Písomná informácia pre používateľov


Príloha č.3 k Rozhodnutiu o registrácii, evid.č. 2108/09116-R, 2108/09117-R
a 2108/09118-R.


PÍSOMNÁ INFORMÁCIA PRE POUŽÍVATEĽOV

Tacni 0,5 mg
Tacni 1 mg
Tacni 5 mg
Tvrdé kapsuly
Takrolimus

Pozorne si prečítajte celú písomnú informáciu skôr, ako začnete užívať Váš
liek.
- Túto písomnú informáciu si uschovajte. Možno bude potrebné, aby ste si
ju znovu prečítali.
- Ak máte akékoľvek ďalšie otázky, obráťte sa na svojho lekára alebo
lekárnika.
- Tento liek bol predpísaný Vám. Nedávajte ho nikomu inému. Môže mu
uškodiť, dokonca aj vtedy, ak má rovnaké príznaky ako Vy.
- Ak začnete pociťovať akýkoľvek vedľajší účinok ako závažný alebo ak
spozorujete vedľajšie účinky, ktoré nie sú uvedené v tejto písomnej
informácii pre používateľov, povedzte to, prosím, svojmu lekárovi alebo
lekárnikovi.


V tejto písomnej informácii pre používateľov sa dozviete:
1. Čo je Tacni a na čo sa používa
2. Skôr ako užijete Tacni
3. Ako užívať Tacni
4. Možné vedľajšie účinky
5 Ako uchovávať Tacni
6. Ďalšie informácie



1. ČO JE TACNI A NA ČO SA POUžÍVA

Tacni je imunosupresívum (liek na potlačenie imunitnej reakcie).
Po transplantácii orgánu (napr. pečene, obličky, srdca) sa imunitný
systém Vášho tela pokúsi nový orgán odmietnuť.

Tacni sa používa na ovplyvňovanie imunitnej reakcie Vášho tela tak, že mu
umožní prijať transplantovaný orgán.

Tacni sa často používa v kombinácii s ďalšími liekmi, ktoré takisto
potláčajú imunitný systém.

Tacni Vám môže byť podaný aj pri pretrvávajúcom odmietaní transplantovanej
pečene, obličky, srdca alebo iného orgánu v prípade, keď predchádzajúca
liečba, ktorú ste podstúpili po transplantácii, nedokázala túto
imunitnú reakciu ovplyvniť.


2. SKÔR AKO UžIJETE TACNI

Neužívajte Tacni
- keď ste alergický (precitlivený) na takrolimus alebo na ktorúkoľvek
z ďalších zložiek Tacni. (Pozrite si časť 6)
- keď ste alergický (precitlivený) na sirolimus alebo na ktorékoľvek
makrolidové antibiotikum (napr. erytromycín, klaritromycín, josamycín).

Buďte zvlášť opatrný pri užívaní Tacni
Informujte svojho lekára, ak sa Vás týka niektorá z nasledujúcich situácií:
- ak užívate akékoľvek lieky uvedené ďalej v časti „Používanie iných
liekov“.
- ak máte alebo ste mali problémy s pečeňou.
- ak máte hnačku dlhšie ako jeden deň.
- ak potrebujete podstúpiť akékoľvek očkovanie.

Váš lekár Vám možno bude musieť upraviť dávku Tacni.

Je nutné, aby ste boli v pravidelnom kontakte so svojím lekárom. Váš lekár
Vám možno bude musieť občas urobiť vyšetrenia krvi, moču, srdca
a zraku, aby mohol určiť najvhodnejšiu dávku Tacni.
Počas užívania Tacni obmedzte vystavovanie sa slnečnému a UV
(ultrafialovému) žiareniu. Je to z toho dôvodu, že imunosupresíva môžu
zvýšiť riziko vzniku rakoviny kože. Noste vhodné ochranné oblečenie
a používajte opaľovací krém s vysokým ochranným faktorom.

Používanie iných liekov
Ak užívate alebo ste v poslednom čase užívali ešte iné lieky, vrátane
liekov, ktorých výdaj nie je viazaný na lekársky predpis a liekov
rastlinného pôvodu, oznámte to, prosím, svojmu lekárovi alebo
lekárnikovi.

Tacni sa nesmie užívať spolu s cyklosporínom.

Hladiny Tacni v krvi môžu byť ovplyvnené inými liekmi, ktoré užívate
a hladiny iných liekov v krvi môžu byť ovplyvnené užívaním Tacni, čo si
môže vyžadovať zvýšenie alebo zníženie dávky. Vášho lekára musíte
informovať najmä vtedy, ak užívate alebo ste v poslednom čase užívali
ďalej uvedené lieky:
- antimykotické lieky a antibiotiká, najmä takzvané makrolidové
antibiotiká používané na liečbu infekcií, ako napríklad ketokonazol,
flukonazol, itrakonazol, vorikonazol, klotrimazol, erytromycín,
klaritromycín, josamycín a rifampicín,
- lieky proti HIV (napr. ritonavir) používané na liečbu infekcie
vyvolanej vírusom HIV,
- lieky na žalúdočné vredy a na návrat kyslého obsahu žalúdka do
pažeráka (napr. omeprazol, lanzoprazol alebo cimetidín),
- antiemetiká používané na liečbu napínania na vracanie a vracania
(napr. metoklopramid),
- cisaprid alebo antacidum s obsahom hydroxidu horečnatohlinitého, ktoré
sa používajú na liečbu pálenia záhy,
- antikoncepčné tablety alebo iné hormonálne lieky s obsahom
etinylestradiolu, hormonálne lieky s obsahom danazolu,
- lieky používané na liečbu vysokého krvného tlaku alebo na problémy
so srdcom (napr. nifedipín, nikardipín, diltiazem a verapamil),
- lieky známe ako „statíny“, ktoré sa používajú na liečbu zvýšenej
hladiny cholesterolu a triglyceridov,
- fenytoín alebo fenobarbital, ktoré sa používajú na liečbu epilepsie,
- kortikosteroidy prednizolón a metylprednizolón, ktoré patria do
skupiny kortikosteroidov používaných na liečbu zápalov alebo na
potlačenie imunitného systému (napr. pri odmietnutí transplantátu),
- nefazodon, ktorý sa používa na liečbu depresie,
- rastlinné prípravky s obsahom ľubovníka bodkovaného (/Hypericum/
/perforatum/).

Informujte svojho lekára, ak užívate alebo potrebujete užívať ibuprofen,
amfotericín B alebo antivirotiká (lieky proti vírusom, napr. aciklovir).
Pri ich súčasnom užívaní s Tacni môže dôjsť k zhoršeniu problémov
s obličkami alebo s nervovým systémom.

Váš lekár musí taktiež vedieť, či počas užívania Tacni užívate výživové
doplnky s obsahom draslíka alebo niektoré diuretiká používané na liečbu
srdcového zlyhania, hypertenzie (vysokého krvného tlaku) a ochorenia
obličiek (napr. amilorid, triamterén alebo spironolakón), nesteroidné
protizápalové lieky (známe aj pod skratkou NSAID, napr. ibuprofen)
používané proti horúčke, zápalu a bolestiam, antikoagulanciá (lieky na
riedenie krvi) alebo perorálne (ústami užívané) lieky na liečbu cukrovky.

Ak potrebujete podstúpiť akékoľvek očkovanie, vopred informujte lekára, že
užívate tento liek.

Užívanie Tacni s jedlom a nápojmi
Tacni užívajte nalačno alebo 2 až 3 hodiny po jedle. Po užití počkajte
aspoň 1 hodinu, kým budete znovu jesť. Počas liečby s Tacni nejedzte
grapefruit (ani nepite grapefruitový džús), pretože môže ovplyvniť jeho
hladiny.

Tehotenstvo a dojčenie
Ak plánujete otehotnieť alebo si myslíte, že môžete byť tehotná, poraďte sa
so svojím lekárom alebo lekárnikom skôr ako začnete užívať akýkoľvek
liek.
Takrolimus prechádza do materského mlieka. Preto počas užívania Tacni
nesmiete dojčiť.

Vedenie vozidla a obsluha strojov
Neveďte vozidlo alebo nepoužívajte žiadne nástroje alebo neobsluhujte
stroje, ak pociťujete závraty alebo ospalosť, alebo ak máte po užití
tohto lieku problémy s jasným videním. Tieto účinky sa vyskytujú
častejšie, ak súčasne pijete alkohol.

Dôležité informácie o niektorých zložkách Tacni
Tacni obsahuje laktózu. Ak Vám Váš lekár povedal, že neznášate niektoré
cukry, kontaktujte svojho lekára pred užitím tohto lieku.


3. AKO UžÍVAť TACNI

Vždy užívajte Tacni presne tak, ako Vám povedal Váš lekár. Ak si nie ste
niečím istý, overte si to u svojho lekára alebo lekárnika.

Keď si vyzdvihujete svoj predpísaný liek v lekárni, vždy sa uistite, či Vám
vydali ten istý liek s obsahom takrolimu, aký užívate, s výnimkou prípadu,
keď Váš špecialista na transplantológiu rozhodol, že prejdete na liečbu
iným liekom s obsahom takrolimu.
Tento liek treba užívať dvakrát denne. Ak vzhľad vydaného lieku nie je
rovnaký ako obvykle, alebo ak sa pokyny na užívanie zmenili, čo najskôr sa
obráťte na svojho lekára alebo lekárnika, aby ste sa uistili, či máte
správny liek.

Počiatočnú dávku, ktorá má zabrániť odmietnutiu transplantovaného orgánu,
určí Váš lekár na základe výpočtu podľa Vašej telesnej hmotnosti.
Počiatočné dávky podané hneď po transplantácii sú zvyčajne v rozmedzí
0,075 - 0,30 mg na kg telesnej hmotnosti denne v závislosti
od transplantovaného orgánu.

Vaša dávka závisí od Vášho celkového stavu a od toho, aké ďalšie
imunosupresívum užívate. Je nutné, aby Vám Váš lekár pravidelne robil krvné
vyšetrenia, aby určil správnu dávku a aby dávku občas upravil. Váš lekár
Vám zvyčajne zníži dávku kapsúl takrolimu hneď, ako sa Váš stav
stabilizuje. Váš lekár Vám presne povie, koľko kapsúl máte užívať a ako
často.

Tacni sa užíva perorálne (ústami) dvakrát denne, zvyčajne ráno a večer.
Kapsuly takrolimu užívajte nalačno alebo aspoň 1 hodinu pred jedlom alebo 2
až 3 hodiny po jedle. Kapsuly treba prehltnúť celé a zapiť pohárom vody.
Počas užívania kapsúl takrolimu nejedzte grapefruit a nepite grapefruitový
džús. Neprehltnite vysúšadlo zabalené vo fóliovom vrecúšku.

Ak užijete viac Tacni, ako máte
Ak ste omylom užili priveľké množstvo lieku, bezodkladne vyhľadajte Vášho
lekára alebo oddelenie pohotovosti najbližšej nemocnice.

Ak zabudnete užiť Tacni
Neužívajte dvojnásobnú dávku, aby ste nahradili vynechanú dávku.
Ak ste zabudli užiť Vaše kapsuly, počkajte, kým je čas užiť ďalšiu dávku
a potom pokračujte v užívaní ako predtým.

Ak prestanete užívať Tacni
Ak ukončíte Vašu liečbu, môže sa zvýšiť riziko odmietnutia
transplantovaného orgánu. Neukončujte Vašu liečbu, pokiaľ Vám k tomu
nedá pokyn Váš lekár.

Ak máte ďalšie otázky týkajúce sa použitia tohto lieku, opýtajte sa svojho
lekára alebo lekárnika.


4. MOžNÉ VEDľAJšIE ÚČINKY

Tak ako všetky lieky, aj Tacni môže spôsobovať vedľajšie účinky, hoci sa
neprejavia u každého.

Tacni znižuje prirodzenú obranyschopnosť Vášho organizmu, aby zabránil
odmietnutiu transplantovaného orgánu. Následkom toho sa Vaše telo nebude
môcť brániť infekciám tak dobre ako zvyčajne. Preto môžete byť počas
užívania Tacni náchylnejší na infekcie akými sú infekcie kože, úst, žalúdka
a čriev, pľúc a močových ciest.

Môžu sa vyskytnúť závažné účinky vrátane alergických a anafylaktických
reakcií. Hlásené boli zhubné a nezhubné nádory, ktoré vznikli po liečbe ako
následok potlačenia imunity.

Možné vedľajšie účinky sú uvedené podľa nasledujúcich kategórií:
Veľmi časté vedľajšie účinky sa vyskytujú u viac ako jedného z desiatich
pacientov.
Časté vedľajšie účinky sa vyskytujú u menej ako jedného z desiatich
pacientov, ale u viac ako jedného zo sto pacientov.
Menej časté vedľajšie účinky sa vyskytujú u menej ako jedného zo sto
pacientov, ale u viac ako jedného z tisíc pacientov.
Zriedkavé vedľajšie účinky sa vyskytujú u menej ako jedného z tisíc
pacientov, ale u viac ako jedného z desaťtisíc pacientov.
Veľmi zriedkavé vedľajšie účinky sa vyskytujú u menej ako jedného
z desaťtisíc pacientov.

Veľmi časté vedľajšie účinky: (postihujú viac ako 1 používateľa z 10 )
- zvýšená hladina cukru v krvi, cukrovka, zvýšená hladina draslíka
v krvi,
- ťažkosti so spánkom,
- triaška, bolesť hlavy,
- zvýšený krvný tlak,
- hnačka, napínanie na vracanie,
- problémy s obličkami.

Časté vedľajšie účinky: (postihujú 1 až 10 používateľov zo 100 )
- zníženie počtu krviniek (krvných doštičiek, červených alebo bielych
krviniek), zvýšenie počtu bielych krviniek, zmeny počtu červených
krviniek,
- zníženie hladín horčíka, fosfátu, draslíka, vápnika alebo sodíka
v krvi, zadržiavanie tekutín, zvýšenie hladiny kyseliny močovej alebo
tukov v krvi, znížená chuť do jedla, zvýšená kyslosť krvi, iné zmeny
solí v krvi (zistené z krvných vyšetrení),
- príznaky úzkosti, zmätenosť a dezorientácia, depresia, zmeny nálady,
nočné mory, halucinácie, duševné poruchy,
- záchvaty kŕčov, poruchy vedomia, mravčenie a necitlivosť (niekedy
bolestivé) rúk a chodidiel, závraty, porucha schopnosti písať, poruchy
nervového systému,
- rozmazané videnie, zvýšená citlivosť na svetlo, poruchy oka,
- zvonenie v ušiach,
- znížený prietok krvi v srdcových cievach, zrýchlený tep,
- krvácanie, čiastočné alebo celkové upchanie ciev, znížený krvný tlak,
- namáhavé dýchanie, zmeny pľúcneho tkaniva, hromadenie tekutiny okolo
pľúc, zápal hrdla, kašeľ, príznaky podobné chrípke,
- zápaly alebo vredy spôsobujúce bolesť brucha alebo hnačku, krvácanie
do žalúdka, zápaly alebo vredy v ústach, hromadenie tekutiny v bruchu,
vracanie, bolesť brucha, tráviace ťažkosti, zápcha, plynatosť,
nadúvanie, riedka stolica, žalúdočné problémy,
- zmeny v pečeňových enzýmoch a funkciách pečene, zožltnutie pokožky
v dôsledku problémov s pečeňou, poškodenie tkaniva pečene a zápal
pečene,
- svrbenie, vyrážka, vypadávanie vlasov, akné, zvýšené potenie,
- bolesť kĺbov, končatín alebo chrbta, svalové kŕče,
- nedostatočná činnosť obličiek, znížená tvorba moču, sťažené alebo
bolestivé močenie,
- celková slabosť, horúčka, hromadenie tekutiny v krvi, bolesť a pocit
nepohodlia, zvýšenie množstva enzýmu alkalickej fosfatázy v krvi,
prírastok telesnej hmotnosti, pocit rozhorúčenosti,
- nedostatočná funkcia transplantovaného orgánu.

Menej časté vedľajšie účinky: (postihujú 1 až 10 používateľov z 1000 )
- zmeny v zrážaní krvi, zníženie počtu všetkých druhov krviniek,
- dehydratácia, znížená hladina bielkoviny alebo cukru v krvi, zvýšená
hladina fosfátov v krvi,
- kóma, krvácanie do mozgu, cievna mozgová príhoda, ochrnutie, poruchy
mozgu, problémy s hovorením a vyjadrovaním sa, problémy s pamäťou,
- očný zákal,
- zhoršenie sluchu,
- nepravidelný tep, pocit „vynechávania“ srdca, znížená výkonnosť srdca,
poruchy srdcového svalu, zväčšenie srdcového svalu, silnejší tep srdca,
neobvyklý nález na EKG, neobvyklý pulz a počet úderov srdca,
- krvná zrazenina v žile končatiny, šok,
- ťažkosti s dýchaním, poruchy dýchacích ciest, astma,
- upchanie čreva, zvýšená hladina enzýmu amylázy v krvi, návrat obsahu
žalúdka do hrdla, spomalené vyprázdňovanie žalúdka,
- dermatitída (zápal kože), pocit pálenia na slnku,
- poruchy kĺbov,
- neschopnosť močiť, bolestivá menštruácia a neobvyklé menštruačné
krvácanie,
- zlyhanie niekoľkých orgánov, ochorenie podobné chrípke, zvýšená
citlivosť na teplo a chlad, pocit tlaku na hrudníku, nervozita alebo
cítiť sa nesvoj, zvýšená hladina enzýmu laktátdehydrogenázy v krvi,
úbytok telesnej hmotnosti.

Zriedkavé vedľajšie účinky: (postihujú 1 až 10 používateľov z 10 000 )
- drobné krvácanie do kože v dôsledku krvných zrazenín,
- zvýšená stuhnutosť svalov,
- slepota,
- hluchota,
- hromadenie tekutiny okolo srdca,
- náhla dýchavičnosť,
- tvorba cýst v podžalúdkovej žľaze,
- problémy s prietokom krvi v pečeni,
- závažné ochorenie spojené s tvorbou pľuzgierov na koži, na sliznici
úst, očí a pohlavných orgánov, zvýšené ochlpenie,
- smäd, pády, pocit zovretia hrudníka, znížená pohyblivosť, vred.

Veľmi zriedkavé vedľajšie účinky: (postihujú menej ako 1 používateľa z 10
000 )
- svalová slabosť,
- neobvyklý nález na snímke srdca,
- zlyhanie pečene, zúženie žlčovodu,
- bolestivé močenie s prítomnosťou krvi v moči,
- zvýšenie objemu tukového tkaniva.

Ak začnete pociťovať akýkoľvek vedľajší účinok ako závažný alebo ak
spozorujete vedľajšie účinky, ktoré nie sú uvedené v tejto písomnej
informácii pre používateľov, povedzte to, prosím, svojmu lekárovi alebo
lekárnikovi.


5. AKO UCHOVÁVAť TACNI

Uchovávajte mimo dosahu a dohľadu detí.
Uchovávajte pri teplote do 30 °C.
Uchovávajte v pôvodnom balení (vo fóliovom vrecúšku) na ochranu pred
vlhkosťou a svetlom.
Nepoužívajte Tacni po dátume exspirácie, ktorý je uvedený na škatuľke a na
blistri po EXP. Po otvorení fóliového vrecúška sa liek musí použiť do 1
roka. Dátum exspirácie sa vzťahuje na posledný deň v mesiaci.
Lieky sa nesmú likvidovať odpadovou vodou alebo domovým odpadom. Nepoužitý
liek vráťte do lekárne. Tieto opatrenia pomôžu chrániť životné
prostredie.


6. ĎALŠIE INFORMÁCIE

Čo Tacni obsahuje
Tacni 0,5 mg:
Liečivo je takrolimus. Každá kapsula obsahuje 0,5 mg takrolimu.
Ďalšie zložky sú:
- Obsah kapsuly: povidón K-30, sodná soľ kroskarmelózy (E468), bezvodá
laktóza, magnéziumstearát.
- Obal kapsuly: oxid titaničitý (E171), žltý oxid železitý (E172),
želatína.

Tacni 1 mg:
Liečivo je takrolimus. Každá kapsula obsahuje 1 mg takrolimu.
Ďalšie zložky sú:
- Obsah kapsuly: povidón K-30, sodná soľ kroskarmelózy (E468), bezvodá
laktóza, magnéziumstearát.
- Obal kapsuly: oxid titaničitý (E171), želatína.

Tacni 5 mg:
Liečivo je takrolimus. Každá kapsula obsahuje 5 mg takrolimu.
Ďalšie zložky sú:
- Obsah kapsuly: povidón K-30, sodná soľ kroskarmelózy (E468), bezvodá
laktóza, magnéziumstearát.
- Obal kapsuly: oxid titaničitý (E171), červený oxid železitý (E172),
želatína.

Ako vyzerá Tacni a obsah balenia

Tacni 0,5 mg
Tvrdé kapsuly s vrchnou a spodnou časťou slonovinovej farby obsahujúce
biely prášok.
Tvrdé kapsuly Tacni 0,5 mg sú balené v blistri obsahujúcom 10 kapsúl, ktorý
je vložený do ochranného fóliového vrecúška spolu s vysúšadlom, ktoré
chráni kapsuly pred vlhkosťou. Vysúšadlo sa nesmie prehltnúť.

Tacni 1 mg
Tvrdé kapsuly s vrchnou a spodnou časťou bielej farby obsahujúce biely
prášok.
Tvrdé kapsuly Tacni 1 mg sú balené v blistri obsahujúcom 10 kapsúl, ktorý
je vložený do ochranného fóliového vrecúška spolu s vysúšadlom, ktoré
chráni kapsuly pred vlhkosťou. Vysúšadlo sa nesmie prehltnúť.

Tacni 5 mg
Tvrdé kapsuly s vrchnou a spodnou časťou červenej farby obsahujúce biely
prášok.
Tvrdé kapsuly Tacni 5 mg sú balené v blistri obsahujúcom 10 kapsúl, ktorý
je vložený do ochranného fóliového vrecúška spolu s vysúšadlom, ktoré
chráni kapsuly pred vlhkosťou. Vysúšadlo sa nesmie prehltnúť.

Tacni sa dodáva v blistroch obsahujúcich 10 kapsúl.

Veľkosť balenia:
20, 30, 50, 50*1, 60, 90 a 100 kapsúl.

Nie všetky veľkosti balenia musia byť uvedené na trh.

Držiteľ rozhodnutia o registrácii
TEVA Pharmaceuticals Slovakia s.r.o.
Bratislava
Slovenská republika

Výrobcovia:
Laboratorios Cinfa, S.A.
Olaz-Chipi, 10-Políg Areta 31620 Huarte-Pamplona, Navarra,
Španielsko

Pharmachemie B.V.
Swensweg 5, 2031 GA Haarlem
Holandsko

Teva Pharma B.V.
Swensweg 5, 2031 GA Haarlem
Holandsko

Liek je schválený v členských štátoch Európskeho hospodárskeho priestoru
(EHP) pod nasledovnými názvami:

UK: Tacni 0.5mg, 1mg, 5mg hard capsules
AT: Tacni, 0.5mg, 1mg , 5mg Hartkapseln
BE: Tacni, 0.5mg, 1mg, 5mg Gélules
BG: Tacni, 0.5mg, 1mg, 5mg ?????? ???????
CY: Tacni, 0.5mg, 1mg, 5mg ??????? ??????
CZ: Tacni 0.5mg, 1mg, 5mg
DE: Tacni, 0.5mg, 1mg, 5mg Hartkapseln
DK: Tacni 0.5mg hĺrd kapsel
EE: Tacni, 0.5mg, 1mg, 5mg kővakapslid
EL: Tacni /PharOS, 0.5mg, 1mg, 5mg ??????? ??????
ES: Tacni, 0.5mg, 1mg, 5mg Cápsulas duras EFG
FI: Tacni, 0.5mg, 1mg, 5mg kapseli, kova
HU: Tacni, 0.5mg, 1mg, 5mg Kemény kapszula
IE: Tacni, 0.5mg, 1mg, 5mg hard capsules
IT: Tacni 0.5mg, 1mg, 5mg Capsule rigide
LT: Tacni, 0.5mg, 1mg, 5mg kietos kapsul?s
LV: Tacni, 0.5mg, 1mg, 5mg Ciet?s kapsulas
LU: Tacni, 0.5mg, 1mg, 5mg Gélules
NL: Tacni 0.5mg, 1mg , 5mg capsules, hard
NO: Tacni, 0.5mg, 1mg, 5mg Kapsler, harde
PL: Tacni
PT: Tacni 0.5mg, 1mg, 5mg Cápsula
RO: Tacni, 0.5mg, 1mg, 5mg Capsule
SE: Tacni, 0.5mg, 1mg, 5mg kapsel, hĺrd
SI: Tacni, 0.5mg, 1mg, 5mg trde kapsule
SK: Tacni 0.5mg, 1mg, 5mg


Táto písomná informácia pre používateľov bola naposledy schválená
v auguste 2010.

Súhrn charakteristických vlastnosti lieku


Príloha č.2 k Rozhodnutiu o registrácii, evid.č. 2108/09116-R, 2108/09117-R
a 2108/09118-R.

SÚHRN CHARAKTERISTICKÝCH VLASTNOSTÍ LIEKU


1. NÁZOV LIEKU

Tacni 0,5 mg
Tacni 1 mg
Tacni 5 mg

Tvrdé kapsuly


2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE

Tacni 0,5 mg: každá tvrdá kapsula obsahuje 0,5 mg takrolimu.
Tacni 1 mg: každá tvrdá kapsula obsahuje 1 mg takrolimu.
Tacni 5 mg: každá tvrdá kapsula obsahuje 5 mg takrolimu.

Pomocná látka:
Tacni 0,5 mg: každá tvrdá kapsula obsahuje 109,1 mg bezvodej laktózy.
Tacni 1 mg: každá tvrdá kapsula obsahuje 108,6 mg bezvodej laktózy.
Tacni 5 mg: každá tvrdá kapsula obsahuje 104,6 mg bezvodej laktózy.

Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.


3. LIEKOVÁ FORMA

Tvrdá kapsula.

Tacni 0,5 mg: tvrdé kapsuly s vrchnou a spodnou časťou slonovinovej farby
obsahujúce biely prášok.
Tacni 1 mg: tvrdé kapsuly s vrchnou a spodnou časťou bielej farby
obsahujúce biely prášok.
Tacni 5 mg: tvrdé kapsuly s vrchnou a spodnou časťou červenej farby
obsahujúce biely prášok.


4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikácie

Profylaxia rejekcie transplantátu u príjemcov štepu pečene, obličiek
alebo srdca.

Liečba rejekcie štepu rezistentného na liečbu inými imunosupresívnymi
liekmi.

4.2 Dávkovanie a spôsob podávania

Pri liečbe s Tacni je potrebné pozorné sledovanie pacienta náležite
kvalifikovaným a vybaveným personálom.

Predpisovať tento liek a uskutočňovať zmeny imunosupresívnej liečby môžu
iba lekári so skúsenosťami s imunosupresívnou liečbou a manažmentom
pacientov po transplantácii.

Náhodná, neúmyselná alebo nekontrolovaná zámena liekovej formy takrolimu
s okamžitým uvoľňovaním za liekovú formu s predĺženým uvoľňovaním je
nebezpečná. Môže viesť k rejekcii štepu alebo k zvýšenému výskytu
vedľajších účinkov, vrátane nedostačujúcej alebo nadmernej imunosupresie,
a to v dôsledku klinicky závažných rozdielov v systémovej expozícii
takrolimom. Pacienti majú pokračovať v užívaní jednej formy takrolimu
s príslušnou dennou dávkovacou schémou; zmeny v liekovej forme alebo
v dávkovaní sa môžu robiť len pod dohľadom špecialistu v oblasti
transplantológie (pozri časti 4.4 a 4.8). Po prechode na ktorúkoľvek
alternatívnu formu sa musí vykonať terapeutické monitorovanie hladín
liečiva a upraviť dávkovanie tak, aby sa zaistilo udržanie rovnakej
systémovej expozície takrolimom.

Všeobecné odporúčania
Odporúčané počiatočné dávky, ktoré sú uvedené ďalej, sú myslené iba ako
usmernenie. Dávkovanie takrolimu má vychádzať predovšetkým z individuálneho
klinického posúdenia rejekcie štepu a znášanlivosti liečby u každého
pacienta podporeného monitorovaním hladín liečiva v krvi (pozrite si
informácie uvedené ďalej pod názvom „Terapeutické monitorovanie hladín
liečiva“). Ak sú klinické príznaky rejekcie zjavné, má sa uvažovať o zmene
imunosupresívneho režimu.
Takrolimus sa môže podávať intravenózne alebo perorálne. Dávkovanie sa
spravidla môže začať perorálne, pričom v prípade potreby sa obsah kapsuly
rozpustí vo vode a podá sa nazogastrickou sondou. Počas počiatočnej
pooperačnej fázy sa takrolimus zvyčajne podáva v kombinácii s inými
imunosupresívami. Dávka Tacni sa môže líšiť v závislosti od zvoleného
imunosupresívneho režimu.

Spôsob podania
Perorálnu dennú dávku sa odporúča podávať rozdelenú na dve čiastkové dávky
(napr. ráno a večer). Kapsuly sa majú užiť ihneď po vybratí z blistra.
Kapsuly sa majú prehltnúť a zapiť tekutinou (najlepšie s vodou).
Kapsuly sa majú spravidla užívať nalačno alebo aspoň 1 hodinu pred, alebo 2
až 3 hodiny po jedle, aby sa dosiahla maximálna absorpcia (pozri časť 5.2).
Pacientov treba upozorniť, aby neprehltli vysúšadlo.

Dĺžka liečby
Na potlačenie rejekcie štepu sa musí udržiavať imunosupresia; preto nie je
možné určiť ohraničenie dĺžky perorálnej liečby.

Odporúčania pre dávkovanie - transplantácia pečene
/Profylaxia rejekcie transplantátu - dospelí/
Perorálna liečba takrolimom sa má začať dávkou 0,10 - 0,20 mg/kg/deň, ktorá
sa podáva rozdelená na dve čiastkové dávky (napr. ráno a večer).
S podávaním sa má začať približne 12 hodín od ukončenia operácie.
Ak sa dávka pre klinický stav pacienta nemôže podať perorálne, má sa začať
intravenózna liečba takrolimom v dávke 0,01 - 0,05 mg/kg/deň formou
kontinuálnej 24-hodinovej infúzie.

/Profylaxia rejekcie transplantátu - deti/
Počiatočná perorálna dávka 0,30 mg/kg/deň sa má podať rozdelená na dve
čiastkové dávky (napr. ráno a večer). Ak klinický stav pacienta neumožňuje
perorálne podanie, má sa podať počiatočná intravenózna dávka takrolimu
0,05 mg/kg/deň formou kontinuálnej 24-hodinovej infúzie.

/Úprava dávkovania počas potransplantačného obdobia u dospelých a detí/
Počas potransplantačného obdobia sa dávky takrolimu zvyčajne znižujú.
V niektorých prípadoch je možné ukončiť súbežnú imunosupresívnu liečbu
a prejsť na podávanie takrolimu v monoterapii. Potransplantačné zlepšenie
stavu pacienta môže pozmeniť farmakokinetiku takrolimu a vyžadovať ďalšie
úpravy dávky.

/Liečba rejekcie štepu - dospelí a deti/
Na zvládnutie rejekčných epizód sa používajú zvýšené dávky takrolimu,
doplnková liečba kortikosteroidmi a krátkodobé nasadenie
mono/polyklonálnych protilátok. Ak sa zaznamenajú príznaky toxicity (napr.
výrazné nežiaduce reakcie - pozri časť 4.8), môže byť potrebné dávku
takrolimu znížiť.
Pri prechode na Tacni sa má liečba začať počiatočnou perorálnou dávkou
odporúčanou na primárnu imunosupresiu.
Informácie o prechode z liečby cyklosporínom na liečbu s Tacni si pozrite
ďalej pod názvom „Úpravy dávky v osobitných skupinách pacientov“.

Odporúčania pre dávkovanie - transplantácia obličiek
/Profylaxia rejekcie transplantátu - dospelí/
Perorálna liečba takrolimom sa má začať dávkou 0,20 - 0,30 mg/kg/deň, ktorá
sa podáva rozdelená na dve čiastkové dávky (napr. ráno a večer).
S podávaním sa má začať do 24 hodín od ukončenia operácie.
Ak sa dávka pre klinický stav pacienta nemôže podať perorálne, má sa začať
intravenózna liečba takrolimom v dávke 0,05 - 0,10 mg/kg/deň formou
kontinuálnej 24-hodinovej infúzie.

/Profylaxia rejekcie transplantátu - deti/
Počiatočná perorálna dávka 0,30 mg/kg/deň sa má podať rozdelená na dve
čiastkové dávky (napr. ráno a večer). Ak klinický stav pacienta neumožňuje
perorálne podanie, má sa podať počiatočná intravenózna dávka takrolimu
0,075 - 0,100 mg/kg/deň formou kontinuálnej 24-hodinovej infúzie.

/Úprava dávkovania počas potransplantačného obdobia u dospelých a detí/
Počas potransplantačného obdobia sa dávky takrolimu zvyčajne znižujú.
V niektorých prípadoch je možné ukončiť súbežnú imunosupresívnu liečbu
a prejsť na duálnu liečbu, ktorej základom je takrolimus. Potransplantačné
zlepšenie stavu pacienta môže pozmeniť farmakokinetiku takrolimu
a vyžadovať ďalšie úpravy dávky.

/Liečba rejekcie štepu - dospelí a deti/
Na zvládnutie rejekčných epizód sa používajú zvýšené dávky takrolimu,
doplnková liečba kortikosteroidmi a krátkodobé nasadenie
mono/polyklonálnych protilátok. Ak sa zaznamenajú príznaky toxicity (napr.
výrazné nežiaduce reakcie - pozri časť 4.8), môže byť potrebné dávku Tacni
znížiť.
Pri prechode na takrolimus sa má liečba začať počiatočnou perorálnou dávkou
odporúčanou na primárnu imunosupresiu.
Informácie o prechode z liečby cyklosporínom na liečbu s Tacni si pozrite
ďalej pod názvom „Úpravy dávky v osobitných skupinách pacientov“.

Odporúčania pre dávkovanie - transplantácia srdca
/Profylaxia rejekcie transplantátu - dospelí/
Takrolimus sa môže použiť s indukciou protilátkou (čo umožňuje oddialenie
začiatku liečby takrolimom) alebo u klinicky stabilizovaných pacientov bez
indukcie protilátkou.
Po indukcii protilátkou sa má perorálna liečba takrolimom začať dávkou
0,075 mg/kg/deň, ktorá sa podáva rozdelená na dve čiastkové dávky (napr.
ráno a večer). S podávaním sa má začať do 5 dní od ukončenia operácie,
akonáhle je klinický stav pacienta stabilizovaný. Ak sa dávka pre klinický
stav pacienta nemôže podať perorálne, má sa začať intravenózna liečba
takrolimom v dávke 0,01 až 0,02 mg/kg/deň formou kontinuálnej 24-hodinovej
infúzie.
Publikovaný bol alternatívny postup, pri ktorom sa perorálny takrolimus
podal do 12 hodín po operácii. Tento prístup bol určený pre pacientov
bez orgánovej dysfunkcie (napr. bez renálnej dysfunkcie). V uvedenom
prípade bola podaná počiatočná perorálna dávka takrolimu 2 až 4 mg na deň
v kombinácii s mykofenolát mofetilom a kortikosteroidmi alebo v kombinácii
so sirolimom a kortikosteroidmi.

/Profylaxia rejekcie transplantátu - deti/
Pri pediatrických transplantáciách srdca sa takrolimus používal s indukciou
protilátkou alebo bez nej. Ak sa u pacientov bez indukcie protilátkou
liečba takrolimom začína intravenózne, odporúčaná počiatočná dávka je 0,03 -
0,05 mg/kg/deň formou kontinuálnej 24-hodinovej infúzie, s cieľom
dosiahnuť koncentráciu takrolimu v plnej krvi 15 - 25 ng/ml. Pacienti majú
prejsť na perorálnu liečbu akonáhle je to klinicky možné. Prvá dávka
perorálnej liečby má byť 0,30 mg/kg/deň a podá sa 8 až 12 hodín
od ukončenia intravenóznej liečby.
Ak sa po indukcii protilátkou liečba s takrolimom začína perorálne,
odporúčaná počiatočná dávka je 0,10 - 0,30 mg/kg/deň, ktorá sa podáva
rozdelená na dve čiastkové dávky (napr. ráno a večer).

/Úprava dávkovania počas potransplantačného obdobia u dospelých a deti/
Počas potransplantačného obdobia sa dávky takrolimu zvyčajne znižujú.
Potransplantačné zlepšenie stavu pacienta môže pozmeniť farmakokinetiku
takrolimu a vyžadovať ďalšie úpravy dávky.

/Liečba rejekcie štepu - dospelí a deti/
Na zvládnutie rejekčných epizód sa používajú zvýšené dávky Tacni, doplnková
liečba kortikosteroidmi a krátkodobé nasadenie mono/polyklonálnych
protilátok. Dospelým pacientom, ktorí prechádzajú na liečbu takrolimom, sa
má počiatočná perorálna dávka 0,15 mg/kg/deň podávať rozdelená na dve
čiastkové dávky (napr. ráno a večer).
Pediatrickým pacientom, ktorí prechádzajú na liečbu takrolimom, sa má
počiatočná perorálna dávka 0,20 - 0,30 mg/kg/deň podávať rozdelená na dve
čiastkové dávky (napr. ráno a večer).
Informácie o prechode z liečby cyklosporínom na liečbu s Tacni si pozrite
ďalej pod názvom „Úpravy dávky v osobitných skupinách pacientov“.

Odporúčania pre dávkovanie - liečba rejekcie štepu, iné aloštepy
Odporúčania pre dávkovanie pri transplantácii pľúc, pankreasu a čreva
vychádzajú z obmedzených údajov z prospektívnych klinických štúdií.
Pacientom po transplantácii pľúc sa takrolimus podal v počiatočnej
perorálnej dávke 0,10 - 0,15 mg/kg/deň, pacientom po transplantácii
pankreasu v počiatočnej perorálnej dávke 0,2 mg/kg/deň a pri transplantácii
čreva v počiatočnej perorálnej dávke 0,3 mg/kg/deň.

Úpravy dávky v osobitných skupinách pacientov
/Porucha funkcie pečene/
U pacientov s ťažkou poruchou funkcie pečene môže byť potrebné zníženie
dávky, aby sa hladiny takrolimu v krvi na konci dávkovacieho intervalu
udržali v odporúčanom cieľovom rozmedzí.

/Porucha funkcie obličiek/
Keďže funkcia obličiek neovplyvňuje farmakokinetiku takrolimu (pozri časť
5.2), nie je potrebná žiadna úprava dávky. Avšak nakoľko má takrolimus
nefrotoxický potenciál, odporúča sa pozorné monitorovanie funkcie obličiek
(vrátane sériových vyšetrení koncentrácie kreatinínu v sére, výpočtu
klírensu kreatinínu a sledovania množstva vytvoreného moču).

Rasa: u pacientov čiernej pleti môžu byť v porovnaní s pacientami bielej
pleti potrebné vyššie dávky takrolimu na dosiahnutie podobných hladín na
konci dávkovacieho intervalu.

Pohlavie: k dispozícii nie sú údaje, ktoré by preukazovali, že u mužov
a žien sú potrebné rozdielne dávky na dosiahnutie podobných hladín na konci
dávkovacieho intervalu.

/Deti a dospievajúci/
U detí a dospievajúcich sú spravidla potrebné 1˝- až 2-násobne vyššie dávky
ako sú dávky pre dospelých na dosiahnutie podobných hladín v krvi.

/Starší pacienti/
V súčasnosti nie sú k dispozícii údaje, ktoré by preukazovali potrebu
úpravy dávky u starších pacientov.

/Prechod z liečby cyklosporínom/
Opatrnosť je potrebná u pacientov, ktorým sa mení liečba založená
na cyklosporíne na liečbu založenú na takrolime (pozri časti 4.4 a 4.5).
Neodporúča sa podávať kombináciu cyklosporínu a takrolimu. Liečba
takrolimom sa má začať po zhodnotení koncentrácií cyklosporínu v krvi
a klinického stavu pacienta. Podanie sa má odložiť pri zvýšených hladinách
cyklosporínu v krvi. Liečba takrolimom sa obvykle začína 12 - 24 hodín od
ukončenia podávania cyklosporínu. Po zmene liečby sa má pokračovať
v sledovaní hladín cyklosporínu v krvi, pretože môže dôjsť k ovplyvneniu
klírensu cyklosporínu.

/Terapeutické monitorovanie hladín liečiva/
Dávkovanie má vychádzať predovšetkým z klinického posúdenia rejekcie štepu
a znášanlivosti liečby u každého jednotlivého pacienta podporeného
monitorovaním hladín takrolimu v plnej krvi na konci dávkovacieho
intervalu.
Na stanovenie koncentrácie takrolimu v plnej krvi je dostupných niekoľko
imunotestov, ktoré slúžia na optimalizáciu dávkovania, vrátane
poloautomatickej mikročasticovej enzýmovej imunoanalýzy (MEIA). Porovnanie
koncentrácií publikovaných v literatúre s individuálnymi hodnotami
v klinickej praxi sa musí zhodnotiť dôkladne a na základe znalosti použitej
hodnotiacej metódy. V súčasnej klinickej praxi sa hladiny v plnej krvi
monitorujú pomocou imunoanalytických metód.
Hladina takrolimu v krvi na konci dávkovacieho intervalu sa má sledovať
počas celého potransplantačného obdobia. Pri perorálnom podávaní sa hladina
takrolimu v krvi na konci dávkovacieho intervalu má stanoviť približne
12 hodín po podaní dávky, tesne pred podaním ďalšej dávky. Frekvencia
monitorovania hladín v krvi má vychádzať z klinických potrieb. Keďže Tacni
je liek s nízkym klírensom, po úprave dávkovacej schémy môže trvať aj
niekoľko dní, kým sa prejavia zmeny v hladinách v krvi. Hladiny liečiva
v krvi na konci dávkovacieho intervalu sa vo včasnom potransplantačnom
období majú sledovať približne dvakrát týždenne a následne v pravidelných
intervaloch počas celej udržiavacej liečby. Hladiny takrolimu v krvi
na konci dávkovacieho intervalu sa majú sledovať aj po úprave dávky,
zmenách imunosupresívneho režimu alebo po súbežnom podaní látok, ktoré môžu
meniť koncentráciu takrolimu v plnej krvi (pozri časť 4.5).

Analýza výsledkov klinických štúdií naznačuje, že väčšinu pacientov je
možné úspešne liečiť, ak sa hladina takrolimu v krvi na konci dávkovacieho
intervalu udržiava na hodnotách pod 20 ng/ml. Pri interpretácii jeho hladín
v plnej krvi je potrebné vziať do úvahy klinický stav pacienta.

V klinickej praxi sa obvykle vo včasnom potransplantačnom období hladiny
takrolimu v krvi na konci dávkovacieho intervalu pohybujú v rozmedzí 5 -
20 ng/ml u príjemcov transplantátu pečene a 10 - 20 ng/ml u pacientov
s transplantovanou obličkou a srdcom. Počas následnej udržiavacej liečby
bývajú koncentrácie v krvi v rozmedzí 5 - 15 ng/ml u príjemcov
transplantátu pečene, obličiek a srdca.

4.3 Kontraindikácie

Precitlivenosť na takrolimus alebo na iné makrolidy.
Precitlivenosť na ktorúkoľvek z pomocných látok (pozri časť 6.1).

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Zaznamenali sa chyby pri medikácii, vrátane náhodnej, neúmyselnej alebo
nekontrolovanej zámeny liekovej formy takrolimu s okamžitým uvoľňovaním
za liekovú formu s predĺženým uvoľňovaním. To viedlo k závažným nežiaducim
udalostiam, vrátane rejekcie štepu, alebo k iným vedľajším účinkom, ktoré
mohli byť dôsledkom nedostačujúcej alebo nadmernej expozície takrolimom.
Pacienti majú pokračovať v užívaní jednej formy takrolimu s príslušnou
dennou dávkovacou schémou; zmeny v liekovej forme alebo v dávkovaní sa môžu
robiť len pod dohľadom špecialistu v oblasti transplantológie (pozri časti
4.4 a 4.8).

Počas počiatočného potransplantačného obdobia sa majú rutinne sledovať
nasledujúce parametre: krvný tlak, EKG, neurologický stav a stav zrakových
funkcií, hladina glukózy v krvi nalačno, elektrolyty (hlavne draslík),
funkčné vyšetrenia pečene a obličiek, hematologické parametre, výsledky
koagulačných testov a vyšetrenia plazmatických bielkovín. Ak sa zistia
klinicky závažné zmeny, musí sa uvažovať o úprave imunosupresívneho režimu.

Ak sa látky s potenciálom pre interakciu (pozri časť 4.5) - najmä silné
inhibítory CYP3A4 (akými sú ketokonazol, vorikonazol, itrakonazol,
telitromycín alebo klaritromycín) alebo induktory CYP3A4 (akými sú rifampín
a rifabutín) - podávajú v kombinácii s takrolimom, treba sledovať hladiny
takrolimu v krvi a upravovať dávku takrolimu tak, aby sa udržala podobná
expozícia takrolimom.

Pri užívaní Tacni je potrebné sa vyhnúť používaniu rastlinných prípravkov
s obsahom ľubovníka bodkovaného (/Hypericum perforatum/) kvôli riziku
interakcií, ktoré vedú k poklesu koncentrácie takrolimu v krvi a k zníženiu
klinického účinku takrolimu (pozri časť 4.5).

Je potrebné vyhnúť sa podávaniu kombinácie cyklosporínu a takrolimu a treba
postupovať obozretne pri podávaní takrolimu pacientom po predchádzajúcej
liečbe cyklosporínom (pozri časti 4.2 a 4.5).

Treba sa vyhnúť vysokému príjmu draslíka alebo diuretík šetriacich draslík
(pozri časť 4.5).

Niektoré kombinácie takrolimu s liečivami, o ktorých je známe, že majú
nefrotoxické alebo neurotoxické účinky, môžu zvyšovať riziko vzniku týchto
účinkov (pozri časť 4.5).

Imunosupresíva môžu ovplyvniť reakciu na očkovanie a očkovanie počas liečby
takrolimom môže byť menej účinné. Treba sa vyhnúť použitiu živých
oslabených očkovacích látok.

Keďže hladina takrolimu v krvi sa môže významne zmeniť počas hnačky,
odporúča sa dodatočné sledovanie koncentrácie takrolimu počas príhod
hnačky.

/Poruchy srdca a srdcovej činnosti/
U pacientov liečených takrolimom sa v zriedkavých prípadoch zaznamenali
prípady hypertrofie komory alebo hypertrofie septa, hlásené ako
kardiomyopatie. Vo väčšine prípadov boli reverzibilné, vyskytli sa hlavne
u detí, a to pri podstatne vyšších koncentráciách takrolimu v krvi na konci
dávkovacieho intervalu ako sú odporúčané maximálne hladiny. Iné faktory,
ktoré preukázateľne zvyšujú riziko vzniku týchto klinických stavov,
zahŕňajú existujúce ochorenie srdca, používanie kortikosteroidov,
hypertenziu, renálnu a hepatálnu dysfunkciu, infekcie, retenciu tekutín
a edémy. Z tohto dôvodu majú byť vysoko rizikoví pacienti, hlavne malé deti
a pacienti liečení silnými imunosupresívami, sledovaní echokardiograficky
alebo pomocou EKG, a to pred transplantáciou a po nej (napr. na začiatku
každé tri mesiace, neskôr v 9- až 12-mesačných intervaloch). Pri vzniku
abnormalít treba uvažovať o znížení dávky takrolimu alebo o prechode na
liečbu iným imunosupresívom. Takrolimus môže predĺžiť QT interval, ale
v súčasnosti chýba dostatok dôkazov o tom, že zapríčiňuje /torsades de/
/pointes/. U pacientov s diagnózou vrodeného syndrómu dlhého QT intervalu
alebo s podozrením na túto diagnózu sa má postupovať obozretne.

/Lymfoproliferatívne ochorenia a malignity/
U pacientov liečených takrolimom bol hlásený vznik lymfoproliferatívnych
ochorení spojených s Epsteinovým-Barrovej vírusom (EBV). Pacienti, ktorí
prechádzajú na liečbu takrolimom, nemôžu dostávať súbežne aj
antilymfocytárnu liečbu. U veľmi malých (< 2 roky) detí s negatívnym
nálezom EBV-VCA (vírusový kapsidový antigén) bolo hlásené zvýšené riziko
vzniku lymfoproliferatívnych ochorení. V tejto skupine pacientov sa preto
ešte pred začiatkom liečby s takrolimom musí zistiť sérologia EBV-VCA.
Počas liečby sa odporúča dôkladné monitorovanie pomocou EBV-PCR. Pozitívne
EBV-PCR môže pretrvávať niekoľko mesiacov a ako také nie je indikátorom
lymfoproliferatívneho ochorenia alebo lymfómu.

Tak ako pri iných silne účinných imunosupresívnych zlúčeninách je riziko
vzniku sekundárnych karcinómov neznáme (pozri časť 4.8).

Tak ako pri iných imunosupresívach treba vzhľadom na potenciálne riziko
vzniku malígnych kožných zmien obmedzovať vystavovanie kože slnečnému a UV
žiareniu nosením ochranného oblečenia a používaním opaľovacích krémov
s vysokým ochranným faktorom.

Pacienti liečení imunosupresívami, vrátane takrolimu, majú zvýšené riziko
vzniku oportúnnych infekcií (bakteriálnych, mykotických, vírusových
a protozoálnych). Patrí k nim nefropatia spojená s BK vírusom a progresívna
multifokálna leukoencefalopatia (PML) spojená s JC vírusom. Tieto infekcie
často súvisia s vysokou celkovou imunosupresívnou záťažou a môžu viesť
k závažným až fatálnym stavom, ktoré má lekár zvážiť v diferenciálnej
diagnóze u imunosuprimovaných pacientov so zhoršujúcou sa funkciou obličiek
alebo s neurologickými symptómami.

U pacientov liečených takrolimom bol hlásený vznik syndrómu reverzibilnej
posteriórnej encefalopatie (PRES). Ak sa u pacientov, ktorí užívajú
takrolimus, vyskytnú niektoré z príznakov PRES, ako napríklad bolesť hlavy,
zmenené mentálne funkcie, záchvaty kŕčov a poruchy videnia, má sa vykonať
zobrazovacie vyšetrenie mozgu (napr. MRI). V prípade stanovenia diagnózy
PRES sa odporúča adekvátna kontrola krvného tlaku a záchvatov kŕčov
a okamžité ukončenie liečby systémovým takrolimom. Väčšina pacientov sa
po prijatí náležitých opatrení úplne uzdraví.

Osobitné skupiny pacientov
K dispozícii sú obmedzené skúsenosti u pacientov inej než bielej pleti
a u pacientov so zvýšeným imunologickým rizikom (napr. retransplantácia,
preukázaná prítomnosť panelovo reaktívnych protilátok, PRA).

U pacientov s ťažkou poruchou funkcie pečene môže byť potrebné zníženie
dávky (pozri časť 4.2).

Tacni obsahuje laktózu. Pacienti so zriedkavými dedičnými problémami
galaktózovej intolerancie, lapónskym deficitom laktázy alebo glukózo-
galaktózovou malabsorbciou nesmú užívať tento liek.

4.5 Liekové a iné interakcie

Systémovo dostupný takrolimus sa metabolizuje pečeňovým CYP3A4. Takisto sa
preukázal aj gastrointestinálny metabolizmus sprostredkovaný CYP3A4
v črevnej stene. Súbežné užívanie látok, o ktorých je známe, že inhibujú
alebo indukujú CYP3A4, môže ovplyvniť metabolizmus takrolimu a tak znížiť
alebo zvýšiť hladiny takrolimu v krvi. Pri súbežnom používaní látok, ktoré
by mohli meniť metabolizmus CYP3A4 alebo inak ovplyvňovať hladiny takrolimu
v krvi, sa preto odporúča sledovať hladiny takrolimu v krvi a upravovať
dávku takrolimu tak, aby sa udržala podobná expozícia takrolimom (pozri
časti 4.2 a 4.4).

/Inhibítory CYP3A4, ktoré môžu zvyšovať hladiny takrolimu v krvi/
Pri nasledujúcich látkach bolo klinicky dokázané, že zvyšujú hladiny
takrolimu v krvi: Silné interakcie boli pozorované pri antimykotikách ako
ketokonazol, flukonazol, itrakonazol a vorikonazol, pri makrolidovom
antibiotiku erytromycíne alebo pri inhibítoroch HIV proteázy (napr.
ritonavir). Pri súbežnom užívaní týchto látok môže byť potrebné zníženie
dávky takrolimu takmer u všetkých pacientov. Farmakokinetické štúdie
preukázali, že zvýšenie hladín takrolimu v krvi je predovšetkým následok
zvýšenia perorálnej biologickej dostupnosti takrolimu inhibíciou
gastrointestinálneho metabolizmu. Vplyv na hepatálny klírens je menej
výrazný.

Slabšie interakcie boli pozorované pri klotrimazole, klaritromycíne,
josamycíne, nifedipíne, nikardipíne, diltiazeme, verapamile, danazole,
etinylestradiole, omeprazole a nefazodone.

V podmienkach /in vitro/ sa ako potenciálne inhibítory metabolizmu takrolimu
ukazujú nasledujúce látky: bromokriptín, kortizón, dapsón, ergotamín,
gestodén, lidokaín, mefenytoín, mikonazol, midazolam, nilvadipín,
noretisterón, chinidín, tamoxifen, troleandomycín.

Zistilo sa, že grapefruitová šťava zvyšuje hladinu takrolimu v krvi,
a preto sa jej treba vyhnúť. Lanzoprazol a cyklosporín môžu potenciálne
inhibovať metabolizmus takrolimu sprostredkovaný CYP3A4 a tak zvyšovať
koncentrácie takrolimu v plnej krvi.

/Iné interakcie, ktoré môžu viesť k zvýšeniu hladín takrolimu v krvi/
Takrolimus sa v rozsiahlej miere viaže na plazmatické bielkoviny. Musia sa
zvážiť možné interakcie s ďalšími liečivami, o ktorých je známe, že majú
vysokú afinitu k plazmatickým bielkovinám (napr. nesteroidné protizápalové
lieky (NSAID), perorálne antikoagulanciá alebo perorálne antidiabetiká).
Ďalšie potenciálne interakcie, pri ktorých môže dochádzať k zvýšeniu
systémovej expozície takrolimom, zahŕňajú prokinetiká (ako metoklopramid
a cisaprid), cimetidín a hydroxid horečnatohlinitý.

/Induktory CYP3A4, ktoré môžu znižovať hladiny takrolimu v krvi/
Pri nasledujúcich látkach bolo klinicky dokázané, že znižujú hladiny
takrolimu v krvi:
Silné interakcie boli pozorované pri rifampicíne, fenytoíne alebo pri
ľubovníku bodkovanom (/Hypericum perforatum/), čo môže vyžadovať zvýšenie
dávky takrolimu takmer u všetkých pacientov. Klinicky významné interakcie
boli pozorované aj pri fenobarbitale. Udržiavacie dávky kortikosteroidov
preukázateľne znižujú hladiny takrolimu v krvi.

Vysoké dávky prednizolónu alebo metylprednizolónu podávané pri liečbe
akútnej rejekcie majú potenciál zvýšiť alebo znížiť hladiny takrolimu v
krvi.
Karbamazepín, metamizol a izoniazid majú potenciál znížiť koncentrácie
takrolimu.

/Účinok takrolimu na metabolizmus iných liekov/
Takrolimus je známy inhibítor CYP3A4, a preto súbežné užívanie takrolimu
s liekmi, o ktorých je známe, že sú metabolizované prostredníctvom CYP3A4
môže ovplyvniť metabolizmus týchto liekov.
Polčas cyklosporínu sa predlžuje, ak je súbežne podávaný takrolimus. Navyše
sa môžu objaviť synergické/aditívne nefrotoxické účinky. Z týchto dôvodov
sa neodporúča podávať kombináciu cyklosporínu a takrolimu a treba
postupovať obozretne pri podávaní takrolimu pacientom po predchádzajúcej
liečbe cyklosporínom (pozri časti 4.2 a 4.4).
Takrolimus preukázateľne zvyšuje hladinu fenytoínu v krvi.
Nakoľko takrolimus môže znížiť klírens kontraceptív na báze steroidov,
a tým spôsobiť zvýšenie expozície hormónom, pri rozhodovaní sa o užívaní
kontraceptív je potrebná zvýšená pozornosť.
K dispozícii sú len obmedzené vedomosti o interakcii medzi takrolimom
a statínmi. Údaje, ktoré sú k dispozícii, ukazujú, že farmakokinetika
statínov sa pri súbežnom podaní takrolimu väčšinou nemení.
Údaje získané na zvierách preukázali, že takrolimus má potenciál znížiť
klírens a zvýšiť polčas pentobarbitalu a fenazónu.

/Iné interakcie, ktoré viedli ku klinicky škodlivým účinkom/
Súbežné použitie takrolimu s liekmi, o ktorých je známe, že majú
nefrotoxické alebo neurotoxické účinky, môže tieto účinky zosilniť (napr.
aminoglykozidy, inhibítory gyrázy, vankomycín, sulfametoxazol+trimetoprim,
NSAID, ganciklovir a aciklovir).

Zvýšená nefrotoxicita bolo pozorovaná po podaní amfotericínu B a ibuprofenu
v kombinácii s takrolimom.

Keďže liečba takrolimom môže byť spojená s hyperkaliémiou alebo môže zvýšiť
už existujúcu hyperkaliémiu, treba sa vyhnúť vysokému príjmu draslíka alebo
diuretík šetriacich draslík (napr. amilorid, triamterén alebo
spironolaktón) (pozri časť 4.4).

Imunosupresíva môžu ovplyvniť reakciu na očkovanie a očkovanie počas liečby
takrolimom môže byť menej účinné. Treba sa vyhnúť použitiu živých
oslabených očkovacích látok (pozri časť 4.4).

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

Údaje získané na ľuďoch preukázali, že takrolimus prechádza placentou.
Obmedzené údaje získané od príjemcov orgánových transplantátov nepreukazujú
zvýšené riziko nežiaducich účinkov na priebeh a výsledok gravidity pri
liečbe takrolimom v porovnaní s inými imunosupresívnymi liekmi.
V súčasnosti nie sú k dispozícii žiadne ďalšie významné epidemiologické
údaje. O liečbe takrolimom sa u gravidných žien môže uvažovať, keď
neexistuje žiadna bezpečnejšia alternatíva a keď očakávaný prínos liečby
opodstatňuje možné riziko pre plod. Ak bol plod vystavený pôsobeniu liečiva
/in utero/, odporúča sa sledovanie novorodenca kvôli možným nežiaducim
účinkom takrolimu (najmä kvôli účinkom na obličky). Existuje riziko
predčasného pôrodu (< 37. týždeň) (vyskytol sa pri 66 zo 123 pôrodov, t.j.
53,7 %; avšak údaje preukázali, že väčšina novorodencov mala vzhľadom na
svoj gestačný vek normálnu pôrodnú hmotnosť), ako aj riziko hyperkaliémie
u novorodencov (vyskytla sa u 8 zo 111 novorodencov, t.j. 7,2 %), hoci táto
sa uvedie do normálu spontánne.
U potkanov a králikov vyvolal takrolimus embryofetálnu toxicitu
pri dávkach, ktoré mali toxické účinky na matku (pozri časť 5.3).

/Laktácia/
Údaje získané na ľuďoch preukázali, že takrolimus sa vylučuje do materského
mlieka. Keďže nemožno vylúčiť škodlivé účinky na novorodenca, ženy počas
liečby s Tacni nemajú dojčiť.

/Fertilita/
U potkanov bol pozorovaný negatívny účinok takrolimu na fertilitu samcov
vo forme zníženého počtu spermií a zníženej pohyblivosti spermií (pozri
časť 5.3).

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Takrolimus môže spôsobiť poruchy videnia a neurologické poruchy. Uvedený
vplyv môže byť zosilnený, ak sa Tacni užíva v kombinácii s alkoholom.
Neuskutočnili sa žiadne štúdie o účinkoch takrolimu na schopnosť viesť
vozidlá a obsluhovať stroje.

4.8 Nežiaduce účinky

Profil nežiaducich reakcií na liek v súvislosti s imunosupresívami je často
ťažké stanoviť kvôli základnému ochoreniu a súbežnému používaniu viacerých
liekov.

Mnohé nežiaduce reakcie na liek uvedené ďalej sú reverzibilné a/alebo
odpovedajú na zníženie dávky. Frekvencia výskytu nežiaducich reakcií je
definované nasledovne: veľmi časté (? 1/10); časté (? 1/100, < 1/10); menej
časté (? 1/1 000, < 1/100); zriedkavé (? 1/10 000, < 1/1 000); veľmi
zriedkavé (< 1/10 000); neznáme (z dostupných údajov). V rámci jednotlivých
skupín frekvencií sú nežiaduce účinky usporiadané v poradí klesajúcej
závažnosti.

Poruchy srdca a srdcovej činnosti
časté: ischémia koronárnej artérie, tachykardia
menej časté: ventrikulárna arytmia a zastavenie srdca, zlyhanie srdca,
kardiomyopatie, ventrikulárna hypertrofia, supraventrikulárna
arytmia, palpitácie, abnormálne nálezy na EKG, abnormálny nález
pri vyšetrení srdcového rytmu a tepu
zriedkavé: perikardiálny výpotok
veľmi zriedkavé: abnormálny nález na echokardiograme

Poruchy krvi a lymfatického systému
časté: anémia, leukopénia, trombocytopénia, leukocytóza, abnormálne
výsledky testov červených krviniek
menej časté: koagulopatia, abnormálne výsledky koagulácie a krvácania,
pancytopénia, neutropénia
zriedkavé: trombotická trombocytopenická purpura, hypoprotrombinémia

Poruchy nervového systému
veľmi časté: bolesť hlavy, tremor
časté: záchvaty kŕčov, poruchy vedomia, parestézia a dyzestézia,
periferálna neuropatia, závraty, poruchy písania, poruchy
nervového systému
menej časté: kóma, hemorágia centrálneho nervového systému
a cerebrovaskulárne príhody, paralýza a paréza, encefalopatia,
problémy s hovorením a vyjadrovaním sa, amnézia
zriedkavé: hypertónia
veľmi zriedkavé: myasténia

Poruchy oka
časté: rozmazané videnie, fotofóbia, poruchy oka
menej časté: katarakta
veľmi zriedkavé: slepota

Poruchy ucha a labyrintu
časté: tinitus
menej časté: hypoakúzia
zriedkavé: neurosenzorická hluchota
veľmi zriedkavé: zhoršenie sluchu

Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína
časté: dyspnoe, poruchy pľúcneho parenchýmu, pleurálny výpotok,
faryngitída, kašeľ, kongescia a zápal nosovej sliznice
menej časté: zlyhanie dýchania, poruchy dýchacej sústavy, astma
zriedkavé: syndróm akútnej respiračnej tiesne

Poruchy gastrointestinálneho traktu
veľmi časté: hnačka, nauzea
časté: zápaly gastrointestinálneho traktu, vredy a perforácie v
gastrointestinálnom trakte, krvácanie do gastrointestinálneho
traktu, stomatitída a ulcerácia, ascites, vracanie, bolesť
v oblasti gastrointestinálneho traktu a bolesť brucha,
dyspeptické prejavy a príznaky, zápcha, plynatosť, nadúvanie
a distenzia brucha, riedka stolica, gastrointestinálne prejavy
a príznaky
menej časté: paralytický ileus, peritonitída, akútna a chronická
pankreatitída, zvýšená hladina amylázy v krvi, gastroezofágová
refluxová choroba, spomalené vyprázdňovanie žalúdka
zriedkavé: subileus, pankreatické pseudocysty

Poruchy obličiek a močových ciest
veľmi časté: porucha funkcie obličiek
časté: zlyhanie obličiek, akútne zlyhanie obličiek, oligúria, nekróza
tubulov obličiek, toxická nefropatia, abnormality moču,
príznaky ochorenia močového mechúra a močovej rúry
menej časté: anúria, hemolyticko-uremický syndróm
veľmi zriedkavé: nefropatia, hemoragická cystitída

Poruchy kože a podkožného tkaniva
časté: pruritus, vyrážka, alopécia, akné, zvýšené potenie
menej časté: dermatitída, fotosenzitivita
zriedkavé: toxická epidermálna nekrolýza (Lyellov syndróm)
veľmi zriedkavé: Stevensov-Johnsonov syndróm

Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva
časté: artralgia, svalové kŕče, bolesť končatiny, bolesť chrbta
menej časté: poruchy kĺbov

Poruchy endokrinného systému
zriedkavé: hirsutizmus

Poruchy metabolizmu a výživy
veľmi časté: hyperglykemické stavy, diabetes mellitus, hyperkaliémia
časté: hypomagneziémia, hypofosfatémia, hypokaliémia, hypokalciémia,
hyponatriémia, retencia tekutín, hyperurikémia, znížená chuť
do jedla, anorexia, metabolická acidóza, hyperlipidémia,
hypercholesterolémia, hypertriglyceridémia, iné abnormality
elektrolytov
menej časté: dehydratácia, hypoproteinémia, hyperfosfatémia, hypoglykémia

Infekcie a nákazy
Ako je známe pri iných imunosupresívnych zlúčeninách, pacienti liečení
takrolimom sú často vystavení zvýšenému riziku infekcií (vírusových,
bakteriálnych, mykotických, protozoálnych). Priebeh už existujúcich
infekcií sa môže zhoršiť. Môžu sa vyskytnúť generalizované ako aj lokálne
infekcie. U pacientov liečených imunosupresívami, vrátane takrolimu, boli
hlásené prípady nefropatie spojenej s BK vírusom ako aj prípady
progresívnej multifokálnej leukoencefalopatie (PML) spojenej s JC vírusom.

Úrazy, otravy a komplikácie liečebného postupu
časté: primárna dysfunkcia transplantačného štepu
Zaznamenali sa chyby pri medikácii, vrátane náhodnej, neúmyselnej alebo
nekontrolovanej zámeny liekovej formy takrolimu s okamžitým uvoľňovaním
za liekovú formu s predĺženým uvoľňovaním. Hlásených bolo niekoľko prípadov
rejekcie transplantátu súvisiacich s touto zámenou (z dostupných údajov nie
je možné stanoviť frekvenciu ich výskytu).

Benígne a malígne nádory, vrátane nešpecifikovaných novotvarov
Pacienti, ktorým je podávaná imunosupresívna liečba, sú vystavení zvýšenému
riziku vzniku malignít. V súvislosti s liečbou takrolimom boli hlásené
benígne ako aj malígne nádory, vrátane lymfoproliferatívnych ochorení
spojených s EBV a kožných malígnít.

Poruchy ciev
veľmi časté: hypertenzia
časté: krvácanie, tromboembolické a ischemické príhody, periférne cievne
poruchy, hypotenzné cievne poruchy
menej časté: infarkt myokardu, hlboká žilová trombóza končatín, šok

Celkové poruchy a reakcie v mieste podania
časté: astenické stavy, horúčkovité stavy, edém, bolesť a pocit
nepohodlia, zvýšená hladina alkalickej fosfatázy krvi, zvýšenie
telesnej hmotnosti, narušené vnímanie telesnej teploty
menej časté: viacorgánové zlyhanie, ochorenie podobné chrípke, teplotná
neznášanlivosť, pocit tlaku na hrudníku, nervozita, cítiť sa
nesvoj, zvýšená hladina laktátdehydrogenázy v krvi, zníženie
telesnej hmotnosti
zriedkavé: smäd, pády, vredy, pocit zovretia hrudníka, znížená
pohyblivosť
veľmi zriedkavé: zvýšenie objemu tukového tkaniva

Poruchy imunitného systému
U pacientov, ktorým bol podávaný takrolimus, boli pozorované alergické
a anafylaktoidné reakcie (pozri časť 4.4).

Poruchy pečene a žlčových ciest
časté: abnormality pečeňových enzýmov a pečeňových funkcií, cholestáza
a žltačka, poškodenie pečeňových buniek a hepatitída,
cholangitída
zriedkavé: trombóza hepatálnej artérie, venookluzívne ochorenie pečene
veľmi zriedkavé: zlyhanie pečene, stenóza žlčovodu

Poruchy reprodukčného systému a prsníkov
veľmi zriedkavé: dysmenorea a uterinné krvácanie

Psychické poruchy
veľmi časté: nespavosť
časté: príznaky úzkosti, zmätenosť a dezorientácia, depresia, depresívna
nálada, poruchy a výkyvy nálady, nočné mory, halucinácie,
duševné poruchy
menej časté: psychotické poruchy

4.9 Predávkovanie

Skúsenosti s predávkovaním sú obmedzené. Hlásených bolo niekoľko prípadov
náhodného predávkovania s nasledujúcimi príznakmi: tremor, bolesť hlavy,
nauzea a vracanie, infekcie, urtikária, letargia, zvýšená hladina dusíka
močoviny v krvi, zvýšená hladina kreatinínu v sére a zvýšená hladina
alanínaminotransferázy.
Špecifické antidotum proti Tacni nie je dostupné. Ak dôjde k predávkovaniu,
treba vykonať všeobecné podporné opatrenia a začať symptomatickú liečbu.
Na základe vysokej molekulovej hmotnosti, slabej rozpustnosti vo vode
a rozsiahlej väzby na erytrocyty a na plazmatické bielkoviny sa
predpokladá, že takrolimus nebude dialyzovateľný. U jednotlivých pacientov
s veľmi vysokou plazmatickou hladinou takrolimu bola pri znížení toxických
koncentrácií účinná hemofiltrácia alebo hemodiafiltrácia. Pri perorálnej
intoxikácii môže byť prospešný výplach žalúdka a/alebo použitie adsorbentov
(ako je aktívne uhlie), ak sa použijú krátko po užití.


5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Inhibítor kalcineurínu, ATC kód: L04AD02

/Mechanizmus účinku/
Na molekulovej úrovni účinky takrolimu zrejme sprostredkuje väzba
na cytosólový proteín (FKBP12), ktorý je zodpovedný za vnútrobunkovú
akumuláciu zlúčeniny. Komplex FKBP12-takrolimus sa špecificky
a kompetitívne viaže na kalcineurín a inhibuje ho, čo vedie k inhibícii
signálu od vápnika závislých transdukčných signálnych dráh T-buniek, čím sa
zabráni transkripcii určitej skupiny génov pre cytokíny.
Takrolimus je vysoko účinné imunosupresívum a jeho aktivita sa dokázala /in/
/vitro/ a /in vivo/ experimentmi.
Takrolimus inhibuje predovšetkým tvorbu cytotoxických lymfocytov, ktoré sú
hlavne zodpovedné za rejekciu štepu. Takrolimus potláča aktiváciu T-buniek
a proliferáciu B-buniek závislú od T-pomocných buniek, ako aj tvorbu
lymfokínov (ako sú interleukíny-2, -3 a ?-interferón) a expresiu receptora
pre interleukín-2.

/Klinická účinnosť a bezpečnosť takrolimu vo forme kapsúl podávaných dvakrát/
/denne pri primárnej orgánovej transplantácii/
V prospektívnych publikovaných štúdiách sa takrolimus skúmal ako primárne
imunosupresívum približne u 175 pacientov po transplantácii pľúc,
u 475 pacientov po transplantácii pankreasu a u 630 pacientov
po transplantácii čreva. Bezpečnostný profil takrolimu v týchto
publikovaných štúdiách sa celkovo javil podobný tomu, ktorý bol hlásený v
rozsiahlych štúdiách, v ktorých sa takrolimus použil ako primárny liek
pri transplantácii pečene, obličiek a srdca. Výsledky účinnosti
z najrozsiahlejších štúdií sú pri každej indikácii zhrnuté ďalej.

/Transplantácia pľúc/
Predbežná analýza nedávnej multicentrickej štúdie sa zaoberala
110 pacientami, ktorí boli randomizovaní 1:1 buď na takrolimus, alebo na
cyklosporín. Takrolimus sa začal podávať vo forme kontinuálnej
intravenóznej infúzie v dávke 0,01 až 0,03 mg/kg/deň a perorálne sa
takrolimus podával v dávke 0,05 až 0,3 mg/kg/deň. V prvom roku
po transplantácii sa zaznamenal nižší výskyt akútnych rejekčných epizód
u pacientov liečených takrolimom oproti pacientom liečeným cyklosporínom
(11,5 % oproti 22,6 %) a nižší výskyt chronickej rejekcie, syndrómu
bronchiolitis obliterans (2,86 % oproti 8,57 %). Po jednom roku prežívalo
80,8 % pacientov v skupine s takrolimom a 83 % pacientov v skupine
s cyklosporínom.
Iná randomizovaná štúdia zahŕňala 66 pacientov liečených takrolimom oproti
67 pacientom liečeným cyklosporínom. Takrolimus sa začal podávať vo forme
kontinuálnej intravenóznej infúzie v dávke 0,025 mg/kg/deň a perorálne sa
takrolimus podával v dávke 0,15 mg/kg/deň s následným nastavením dávky
na cieľovú hladinu na konci dávkovacieho intervalu v rozmedzí
10 až 20 ng/ml. Po jednom roku prežívalo 83 % pacientov v skupine s
takrolimom a 71 % pacientov v skupine s cyklosporínom, po dvoch rokoch to
bolo 76 % oproti 66 %. Akútnych rejekčných epizód na 100 pacientodní bolo
numericky menej v skupine s takrolimom (0,85 epizódy) ako v skupine s
cyklosporínom (1,09 epizódy). Obliteratívna bronchiolitída vznikla
u 21,7 % pacientov v skupine s takrolimom v porovnaní s 38,0 % pacientov
v skupine s cyklosporínom (p = 0,025). Významne väčší počet pacientov
liečených cyklosporínom (n = 13) vyžadoval prechod na takrolimus v
porovnaní s počtom pacientov liečených takrolimom, ktorí prešli na
na cyklosporín (n = 2) (p = 0,02) (Keenan et al., Ann Thoracic Surg
1995;60:580).
V ďalšej štúdii bolo v dvoch centrách randomizovaných 26 pacientov do
skupiny s takrolimom oproti 24 pacientom v skupine s cyklosporínom.
Takrolimus sa začal podávať vo forme kontinuálnej intravenóznej infúzie
v dávke 0,05 mg/kg/deň a perorálne sa takrolimus podával v dávke
0,1 až 0,3 mg/kg/deň s následným nastavením dávky na cieľovú hladinu
na konci dávkovacieho intervalu v rozmedzí 12 až 15 ng/ml. Po jednom roku
prežívalo 73,1 % pacientov v skupine s takrolimom oproti 79,2 % pacientov
v skupine s cyklosporínom. V skupine s takrolimom bolo bez akútnej rejekcie
po 6 mesiacoch (57,7 % oproti 45,8 %) a po jednom roku po transplantácii
pľúc (50 % oproti 33,3 %) viacej pacientov.
Tieto tri štúdie preukázali podobnú mieru prežívania. Výskyt akútnej
rejekcie bol numericky nižší pri takrolime vo všetkých troch štúdiách
a v jednej z nich zaznamenali v súvislosti s takrolimom významne nižší
výskyt syndrómu bronchiolitis obliterans.

/Transplantácia pankreasu/
Multicentrická štúdia zahŕňala 205 pacientov, ktorí podstúpili súčasnú
transplantáciu pankreasu a obličky, ktorí boli randomizovaní na takrolimus
(n = 103), alebo na cyklosporín (n = 102). Počiatočná perorálna dávka
takrolimu podľa protokolu bola 0,2 mg/kg/deň s následným nastavením dávky
na cieľovú hladinu na konci dávkovacieho intervalu v rozmedzí 8 až 15 ng/ml
dosiahnutú do 5. dňa a v rozmedzí 5 až 10 ng/ml dosiahnutú po 6. mesiaci.
Prežívanie pankreasu po 1 roku od transplantácie bolo významne vyššie
pri takrolime: 91,3 % oproti 74,5 % pri cyklosporíne (p < 0,0005), kým
prežívanie obličkového štepu bolo v obidvoch skupinách podobné. Celkovo
34 pacientov prešlo z liečby cyklosporínom na takrolimus, kým len 6
pacientov liečených takrolimom vyžadovalo prechod na alternatívnu liečbu.

/Transplantácia čreva/
Publikované klinické skúsenosti získané v jednom centre, ktoré sa týkali
používania takrolimu na primárnu liečbu po transplantácii čreva, ukázali,
že zo 155 pacientov (65 pacientov malo transplantované iba črevo, 75 pečeň
a črevo a 25 viaceré viscerálne orgány), ktorí boli liečení takrolimom
a prednizónom, prežívalo 75 % po 1 roku, 54 % po 5 rokoch a 42 % po 10
rokoch. V prvých rokoch po transplantácii bola počiatočná perorálna dávka
takrolimu 0,3 mg/kg/deň. Výsledky sa kontinuálne zlepšovali s narastajúcimi
skúsenosťami získanými v priebehu 11 rokov.
Predpokladá sa, že množstvo inovácií, napr. techniky na skorú detekciu
infekcií vyvolaných Epsteinovým-Barrovej vírusom (EBV) a cytomegalovírusom
(CMV), posilnenie kostnej drene, doplnkové používanie daklizumabu
(antagonista interleukinu-2), nižšie počiatočné dávky takrolimu s cieľovými
hladinami na konci dávkovacieho intervalu v rozmedzí 10 až 15 ng/ml
a najnovšie aj ožarovanie štepu, prispieva v priebehu času k zlepšeniu
výsledkov pri tejto indikácii.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

/Absorpcia/
U ľudí sa preukázala schopnosť takrolimu absorbovať sa v celom
gastrointestinálnom trakte. Po perorálnom podaní takrolimu vo forme kapsúl
sa maximálna koncentrácia (Cmax) takrolimu v krvi dosiahne približne za 1 -
3 hodiny. U niektorých pacientov zrejme dochádza ku kontinuálnej absorpcii
takrolimu počas predĺženého obdobia, čo má za následok relatívne plochý
absorpčný profil. Priemerná perorálna biologická dostupnosť takrolimu je
v rozmedzí 20 % - 25 %.

Po perorálnom podaní (0,30 mg/kg/deň) pacientom s transplantovanou pečeňou
sa u väčšiny pacientov dosiahne rovnovážna koncentrácia takrolimu do 3 dní.
U zdravých jedincov sa preukázala bioekvivalencia 0,5 mg, 1 mg a 5 mg
tvrdých kapsúl takrolimu, keď sa podávali v ekvivalentnej dávke.
Rýchlosť a rozsah absorpcie takrolimu je najväčšia nalačno. Prítomnosť
jedla znižuje rýchlosť aj rozsah absorpcie takrolimu, pričom tento účinok
je najvýraznejší po požití jedla s vysokým obsahom tuku. Účinok jedla
s vysokým obsahom sacharidov je menej výrazný.
U stabilizovaných pacientov s transplantovanou pečeňou bola perorálna
biologická dostupnosť takrolimu znížená, keď sa podával po jedle
so stredným obsahom tuku (34 % kalórii). Evidentný bol pokles AUC (27 %) a
Cmax (50 %) a predĺženie tmax (173 %) v plnej krvi.
V štúdii so stabilizovanými pacientami s transplantovanou obličkou, ktorým
bol takrolimus podaný bezprostredne po skonzumovaní štandardných
kontinentálnych raňajok, bol účinok na perorálnu biologickú dostupnosť
menej výrazný. Evidentný bol pokles AUC (2 až 12 %) a Cmax (15 až 38 %)
a predĺženie tmax (38 % až 80 %) v plnej krvi.
Vylučovanie žlče neovplyvňuje absorpciu takrolimu.
Medzi hodnotou AUC a rovnovážnymi hladinami liečiva v plnej krvi na konci
dávkovacieho intervalu je výrazná korelácia. Monitorovanie hladín liečiva
v plnej krvi na konci dávkovacieho intervalu preto poskytuje dobrý odhad
systémovej expozície.

/Distribúcia a eliminácia/
U ľudí sa distribúcia takrolimu po intravenóznej infúzii môže hodnotiť ako
dvojfázová. V systémovej cirkulácii sa takrolimus viaže silne na erytrocyty
v distribučnom pomere plná krv/plazmatická koncentrácia približne 20:1.
V plazme sa takrolimus značne (z > 98,8 %) viaže na plazmatické bielkoviny,
hlavne na sérový albumín a ?-1-kyslý glykoproteín.
Takrolimus sa v rozsiahlej miere distribuuje v tele. Rovnovážny distribučný
objem založený na plazmatických koncentráciách je približne 1 300 l (zdraví
jedinci). Zodpovedajúce údaje založené na plnej krvi sú v priemere 47,6 l.

/Metabolizmus a biotransformácia/
Takrolimus sa intenzívne metabolizuje v pečeni, a to hlavne prostredníctvom
cytochrómu P450-3A4. Takrolimus sa v značnej miere metabolizuje aj v stene
čreva. Je identifikovaných viacero metabolitov. Len u jedeného z nich sa
preukázala /in vitro/ imunosupresívna aktivita podobná takrolimu. Ďalšie
metabolity majú len slabú alebo nulovú imunosupresívnu aktivitu. Len jeden
z inaktívnych metabolitov je v nízkych koncentráciách prítomný v krvnom
obehu. Vzhľadom na to sa metabolity nepodieľajú na farmakologickej aktivite
takrolimu.

/Vylučovanie/
Takrolimus je látka s nízkym klírensom. U zdravých jedincov bol priemerný
celkový telový klírens (TBC) odhadnutý z koncentrácií v plnej krvi
2,25 l/h. U dospelých pacientov po transplantácii pečene sa zistila hodnota
klírensu 4,1 l/h, po transplantácii obličky 6,7 l/h a po transplantácii
srdca 3,9 l/h. Pediatrickí príjemcovia transplantátu pečene majú približne
dvojnásobne vyššiu hodnotu TBC než dospelí pacienti s transplantovanou
pečeňou. Nízka hladina hematokritu a nízka hladina bielkovín, ktorých
dôsledkom je zvýšenie neviazanej frakcie takrolimu alebo kortikosteroidmi
vyvolané zvýšenie metabolizmu, sa považujú za faktory zodpovedné za vyššiu
rýchlosť klírensu pozorovanú po transplantácii.
Polčas takrolimu je dlhý a premenlivý. U zdravých jedincov je priemerný
polčas v plnej krvi približne 43 hodín. Hodnota polčasu bola v priemere
11,7 hodiny u dospelých a 12,4 hodiny u pediatrických pacientov
s transplantovanou pečeňou v porovnaní s 15,6 hodiny u dospelých príjemcov
transplantátu obličky. Zvýšená rýchlosť klírensu prispieva ku kratšiemu
polčasu pozorovanému u príjemcov transplantátu.
Po intravenóznom a perorálnom podaní 14C-značeného takrolimu sa väčšina
rádioaktivity vylúčila stolicou. Približne 2 % rádioaktivity sa vylúčili
močom. Menej ako 1 % takrolimu v nezmenenej forme sa detegovalo v moči
a stolici, čo naznačuje, že takrolimus sa pred vylučovaním takmer úplne
metabolizuje: žlč je hlavnou cestou vylučovania.

3. Predklinické údaje o bezpečnosti

V štúdiách toxicity vykonaných na potkanoch a paviánoch boli obličky
a pankreas primárne postihnuté orgány. U potkanov mal takrolimus toxické
účinky na nervový systém a oči. U králikov boli po intravenóznom podaní
takrolimu pozorované reverzibilné kardiotoxické účinky. Embryofetálna
toxicita bola pozorovaná u potkanov a králikov a obmedzovala sa na dávky,
ktoré vyvolávali závažnú toxicitu u zvieracích matiek. U potkanov boli
pri toxických dávkach narušené reprodukčné funkcie samíc, vrátane pôrodu,
a u mláďat sa zistila nižšia pôrodná hmotnosť, nižšia životaschopnosť
a spomalený rast.
U potkanov bol pozorovaný negatívny účinok takrolimu na fertilitu samcov
vo forme zníženého počtu spermií a zníženej pohyblivosti spermií.


6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

/Obsah kapsuly:/
Povidón K-30
Sodná soľ kroskarmelózy (E468)
Bezvodá laktóza
Magnéziumstearát

/Tacni 0,5 mg - obal kapsuly:/
Oxid titaničitý (E171)
Žltý oxid železitý (E172)
Želatína

/Tacni 1 mg - obal kapsuly:/
Oxid titaničitý (E171)
Želatína

/Tacni 5 mg - obal kapsuly:/
Oxid titaničitý (E171)
Červený oxid železitý (E172)
Želatína

6.2 Inkompatibility

Takrolimus nie je kompatibilný s PVC. Hadičky, striekačky a iné zariadenia
na prípravu alebo podanie suspenzie Tacni obsahu kapsuly nesmie obsahovať
PVC.

6.3 Čas použiteľnosti

27 mesiacov
Po otvorení hliníkového vrecúška: 1 rok.

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Uchovávajte pri teplote do 30 °C a v pôvodnom balení na ochranu
pred vlhkosťou a svetlom.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

Blistre z PVC/PVdC-hliníka
10 kapsúl v blistri. Blistre sú spolu s vysúšadlom vložené do vrecúška
z hliníkovej fólie.

Veľkosť balenia:
20, 30, 50, 50*1, 60, 90 a 100 kapsúl

Nie všetky veľkosti balenia musia byť uvedené na trh.

6. Špeciálne opatrenia na likvidáciu a iné zaobchádzanie s liekom

Nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku má byť zlikvidovaný v súlade s
národnými požiadavkami.


7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

TEVA Pharmaceuticals Slovakia s.r.o.
Bratislava
Slovenská republika

8. REGISTRAČNÉ ČÍSLA

Tacni 0,5 mg: 59/0611/10-S
Tacni 1 mg: 59/0612/10-S
Tacni 5 mg: 59/0613/10-S


9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/ PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE


10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU