krvi:
Silné interakcie boli pozorované s rifampicínom, fenytoínom alebo
ľubovníkom bodkovaným (Hypericum perforatum), čo môže vyžadovať zvýšenie
dávok takrolimutakrolimu skoro u všetkých pacientov. Tiež boli pozorované
klinicky významné interakcie s fenobarbitalom. Ukázalo sa, že udržiavacie
dávky kortikosteroidov znižujú hladiny takrolimu v krvi.
Vysoké dávky prednisolu alebo metylprednisolu podávané pri liečbe akútnej
rejekcie majú potenciál zvýšiť alebo znížiť hladiny takrolimu v krvi.
Karbamazepín, metamizol a izoniazid majú potenciál znížiť koncentrácie
takrolimu.

Účinok takrolimu na metabolizmus iných liekov
Takrolimus je známy CYP3A4 inhibítor, a preto súbežné užívanie takrolimu
s liekmi, o ktorých je známe, že sú metabolizované prostredníctom CYP3A4
môže ovplyvniť metabolizmus týchto liekov.
Polčas cyklosporínu sa predlžuje, ak je súbežne podávaný takrolimus. Navyše
sa môžu objaviť synergické/aditívne nefrotoxické účinky. Z týchto dôvodov
sa neodporúča kombinované podávanie cyklosporínu a takrolimu, a má sa
postupovať obozretne pri podávaní takrolimu pacientom, ktorým už bol podaný
cyklosporín (pozri časť 4.2 a 4.4).
Dokázalo sa, že takrolimus zvyšuje hladinu fenytoínu v krvi.
Vzhľadom na to, že takrolimus znižuje klírens kontraceptív na báze
steroidov, dochádza k zvýšenej expozícii hormónom, zvláštna pozornosť sa
musí venovať rozhodovaniu o užívaní kontraceptív.
Sú k dispozícii len obmedzené vedomosti o interakcii medzi takrolimom
a statínmi. Údaje, ktoré sú k dispozícii, ukazujú, že farmakokinetika
statínov sa pri súbežnom podaní s takrolimom väčšinou nemení.
Údaje získané na zvieratách ukázali, že takrolimus má potenciál znížiť
klírens a zvýšiť polčas pentobarbitalu a fenazónu.

Iné interakcie, ktoré viedli ku klinicky škodlivým účinkom
Súbežné použitie takrolimu s liekmi, o ktorých je známe, že majú
nefrotoxické alebo neurotoxické účinky, môže tieto účinky zosilniť (napr.
aminoglykozidy, inhibítory gyrázy, vankomycín, kotrimoxazol, nesteroidné
antireumatiká, ganciklovir a aciklovir).
Zvýšená nefrotoxicita bolo pozorovaná po podaní amfotericínu B a ibuprofenu
v spojení s takrolimom.
Keďže liečba takrolimom môže byť spojená s hyperkaliémiou alebo môže zvýšiť
už existujúcu hyperkaliémiu, má sa eliminovať vysoký príjem draslíka alebo
draslík šetriacich diuretík (napr. amilorid, triamterén alebo
spironolaktón).
Imunosupresíva môžu ovplyvniť odpoveď na očkovanie a očkovanie počas liečby
takrolimom môže byť menej účinné. Má sa eliminovať použitie živých
atenuovaných vakcín.

Väzba na bielkoviny
Takrolimus sa vo veľkej miere viaže na plazmatické bielkoviny. Musia sa
zvážiť možné interakcie s inými liekmi, o ktorých je známe, že vykazujú
vysokú väzbu na plazmatické bielkoviny (napr. nesteroidné antireumatiká,
perorálne podávané antikoagulanciá alebo perorálne podávané antidiabetiká).

4.6 Gravidita a laktácia

Údaje získané na ľuďoch dokazujú, že takrolimus môže prechádzať
cez placentu. Obmedzené údaje získané od príjemcov transplantovaných
orgánov nepreukazujú zvýšené riziko nežiaducich účinkov na priebeh a
ukončenie gravidity pri liečbe takrolimom v porovnaní s inými
imunosupresívnymi liekmi. V súčasnosti nie sú dostupné žiadne ďalšie
významné epidemiologické údaje. Ak zohľadníme potrebu liečby, takrolimus
môže byť podaný gravidnej žene, ak neexistuje žiadna bezpečnejšia
alternatíva, a ak očakávaný prospech vyváži potenciálne riziko pre plod.
V prípade vystavenia nenarodeného jedinca (/in utero/) pôsobeniu liečiva sa
odporúča monitoring novorodenca pre prípad eventuálnych nežiaducich účinkov
takrolimu (obzvlášť účinky na obličky). Existuje riziko predčasného pôrodu
(< 37. týždeň) rovnako ako hyperkaliémia u novorodencov, hoci táto sa
uvedie do normálu spontánne.
U potkanov a králikov spôsobil takrolimus embryofetálnu toxicitu
pri dávkach, ktoré predstavovali toxicitu aj pre matku (pozri časť 5.3).
Takrolimus mal vplyv na plodnosť samcov potkana (pozri časť 5.3).

Laktácia
Údaje získané na ľuďoch dokazujú, že takrolimus prechádza do materského
mlieka. Škodlivý vplyv na novorodenca sa nemôže vylúčiť, ženy nemajú užívať
Prograf počas laktácie.

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Takrolimus môže spôsobiť poruchy videnia a neurologické poruchy. Uvedený
vplyv môže byť zosilnený, ak sa Prograf používa v spojení s alkoholom.

4.8 Nežiaduce účinky

Profil nežiaducich účinkov spojených s imunosupresívnymi liečivami je často
ťažké stanoviť kvôli základnému ochoreniu a súbežnému používaniu
viacnásobnej medikácie.

Mnohé nežiaduce účinky uvedené ďalej sú reverzibilné a/alebo odpovedajú
na zníženie dávky. Ukazuje sa, že s perorálnym podávaním je spojená nižšia
incidencia nežiaducich účinkov v porovnaní s intravenóznym použitím.
Nežiaduce účinky sú uvedené v klesajúcom poradí výskytu: veľmi časté
(? 1/10); časté (? 1/100, < 1/10); menej časté (? 1/1 000, < 1/100);
zriedkavé (? 1/10 000, < 1/1 000); veľmi zriedkavé (< 1/10 000); neznáme
(z dostupných údajov).

Poruchy srdca a srdcovej činnosti
časté: ischémia koronárnej artérie, tachykardia
menej časté: ventrikulárna arytmia a zástava srdca, zlyhanie srdca,
kardiomyopatie, ventrikulárna hypertrofia, supraventrikulárna
arytmia, palpitácia, abnormálne vyšetrenie EKG, abnormálny
nález pri vyšetrení srdcového rytmu a tepu
zriedkavé: perikardiálna efúzia
veľmi zriedkavé: abnormálny echokardiogram

Poruchy krvi a lymfatického systému
časté: anémia, leukopénia, trombocytopénia, leukocytóza, abnormálne
výsledky testov červených krviniek
menej časté: koagulopatia, abnormálne výsledky koagulácie a krvácania,
pancytopénia, neutropénia
zriedkavé: trombocytopenická purpura, hypoprotrombinémia
neznáme : získaná čistá aplázia červených krviniek

Poruchy nervového systému
veľmi časté: triaška, bolesti hlavy
časté: záchvaty, poruchy vedomia, parestézia a dyzestézia, periferálna
neuropatia, závraty, poruchy písania, poruchy nervového systému


menej časté: kóma, hemorágia centrálneho nervového systému
a cerebrovaskulárne príhody, paralýza a paréza, encefalopatia,
rečové a jazykové abnormality, amnézia
zriedkavé: hypertónia
veľmi zriedkavé: myasténia

Poruchy oka
časté: rozmazané videnie, fotofóbia, poruchy oka
menej časté: katarakta
veľmi zriedkavé: slepota

Poruchy ucha a labyrintu
časté: tinitus
menej časté: hypoakúzia
zriedkavé: neurosenzorická hluchota
veľmi zriedkavé: zhoršenie sluchu

Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína
časté: dyspnoe, poruchy pľúcneho parenchýmu, pleurálna eflúzia,
faringitída, kašeľ, kongescia nosa a zápaly
menej časté: respiračné zlyhanie, poruchy dýchacej sústavy, astma
zriedkavé: syndróm akútnej respiračnej poruchy

Gastrointestinálne poruchy
veľmi časté: hnačka, nauzea
časté: zápaly gastrointestinálneho traktu, perforácie a vredy
gastrointestinálneho traktu, krvácanie gastrointestinálneho
traktu, stomatitída a ulcerácia, ascites, vracanie, bolesti
gastrointestinálneho traktu a brušnej dutiny, dyspeptické
príznaky, zápcha, plynatosť, distenzia, únik stolice,
gastrointestinálne príznaky
menej časté: paralytický ileus, peritonitída, akútna a chronická
pankreatitída, zvýšená amyláza v krvi, ochorenie
gastroezofagálneho reflexu, spomalené vyprázdňovanie žalúdka
zriedkavé: subileus, pankreatické pseudocysty

Poruchy obličiek a močových ciest
veľmi časté: poškodenie funkcie obličiek
časté: zlyhanie obličiek, akútne zlyhanie obličiek, oligúria,
tubulárna nekróza obličiek, toxická nefropatia, abnormality
moču, príznaky ochorenia močového mechúra a močovodu
menej časté: anúria, hemolyticko-uremický syndróm
veľmi zriedkavé: nefropatia, hemoragická cystitída

Poruchy kože a podkožného tkaniva
časté: pruritus, vyrážka, alopécia, akné, zvýšené potenie
menej časté: dermatitída, fotosenzitivita
zriedkavé: toxická epidermálna nekrolýza (Lyellov syndróm)
veľmi zriedkavé: Stevensov-Johnsonov syndróm

Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva
časté: artralgia, svalové kŕče, bolesti končatín, bolesti chrbta
menej časté: poruchy kĺbov

Poruchy endokrinného systému
zriedkavé: hirsutizmus

Poruchy metabolizmu a výživy
veľmi časté: hyperglykemické stavy, diabetes mellitus, hyperkaliémia
časté: hypomagnezémia, hypofosfatémia, hypokaliémia, hypokalciémia,
hyponatriémia, retencia tekutín, hyperurikémia, znížená chuť
do jedla, anorexia, metabolická acidóza, hyperlipidémia,
hypercholesterolémia, hypertriacylglycerolémia a iné
abnormality elektrolytov
menej časté: dehydratácia, hypoproteinémia, hyperfosfatémia,
hypoglykémia

Infekcie a nákazy
Ako je známe aj u iných imunosupresívnych zlúčenín, pacienti, ktorým je
podávaný takrolimus, sú často vystavení zvýšenému riziku infekcií
(vírusových, bakteriálnych, mykotických, protozoálnych). Priebeh už
existujúcich infekcií sa môže zhoršiť. Môžu sa vyskytnúť generalizované ako
aj lokálne infekcie.
Prípady nefropatie spojenej s BK vírusom, rovnako ako prípady progresívnej
multifokálnej leukoencefalopatie (PML) spojenej s JC vírusom, boli hlásené
u pacientov liečených imunosupresívami, vrátane lieku Prograf.

Úrazy, otravy a komplikácie
časté: primárna dysfunkcia transplantačného štepu
Vyskytli sa prípady chybnej medikácie, vrátane náhodnej, neúmyselnej alebo
nekontrolovanej zámeny liekovej formy takrolimu s okamžitým uvoľňovaním za
liekovú formou takrolimu s predĺženým uvoľňovaním. Boli hlásené viaceré
prípady rejekcie súvisiace so touto zámenou (z dostupných údajov nie je
možné stanoviť frekvenciu).

Benígne a malígne nádory (vrátane cýst a polypov)
Pacienti, ktorým je podávaná imunosupresívna liečba, sú vystavení zvýšenému
riziku, že sa u nich rozvinú malígne novotvary. Vo vzťahu k liečbe
takrolimom bola hlásená benígna ako aj malígna neoplazma, vrátane EBV-
pridružených lymfoproliferatívnych porúch a kožných malígnych novotvarov.

Poruchy ciev
veľmi časté: hypertenzia
časté: krvácanie, tromboembolické a ischemické príhody, periférne
cievne poruchy, hypotenzné cievne poruchy
menej časté: infarkt myokardu, hlboká venózna trombóza končatín, šok

Celkové poruchy a reakcie v mieste podania
časté: astenické stavy, horúčkovité stavy, edém, bolesť a nevoľnosť,
zvýšená hladina alkalickej fosfatázy krvi, zvýšená hmotnosť,
narušené vnímanie telesnej teploty
menej časté: zlyhanie mnohých orgánov, ochorenia podobné chrípke,
teplotná neznášanlivosť, pocit tlaku na hrudi, pocit nervozity,
neobvyklé pocity, zvýšená hladina laktátdehydrogenázy v krvi,
zníženie hmotnosti
zriedkavé: smäd, úpadok, zvieranie hrudníka, znížená pohyblivosť, vredy
veľmi zriedkavé: zvýšenie objemu tukového tkaniva

Poruchy imunitného systému
U pacientov, ktorým bol podávaný takrolimus, boli pozorované alergické
a anafylaktoidné reakcie (pozri časť 4.4).

Poruchy pečene a žlčových ciest
časté: abnormálne výsledky testov pečeňových funkcií a enzýmov,
cholestáza a žltačka, poškodenie pečeňových buniek a žltačka,
cholangitída
zriedkavé: trombóza artérie pečene, veno-okluzívne ochorenie pečene
veľmi zriedkavé: zlyhanie pečene, stenóza žlčovodov

Poruchy reprodukčného systému a prsníkov
veľmi zriedkavé: bolestivá menštruácia a uterinné krvácanie

Psychické poruchy
veľmi časté: nespavosť
časté: prejavy úzkosti, zmätenosť a dezorientácia, depresia,
depresívna nálada, poruchy nálady a znepokojenie, nočné mory,
halucinácie, duševné poruchy
menej časté: psychotické poruchy

4.9 Predávkovanie

Skúsenosti s predávkovaním sú obmedzené. Popísaných je niekoľko prípadov
náhodného predávkovania so symptómami tras, bolesť hlavy, nauzea
a vracanie, infekcie, žihľavka, letargia, zvýšená koncentrácia močovinového
dusíka v krvi a zvýšená koncentrácia kreatinínu v sére, a zvýšené hladiny
aminotransferázy.
Špecifické antidotum proti Prografu nie je dostupné. Pokiaľ by došlo
k predávkovaniu, vykonávajú sa všeobecné podporné opatrenia a symptomatická
liečba.
Na základe molekulovej hmotnosti, ťažkej rozpustnosti vo vode a rozsiahlej
väzby na proteíny erytrocytov a plazmy sa dá očakávať, že takrolimus nebude
dialyzovateľný. V jednotlivých prípadoch s veľmi vysokou plazmatickou
hladinou je na zníženie toxických koncentrácií účinná hemofiltrácia alebo
diafiltrácia. Pri perorálnej intoxikácii môže byť prospešný výplach žalúdka
a/alebo použitie adsorbentov (ako je aktívne uhlie), ak sa použijú krátko
po užití.


5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: inhibítory kalcineurínu,, ATC kód: L04AD02

Mechanizmus účinku a farmakodynamické účinky
Predpokladá sa, že na molekulovej úrovni účinok takrolimu sprostredkuje
väzba na cytozólový proteín (FKBP12), ktorý je zodpovedný za vnútrobunkovú
akumuláciu zlúčeniny. Komplex FKBP12-takrolimus sa špecificky
a kompetitívne viaže na kalcineurín a inhibuje ho, čo vedie k inhibícii
signálu od vápnika závislých transdukčných signálnych dráh T-buniek., čím
sa zabráni transkripcii určitej skupiny génov pre lymfokíny.
Takrolimus je vysoko účinné imunosupresívum, jeho aktivita sa dokázala /in/
/vitro/ a /in vivo/ experimentmi.
Takrolimus inhibuje predovšetkým tvorbu cytotoxických lymfocytov, ktoré sú
hlavne zodpovedné za rejekciu štepu. Takrolimus potláča aktiváciu T-buniek
a proliferáciu B-buniek závislú od T-pomocných buniek, ako aj tvorbu
lymfokínov (ako sú interleukíny-2, -3 a ?-interferón) a expresiu receptora
pre interleukín-2.

Výsledky z publikovaných údajov z iných primárnych orgánových
transplantácií
Prograf sa začína akceptovať aj ako primárne imunosupresívum
po transplantácii pankreasu, pľúc a po črevných transplantáciách.
V prospektívnych publikovaných štúdiách sa takrolimus skúmal ako primárne
imunosupresívum približne u 175 pacientov po transplantácii pľúc, u 475
pacientov po transplantácii pankreasu a u 630 pacientov po intestinálnej
transplantácii. Súhrnne, bezpečnostný profil takrolimu v týchto
publikovaných štúdiách sa javil podobný tomu, ktorý bol zaznamenaný
vo veľkých štúdiách, kde sa takrolimus použil v primárnej liečbe
po transplantácii pečene, obličiek a srdca. Výsledky účinnosti najväčších
štúdií v každej indikácii sú zhrnuté ďalej.
Transplantácia pľúc
Predbežná analýza novej multicentrickej štúdie sa zaoberala 110 pacientmi,
ktorí boli randomizovaní 1:1 buď na takrolimus, alebo cyklosporín. Terapia
takrolimom sa začínala formou intravenóznej infúzie v dávke 0,01 až
0,03 mg/kg/deň, perorálne sa takrolimus podával v dávke 0,05 až
0,3 mg/kg/deň. V prvom roku po transplantácii sa zaznamenal nižší výskyt
akútnych rejekčných epizód u pacientov liečených takrolimom voči pacientom
liečeným cyklosporínom (11,5 % verzus 22,6 %) a nižší výskyt chronickej
rejekcie, syndrómu bronchiolitis obliterans (2,86 % verzus 8,57 %). Miera
prežívania po jednom roku bola 80,8 % v skupine s takrolimom a 83 %
v skupine s cyklosporínom (Treede et al., 3rd ICI San Diego, US,
2004;Abstract 22).
V inej randomizovanej štúdii bolo 66 pacientov liečených takrolimom voči 67
pacientom liečeným cyklosporínom. Takrolimus sa začínal podávať vo forme
kontinuálnej intravenóznej infúzie v dávke 0,025 mg/kg/deň a perorálne sa
takrolimus podával v dávke 0,15 mg/kg/deň s následným nastavením dávky
na cieľovú hladinu na konci dávkového intervalu 10 až 20 ng/ml. Po jednom
roku prežívalo 83 % pacientov v skupine s takrolimom a 71 % pacientov
v skupine s cyklosporínom, po dvoch rokoch 76 % voči 66 %. Akútnych
rejekčných epizód na 100 pacientodní bolo numericky menej v skupine s
takrolimom (0,85 epizód) ako v skupine s cyklosporínom (1,09 epizód).
Obliteratívna bronchiolitída sa vyvinula u 21,7 % pacientov v skupine s
takrolimom v porovnaní s 38,0 % pacientov v skupine s cyklosporínoom
(p = 0,025). Signifikantne väčší počet pacientov liečených cyklosporínom
(n = 13) vyžadoval prechod na takrolimus v porovnaní s počtom pacientov
liečených takrolimom, ktorí prešli na na cyklosporín (n = 2) (p = 0,02)
(Keenan et al., Ann Thoracic Surg 1995;60:580).
V ďalšej štúdii bolo v dvoch centrách randomizovaných 26 pacientov do
skupiny s takrolimom voči 24 pacientom v skupine s cyklosporínom.
Takrolimus sa začal podávať vo forme kontinuálnej intravenóznej infúzie
v dávke 0,05 mg/kg/deň, perorálne sa takrolimus podával v dávke 0,1 až
0,3 mg/kg/deň s následným nastavením na cieľovú hladinu na konci dávkového
intervalu v rozmedzí 12 až 15 ng/ml. Po jednom roku prežívalo 73,1 %
pacientov v skupine s takrolimom voči 79,2 % v skupine s cyklosporínom.
V skupine s takrolimom bolo bez akútnej rejekcie po 6 mesiacoch (57,7 %
verzus 45,8 %) a po jednom roku po transplantácii pľúc (50 % verzus 33,3 %)
viacej pacientov (Treede et al., J Heart Lung Transplant 2001;20:511).
Tieto tri štúdie preukázali podobnú mieru prežívania. Výskyt akútnej
rejekcie bol numericky nižší u takrolimu vo všetkých troch štúdiách
a v jednej z nich zaznamenali v súvislosti s takrolimom signifikantne nižší
výskyt syndrómu bronchiolitis obliterans.
Transplantácia pankreasu
Na multicentrickej štúdii sa zúčastnilo 205 pacientov, so simultánnou
transplantáciou pankreasu a obličky, ktorí boli randomizovaní na takrolimus
(n = 103) alebo na cyklosporín (n=102). Počiatočná perorálna dávka podľa
protokolu bola 0,2 mg/kg/deň s následným nastavením dávky na hladinu
na konci dávkového intervalu v rozmedzí 8 až 15 ng/ml od 5. dňa a 5 až
10 ng/ml po šiestom mesiaci. Prežívanie pankreasu bolo signifikantne vyššie
u takroliu: 91,3 % verzus 74,5 % u cyklosporínu (p < 0,0005), kým
prežívanie obličkového štepu bolo v obidvoch skupinách podobné. Celkom bola
u 34 pacientov zmenená liečba z cyklosporínu na takrolimus, kým len 6
pacientov užívajúcich takrolimus vyžadovalo alternatívnu liečbu (Bechstein
et al., Transplantation 2004;77:1221).
Intestinálna transplantácia
Informácie publikované z jedného centra týkajúce sa používania takrolimu na
primárnu liečbu po transplantácii čriev ukázali, že zo 155 pacientov (65
črevá samotné, 75 pečeň a črevá a 25 multiviscerálne), ktorí boli liečení
takrolimom a prednizónom, prežívalo 75 % po 1 roku, 54 % po 5 rokoch a 42 %
po 10 rokoch. V prvých rokoch po transplantácii bola počiatočná perorálna
dávka takrolimu 0,3 mg/kg/deň. Výsledky sa kontinuálne zlepšovali
so zvyšujúcimi sa skúsenosťami počas 11 rokov. Predpokladá sa, že množstvo
inovácií, napr. techniky na skorú detekciu Epstein-Barr (EBV) a CMV
infekcií, posilnenie kostnej drene, doplnkové používanie daklizumabu
(antagonista interleukinu-2), nižšie počiatočné dávky takrolimu s hladinami
liečiva na konci dávkového intervalu v rozmedzí 10 až 15 ng/ml a najnovšie
aj ožarovanie štepu, prispieva v priebehu času k zlepšeniu výsledkov
v tejto indikácii (Abu-Elmagd et al., Ann Surg 2001;234:404).

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpcia
U ľudí sa preukázala schopnosť absorbovať cez gastrointestinálny trakt. Po
perorálnom podaní lieku Prograf kapsuly sa dosiahne maximálna koncentrácia
(Cmax) v krvi približne za 1 – 3 hodiny. U niektorých pacientov sa vyskytla
kontinuálna absorpcia počas predĺženého obdobia vytvárajúca relatívne
plochý absorpčný profil. Priemer biologickej dostupnosti takrolimu podaného
perorálne je v rozsahu 20 % - 25 %.
Po perorálnom podaní (0,30 mg/kg/deň) pacientom s transplantovanou pečeňou
sa u väčšiny pacientov dosiahne rovnovážna koncentrácia Prografu do 3 dní.
U zdravých jedincov Prograf 0,5 mg, Prograf 1 mg a Prograf 5 mg tvrdé
kapsuly boli bioekvivalentné, keď sa podávali v ekvivalentných dávkach.
Rýchlosť a miera absorpcieabsorpcie takrolimu je najväčšia nalačno.
Prítomnosť potravy znižuje mieru aj rozsah absorpcie takrolimu, účinok je
najvýraznejší po požití jedla s vysokým obsahom tukov. Účinok jedla
s vysokým obsahom uhľohydrátov je menej efektívny.
U stabilizovaných pacientov s transplantátom pečene bola biologická
dostupnosť Prografu znížená, keď sa podával po jedle so stredným obsahom
tuku (34 % kalórii). Zníženie AUC (27 %) a Cmax (50 %) a zvýšenie
tmax (173 %) v plnej krvi bolo evidentné.
Podľa výsledkov zo štúdie na pacientoch so stabilným transplantátom pečene,
ktorým bol podaný Prograf okamžite po skonzumovaní štandardných
kontinentálnych raňajok, bol účinok na biologickú dostupnosť po perorálnom
podaní menší. Bolo evidentné zníženie AUC (2 až 12 %) a Cmax (15 až 38 %)
a zvýšenie tmax (38 % až 80 %) v plnej krvi.
Vylučovanie žlče neovplyvňuje absorpciu Prografu.
Medzi AUC a hladinami v plnej krvi v rovnovážnom stave je výrazná
korelácia. Monitorovanie hladín v plnej krvi preto poskytuje dobrý odhad
systémovej expozície.

Distribúcia a eliminácia
U ľudí sa distribúcia takrolimu sa po intravenóznej infúzii môže hodnotiť
ako dvojfázová. V systémovej cirkulácii sa takrolimus viaže silne
na erytrocyty v distribučnom pomere plná krv/plazmatická
koncentrácia približne 20:1. V plazme sa takrolimus značne (> 98,8 %) viaže
na plazmatické proteíny, hlavne na sérový albumín a ?-1-kyslý glykoproteín.
Takrolimus sa vo veľkej miere distribuuje v tele. Rovnovážny distribučný
objem založený na plazmatických koncentráciách je približne 1 300 l (zdraví
jedinci). Zodpovedajúce údaje založené na plnej krvi sú v priemere 47,6 l.
Takrolimus je látka s nízkym klírensom. U zdravých jedincov priemerný
telesný klírens (TBC) odhadnutý z koncentrácií v plnej krvi bol 2,25 l/h.
U dospelých pacientov s transplantovanou pečeňou, obličkou a srdcom sa
zistili hladiny 4,1 l/h, 6,7 l/h a 3,9 l/h, podľa uvedeného poradia.
Pediatrickí recipienti pečene mali TBC približne dvojnásobné v porovnaní
s dospelými pacientmi s transplantovanou pečeňou. Nízky hematokrit a nízka
hladina proteínov, ktorých dôsledkom je zvýšenie neviazanej frakcie
takrolimu alebo kortikosteroidmi indukované zvýšenie metabolizmu sa
považujú za faktory, zodpovedné za vyšší klírens pozorovaný
po transplantácii.

Polčas takrolimu je dlhý a premenlivý. U zdravých jedincov je stredný
polčas v plnej krvi približne 43 hodín. U dospelých a pediatrických
pacientov s transplantátom pečene je priemerne 11,7 hodiny, resp.
12,4 hodiny v porovnaní s 15,6 hodinami u dospelých recipientov
transplantátu obličky. Zvýšená rýchlosť klírensu prispieva ku kratšiemu
polčasu pozorovanému u recipientov transplantátu.

Metabolizmus a biotransformácia
Takrolimus sa metabolizuje najmä v pečeni, hlavne cytochrómom P450-3A4.
Takrolimus sa taktiež značne metabolizuje v stene čreva. Je
identifikovaných viacero metabolitov. Len u jedeného z nich sa preukázala
/in vitro/ imunosupresívna aktivita podobná takrolimu. Ďalšie metabolity majú
len slabú alebo žiadnu imunosupresívnu aktivitu. Len jeden z inaktívnych
metabolitov je prítomný v nízkej koncentrácii v krvnom obehu. Vzhľadom na
to sa metabolity nepodieľajú na farmakologickej aktivite takrolimu.

Eliminácia
Po intravenóznom a perorálnom podaní 14C-značeného takrolimu sa väčšina
rádioaktivity eliminovala stolicou. Približne 2 % rádioaktivity sa
eliminovalo močom. Menej ako 1 % nezmeneného takrolimu sa detegovalo v moči
a stolici, čo naznačuje, že takrolimus sa pred elimináciou takmer úplne
metabolizuje: žlč je hlavnou cestou vylučovania.

3. Predklinické údaje o bezpečnosti

Obličky a pankreas sú orgány, ktoré boli hlavne postihnuté v štúdiách
toxicity vykonaných na potkanoch a paviánoch. U potkanov takrolimus
spôsobil toxický účinok na nervový systém a oči.
Reverzibilné kardiotoxické účinky boli pozorované u králikov po
intravenóznom podaní takrolimu.
Embryofetálna toxicita bola pozorovaná u potkanov a králikov a bola
limitovaná dávkami, ktoré majú signifikantnú toxicitu pre matku zvierat.
U potkanov boli pri toxických dávkach narušené reprodukčné funkcie samíc,
vrátane pôrodu, a potomstvo malo nižšiu pôrodnú hmotnosť, životaschopnosť
a rast.
Bol pozorovaný negatívny efekt takrolimu na fertilitu samcov vo forme
zníženého počtu a pohyblivosti spermií.


6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

Prograf 1 mg tvrdé kapsuly
Obsah kapsuly:
Hydroxypropylmetylcelulóza
Sodná soľ kroskarmelózy
Monohydrát laktózy
Magnéziumstearát

Plášť kapsuly:
Želatína
Oxid titaničitý (E 171),

Potlač na plášti kapsuly: šelak, lecitín (sójový), simetikon,
hydroxypropylcelulóza, červený oxid železitý (E 172).


Prograf 5 mg tvrdé kapsuly
Obsah kapsuly:
Hydroxypropylmetylcelulóza
Sodná soľ kroskarmelózy
Monohydrát laktózy
Magnéziumstearát,

Plášť kapsuly:
Želatína
Oxid titaničitý (E 171)
Červený oxid železitý (E 172)
Čistená voda, biely atrament.

Potlač na plášti kapsuly: šelak, lecitín (sójový), simetikon, oxid
titaničitý (E 171).


6.2 Inkompatibility

Takrolimus nie je kompatibilný s PVC. Sondy, injekčné striekačky a iné
pomôcky používané pri príprave alebo podávaní suspenzie s obsahom kapsuly
Prograf, nemajú obsahovať PVC.

6.3 Čas použiteľnosti

3 roky
Po otvorení hliníkového obalu: 1 rok.

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Tento liek nevyžaduje žiadne zvláštne teplotné podmienky na uchovávanie.
Uchovávajte v pôvodnom obale na ochranu pred vlhkosťou.
Tvrdé kapsuly majú byť užité ihneď po vybratí z blistra.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

PVC / PVD / hliníkové blistre alebo PVC / PVD / hliníkové bistre
s perforáciou, umožňujúce oddelenie jednotlivej dávky. 10 kapsúl v blistri.
Dva, tri, päť, šesť, deväť alebo desať blistrov s hliníkovým vreckom
obsahujúcim vysušovadlo.

Prograf 1 mg tvrdé kapsuly
Balenie obsahuje 20, 30, 50, 60, 90 alebo 100 kapsúl v blistroch.
Balenie obsahuje 20 x 1, 30 x 1, 50 x 1, 60 x 1, 90 x 1 alebo 100 x 1 tvrdú
kapsulu v blistri s perforáciou, umožňujúcom oddelenie jednotlivej dávky.

Prograf 5 mg tvrdé kapsuly
Balenie obsahuje 30, 50, 60, 90 alebo 100 kapsúl v blistroch.
Balenie obsahuje 30 x 1, 50 x 1, 60 x 1 alebo 100 x 1 tvrdú kapsulu
v blistri s perforáciou, umožňujúcom oddelenie jednotlivej dávky.

Nie všetky veľkosti balenia musia byť uvedené do obehu.

6. Špeciálne opatrenia na likvidáciu a iné zaobchádzanie s liekom

Žiadne zvláštne požiadavky.

7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Astellas Pharma s.r.o.
Sokolovská 100/94
186 00 Praha 8
Česká republika


8. REGISTRAČNÉ ČÍSLA

Prograf 1 mg tvrdé kapsuly
59 /0117 /00-S

Prograf 5 mg tvrdé kapsuly
59 /0018 /00-S


9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/ PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Prograf 1 mg tvrdé kapsuly
Dátum registrácie: 22.5.2000
Dátum posledného predĺženia registrácie: 28.7. 2006

Prograf 5 mg tvrdé kapsuly
Dátum registrácie: 22.5.2000
Dátum posledného predĺženia registrácie: 28.7. 2006


10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU

Február 2012