Písomná informácia pre používateľov



PÍSOMNÁ INFORMÁCIA PRE POUŽÍVATEĽOV

Takrolimus Sandoz 1 mg tvrdé kapsuly
Takrolimus Sandoz 5 mg tvrdé kapsuly

takrolimus

Pozorne si prečítajte celú písomnú informáciu skôr, ako začnete užívať Váš
liek.
1. Túto písomnú informáciu si uschovajte. Možno bude potrebné, aby ste si
ju znovu prečítali.
2. Ak máte akékoľvek ďalšie otázky, obráťte sa na svojho lekára alebo
lekárnika.
3. Tento liek bol predpísaný Vám. Nedávajte ho nikomu inému. Môže mu
uškodiť, dokonca aj vtedy, ak má rovnaké príznaky ako Vy.
4. Ak začnete pociťovať akýkoľvek vedľajší účinok ako závažný alebo ak
spozorujete vedľajšie účinky, ktoré nie sú uvedené v tejto písomnej
informácii pre používateľov, povedzte to, prosím, svojmu lekárovi alebo
lekárnikovi.


V tejto písomnej informácii pre používateľov sa dozviete:
1. Čo je Takrolimus Sandoz a na čo sa používa
2. Skôr ako užijete Takrolimus Sandoz
3. Ako užívať Takrolimus Sandoz
4. Možné vedľajšie účinky
5 Ako uchovávať Takrolimus Sandoz
6. Ďalšie informácie


1. ČO JE TAKROLIMUS SANDOZ A NA ČO SA POUŽÍVA

Takrolimus Sandoz patrí do skupiny liekov nazývaných imunosupresíva.

Po transplantácii Vášho orgánu (napr. pečene, obličky, srdca) sa Váš
imunitný systém bude snažiť odmietnuť nový orgán. Takrolimus Sandoz sa
používa na ovplyvnenie odpovede Vášho imunitného systému, čím umožní
Vášmu telu transplantovaný orgán prijať.
Takrolimus Sandoz sa často používa v kombinácii s inými liekmi, ktoré tiež
potláčajú imunitný systém.

Takrolimus Sandoz môžete užívať aj v prípade pretrvávajúceho odmietania
transplantovanej pečene, obličky, srdca alebo iného orgánu alebo ak
Vaša predchádzajúca liečba nedokázala ovplyvniť túto imunitnú reakciu
po transplantácii.


2. SKÔR AKO UŽIJETE TAKROLIMUS SANDOZ

Neužívajte Takrolimus Sandoz
5. keď ste alergický (precitlivený) na takrolimus alebo na ktorúkoľvek
z ďalších zložiek Takrolimu Sandoz.
6. keď ste alergický (precitlivený) na ktorékoľvek antibiotikum patriace
do podskupiny makrolidových antibiotík (napr. erytromycín,
klaritromycín, josamycín).

Buďte zvlášť opatrný pri užívaní Takrolimu Sandoz
7. ak máte hnačku viac ako jeden deň, povedzte to svojmu lekárovi, pretože
môže byť potrebné upraviť dávku Takrolimu Sandoz, ktorú užívate.
8. ak máte problémy s pečeňou alebo ste mali ochorenie, ktoré mohlo
postihnúť Vašu pečeň, povedzte to svojmu lekárovi, pretože to môže
ovplyvniť dávku Takrolimu Sandoz, ktorú užívate.
9. Obmedzte vystavovanie sa slnečnému žiareniu a UV žiareniu nosením
vhodného ochranného oblečenia a použitím opaľovacieho krému s vysokým
ochranným faktorom. Je to kvôli možnému riziku vzniku zhubných kožných
zmien súvisiacich s imunosupresívnou liečbou.
10. Užívajte Takrolimus Sandoz každý deň dovtedy, pokiaľ bude potrebné
potlačenie imunitného systému na zabránenie odmietnutia
transplantovaného orgánu. Musíte byť v pravidelnom kontakte s Vaším
lekárom.
11. Pokiaľ užívate Takrolimus Sandoz, Váš lekár môže chcieť, aby ste z času
na čas podstúpili množstvo vyšetrení (zahrňujúcich vyšetrenia krvi,
moču, činnosti srdca, zrakové a neurologické vyšetrenie). Je to obvyklý
postup a Vášmu lekárovi to pomôže určiť tú najvhodnejšiu dávku
Takrolimu Sandoz pre Vás.
12. Ak potrebujete akékoľvek očkovanie, informujte, prosím, vopred svojho
lekára.
13. Vyhýbajte sa, prosím, užívaniu rastlinných liečiv, napr. Ľubovník
bodkovaný (/Hypericum perforatum/) alebo iných rastlinných prípravkov,
pretože tieto môžu ovplyvniť účinnosť a dávku Takrolimu Sandoz, ktoré
potrebujete užívať. Ak máte pochybnosti opýtajte sa, prosím, svojho
lekára predtým, ako užijete akékoľvek rastlinné prípravky alebo lieky.

Užívanie iných liekov
Ak užívate, alebo ste v poslednom čase užívali ešte iné lieky, vrátane
liekov, ktorých výdaj nie je viazaný na lekársky predpis a rastlinné
lieky, oznámte to, prosím, svojmu lekárovi alebo lekárnikovi.

Hladiny Takrolimu Sandoz v krvi môžu byť ovplyvnené inými liekmi, ktoré
užívate a hladiny iných liekov v krvi môžu byť ovplyvnené užívaním
Takrolimu Sandoz, čo si môže vyžadovať zvýšenie alebo zníženie dávky
Takrolimu Sandoz.

Buďte opatrný, ak užívate nasledujúce lieky:
- lieky proti hubovým ochoreniam a antibiotiká, najmä takzvané
makrolidové antibiotiká napr. ketokonazol, flukonazol, itrakonazol,
vorikonazol, klotrimazol, erytromycín, klaritromycín, josamycín
a rifampicín,
- inhibítory HIV proteázy napr. ritonavir,
- omeprazol, ktorý sa používa na liečbu vredov,
- hormonálne liečby s etinylestradiolom (napr. tablety na zabránenie
počatia užívané ústami) alebo danazol,
- lieky na vysoký krvný tlak alebo problémy so srdcom ako nifedipín,
nikardipín, diltiazem a verapamil,
- lieky známe ako „statíny“ používané na liečbu zvýšenej hladiny
cholesterolu a triacylglycerolov,
- fenytoín alebo fenobarbital, ktoré sa používajú na liečbu epilepsie,
- kortikosteroidy prednizolón a metylprednizolón,
- nefazodón, ktorý sa používa na liečbu depresie,
- Ľubovník bodkovaný (/Hypericum perforatum/).

Takrolimus Sandoz sa nemôže užívať s cyklosporínom. Váš lekár potrebuje
tiež vedieť, či počas užívania Takrolimu Sandoz užívate výživové doplnky s
obsahom draslíka alebo draslík šetriace diuretiká (napr. amilorid,
triamterén alebo spironolaktón), niektoré lieky proti bolesti (takzvané
NSAID, napr. ibuprofén), lieky proti zrážaniu krvi alebo lieky na liečbu
cukrovky užívané ústami.
Užívanie ibuprofénu, amfotericínu B, antivirotík (napr. aciklovir) môže
zhoršiť problémy s obličkami alebo centrálnym nervovým systémom, ak sa
užívajú spolu s Takrolimom Sandoz.

Užívanie Takrolimu Sandoz s jedlom a nápojmi
Takrolimus Sandoz sa zvyčajne užíva nalačno alebo aspoň 1 hodinu
pred jedlom alebo 2 až 3 hodiny po jedle. Počas užívania Takrolimu
Sandoz sa vyhýbajte konzumácii grapefruitu a grapefruitovej šťave.

Tehotenstvo a dojčenie
14. Ak plánujete otehotnieť, alebo si myslíte, že môžete byť tehotná, skôr
ako začnete užívať akýkoľvek liek, poraďte sa so svojím lekárom alebo
lekárnikom.
15. Takrolimus Sandoz sa vylučuje do materského mlieka. Preto počas
užívania Takrolimu Sandoz nemôžete dojčiť.

Vedenie vozidla a obsluha strojov
Neveďte vozidlo alebo nepoužívajte žiadne nástroje alebo stroje, ak máte
závraty alebo sa cítite ospalo, alebo ak máte po užití Takrolimu Sandoz
problémy s jasným videním. Tieto účinky sa pozorujú častejšie, ak sa
Takrolimus Sandoz užíva spolu s alkoholom.

Dôležité informácie o niektorých zložkách Takrolimu Sandoz
Tento liek obsahuje laktózu. Ak Vám Váš lekár povedal, že
neznášate niektoré cukry, kontaktujte svojho lekára pred užitím svojho
lieku.


3. AKO UŽÍVAŤ TAKROLIMUS SANDOZ

Vždy užívajte Takrolimus Sandoz presne tak, ako Vám povedal Váš lekár. Ak
si nie ste niečím istý, overte si to u svojho lekára alebo lekárnika.
Zvyčajná dávka je:

Pokiaľ Váš odborník na transplantáciu nesúhlasil s výmenou Vášho lieku
s obsahom takrolimu za iný, v lekárni sa zakaždým uistite, že ste
dostali ten istý liek.
Tento liek sa má užívať dvakrát denne. Ak vzhľad tohto lieku nie je rovnaký
ako obyčajne alebo ak sa zmenili pokyny pre dávkovanie, povedzte to
svojmu lekárovi alebo lekárnikovi hneď ako to bude možné, aby ste sa
uistili, že užívate správny liek.

Počiatočnú dávku, ktorá má zamedziť odmietnutiu Vášho transplantovaného
orgánu, stanovení Váš lekár na základe Vašej telesnej hmotnosti. Počiatočná
dávka podaná hneď po transplantácii je zvyčajne v rozpätí medzi

0,075 – 0,30 mg na kg telesnej hmotnosti denne

v závislosti od transplantovaného orgánu.

Vaša dávka závisí od Vášho celkového stavu a od toho, aké ďalšie lieky na
potlačenie imunitného systému užívate. Budú nevyhnutné pravidelné krvné
vyšetrenia, aby sa určila správna dávka a aby sa z času na čas upravila.
Váš lekár zvyčajne dávku Takrolimu Sandoz zníži hneď ako sa Váš stav
stabilizuje. Váš lekár Vám presne povie ako často a koľko kapsúl máte
užívať.

Spôsob a cesta podania:
16. Takrolimus Sandoz sa užíva ústami dvakrát denne, zvyčajne ráno a večer.
Takrolimus Sandoz sa zvyčajne užíva nalačno alebo aspoň 1 hodinu
pred jedlom alebo 2 až 3 hodiny po jedle.
17. Kapsulu prehltnite celú a zapite pohárom vody.
18. Pokiaľ užívate Takrolimus Sandoz, vyhýbajte sa konzumácii grapefruitu
a grapefruitovej šťave.
19. Tvrdú kapsulu užite ihneď ako ju vyberiete z blistra.
20. Vysušovadlo nachádzajúce sa vo fóliovom vrecku neprehĺtajte.

Ak užijete viac Takrolimu Sandoz ako máte
Ak ste náhodou užili priveľa kapsúl Takrolimu Sandoz alebo ak niekto iný
náhodou užije Váš liek, okamžite vyhľadajte svojho lekára alebo kontaktujte
najbližšiu pohotovosť.

Ak zabudnete užiť Takrolimus Sandoz
Neužívajte dvojnásobnú dávku, aby ste nahradili vynechanú dávku. Ak sa
blíži čas na užitie ďalšej dávky, počkajte a potom pokračujte ako
zvyčajne predtým.

Ak prestanete užívať Takrolimus Sandoz
Prerušenie Vašej liečby Takrolimom Sandoz môže zvýšiť riziko odmietnutia
Vášho transplantovaného orgánu. Neprerušujte Vašu liečbu, pokiaľ Vám
tak nepovie Váš lekár.

Ak máte ďalšie otázky týkajúce sa použitia tohto lieku, opýtajte sa svojho
lekára alebo lekárnika.


4. MOŽNÉ VEDĽAJŠIE ÚČINKY

Tak ako všetky lieky, aj Takrolimus Sandoz môže spôsobovať vedľajšie
účinky, hoci sa neprejavia u každého.

Takrolimus Sandoz znižuje obranyschopnosť Vášho organizmu, aby zabránil
odmietnutiu transplantovaného orgánu. Následkom toho sa Vaše telo nebude
môcť brániť proti infekciám tak ako zvyčajne. Z tohto dôvodu môžete byť
počas užívania Takrolimu Sandoz náchylnejší na infekcie, ako sú infekcie
kože, úst, žalúdka a čriev, pľúc a močového traktu.

Boli hlásené vedľajšie účinky, ktoré zahrňovali alergické a anafylaktické
reakcie. V dôsledku potlačenia imunitného systému pri liečbe Takrolimom
Sandoz boli hlásené nezhubné a zhubné nádory.

Ak spozorujte jeden z nasledujúcich závažných vedľajších účinkov, povedzte
to svojmu lekárovi a okamžite choďte do nemocnice:

21. V prípade akéhokoľvek príznaku infekcie (napr. horúčka, bolesť hrdla),
náhlej modriny a/alebo krvácania.
22. Reakcie z precitlivenosti (anafylaxia, angioedém): Ak sa u Vás objaví
opuch viečok, tváre, pier, úst alebo jazyka, svrbenie alebo máte
ťažkosti s dýchaním alebo prehĺtaním alebo silné závraty.

Nasledujúce vedľajšie účinky sú časté (postihujú 1 až 10 ľudí zo 100):
23. Náhle modriny alebo krvácanie, vrátane vracania krvi alebo krvi
prítomnej v stolici.
24. Záchvaty (kŕče).
25. Zožltnutie kože a očí, nezvyčajná únava alebo horúčka, tmavo sfarbený
moč (príznaky zápalu pečene).

Nasledujúce závažné vedľajšie účinky sú menej časté (postihujú 1 až 10 ľudí
z 1000):
26. Kóma, mozgová príhoda, ochrnutie.
27. Nepravidelný tlkot srdca alebo zástava činnosti srdca.
28. Šok.

Nasledujúce závažné vedľajšie účinky sú zriedkavé (postihujú 1 až 10 ľudí
z 10 000):
29. Pocit zvierania v hrudníku.
30. Náhla dýchavičnosť.
31. Závažné ochorenie prejavujúce sa tvorbou pľuzgierov na koži, ústach,
očiach alebo pohlavných orgánoch.

Nasledujúce závažné vedľajšie účinky sú veľmi zriedkavé (postihujú menej
ako 1 zo 10 000 ľudí):
32. Bolestivé močenie s prítomnosťou krvi v moči.
33. Vážne ochorenie s vredmi úst, pier alebo pokožky.

Všetky uvedené vedľajšie účinky sú závažné. Môže byť potrebná okamžitá
lekárska starostlivosť.

Ostatné možné vedľajšie účinky

Nasledujúce vedľajšie účinky sú veľmi časté (postihujú viac ako 1 z 10
ľudí):
34. zvýšený krvný tlak,
35. triaška, bolesť hlavy, poruchy spánku,
36. hnačka, nutkanie na vracanie,
37. problémy s obličkami,
38. zvýšená hladina cukru v krvi, cukrovka, zvýšenie hladiny draslíka
v krvi.

Nasledujúce vedľajšie účinky sú časté (postihujú 1 až 10 ľudí zo 100):
39. zníženie počtu krviniek (krvných doštičiek, červených alebo bielych
krviniek), zvýšenie počtu bielych krviniek, zmeny počtu červených
krviniek, znížený prietok krvi v srdcových cievach, rýchly tlkot srdca,
krvácanie, čiastočné alebo celkové upchanie krvných ciev, znížený krvný
tlak
40. poruchy vedomia, mravčenie a zníženie citlivosti (niekedy bolestivé)
rúk a chodidiel, závraty, zníženie schopnosti písať, poruchy nervového
systému, príznaky úzkosti, zmätenosť a strata orientácie, depresia,
zmeny nálady, nočné mory, halucinácie, duševné poruchy
41. rozmazané videnie, zvýšená citlivosť na svetlo, poruchy oka,
42. zvonenie v ušiach,
43. dýchavičnosť, zmeny pľúcneho tkaniva, hromadenie tekutiny okolo pľúc,
zápal hltana, kašeľ, príznaky podobné chrípke,
44. zápaly alebo vredy spôsobujúce bolesť brucha alebo hnačku, zápaly alebo
vredy v ústach, hromadenie tekutiny v bruchu, vracanie, bolesti brucha,
tráviace ťažkosti, zápcha, plynatosť, nadúvanie, riedka stolica,
žalúdočné problémy, zmeny enzýmov a funkcie pečene
45. svrbenie, vyrážka, vypadávanie vlasov, akné, zvýšené potenie,
46. nedostatočná činnosť obličiek, znížená tvorba moču, narušené alebo
bolestivé močenie,
47. bolesť kĺbov, končatín alebo chrbta, svalové kŕče,
48. zníženie hladiny horčíka, fosfátu, draslíka, vápnika alebo sodíka
v krvi, nadmerný obsah tekutín, zvýšenie hladiny kyseliny močovej alebo
tukov v krvi, znížená chuť do jedla, zvýšená kyslosť krvi, iné zmeny
solí v krvi,
49. celková slabosť, hromadenie tekutiny v tele, bolesť a nepokoj, zvýšenie
hladiny enzýmu alkalickej fosfatázy vo Vašej krvi, zvýšenie telesnej
hmotnosti, narušené vnímanie telesnej teploty sa môžu vyskytnúť
u pacientov užívajúcich tento typ lieku, u veľmi malého počtu pacientov
užívajúcich takrolimus sa vyvinula rakovina lymfatických tkanív a kože,
50. nedostatočná činnosť Vášho transplantovaného orgánu.

Nasledujúce vedľajšie účinky sú menej časté (postihujú 1 až 10 ľudí
z 1000):
51. zmeny v zrážaní krvi, zníženie počtu všetkých krviniek, znížený výkon
srdca, poruchy srdcového svalu, zväčšenie srdcového svalu, silnejší
tlkot srdca, zmeny EKG, abnormálny tlkot srdca a pulz, krvná zrazenina
v žile končatiny,
52. krvácanie do mozgu, mozgové poruchy, poruchy reči a výslovnosti,
poruchy pamäte,
53. zákal očnej šošovky,
54. poruchy sluchu,
55. ťažkosti s dýchaním, poruchy dýchacieho traktu, astma,
56. upchanie čreva, zápal pobrušnice, vážna forma bolesti žalúdka, zvýšenie
hladiny enzýmu amyláza v krvi, spätný prechod obsahu žalúdka do hrdla,
oneskorené vyprázdňovanie žalúdka,
57. neschopnosť vymočiť sa, bolestivá menštruácia a neobvyklé menštruačné
krvácanie,
58. zápal kože, pocit pálenia na slnku,
59. poruchy kĺbov,
60. odvodnenie organizmu, zníženie bielkovín alebo cukru v krvi, zvýšenie
hladiny fosfátu v krvi,
61. zlyhanie niektorých orgánov, príznaky podobné chrípke, zvýšená
citlivosť na teplo a chlad, pocit tlaku na hrudi, nervozita alebo
neobvyklý pocit, zvýšenie hladiny enzýmu laktátdehydrogenázy v krvi,
úbytok telesnej hmotnosti.

Nasledujúce vedľajšie účinky sú zriedkavé (postihujú 1 až 10 pacientov
z 10 000):
62. drobné krvácania na Vašej pokožke v dôsledku krvných zrazenín,
hromadenie tekutiny v blízkosti srdca,
63. zvýšená stuhnutosť svalov,
64. slepota,
65. hluchota,
66. náhla dýchavičnosť,
67. čiastočné upchanie čreva, tvorba cýst vo Vašom pankrease, problémy
s prietokom krvi v pečeni,
68. zvýšené vypadávanie vlasov,
69. smäd, pád, znížená pohyblivosť, vred.

Nasledujúce vedľajšie účinky sú veľmi zriedkavé (postihujú menej ako 1
z 10 000 ľudí):
70. netypický echokardiogram,
71. svalová slabosť,
72. zlyhanie pečene, zúženie žlčovodu,
73. zvýšenie objemu tukového tkaniva.

Ak začnete pociťovať akýkoľvek vedľajší účinok ako závažný alebo ak
spozorujete vedľajšie účinky, ktoré nie sú uvedené v tejto písomnej
informácii pre používateľov, povedzte to, prosím, svojmu lekárovi alebo
lekárnikovi.


5. AKO UCHOVÁVAŤ TAKROLIMUS SANDOZ

Uchovávajte mimo dosahu a dohľadu detí.

Neužívajte Takrolimus Sandoz po dátume exspirácie, ktorý je uvedený
na obale po EXP. Dátum exspirácie sa vzťahuje na posledný deň
v mesiaci.

Po otvorení hliníkového vrecka s blistrom užite všetky kapsuly do 12
mesiacov. Po otvorení hliníkového vrecka uchovávajte pri teplote
neprevyšujúcej 25 °C.
Kapsulu užite ihneď po otvorení blistra.

Uchovávajte pri teplote do 30 °C. Uchovávajte v pôvodnom obale na ochranu
pred vlhkosťou.

Lieky sa nesmú likvidovať odpadovou vodou alebo domovým odpadom. Nepoužitý
liek vráťte do lekárne. Tieto opatrenia pomôžu chrániť životné
prostredie


6. ĎALŠIE INFORMÁCIE

Čo Takrolimus Sandoz obsahuje

74. Liečivo je takrolimus. Každá kapsula obsahuje 1 alebo 5 mg takrolimu
(ako monohydrát).
75. Ďalšie zložky sú:
/76. Obsah kapsuly:/ monohydrát laktózy, hypromelóza, sodná soľ
kroskarmelózy a magnéziumstearát.
/77. Tvrdá želatínová kapsula:/
Takrolimus Sandoz 1 mg tvrdé kapsuly: želatína, oxid titaničitý (E
171), laurylsíran sodný, laureát sorbitanu, žltý oxid železitý (E
172), červený oxid železitý (E 172) a čierny oxid železitý (E 172).
Takrolimus Sandoz 5 mg tvrdé kapsuly: želatína, oxid titaničitý (E
171), laurylsíran sodný, laureát sorbitanu a červený oxid železitý (E
172).

Ako vyzerá Takrolimus Sandoz a obsah balenia

Takrolimus Sandoz 1 mg sú tvrdé kapsuly s bielo zafarbeným nepriehľadným
telom a svetlohnedo zafarbeným vrchnákom obsahujúce biely až sivo biely
prášok.

Takrolimus Sandoz 5 mg sú tvrdé kapsuly s bielo zafarbeným nepriehľadným
telom a oranžovo zafarbeným vrchnákom obsahujúce biely až sivo biely
prášok.

Takrolimus Sandoz tvrdé kapsuly sú balené do PVC/PE/PVdC/hliníkových
blistrov v hliníkovom vrecku s vysúšadlom chrániacim kapsuly pred
vlhkosťou. Vysúšadlo sa nemá prehĺtať.

Takrolimus Sandoz tvrdé kapsuly
Balenie po 7, 10, 14, 20, 28, 30, 50, 60, 90 a 100 tvrdých kapsúl.

Nie všetky veľkosti balenia musia byť uvedené na trh.

Držiteľ rozhodnutia o registrácii a výrobca

Držiteľ rozhodnutia o registrácii:
Sandoz Pharmaceuticals d.d.
Verovškova 57, 1000 Ľubľana
Slovinsko

Výrobca:
Salutas Pharma GmbH, Otto von Guericke Alle 1, D- 39179 Barleben, Nemecko

Salutas Pharma GmbH, Dieselstrasse 5, D- 70839 Gerlingen, Nemecko

Lek Pharmaceuticals d.d., Verovskova 57, 1526 Ľubľana, Slovinsko

S.C. Sandoz S.R.L., Str. Livenzeni nr. 7A, RO- 540472 Targu MURES, Rumunsko

LEK S.A., Ul. Domaniewska 50C, 02-672 Varšava, Poľsko

Lek Pharmaceuticals d.d., Trimlini 2D, 9220 Lendava, Slovinsko.

Tento liek je registrovaný v členských štátoch Európskej únie pod
nasledujúcimi názvami:

Rakúsko Tacrolimus Sandoz 0,5 mg – Hartkapseln
Tacrolimus Sandoz 1 mg – Hartkapseln
Tacrolimus Sandoz 5 mg – Hartkapseln
Belgicko Tacrolimus Sandoz 0,5 mg harde capsules
Tacrolimus Sandoz 1 mg harde capsules
Tacrolimus Sandoz 5 mg harde capsules
Česká republika Tacrolimus Sandoz 0,5 mg tvrdé tobolky
Tacrolimus Sandoz 1 mg tvrdé tobolky
Tacrolimus Sandoz 5 mg tvrdé tobolky
Dánsko Tacrolimus Sandoz
Fínsko Tacrolimus Sandoz, kapseli, kova
Francúzsko TACROLIMUS SANDOZ 0,5 mg gélule
TACROLIMUS SANDOZ 1 mg gélule
TACROLIMUS SANDOZ 5 mg gélule
Nemecko Tacroli-Sandoz 0,5mg Hartkapseln
Tacroli-Sandoz 1 mg Hartkapseln
Tacroli-Sandoz 5 mg Hartkapseln
Maďarsko Tacrolimus Sandoz 0,5 mg kemény kapszula
Tacrolimus Sandoz 1 mg kemény kapszula
Tacrolimus Sandoz 5 mg kemény kapszula
Taliansko TACROLIMUS SANDOZ 0.5 mg capsule
TACROLIMUS SANDOZ 1 mg capsule
TACROLIMUS SANDOZ 5 mg capsule
Nórsko Tacrolimus Sandoz
Poľsko CIDIMUS
Portugalsko Tacrolimus Sandoz
Rumunsko Tacrolimus Sandoz 0,5 mg capsule
Tacrolimus Sandoz 1 mg capsule
Tacrolimus Sandoz 5 mg capsule
Slovenská republika Takrolimus Sandoz 1 mg tvrdé kapsuly
Takrolimus Sandoz 5 mg tvrdé kapsuly
Slovinsko Takrolimus Lek 0,5 mg trde kapsule
Takrolimus Lek 1 mg trde kapsule
Takrolimus Lek 5 mg trde kapsule
Španielsko Tacrolimus Sandoz 0,5 mg cápsulas duras EFG
Tacrolimus Sandoz 1 mg cápsulas duras EFG
Tacrolimus Sandoz 5 mg cápsulas duras EFG
Švédsko Tacrolimus Sandoz
Holandsko Tacrolimus Sandoz 0,5 mg, capsules, hard
Tacrolimus Sandoz 1 mg, capsules, hard
Tacrolimus Sandoz 5 mg, capsules, hard
Veľká Británia Adoport 0.5 mg Capsules
Adoport 1 mg Capsules
Adoport 5 mg Capsules

Táto písomná informácia pre používateľov bola naposledy schválená
v 12/2011.

Súhrn charakteristických vlastnosti lieku



SÚHRN CHARAKTERISTICKÝCH VLASTNOSTÍ LIEKU


1. NÁZOV LIEKU

Takrolimus Sandoz 1 mg tvrdé kapsuly
Takrolimus Sandoz 5 mg tvrdé kapsuly


2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE

Takrolimus Sandoz 1 mg tvrdé kapsuly
Jedna kapsula obsahuje 1 mg takrolimu (ako monohydrát takrolimu).

Takrolimus Sandoz 5 mg tvrdé kapsuly
Jedna kapsula obsahuje 5 mg takrolimu (ako monohydrát takrolimu).

Pomocné látky:
Takrolimus Sandoz 1 mg tvrdé kapsuly
Jedna kapsula obsahuje 47,4 mg monohydrátu laktózy

Takrolimus Sandoz 5 mg tvrdé kapsuly
Jedna kapsula obsahuje 236,9 mg monohydrátu laktózy.

Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.


3. LIEKOVÁ FORMA

Tvrdé kapsuly.

Takrolimus Sandoz 1 mg tvrdé kapsuly
Nepriesvitné biele a svetlo hnedé tvrdé želatínové kapsuly obsahujúce biely
až sivobiely prášok.

Takrolimus Sandoz 5 mg tvrdé kapsuly
Nepriesvitné biele a oranžové tvrdé želatínové kapsuly obsahujúce biely až
sivobiely prášok.


4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikácie

Profylaxia odvrhnutia transplantátu u príjemcov štepu pečene, obličiek
a srdca.

Liečba odvrhnutia štepu rezistentného na liečbu inými imunosupresívnymi
liekmi.

4.2 Dávkovanie a spôsob podávania

Liečba takrolimom si vyžaduje starostlivé sledovanie personálom
s požadovanou kvalifikáciou a vybavením.
Liek majú predpisovať a zmeny v imunosupresívnej liečbe vykonávať len
lekári so skúsenosťami s imunosupresívnou liečbou a s manažmentom pacientov
po transplantácii.

Neúmyselné, náhodné alebo neodkontrolované zámeny liekových foriem
s obsahom takrolimu s okamžitým alebo predĺženým uvoľňovaním sú nebezpečné.
Môže to viesť k odvrhnutiu štepu alebo k zvýšenému výskytu nežiaducich
účinkov, zahrňujúcich nízku alebo nadmernú imunosupresiu, zapríčinenú
klinicky relevantnými rozdielmi v systémovej expozícii takrolimu. Pacienti
sa majú udržiavať na jednej liekovej forme s obsahom takrolimu s patričným
denným dávkovacím režimom; zmeny liekovej formy alebo dávkovacieho režimu
sa môžu vykonať len pod prísnym dohľadom odborníka na transplantáciu (pozri
časť 4.4. a 4.8.). Po zmene na akúkoľvek alternatívnu liekovú formu sa musí
vykonať terapeutické monitorovanie lieku a vykonať úpravy v dávkovaní, aby
sa zabezpečilo udržanie systémovej expozície takrolimu.

Všeobecné odporúčania
Počiatočné odporúčané dávkovania uvedené ďalej sú určené výhradne ako
návod. Dávkovanie takrolimu má byť v prvom rade založené na individuálnom
klinickom posúdení odvrhnutia a znášanlivosti u každého pacienta
a podporené sledovaním hladiny v krvi (pozri nižšie odporúčané cieľové
koncentrácie v celom objeme krvi). Ak sa objavia klinické príznaky
odvrhnutia, má sa zvážiť zmena imunosupresívneho režimu.
Takrolimus sa môže podávať intravenózne alebo perorálne. Zvyčajne sa
dávkovanie môže začať perorálne; v prípade potreby sa obsah kapsuly
suspendovaný vo vode podáva pomocou nazogastrickej sondy. Takrolimus sa
zvyčajne podáva v kombinácii s inými imunosupresívnymi liečivami
v počiatočnom pooperačnom období. Dávka takrolimu sa môže meniť
v závislosti od zvoleného imunosupresívneho režimu.

Spôsob podania
Odporúča sa, aby sa perorálna denná dávka podávala v dvoch rozdelených
dávkach (napr. ráno a večer). Kapsuly sa musia užiť ihneď po vybratí
z blistra. Kapsuly sa majú prehltnúť s tekutinou (najlepšie s vodou).
Aby sa dosiahla maximálna absorpcia (pozri časť 5.2), kapsuly sa majú
obvykle užívať na prázdny žalúdok alebo najmenej 1 hodinu pred alebo 2 až 3
hodiny po jedle.

Trvanie liečby
Na potlačenie odvrhnutia štepu sa musí udržiavať imunosupresia; preto nie
je možné určiť dĺžku trvania perorálnej liečby.

Odporúčania pre dávkovanie – transplantácia pečene
Profylaxia odvrhnutia transplantátu – dospelí
Perorálna liečba takrolimom sa má začať dávkou 0,10 – 0,20 mg/kg/deň
podanou v dvoch rozdelených dávkach (napr. ráno a večer). Podávanie sa má
začať približne 12 hodín po ukončení operácie.
Ak sa dávka pre klinický stav pacienta nemôže podať perorálne, má sa začať
intravenózna liečba dávkou 0,01 – 0,05 mg/kg/deň ako kontinuálna 24-
hodinová infúzia.

Profylaxia odvrhnutia transplantátu – deti
Počiatočná perorálna dávka 0,30 mg/kg/deň sa má podať v dvoch rozdelených
dávkach (napr. ráno a večer). Ak klinický stav pacienta neumožňuje
perorálne podávanie, má sa podať intravenózna dávka 0,05 mg/kg/deň ako
kontinuálna 24-hodinová infúzia.

Úprava dávkovania počas obdobia po transplantácii u dospelých a detí
Dávky takrolimu sa v období po transplantácii zvyčajne
znižujú. V niektorých prípadoch je možné ukončiť súbežnú imunosupresívnu
liečbu, čo vedie k monoterapii takrolimom.
Postransplantačné zlepšenie stavu pacienta môže zmeniť farmakokinetiku
takrolimu a môže vyžadovať ďalšie úpravy v dávkovaní.

Liečba odvrhnutia – dospelí a deti
Zvýšené dávky takrolimu, doplnková liečba kortikosteroidmi a zahájenie
krátkodobej liečby mono/polyklonálnymi protilátkami, sa všetky používali
na zvládnutie epizód odvrhnutia. Ak sa zaznamenajú príznaky toxicity (napr.
zvýraznené nežiaduce účinky – pozri časť 4.8), môže sa vyžadovať zníženie
dávky takrolimu.
Pri zmene na takrolimus sa má liečba začať počiatočnou perorálnou dávkou
odporúčanou na primárnu imunosupresiu.

Informácie o zmene z cyklosporínu na takrolimus, pozri nižšie v časti
“Stanovenie dávky u špecifických populácií pacientov”.

Odporúčania pre dávkovanie – transplantácia obličiek
Profylaxia odvrhnutia transplantátu – dospelí
Perorálna liečba takrolimom sa má začať dávkou 0,20 – 0,30 mg/kg/deň
podanou v dvoch rozdelených dávkach (napr. ráno a večer). Podávanie sa má
začať do 24 hodín po ukončení operácie.
Ak sa dávka pre klinický stav pacienta nemôže podať perorálne, má sa začať
intravenózna liečba dávkou 0,05 – 0,10 mg/kg/deň ako kontinuálna 24-
hodinová infúzia.

Profylaxia odvrhnutia transplantátu – deti
Počiatočná perorálna dávka 0,30 mg/kg/deň sa má podať v dvoch rozdelených
dávkach (napr. ráno a večer). Ak klinický stav pacienta neumožňuje
perorálne podávanie, má sa podať počiatočná intravenózna dávka
0,075 – 0,100 mg/kg/deň ako kontinuálna 24-hodinová infúzia.

Úprava dávkovania počas obdobia po transplantácii u dospelých a detí
Dávky takrolimu sa v období po transplantácii zvyčajne znižujú.
V niektorých prípadoch je možné ukončiť súbežnú imunosupresívnu liečbu, čo
vedie k duálnej terapii, ktorej základom je takrolimus. Postransplantačné
zlepšenie stavu pacienta môže zmeniť farmakokinetiku takrolimu a môže
vyžadovať ďalšie úpravy dávkovania.

Liečba odvrhnutia – dospelí a deti
Zvýšené dávky takrolimu, doplnková liečba kortikosteroidmi a zahájenie
krátkódobej liečby mono/polyklonálnymi protilátkami, sa všetky používali na
zvládnutie epizód odvrhnutia. Ak sa zaznamenajú príznaky toxicity (napr.
zvýraznené nežiaduce účinky – pozri časť 4.8), môže sa vyžadovať zníženie
dávky takrolimu.

Pri zmene na takrolimus sa má liečba začať počiatočnou perorálnou dávkou
odporúčanou na primárnu imunosupresiu.

Informácie o zmene z cyklosporínu na takrolimus, pozri nižšie v časti
“Stanovenie dávky u špecifických populácií pacientov”.

Odporúčania pre dávkovanie – transplantácia srdca
Profylaxia odvrhnutia transplantátu – dospelí
Takrolimus sa môže použiť s indukciou protilátkou (čo umožňuje oddialenie
začiatku liečby takrolimom) alebo bez nej u klinicky stabilných pacientov.
Po indukcii protilátkou sa môže začať perorálna liečba takrolimom v dávke
0,075 mg/kg/deň podanej v dvoch rozdelených dávkach (napr. ráno a večer).
Podanie sa má začať do 5 dní po ukončení operácie, ihneď ako je klinický
stav pacienta stabilizovaný. Ak sa dávka pre klinický stav pacienta nemôže
podať perorálne, má sa začať intravenózna liečba dávkou
0,01 – 0,02 mg/kg/deň ako kontinuálna 24-hodinová infúzia.

Bol publikovaný alternatívny postup, kde sa takrolimus podával perorálne
do 12 hodín po transplantácii. Tento postup bol určený pre pacientov
bez orgánovej dysfunkcie (napr. renálna dysfunkcia). V tomto prípade bola
použitá počiatočná perorálna dávka takrolimu 2 až 4 mg na deň v kombinácii
s mykofenolátmofetilom a kortikosteroidmi alebo v kombinácii so sirolimom
a kortikosteroidmi.

Profylaxia odvrhnutia transplantátu – deti
Pri transplantácii srdca u pediatrických pacientov sa takrolimus používal
s indukciou protilátkou alebo bez nej.
Ak sa u pacientov bez indukcie protilátkou liečba takrolimom začína
intravenózne, odporúčaná počiatočná dávka je 0,03 – 0,05 mg/kg/deň ako
kontinuálna 24-hodinová infúzia s cieľom dosiahnuť koncentráciu takrolimu
v celom objeme krvi 15 - 25 ng/ml. Pacienti sa majú prestaviť na perorálnu
liečbu tak rýchlo, ako je to klinicky možné. Prvá perorálna dávka
0,30 mg/kg/deň sa má podať 8 až 12 hodín po ukončení intravenóznej liečby.
Ak sa po indukcii protilátkou liečba takrolimom začína perorálne,
odporúčaná počiatočná dávka je 0,10 – 0,30 mg/kg/deň podávaná v dvoch
rozdelených dávkach (napr. ráno a večer).

Úprava dávkovania počas obdobia po transplantácii u dospelých a detí
Dávky takrolimu sa v období po transplantácii zvyčajne znižujú.
Postransplantačné zlepšenie stavu pacienta môže zmeniť farmakokinetiku
takrolimu a môže vyžadovať úpravu dávkovania.

Liečba odvrhnutia – dospelí a deti
Zvýšené dávky takrolimu, doplnková liečba kortikosteroidmi a zahájenie
krátkodobej liečby mono/polyklonálnymi protilátkami, sa všetky používali na
zvládnutie epizód odvrhnutia.
U dospelých pacientov prestavených na takrolimus sa má počiatočná perorálna
dávka 0,15 mg/kg/deň podávať v dvoch rozdelených dávkach (napr. ráno a
večer).
U pediatrických pacientov prestavených na takrolimus sa má počiatočná
perorálna dávka 0,20 – 0,30 mg/kg/deň podávať v dvoch rozdelených dávkach
(napr. ráno a večer).
Informácie o zmene z cyklosporínu na takrolimus, pozri nižšie v časti
“Stanovenie dávky u špecifických populácií pacientov”.

Odporúčania pre dávkovanie – liečba odvrhnutia, iné aloštepy
Odporúčania pre dávkovanie pri transplantácii pľúc, pankreasu
a transplantácii čreva sú založené na obmedzených údajoch z klinického
skúšania. U pacientov po transplantácii pľúc sa takrolimus použil
v počiatočnej perorálnej dávke 0,10 - 0,15 mg/kg/deň, u pacientov
po transplantácii pankreasu v počiatočnej perorálnej dávke 0,2 mg/kg/deň
a po transplantácii čreva v počiatočnej perorálnej dávke 0,3 mg/kg/deň.

Úpravy dávkovania u špecifických populácií pacientov
Pacienti s poruchou činnosti pečene
U pacientov so závažnou poruchou činnosti pečene sa môže vyžadovať zníženie
dávky kvôli udržaniu hladín v krvi v odporúčanom cieľovom rozmedzí.

Pacienti s poruchou činnosti obličiek
Keďže renálna funkcia neovplyvňuje farmakokinetiku takrolimu, úprava dávky
sa nevyžaduje. Avšak vzhľadom na nefrotoxický potenciál takrolimu, odporúča
sa pozorné monitorovanie renálnej funkcie (vrátane koncentrácie kreatinínu
v sére, výpočtu klírensu kreatinínu a sledovania vylučovania moču).

Pediatrickí pacienti
U pediatrických pacientov sa zvyčajne vyžadujú 1˝ - 2-násobne vyššie dávky
ako sú dávky pre dospelých na dosiahnutie podobných hladín v krvi.

Starší pacienti
V súčasnosti nie sú dostupné žiadne údaje, ktoré by naznačovali, že sa má
dávka u starších pacientov upravovať.

Prestavenie z cyklosporínu
Opatrnosť je potrebná u pacientov, ktorí sa prestavujú z liečby založenej
na cyklosporíne na liečbu založenú na takrolime (pozri časť 4.4 a 4.5).
Liečba takrolimom sa má začať po zhodnotení koncentrácií cyklosporínu
v krvi a klinického stavu pacienta. Pri zvýšených hladinách cyklosporínu
v krvi sa má podanie dávky odložiť. V praxi sa liečba takrolimom začala 12 -
24 hodín po ukončení podávania cyklosporínu. Po zmene sa má pokračovať
v sledovaní hladiny cyklosporínu v krvi, pretože klírens cyklosporínu môže
byť ovplyvnený.

Odporúčania na dosiahnutie cieľovej koncentrácie v celom objeme krvi
Dávkovanie musí byť primárne založené na klinickom hodnotení odvrhnutia
a znášanlivosti u každého jednotlivého pacienta.

Na optimalizáciu dávkovania je dostupných niekoľko imunologických testov
pre stanovenie koncentrácie takrolimu v celom objeme krvi, vrátane
poloautomatickej mikročasticovej enzýmovej imunoanalýzy (MEIA). Porovnania
koncentrácií publikovaných v literatúre s individuálnymi hodnotami
v klinickej praxi sa musia zhodnotiť pozorne a na základe znalosti použitej
metódy. V súčasnej klinickej praxi sa hladiny v celom objeme krvi
monitorujú použitím imunoanalytických metód.

Hladiny takrolimu v celom objeme sa majú sledovať počas celého
postransplantačného obdobia. Pri perorálnom podávaní sa majú hladiny
v celom objeme krvi stanoviť približne po 12 hodinách od jeho podania,
krátko pred podaním nasledujúcej dávky. Frekvencia monitorovania hladiny
v krvi má byť na základe klinických potrieb. Vzhľadom na to, že takrolimus
je liek s nízkym klírensom, úpravy v dávkovacom režime sa môžu prejaviť
v krvi až po niekoľkých dňoch. Hladiny v celom objeme krvi sa
počas skorého postransplantačného obdobia majú sledovať približne dvakrát
za týždeň, a potom pravidelne počas celej udržiavacej liečby. Hladiny
takrolimu v celom objeme krvi sa majú sledovať aj po úprave dávky, zmenách
imunosupresívneho režimu alebo počas súbežnej liečby s liečivami, ktoré
môžu meniť koncentrácie takrolimu v celom objeme krvi (pozri časť 4.5).

Analýzy výsledkov klinických štúdií naznačujú, že väčšinu pacientov je
možné úspešne liečiť, keď sa hladiny takrolimu v celom objeme krvi
udržiavajú pri hodnotách pod 20 ng/ml. Pri interpretácii hladín v celom
objeme krvi je potrebné vziať do úvahy celkový klinický stav pacienta.

V klinickej praxi sa počas včasného postransplantačného obdobia hladiny
takrolimu v celom objeme krvi obvykle pohybujú v rozsahu 5 – 20 ng /ml
u recipientov transplantátu pečene a 10 – 20 ng/ml u pacientov
s transplantovanou obličkou a srdcom. Následne počas udržiavacej liečby
boli koncentrácie v krvi zvyčajne v rozmedzí 5 – 15 ng/ml u recipientov
transplantátu pečene, obličiek a srdca.

4.3 Kontraindikácie

Precitlivenosť na takrolimus alebo iné makrolidy.
Precitlivenosť na ktorúkoľvek z pomocných látok.

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri užívaní

Počas počiatočného postransplantačného obdobia sa majú rutinne sledovať
nasledujúce parametre: krvný tlak, EKG, neurologický a vizuálny status,
hladiny glukózy v krvi nalačno, elektrolyty (hlavne draslík), vyšetrenia
na hodnotenie funkcie pečene a obličiek, hematologické parametre, hodnoty
koagulácie a stanovenie hladín plazmatických proteínov. Pokiaľ sa zistia
klinicky závažné zmeny, musí sa uvažovať o úprave imunosupresívneho režimu.

Boli zaznamenané chyby v liečbe, ktoré zahrňovali neúmyselné, náhodné alebo
neodkontrolované zámeny liekových foriem s obsahom takrolimu s okamžitým
alebo predĺženým uvoľňovaním. Toto viedlo k vážnym formám nežiaducich
účinkov, zahrňujúcim odmietnutie štepu alebo k iným vedľajším účinkom,
ktoré mohli vzniknúť v dôsledku nízkej alebo vysokej expozície takrolimu.
Pacienti sa majú udržiavať na jednej liekovej forme s obsahom takrolimu
s patričným denným dávkovacím režimom; zmeny liekovej formy alebo
dávkovacieho režimu sa môžu vykonať len pod prísnym dohľadom odborníka na
transplantáciu (pozri časť 4.2 a 4.8).

Užívaniu rastlinných prípravkov obsahujúcich Ľubovník bodkovaný (Hypericum
perforatum) alebo iných rastlinný prípravkov súčasne s takrolimom, sa má
vyhnúť kvôli riziku interakcií, ktoré vedú k poklesu koncentrácie takrolimu
v krvi a k zníženiu klinického účinku takrolimu (pozri časť 4.5).
Pretože hladiny takrolimu v krvi sa môžu počas epizód hnačky výrazne meniť,
odporúča sa osobitné sledovanie koncentrácií takrolimu počas epizód hnačky.

Má sa predísť súbežnému podávaniu cyklosporínu a takrolimu a pri podávaní
takrolimu pacientom, ktorí predtým užívali cyklosporín sa má postupovať
obozretne (pozri časť 4.2 a 4.5).

Veľmi vzácne sa vyskytla hypertrofia komory alebo hypertrofia septa,
hlásené ako kardiomyopatie. Väčšina prípadov bola reverzibilná, vyskytli sa
hlavne u detí, ktoré mali koncentrácie takrolimu v celom objeme krvi oveľa
vyššie ako odporúčané maximálne hladiny. K iným faktorom, u ktorých sa
pozorovalo, že zvyšujú riziko týchto klinických stavov, patria už
existujúce ochorenie srdca, užívanie kortikosteroidov, hypertenzia, renálna
a hepatálna dysfunkcia, infekcie, retencia tekutín a edém. Preto sa vysoko
rizikoví pacienti, hlavne malé deti a pacienti, ktorí dostávajú vysoké
dávky imunosupresív majú sledovať pomocou vyšetrení ako echokardiografia
alebo EKG pred a po transplantácii (napr. na začiatku každé tri mesiace a
potom v 9 – 12 mesačných intervaloch). Ak sa vyskytnú abnormality, musí sa
zvážiť zníženie dávky takrolimu alebo zmena liečby s iným imunosupresívom.
Takrolimus môže predĺžiť QT-interval, ale o zapríčinení Torsades de Pointes
v súčasnosti chýbajú preukázateľné dôkazy. Opatrne sa musí postupovať
u pacientov s diagnostikovaným alebo s podozrením na vrodený syndróm dlhého
QT-intervalu.

Pacienti liečení takrolimom hlásili vznik lymfoproliferatívnych ochorení
spojených s EBV. Pacienti prestavení na terapiu takrolimom nesmú súbežne
dostávať antilymfocytárnu liečbu. U veľmi malých (( 2 roky), EBV-VCA
-negatívnych detí sa zaznamenalo zvýšené riziko vzniku
lymfoproliferatívnych ochorení. Preto v tejto skupine pacientov sa ešte
pred začiatkom liečby takrolimom musí zistiť sérologia EBV-VCA. Počas
liečby sa odporúča starostlivé sledovanie s EBV-PCR. Pozitívne EBV-PCR môže
pretrvávať niekoľko mesiacov, čo nie je samo o sebe indikáciou
lymfoproliferatívneho ochorenia alebo lymfómu.

U pacientov liečených takrolimom bol hlásený výskyt syndrómu posteriornej
reverzibilnej encefalopatie (PRES). Ak sa u pacietov užívajúcich takrolimus
prejavujú príznaky poukazujúce na PRES ako bolesť hlavy, zmenený duševný
stav, záchvaty a poruchy videnia, musí sa vykonať rádiologické vyšetrenie
(napr. MRI). Ak sa diagnostikuje PRES, odporúča sa náležité sledovanie
krvného tlaku a okamžité vysadenie systémovo podávaného takrolimu. Pri
vykonaní vhodných opratrení dôjde u väčšiny pacientov k úplnému obnoveniu
pôvodného stavu.

U pacientov liečených imunosupresívami, vrátane Takrolimu Sandoz hrozí
zvýšené riziko oportúnnych infekcií (bakteriálne, hubové, vírusové
a protozoálne). Medzi tieto stavy patrí nefropatia spojená s BK vírusom
a progresívna multifokálna leukoencefalopatia (PML) spojená s JC vírusom.
Tieto infekcie sú častejšie v dôsledku vysokého celkového množstva
imunosupresívnych škodlivín v organizme a môžu viesť k vážnym alebo
smrteľným stavov, ktoré musí lekár vziať do úvahy pri pacientoch
s porušenou činnosťou obličiek alebo neurologickými príznakmi.

Tak ako u iných imunosupresívnych liečiv, z dôvodu možného rizika malígnych
kožných zmien, má sa obmedziť expozícia slnečným žiarením a UV žiarením,
nosením ochranného oblečenia a používaním krému s vysokým ochranným
faktorom.
T
ak ako u iných silných imunosupresívnych liečiv, riziko sekundárneho
karcinómu nie je známe (pozri časť 4.8).

Keďže Takrolimus Sandoz obsahuje monohydrát laktózy, pacienti
so zriedkavými dedičnými problémami galaktózovej intolerancie, lapónskeho
deficitu laktázy alebo glukózo-galaktózovej malabsorbcie nesmú užívať tento
liek.

4.5 Liekové a iné interakcie

Interakcie metabolizmu
Systémovo dostupný takrolimus je metabolizovaný pečeňovým CYP3A4. Existuje
tiež dôkaz o gastrointestinálnom metabolizme pomocou CYP3A4 v črevnej
stene. Súbežné užívanie liekov alebo rastlinných prípravkov, o ktorých je
známe, že inhibujú alebo indukujú CYP3A4, môže ovplyvniť metabolizmus
takrolimu, a tak znížiť alebo zvýšiť jeho hladiny v krvi. Pri súbežnom
užívaní akýchkoľvek látok, ktoré by mohli meniť metabolizmus CYP3A sa preto
odporúča sledovať hladiny takrolimu v krvi a upraviť vhodnú dávku takrolimu
na udržanie rovnakej expozície (pozri časť 4.2 a 4.4).

Inhibítory metabolizmu
U nasledujúcich liečiv bolo klinicky dokázané, že zvyšujú hladiny takrolimu
v krvi:
Silné interakcie boli pozorované s antimykotikami ako ketokonazol,
flukonazol, itrakonazol a vorikonazol, s makrolidovým antibiotikom
erytromycínom alebo s inhibítormi HIV proteázy (napr. ritonavir). Súbežné
užívanie týchto liečiv si môže vyžadovať znížené dávky takrolimu u takmer
všetkých pacientov.
Slabšie interakcie boli pozorované pri klotrimazole, klaritromycíne,
jozamycíne, nifedipíne, nikardipíne, diltiazéme, verapamile, danazole,
etinylestradiole, omeprazole a nefazodóne.
In vitro bolo dokázané, že ako potenciálne inhibítory metabolizmu takrolimu
sa javia nasledujúce liečivá: bromokriptín, kortizón, dapsón, ergotamín,
gestodén, lidokaín, mefenytoín, mikonazol, midazolam, nilvadipín,
noretisterón, guanidín, tamoxifen, troleandomycín.
Bolo hlásené, že grapefruitová šťava zvyšuje hladinu takrolimu v krvi,
a preto je potrebné sa jej vyhnúť.

Induktory metabolizmu
U nasledovných liečiv bolo klinicky dokázané, že znižujú hladiny takrolimu
v krvi:
Silné interakcie boli pozorované s rifampicínom, fenytoínom alebo
Ľubovníkom bodkovaným (Hypericum perforatum), čo môže vyžadovať zvýšené
dávky takrolimu skoro u všetkých pacientov. Boli pozorované aj klinicky
významné interakcie s fenobarbitalom. Udržiavacie dávky kortikosteroidov
preukázali, že znižujú hladiny takrolimu v krvi. Vysoké dávky prednizolónu
alebo metylprednizolónu podávané pri liečbe akútnej rejekcie majú potenciál
zvyšovať alebo znižovať hladiny takrolimu v krvi. Karbamazepín, metamizol
a izoniazid majú potenciál znížiť koncentrácie takrolimu.

Účinok takrolimu na metabolizmus iných liekov
Takrolimus je známy CYP3A4 inhibítor, a preto súbežné užívanie takrolimu
s liekmi, o ktorých je známe, že sú metabolizované prostredníctvom CYP3A4,
môže ovplyvniť metabolizmus týchto liekov.
Polčas cyklosporínu je predĺžený, ak sa súbežne podáva takrolimus. Navyše,
môžu sa objaviť synergicko/aditívne nefrotoxické účinky. Z týchto dôvodov
sa neodporúča kombinované podávanie cyklosporínu a takrolimu a má sa
postupovať obozretne pri podávaní takrolimu pacientom, ktorým už bol podaný
cyklosporín (pozri časť 4.2 a 4.4). Bolo preukázané, že takrolimus zvyšuje
hladinu fenytoínu v krvi. Vzhľadom na to, že takrolimus môže znižovať
klírens kontraceptív na báze steroidov, čo vedie k zvýšenej expozícii
hormónom, osobitná pozornosť sa preto musí venovať rozhodnutiu o užívaní
kontraceptív.

K dispozícii sú len obmedzené vedomosti o interakcii medzi takrolimom
a statínmi. Údaje, ktoré sú k dispozícii, ukazujú, že farmakokinetika
statínov sa väčšinou nemení pri súbežnom podaní s takrolimom.

Údaje získané na zvieratách ukázali, že takrolimus má potenciál znižovať
klírens a zvyšovať polčas pentobarbitalu a fenazónu.

Ostatné interakcie, ktoré viedli ku klinicky škodlivým účinkom
Súbežné použitie takrolimu s liekmi, o ktorých je známe, že majú
nefrotoxické alebo neurotoxické účinky, môže tieto účinky zvýšiť (napr.
aminoglykozidy, inhibítory gyrázy, vankomycín, kotrimoxazol, NSAID,
ganciklovir alebo aciklovir).
Zvýšená nefrotoxicita bolo pozorovaná po podaní amfotericínu B a ibuprofénu
v spojení s takrolimom.
Keďže liečba takrolimom môže byť spojená s hyperkaliémiou alebo môže zvýšiť
už existujúcu hyperkaliémiu, má sa predísť vysokému príjmu draslíka alebo
draslík šetriacich diuretík (napr. amilorid, triamterén alebo
spironolaktón).
Imunosupresíva môžu ovplyvniť reakciu na očkovanie a očkovanie počas liečby
takrolimom môže byť menej účinné. Má sa vyhnúť použitiu živých atenuovaných
vakcín.

Zváženie väzby na bielkoviny
Takrolimus sa vo veľkej miere viaže na plazmatické bielkoviny. Musia sa
vziať do úvahy možné interakcie s inými liekmi, o ktorých je známe, že
vykazujú vysokú afinitu k plazmatickým bielkovinám (napr. NSAID, perorálne
antikoagulanciá alebo perorálne antidiabetiká).

4.6 Gravidita a laktácia

Údaje získané na ľuďoch dokazujú, že takrolimus prechádza placentou.
Obmedzené údaje získané od príjemcov transplantovaných orgánov nepreukazujú
zvýšené riziko nežiaducich účinkov na priebeh a ukončenie gravidity pri
liečbe takrolimom v porovnaní s inými imunosupresívnymi liekmi.
V súčasnosti nie sú dostupné žiadne ďalšie relevantné epidemiologické
údaje. Po zvážení potreby liečby môže byť takrolimus podávaný gravidnej
žene ak neexistuje žiadna bezpečnejšia alternatíva a ak očakávaný prínos
vyváži potenciálne riziko pre plod. V prípade vystavenia nenarodeného
jedinca /in utero/ pôsobeniu liečiva sa odporúča monitorovanie novorodenca
kvôli možným nežiaducim účinkom takrolimu (obzvlášť účinky na obličky).
Existuje riziko predčasného pôrodu (< 37. týždeň) ako aj hyperkaliémia
u novorodencov (incidencia 8 zo 111 novorodencov, t.j. 7,2%), hoci táto sa
upraví na fyziologickú spontánne.
U potkanov a králikov spôsobil takrolimus embryofetálnu toxicitu
pri dávkach, ktoré predstavovali toxicitu aj pre matku (pozri časť 5.3).
Takrolimus mal vplyv na plodnosť samcov potkana (pozri časť 5.3).

Laktácia
Údaje získané na ľuďoch dokazujú, že takrolimus prestupuje do materského
mlieka. Keďže škodlivé účinky na novorodenca sa nedajú vylúčiť, ženy nemajú
dojčiť pokiaľ užívajú takrolimus.

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Takrolimus môže spôsobiť poruchy videnia a neurologické poruchy. Tento
účinok sa môže zosilniť, ak sa takrolimus podáva v kombinácii s alkoholom.

4.8 Nežiaduce účinky

Profil nežiaducich účinkov spojených s imunosupresívnymi liečivami je kvôli
základnému ochoreniu a súbežnému užívaniu viacnásobnej medikácie často
ťažké stanoviť.

Mnohé nežiaduce účinky uvedené nižšie sú reverzibilné a/alebo odpovedajú
na zníženie dávky. Ukazuje sa, že s perorálnym podávaním je spojená nižšia
incidencia nežiaducich účinkov v porovnaní s intravenóznym použitím.
Nežiaduce účinky sú uvedené v klesajúcom poradí výskytu: veľmi časté
(?1/10); časté (?1/100 až <1/10); menej časté (?1/1 000 až <1/100);
zriedkavé (?1/10 000 až
<1/1 000); veľmi zriedkavé (<1/10 000); neznáme (z dostupných údajov).

Infekcie a nákazy
Ako je známe aj u iných imunosupresívnych liečiv, pacienti užívajúci
takrolimus sú často vystavení zvýšenému riziku infekcií (vírusových,
bakteriálnych, hubových, protozoálnych). Priebeh už existujúcich infekcií
sa môže zhoršiť. Môžu sa vyskytnúť generalizované a lokálne infekcie.

U pacientov liečených imunosupresívami vrátane takrolimu boli hlásené
prípady neuropatie spojenej s BK vírusom ako aj progresívna multifokálna
leukoencefalopatia (PML) spojená s JC vírusom.

Benígne a malígne nádory a nešpecifikované novotvary (vrátane cýst
a polypov):
Pacienti užívajúci imunosupresívnu liečbu sú vystavení zvýšenému riziku
vzniku malígnych novotvarov. V súvislosti s liečbou takrolimom boli hlásené
benígne ako aj malígne nádory vrátane EBV-pridružených
lymfoproliferatívnych porúch a kožných malígnych novotvarov.

Poruchy krvi a lymfatického systému
časté: anémia, leukopénia, trombocytopénia, leukocytóza, abnormálne
výsledky vyšetrení červených krviniek
menej časté: koagulopatia, abnormálne výsledky vyšetrení koagulácie a
krvácania, pancytopénia, neutropénia
zriedkavé: trombotická trombocytopenická purpura, hypoprotrombinémia

Poruchy imunitného systému
U pacientov užívajúcich takrolimus boli pozorované alergické
a anafylaktoidné reakcie (pozri časť 4.4).

Poruchy endokrinného systému
zriedkavé: hirzutizmus

Poruchy metabolizmu a výživy
veľmi časté: hyperglykemické stavy, diabetes mellitus, hyperkaliémia
časté: hypomagnezémia, hypofosfatémia, hypokaliémia, hypokalciémia,
hyponatriémia, nadmerné zavodnenie, hyperurikémia, znížená chuť
do jedla, anorexia, metabolická acidóza, hyperlipidémia,
hypercholesterolémia, hypertriacylglyceridémia, iné abnormality
elektrolytov
menej časté: dehydratácia, hypoproteinémia, hyperfosfatémia,
hypoglykémia

Psychické poruchy
veľmi časté: nespavosť
časté: prejavy úzkosti, zmätenosť a dezorientácia, depresia,
depresívna nálada, poruchy nálady a znepokojenie, nočné mory,
halucinácie, duševné poruchy
menej časté: psychotické poruchy

Poruchy nervového systému
veľmi časté: triaška, bolesti hlavy
časté: záchvaty, poruchy vedomia, parestézia a dyzestézia, periférna
neuropatia, závraty, zhoršenie písania, poruchy nervového
systému
menej časté: kóma, hemorágia centrálneho nervového systému
a cerebrovaskulárne príhody, paralýza a paréza, encefalopatia,
abnormality v používaní reči a jazyka, amnézia
zriedkavé: hypertónia
veľmi zriedkavé: myasténia

Poruchy oka
časté: rozmazané videnie, fotofóbia, poruchy oka
menej časté: katarakta
veľmi zriedkavé: slepota

Poruchy ucha a labyrintu
časté: tinitus
menej časté: hypoakúzia
zriedkavé: neurosenzorická hluchota
veľmi zriedkavé: poruchy sluchu

Poruchy srdca a poruchy srdcovej činnosti
časté: ischemické poruchy koronárnej artérie, tachykardia
menej časté: ventrikulárne arytmie a zástava srdca, srdcové zlyhanie,
kardiomyopatia, ventrikulárna hypertrofia, supraventrikulárne
arytmie, palpitácie, abnormálne EKG nálezy, abnormality
srdcového rytmu a tepu
zriedkavé: perikardiálna efúzia
veľmi zriedkavé: abnormálny echokardiogram

Poruchy ciev
veľmi časté: hypertenzia
časté: krvácanie, tromboembolické a ischemické príhody, periférne
cievne poruchy, hypotenzné cievne poruchy
menej časté: infarkt, trombóza hĺbkových žíl končatín, šok

Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína
časté: dyspnoe, poruchy pľúcneho parenchýmu, pleurálna efúzia,
faryngitída, kašeľ, prekrvenie nosa a zápaly
menej časté: respiračné zlyhanie, poruchy dýchacej sústavy, astma
zriedkavé: akútny respiračný distres syndróm

Poruchy gastrointestinálneho traktu
veľmi časté: hnačka, nauzea
časté: zápaly gastrointestinálneho traktu, vredy a perforácie
gastrointestinálneho traktu, krvácania do gastrointestinálneho
traktu, stomatitída a ulcerácia, ascites, vracanie, bolesti
gastrointestinálneho traktu a brušnej dutiny, dyspeptické
príznaky a symptómy, zápcha, plynatosť, meteorizmus
a distenzia, riedka stolica, gastrointestinálne príznaky
a symptómy
menej časté: paralytický ileus, peritonitída, akútna a chronická
pankreatitída, zvýšená hladina amylázy v krvi, ochorenie
gastroezofagálneho reflexu, poruchy vyprázdňovania žalúdka
zriedkavé: neúplný ileus, pankreatické pseudocysty

Poruchy pečene a žlčových ciest
časté: abnormality pečeňových funkcií a enzýmov, cholestáza a žltačka,
poškodenie pečeňových buniek a žltačka, cholangitída
zriedkavé: trombóza artérie pečene, venookluzívne ochorenie pečene
veľmi zriedkavé: zlyhanie pečene, stenóza žlčovodu

Poruchy kože a podkožného tkaniva
časté: pruritus, vyrážka, alopécia, akné, zvýšené potenie
menej časté: dermatitída, fotosenzitivita
zriedkavé: toxická epidermálna nekrolýza (Lyellov syndróm)
veľmi zriedkavé: Stevens-Johnsonov syndróm

Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva
časté: artralgia, svalové kŕče, bolesti končatín, bolesti chrbta
menej časté: poruchy kĺbov

Poruchy obličiek a močovej sústavy
veľmi časté: poškodenie činnosti obličiek
časté: zlyhanie obličiek, akútne zlyhanie obličiek, oligúria,
tubulárna nekróza obličiek, toxická nefropatia, abnormality
močových ciest, príznaky ochorenia močového mechúra a močovodu
menej časté: anúria, hemolytický uremický syndróm
veľmi zriedkavé: nefropatia, hemoragická cystitída

Poruchy reprodukčného systému a prsníkov
veľmi zriedkavé: bolestivá menštruácia a krvácanie z uteru

Celkové ochorenia a reakcie v mieste podania
časté: astenické stavy, horúčkovité stavy, edém, bolesť a pocit
nepohodlia, zvýšená hladina alkalickej fosfatázy krvi, zvýšená
telesná hmotnosť, narušené vnímanie telesnej teploty
menej časté: multiorgánové zlyhanie, ochorenie podobné chrípke,
teplotná neznášanlivosť, pocit tlaku na hrudi, pocit nervozity,
neobvyklé pocity, zvýšenie hladiny laktátdehydrogenázy v krvi,
zníženie telesnej hmotnosti
zriedkavé: smäd, úpadok, zvieranie hrudníka, znížená pohyblivosť, vredy
veľmi zriedkavé: zvýšenie objemu tukového tkaniva

Úrazy, otravy a komplikácie liečebného postupu
časté: primárna dysfunkcia transplantačného štepu

Boli zaznamenané chyby v liečbe, ktoré zahrňovali neumyselné, náhodné alebo
neodkontrolované zámeny liekových foriem takrolimu s okamžitým alebo
predĺženým uvoľňovaním. Boli hlásené početné prípady súvisiace
s odmietnutím transplantátu (frekvenciu nie je možné stanoviť z dostupných
údajov)

4.9 Predávkovanie

Skúsenosti s predávkovaním sú obmedzené. Bolo popísaných niekoľko prípadov
náhodného predávkovania; príznaky zahrňovali tras, bolesť hlavy, nauzeu
a vracanie, infekcie, žihľavku, letargiu, zvýšenú koncentráciu močovinového
dusíka v krvi a zvýšenú koncentráciu kreatinínu v sére a zvýšené hladiny
alanínaminotransferázy.

Špecifické antidotum pri liečbe takrolimom nie je dostupné. Pokiaľ dôjde
k predávkovaniu, musia sa vykonať všeobecné podporné opatrenia
a symptomatická liečba. Na základe vysokej molekulovej hmotnosti, zlej
rozpustnosti vo vode a silnej väzby na proteíny erytrocytov a plazmatické
proteíny sa dá očakávať, že sa takrolimus nebude dialyzovať. U jednotlivých
pacientov s veľmi vysokými plazmatickými hladinami je na zníženie toxických
koncentrácií účinná hemofiltrácia alebo -diafiltrácia. V prípade perorálnej
intoxikácie môže pomôcť výplach žalúdka a/alebo použitie adsorbentov (ako
je aktívne uhlie), ak sa vykonajú krátko po užití.


5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: inhibítory kalcineurínu
ATC kód: L04AD02

Mechanizmus účinku a farmakodynamické účinky
Predpokladá sa, že účinky takrolimu na molekulovej úrovni sprostredkuje
väzba na cytozolový proteín (FKBP12), ktorý je zodpovedný za vnútrobunkovú
akumuláciu zlúčeniny. Komplex FKBP12-takrolimus sa špecificky
a kompetitívne viaže na kalcineurín, čo vedie k inhibícii signálu
na transdukčnej dráhe T-buniek, ktorá je závislá od vápnika, čím bráni
transkripcii určitého setu génov lymfokínu.

Takrolimus je silne účinné imunosupresívne liečivo a jeho aktivita sa
dokázala v /in vitro/ a /in vivo/ experimentoch.

Takrolimus inhibuje predovšetkým tvorbu cytotoxických lymfocytov, ktoré sú
prevažne zodpovedné za odmietnutie štepu. Takrolimus potláča aktiváciu T-
buniek a T-pomocných-buniek závislých od proliferácie B-buniek, ako aj
tvorbu lymfokínov (ako sú interleukíny-2, -3 a ?-interferón) a expresiu
receptoru interleukínu-2.

Výsledky z publikovaných údajov z iných primárne orgánových transplantácií
Takrolimus sa začína akceptovať aj ako primárny imunosupresívy liek
po transplantácii pankreasu, pľúc a po transplantácii čriev.
V prospektívnych publikovaných štúdiách bol takrolimus sledovaný ako
primárne imunosupresívum približne u 175 pacientov po transplantácii pľúc,
u 475 pacientov po transplantácii pankreasu a u 630 pacientov
po intestinálnej transplantácii. Súhrnne, bezpečnostný profil takrolimu
v týchto publikovaných štúdiách sa javil podobne tomu, ktorý bol
zaznamenaný vo veľkých štúdiách, kde bol takrolimus použitý v primárnej
liečbe po transplantácii pečene, obličiek a srdca. Výsledky účinnosti
najväčších štúdií v každej indikácii sú sumarizované ďalej.

Transplantácia pľúc
Predbežná analýza nedávnej multicentrickej štúdie sa zaoberala 110
pacientmi, ktorí boli randomizovaní v pomere 1:1 na takrolimus alebo na
cyklosporín. Terapia takrolimom sa začínala ako intravenózna infúzia
v dávke 0,01 až 0,03 mg/kg/deň a perorálne sa takrolimus podával v dávke
0,05 až 0,3 mg/kg/deň. V prvom roku po transplantácii sa zaznamenal nižší
výskyt akútnych rejekčných epizód u pacientov liečených takrolimom voči
pacientom liečeným cyklosporínom (11,5 % verzus 22,6 %) a nižší výskyt
chronickej rejekcie, syndrómu bronchiolotis obliterans (2,86 % verzus
8,57 %). Miera prežívania pacientov po jednom roku bola 80,8 % v skupine s
takrolimom a 83 % v skupine s cyklosporínom (Treede et al., 3rd ICI San
Diego, US, 2004;Abstract 22).

V inej randomizovanej štúdii bolo 66 pacientov liečených takrolimom voči 67
pacientom liečených cyklosporínom. Takrolimus sa začal podávať ako
kontinuálna intravenózna infúzia v dávke 0,025 mg/kg/deň a perorálne bol
takrolimus podávaný v dávke 0,15 mg/kg/deň s následným nastavením dávky
na cieľovú hladinu na konci dávkového intervalu v rozmedzí 10 až 20 ng/ml.
Miera prežívania pacientov po jednom bola 83 % pacientov v skupine s
takrolimom a 71 % pacientov v skupine s cyklosporínom, miera prežívania
po dvoch bola 76 % voči 66 %. Akútnych rejekčných epizód na 100
pacientských dní bolo numericky menej v skupine s takrolimom (0,85 epizód)
ako v skupine s cyklosporínom (1,09 epizód). Obliteratívna bronchiolitída
sa vyvinula u 21,7 % pacientov v skupine s takrolimom v porovnaní s 38,0 %
pacientov v skupine s cyklosporínom (p = 0,025). Signifikantne viacej
pacientov liečených cyklosporínom (n = 13) vyžadovalo zmenu na takrolimus
ako pacientov liečených takrolimom na cyklosporín (n = 2) (p = 0,02)
(Keenan et al., Ann Thoracic Surg 1995;60:580).

V ďalšej štúdii v dvoch centrách bolo randomizovaných 26 pacientov
v takrolimovej voči 24 pacientom v cyklosporínovej skupine. Takrolimus sa
začal podávať ako kontinuálna intravenózna infúzia v dávke 0,05 mg/kg/deň
a perorálne bol takrolimus podávaný v dávke 0,1 až 0,3 mg/kg/deň
s následným nastavením na cieľovú hladinu na konci dávkového intervalu 12
až 15 ng/ml. Miera prežívania po jednom roku bola 73,1 % v skupine s
takrolimom voči 79,2 % v skupine s cyklosporínom. Bez akútnej rejekcie bolo
viac pacientov v skupine s takrolimom po 6 mesiacoch (57,7 % verzus 45,8 %)
a po jednom roku po transplantácii pľúc (50 % verzus 33,3 %) (Treede et
al., J Heart Lung Transplant 2001;20:511).

V troch štúdiách bola miera prežívania podobná. Výskyt akútnej rejekcie bol
numericky nižší s takrolimom vo všetkých troch štúdiách a v jednej štúdii
zaznamenali signifikantne nižší výskyt syndrómu bronchiolitis obliterans
s takrolimom.

Transplantácia pankreasu
V multicentrickej štúdii sa zúčastnilo 205 pacientov so simultánne
transplantovaným pankreasom a obličkou, ktorí boli randomizovaní
na takrolimus (n=103) alebo na cyklosporín (n=102). Počiatočná perorálna
dávka takrolimu podľa protokolu bola 0,2 mg/kg/deň s následným nastavením
dávky na cieľové hladiny na konci dávkového intervalu 8 až 15 ng/ml od 5.
dňa a 5 až 10 ng/ml po 6. mesiaci. Miera prežívania pankreasu bola po 1
roku signifikantne vyššia s takrolimom: 91,3 % verzus 74,5 %
s cyklosporínom (p < 0,0005), kým miera prežívania obličkového štepu bola
v obidvoch skupinách podobné. Celkovo bola u 34 pacientov zmenená liečba
z cyklosporínu na takrolimus, kým len 6 takrolimových pacientov vyžadovalo
alternatívnu liečbu (Bechstein et al., Transplantation 2004;77:1221).

Transplantácia čreva
Informácie publikované z jedného centra týkajúce sa užívania takrolimu na
primárnu liečbu po transplantácii čriev ukázali, že zo 155 pacientov (65
črevá samotné, 75 pečeň a črevá a 25 multiviscerálne), ktorí dostávali
takrolimus a prednizón, bola miera prežívania po 1 roku 75 %, 54 % po 5
rokoch a 42 % po 10 rokoch. V prvých rokoch po transplantácii bola
počiatočná perorálna dávka takrolimu 0,3 mg/kg/deň. Výsledky sa kontinuálne
zlepšovali s narastajúcimi skúsenosťami počas 11 rokov.

Predpokladá sa, že množstvo inovácií, napr. techniky na skorú detekciu
Epstein-Barr (EBV) a CMV infekcií, posilnenie kostnej drene, doplnkové
používanie interleukín-2 antagonistu daclizumabu, nižšie počiatočné dávky
takrolimu s cieľovými hladinami na konci dávkového intervalu 10 až 15 ng/ml
a najnovšie ožarovanie štepu, prispieva k zlepšeniu výsledkov v tejto
indikácii v priebehu času (Abu-Elmagd et al., Ann Surg 2001;234:404).

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpcia
U ľudí sa preukázalo, že takrolimus je schopný absorbovať sa cez
gastrointestinálny trakt. Po perorálnom podaní kapsúl takrolimu sa dosiahne
maximum koncentrácie (Cmax) takrolimu v krvi približne za 1 – 3 hodiny.
Zdá, že u niektorých pacientov, sa takrolimus absorbuje kontinuálne dlhú
dobu, čo má za následok relatívne plochý absorpčný profil. Priemerná
hodnota biologickej dostupnosti po perorálnom podaní takrolimu je v rozsahu
20 % - 25 %. Po perorálnom podaní (0,30 mg/kg/deň) pacientom
s transplantovanou pečeňou sa u väčšiny pacientov dosiahne rovnovážna
koncentrácia takrolimu do 3 dní. U zdravých jedincov bolo preukázané, že
Takrolimus Sandoz 1 mg a Takrolimus Sandoz 5 mg tvrdé kapsuly sú
bioekvivalentné, keď sa podávali v ekvivalentnej dávke. Rýchlosť absorpcie
a množstvo absorbovaného takrolimu je najväčšie nalačno. Prítomnosť potravy
znižuje mieru aj rozsah absorpcie takrolimu, pričom tento účinok je
najefektívnejší po prijatí jedla s vysokým obsahom tuku. Účinok jedla
s vysokým obsahom cukrov je menej efektívny.

U stabilizovaných pacientov s transplantátom pečene bola perorálna
biologická dostupnosť takrolimu znížená, keď sa podával po jedle
so stredným obsahom tuku (34 % kalórií). Zníženie AUC (27 %) a Cmax (50 %)
a zvýšenie tmax (173 %) v celom objeme krvi bolo evidentné.

Podľa výsledkov zo štúdie na pacientoch so stabilným transplantátom pečene,
ktorým bol podaný takrolimus okamžite po skonzumovaní štandardných
kontinentálnych raňajok, bol účinok na perorálnu biologickú dostupnosť
menší. Bolo evidentné zníženie AUC (2 až 12 %) a Cmax (15 až 38 %)
a zvýšenie tmax (38 % až 80 %) v celom objeme krvi. Vylučovanie žlče
neovplyvňuje absorpciu takrolimu.

Medzi AUC a hladinami na konci dávkového intervalu v krvi v rovnovážnom
stave je výrazná korelácia. Monitorovanie hladín na konci dávkového
intervalu v krvi preto poskytuje dobrý odhad systémovej expozície.

Distribúcia a eliminácia
Distribúcia takrolimu sa po intravenóznej infúzii u ľudí môže hodnotiť ako
dvojfázová. V systémovej cirkulácii sa takrolimus viaže silne na erytrocyty
v distribučnom pomere krv/plazmatická koncentrácia približne 20:1.

V plazme sa takrolimus značne (> 98.8 %) viaže na plazmatické proteíny,
hlavne na sérový albumín a ?-1-kyslý glykoproteín. Takrolimus sa rozsiahle
distribuuje v tele. Distribučný objem v rovnovážnom stave založený
na plazmatických koncentráciách je približne 1 300 l (zdraví jedinci).
Zodpovedajúce údaje založené na celej krvi sú priemerne 47,6 l.

Takrolimus je liečivo s nízkym klírensom. U zdravých jedincov priemerný
telesný klírens (TBC) stanovený z koncentrácií v krvi bol 2,25 l/h.
U dospelých pacientov s transplantovanou pečeňou, obličkou a srdcom sa
zistili hladiny 4,1 l/h, 6,7 l/h, resp. 3,9 l/h. Pediatrickí recipienti
pečene mali TBC približne dvojnásobné v porovnaní s dospelými pacientmi
s transplantovanou pečeňou. Predpokladá sa, že také faktory ako nízky
hematokrit a hladiny proteínov, ktorých dôsledkom je zvýšenie neviazanej
frakcie takrolimu alebo kortikosteroidmi indukované zvýšenie metabolizmu,
sa považujú zodpovednými za vyšší klírens pozorovaný po transplantácii.

Polčas takrolimu je dlhý a premenlivý. U zdravých jedincov je stredný
polčas v krvi približne 43 hodín. U dospelých a pediatrických pacientov
s transplantátom pečene je priemerne 11,7 hodiny, resp. 12,4 hodiny
v porovnaní s 15,6 hodiny u dospelých recipientov transplantátu obličky.
Zvýšené hodnoty klírensu prispievajú ku kratšiemu polčasu pozorovanému
u recipientov transplantátu.

Metabolizmus a biotransformácia
Takrolimus sa prevažne metabolizuje v pečeni, hlavne cytochrómom P450-3A4.
Takrolimus sa taktiež značne metabolizuje v stene čreva. Je
identifikovaných viacero metabolitov. Len u jedného z nich sa preukázala /in/
/vitro/ imunosupresívna aktivita podobná takrolimu. Ďalšie metabolity majú
len slabú alebo žiadnu imunosupresívnu aktivitu. Len jeden z inaktívnych
metabolitov je prítomný v nízkej koncentrácii v krvnom obehu. Vzhľadom na
to sa metabolity nepodieľajú na farmakologickej aktivite takrolimu.

Vylučovanie
Po intravenóznom a perorálnom podaní 14C-značeného takrolimu bola väčšina
rádioaktivity eliminovaná stolicou. Približne 2 % rádioaktivity boli
eliminované močom. Menej ako 1 % nezmeneného takrolimu bolo detegované
v moči a stolici, čo indikuje, že takrolimus sa pred elimináciou takmer
úplne metabolizuje: žlč je hlavnou cestou vylučovania.

3. Predklinické údaje o bezpečnosti

Obličky a pankreas sú orgány, ktoré boli primárne postihnuté pri štúdiách
toxicity vykonaných na potkanoch a paviánoch. U potkanov takrolimus
spôsobil toxický účinok na nervový systém a oči. Reverzibilné kardiotoxické
účinky boli pozorované u králikov po intravenóznom podaní takrolimu.
Embryofetálna toxicita bola pozorovaná u potkanov a králikov a bola
limitovaná dávkami, ktoré majú signifikantnú toxicitu pre matku zvierat.
U potkanov boli pri toxických dávkach narušené reprodukčné funkcie samíc,
vrátane pôrodu, a potomstvo malo nižšiu pôrodnú hmotnosť, životaschopnosť
a rast.

Bol pozorovaný negatívny efekt takrolimu na fertilitu samcov vo forme
zníženého počtu a pohyblivosti spermií.


6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

/Obsah kapsuly:/
Hypromelóza (Methocel E6 LV)
Monohydrát laktózy
Sodná soľ kroskarmelózy
Magnéziumstearát

Tvrdá želatínová kapsula:

Takrolimus Sandoz 1 mg tvrdé kapsuly
Želatína
Oxid titaničitý (E 171)
Laurylsíran sodný
Laureát sorbitanu
Žltý oxid železitý (E 172)
Červený oxid železitý (E 172)
Čierny oxid železitý (E 172)

Takrolimus Sandoz 5 mg tvrdé kapsuly
Želatína
Oxid titaničitý (E 171)
Laurylsíran sodný
Laureát sorbitanu
Červený oxid železitý (E 172)

6.2 Inkompatibility

Takrolimus je inkompatibilný s PVC. Spndy, injekčné striekačky a ostatný
materiál, ktorý sa používa na prípravu alebo podanie suspenzie obsahu
kapsúl Takrolimus Sandoz, nesmú obsahovať PVC.

6.3 Čas použiteľnosti

2 roky

Po otvorení vrecka: 12 mesiacov. Uchovávajte pri teplote neprevyšujúcej 25
?C.

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Uchovávajte pri teplote do 30 °C. Uchovávajte v pôvodnom obale na ochranu
pred vlhkosťou.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

PVC/PE/PVdC/ hliníkové blistre s vysušovadlom v hliníkovom obale.

Takrolimus Sandoz 1 a 5 mg tvrdé kapsuly
Balenia po 7, 10, 14, 20, 28, 30, 50, 60, 90 a 100 tvrdých kapsúl.

Nie všetky veľkosti balenia musia byť uvedené na trh.

6. Špeciálne opatrenia na likvidáciu a iné zaobchádzanie s liekom

Nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku má byť zlikvidovaný v súlade
s národnými požiadavkami.


7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Sandoz Pharmaceuticals d.d.
Verovškova 57
1000 Ľubľana
Slovinsko


8. REGISTRAČNÉ ČÍSLA

Takrolimus Sandoz 1 mg tvrdé kapsuly: 59/0034/10-S
Takrolimus Sandoz 5 mg tvrdé kapsuly: 59/0035/10-S


9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/ PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

28.01.2010


10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU

December 2011