Písomná informácia pre používateľov




PÍSOMNÁ INFORMÁCIA PRE POUžÍVATEľOV


FARMORUBICIN( PFS
epirubicini hydrochloridum

Pozorne si prečítajte celú písomnú informáciu skôr, ako začnete
používať Váš liek.
1. Túto písomnú informáciu si uschovajte. Možno bude potrebné, aby ste si
ju znovu prečítali.
2. Ak máte akékoľvek ďalšie otázky, obráťte sa na svojho lekára alebo
lekárnika.
3. Tento liek bol predpísaný Vám. Nedávajte ho nikomu inému. Môže mu
uškodiť, dokonca aj vtedy, ak má rovnaké príznaky ako Vy.
- Ak začnete pociťovať akýkoľvek vedľajší účinok ako závažný alebo ak
spozorujete vedľajšie účinky, ktoré nie sú uvedené v tejto písomnej
informácii pre používateľov, povedzte to, prosím, svojmu lekárovi alebo
lekárnikovi.


V tejto písomnej informácii pre používateľov sa dozviete:
1. Čo je FARMORUBICIN® PFS a na čo sa používa
2. Skôr ako použijete FARMORUBICIN® PFS
3. Ako používať FARMORUBICIN® PFS
4. Možné vedľajšie účinky
5. Ako uchovávať FARMORUBICIN® PFS
6. Ďalšie informácie


1. ČO JE FARMORUBICIN® PFS A NA ČO SA POUŽÍVA

cytostatiká / cytostatické antibiotiká a príbuzné látky / antracyklíny a
príbuzné látky /epirubicín

Hoci je známe, že antracyklíny môžu interferovať s množstvom biochemických
a biologických funkcií v eukaryotických bunkách, presný mechanizmus
cytotoxických a / alebo antiproliferatívnych vlastností epirubicínu nebol
úplne objasnený. Štúdie na bunkových kultúrach ukázali rýchly prienik do
buniek s lokalizáciou lieku hlavne v nukleole. Na molekulárnej úrovni môže
epirubicín tvoriť komplex s DNA interkaláciou jeho plošného prstenca medzi
nukleotidové bázové páry s následnou inhibíciou nukleových kyselín (DNA,
RNA) a syntézy proteínov. Okrem toho takáto interkalácia môže spôsobiť
rozštiepenie DNA topoizomerázou II, čo vedie k závažným poruchám terciárnej
štruktúry DNA. Tak ako bolo pozorované u doxorubicínu, epirubicín môže tiež
zasahovať do oxidačno-redukčných reakcií s tvorbou vysoko reaktívnych
a vysoko toxických voľných radikálov. Antiproliferatívna a cytotoxická
aktivita epirubicínu môže byť vyvolaná ktorýmkoľvek z týchto hore uvedených
mechanizmov, a môžu sa uplatňovať aj ďalšie. Epirubicín ukázal svoju
účinnosť voči širokému spektru experimentálnych tumorov vrátane L 1210 a P
388 leukémie, SA 180 sarkómu (solídna a ascitická forma), B16 melanómu,
mamárnemu karcinómu, Lewisovmu karcinómu pľúc a karcinómu hrubého čreva 38.
Tiež preukázal svoju účinnosť proti ľudským tumorom transplantovaným
anthymickým nahým myšiam (melanóm, karcinóm pľúc, prsníka, prostaty
a ovária).


2. SKÔR AKO POUŽIJETE FARMORUBICIN® PFS

Neužívajte FARMORUBICIN® PFS

keď ste alergický (precitlivený) na epirubicín alebo na niektorú z ďalších
zložiek FARMORUBICINu/®/ /PFS alebo na iné antracyklíny alebo antracéndióny/

pretrvávajúca myelosupresia
prítomnosť generalizovanej infekcie
ťažké poškodenie pečene
anamnéza súčasného alebo predchádzajúceho srdcového zlyhania a závažných
arytmií, predchádzajúci infarkt myokardu
nestabilná angina pectoris
predchádzajúca liečba antracyklínovými liekmi v ich maximálnej kumulatívnej
dávke
tehotenstvo a dojčenie

/Kontraindikácie pre intravezikálne podávanie sú:/
invazívny tumor, ktorý prerastá stenou mechúra
infekcia močových ciest
zápal močového mechúra
hematúria
problémy s katetrizáciou

Buďte zvlášť opatrný pri používaní FARMORUBICINu® PFS
Epirubicín sa má podávať len pod dohľadom kvalifikovaného lekára so
skúsenosťami s cytotoxickou liečbou. Obzvlášť špeciálnu pozornosť si
vyžaduje liečba vysokými dávkami vzhľadom na možnosť vzniku klinických
komplikácií vyvolaných závažnou myelosupresiou. Hoci sa vysoké dávky
epirubicínu podávali mnohým predtým neliečeným pacientom (pri pokročilom
ochorení alebo v adjuvantnej liečbe), vyvolali nežiaduce účinky, ktoré sa
neodlišovali od nežiaducich účinkov, ktoré sa objavujú pri konvenčných
dávkach. Pri vysokých dávkach sa u väčšiny pacientov objavila reverzibilná
neutropénia (( 500 neutrofilov/(l). Len malý počet pacientov si vyžadoval
hospitalizáciu pre závažné infekčné komplikácie.
Začiatočná liečba epirubicínom má byť sprevádzaná starostlivým základným
monitoringom uvedených laboratórnych parametrov ako aj kardiálnych funkcií.
Taktiež počas každého liečebného cyklu sa musí pacient starostlivo a
pravidelne sledovať.

/Kompletné počty krvných elementov/
Musí sa sledovať celkový a diferenciálny počet bielych krviniek, červených
krviniek a počet krvných doštičiek pred a počas každého liečebného cyklu.
Leukopénia a neutropénia môžu byť závažné (a vo všeobecnosti závažnejšie
pri vysokodávkovacích režimoch), vo väčšine prípadov dosahujúce najnižšie
hodnoty medzi 10-tym a 14-tym dňom od začiatku liečby, zvyčajne sú však
prechodné a počty bielych krviniek / neutrofilov sa vo väčšine prípadov
vrátia do normálnych hodnôt do 21 dní. Leukopénia však vyžaduje starostlivé
hematologické sledovanie, pretože pretrvávanie závažnej myelosupresie môže
viesť k superinfekciám a / alebo hemorágiám, ktoré vyžadujú intenzívnu
starostlivosť.

/Funkcie srdca/
Známe riziko antracyklínovej liečby je kardiotoxicita. Najzávažnejšia a
typická forma takejto toxicity je reprezentovaná dilatačnou
kardiomyopatiou, ktorej frekvencia sa zvyšuje s vysokou kumulatívnou dávkou
lieku a môže viesť ku kongestívnemu srdcovému zlyhaniu. Pred liečbou
epirubicínom sa majú vyšetriť kardiálne funkcie na minimalizovanie rizika
vyvolania závažného kardiálneho poškodenia, a ktoré sa majú sledovať počas
celej liečby. Hoci sa za najvýhodnejší diagnostický test na stanovenie
antracyklínmi vyvolanej kardiomyopatie považuje endomyokardiálna biopsia,
nie je možné tento invazívny test vykonávať rutinne. Rutinné vyšetrenia
kardiálnej funkcie počas liečby epirubicínom zahŕňajú elektrokardiogram
(EKG) a sledovanie ejekčnej frakcie ľavej komory (LVEF). EKG zmeny môžu vo
všeobecnosti ohlasovať prechodnú toxicitu, ale redukcia QRS voltáže alebo
predĺženie systolických intervalov nad normu,ak je pokles LVEF,môže
ohlasovať typickú antracyklínmi vyvolanú kardiomyopatiu. Vzhľadom na riziko
kardiomyopatie kumulatívna dávka epirubicínu 900 – 1 000 mg/m2 sa musí
podávať s výnimočnou opatrnosťou (v konvenčných i vysokodávkovacích
režimoch), nad túto hranicu riziko rozvoja srdcového zlyhania narastá
skokom. V prítomnosti iných rizikových faktorov (ako sú akútne alebo
latentné kardiovaskulárne ochorenie, predchádzajúca alebo súčasná
rádioterapia mediastína/perikardiálnej oblasti, predchádzajúca liečba inými
antracyklínmi / antracéndiónmi, súčasné použitie iných kardiotoxických
liekov) epirubicínová kardiálna toxicita sa môže objaviť pri nižších
kumulatívnych dávkach: pri prítomnosti takýchto podmienok musí byť
sledovanie kardiálnych funkcií výnimočne prísne, a riziko oproti prínosu
z pokračovania liečby epirubicínom v prípade poškodených funkcií srdca sa
musí starostlivo zvažovať.


/Vyšetrenie pečeňových funkcií/

Vzhľadom na to, že epirubicín sa vylučuje hlavne hepatobiliárnym systémom,
v prípadoch zníženia pečeňových funkcií alebo zhoršeného odtoku žlče sa
môže objaviť spomalená eliminácia lieku so zvýšením celkovej toxicity.
Preto sa pred začatím liečby musia vyšetriť pečeňové funkcie (bilirubín,
AST, ALT, alkalická fosfatáza) a pacientom s poškodenou funkciou pečene sa
musí dávka lieku redukovať. Všeobecne používané odporúčania na redukciu
dávky v prípade poškodených pečeňových funkcií založené na hladine sérového
bilirubínu sú nasledovné:

Sérový bilirubín Redukcia dávky
1,2 - 3,0 mg/ml o 50 %
3,1 - 5,0 mg/ml o 75 %



/Extravazácia/

Extravazácia epirubicínu počas intravenóznej injekcie môže viesť
k závažnému tkanivovému poškodeniu a nekróze. Po podaní injekcie do malej
vény alebo opakované podanie do rovnakej žily môže viesť k venóznej
skleróze. Na minimalizovanie rizika extravazácie lieku je potrebné uistiť
sa, či je žila po podaní lieku dobre priechodná, po odskúšaní či je ihla
vhodne umiestnená v žile, sa odporúča podať liek do hadičky s plynule
tečúcim fyziologickým roztokom. Ak by sa počas intravenózneho podávania
objavili príznaky extravazácie epirubicínu, je potrebné infúziu lieku
okamžite zastaviť. Na zvládnutie extravazácie je potrebné okamžite
uskutočniť zákroky schválené lekárom a / alebo zdravotníckou inštitúciou.

Epirubicín môže potenciovať toxicitu inej protinádorovej liečby. Toto sa
musí vziať do úvahy predovšetkým pri vysokých dávkach a pred začatím liečby
vysokodávkovacím režimom a je potrebné uistiť sa o dostupnosti podpornej
liečby a technických prostriedkov.

Ako iné cytotoxické lieky aj epirubicín môže vyvolať hyperurikémiu ako
výsledok extenzívneho purínového katabolizmu, ktorý sprevádza liekmi
indukovanú rýchlu lýzu neoplastických buniek. Pre rozpoznanie tohto
fenoménu a jeho adekvátne zvládnutie je potrebné vyšetriť hladinu kyseliny
močovej v krvi.

1 – 2 dni po podaní môže epirubicín sfarbovať moč do červena. Pacientov je
potrebné informovať, že tento úkaz nie je dôvodom na znepokojenie.

/Epirubicín nie je účinný, ak sa podáva perorálne a nesmie sa podávať ani/
/intramuskulárne alebo intratekálne/.

Používanie iných liekov
Epirubicín sa väčšinou používa v kombinácii s inými cytotoxickými liekmi a
môže sa objaviť ich sčítaná toxicita predovšetkým na kostnú dreň
/ hematologická a vplyv na gastrointestinálny trakt. Okrem toho, súčasné
použitie epirubicínu s inými protinádorovými liekmi, u ktorých bol popísaný
potenciálny kardiotoxický vplyv (napr. 5-fluorouracil, cyklofosfamid,
cisplatina, taxány) ako aj súčasná liečba inými kardioaktívnymi liekmi (ako
sú blokátory vápnikového kanála) vyžaduje počas liečby prísne sledovanie
kardiálnych funkcií.
Epirubicín sa výrazne metabolizuje pečeňou. Zmeny pečeňových funkcií
vyvolané inou súčasnou liečbou môžu ovplyvniť epirubicínový metabolizmus,
farmakokinetiku, terapeutickú účinnosť a / alebo toxicitu.
Antracyklíny vrátane epirubicínu sa nemajú podávať v kombinácii s inými
kardiotoxickými prípravkami, pokiaľ pacient nemá prísne monitorované
kardiálne funkcie. Pacienti, ktorí užívajú antracyklíny po ukončení liečby
inými kardiotoxickými prípravkami, najmä tými s dlhým polčasom ako
trastuzumab, môžu mať zvýšené riziko kardiotoxicity. Polčas trastuzumabu je
približne 28,5 dňa a môže pretrvávať v cirkulácii až do 24 týždňov. Lekári
sa majú preto vyhnúť antracyklínovej liečbe do 24 týždňov po ukončení
liečby trastuzumabom, ak je to možné. Odporúča sa starostlivé monitorovanie
kardiálnych funkcií, ak sa antracyklíny podávajú v tomto období.

U pacientov liečených epirubicínom sa treba vyhýbať vakcinácii živými
vakcínami. Mŕtve, resp. inaktivované vakcíny môžu byť podané, avšak odpoveď
na takéto vakcíny môže byť oslabená.

Cimetidín zvyšuje AUC epirubicínu o 50 % a nemá sa podávať počas liečby
epirubicínom.

Ak sa podáva pred epirubicínom, môže paclitaxel spôsobiť zvýšenie
plazmatických koncentrácií nezmeneného epirubicínu a jeho metabolitov,
pričom metabolity nie sú toxické alebo aktívne. Spoločné podanie
s paclitaxelom alebo docetaxelom neovplyvňovalo farmakokinetiku
epirubicínu, ak bol epirubicín podávaný pred taxánmi.
Táto kombinácia sa môže použiť v prípade odsunutého podania týchto
prípravkov. Interval medzi infúziou epirubicínu a paclitaxelu by mal byť
aspoň 24 hodín.

Dexverapamil môže ovplyvniť farmakokinetiku epirubicínu s možnosťou
zvýšenia depresívneho účinku na kostnú dreň.

V jednej štúdii bolo zistené, že docetaxel môže zvyšovať plazmatickú
koncentráciu metabolitov epirubicínu, pokiaľ sa podáva bezprostredne po
epirubicíne.

Chinín môže urýchľovať iniciálnu distribúciu epirubicínu z krvi do tkanív a
môže mať vplyv na prienik epirubicínu do erytrocytov.

Súčasné podávanie interferónu ?2b môže spôsobiť redukciu terminálneho
polčasu eliminácie aj celkového klírensu epirubicínu.

Treba brať do úvahy možnosť značného poškodenia hematopoézy u pacientov
(pred) liečených liekmi ovplyvňujúcimi kostnú dreň (napr. cytostatiká,
sulfonamid, chloramfenikol, difenylhydantoín, amidopyrínové deriváty,
antiretrovírusové lieky)

Tehotenstvo a dojčenie
Konečné informácie, či môže mať epirubicín nežiaduci účinok na ľudskú
fertilitu alebo pôsobiť teratogénne, nie sú dostupné. Experimentálne údaje
ale ukazujú, že liek môže poškodzovať plod. U žien, ktoré môžu počas liečby
epirubicínom otehotnieť, sa musí odhadnúť potenciálne riziko pre plod. Ženy
musia byť informované, aby sa počas liečby vyvarovali tehotenstvu. Ak sa
používa epirubicín počas tehotenstva, musí sa starostlivo zvážiť
potenciálny prínos oproti riziku pre plod.
Vzhľadom na mutagénny potenciál epirubicínu by liek mohol vyvolať
chromozomálne poškodenia u ľudských spermií, a preto sa musí počas liečby
epirubicínom používať účinná antikoncepcia.
Je pravdepodobné, že epirubicín prechádza do materského mlieka, preto sa
liečené ženy majú poučiť, aby nedojčili kvôli možnosti závažného poškodenia
dojčaťa.


Vedenie vozidla a obsluha strojov
Účinok epirubicínu na schopnosť viesť motorové vozidlá a obsluhovať stroje
nebol systematicky hodnotený.


3. AKO POUŽÍVAŤ FARMORUBICIN® PFS®
Epirubicín je cytotoxický liek, ktorý sa zvyčajne podáva pacientom s
nádorovým ochorením intravenóznou injekciou.
Intravezikálne podanie je výhodné v liečbe povrchových nádorov močového
mechúra ako aj v profylaxii recidivujúceho nádoru po transuretrálnej
resekcii.
Epirubicín sa podáva tiež intraarteriálne pri pokusoch o vyvolanie
výrazneho lokálneho účinku so znížením celkovej toxicity. Vzhľadom na to,
že táto technika je potenciálne nebezpečná a môže viesť k rozsiahlym
nekrózam perfundovaného tkaniva, intraarteriálne podanie môžu vykonávať len
lekári, ktorí sú v tejto technike plne školení.


/Intravenózne podávanie/

Dávka sa zvyčajne vypočíta podľa celkovej plochy telesného povrchu (mg/m2).
Dávkovacia schéma epirubicínu podávaného počas cyklu sa môže líšiť v
závislosti od špecifického liečebného režimu (napr. podávaný v monoterapii
alebo v kombinácii s inými cytotoxickými liekmi) alebo v závislosti od
terapeutických indikácií (napr. pri liečbe nádorov prsníka a pľúc sa
epirubicín používa v dávkach vyšších ako sú konvenčné dávky).
Pri intravenóznom podávaní epirubicínu je potrebná značná opatrnosť.
Odporúča sa jeho podanie do hadičky s voľne tečúcou intravenóznou infúziou
fyziologického roztoku (izotonický chlorid sodný) alebo roztoku 5 %
glukózy) počas 3 – 20 minút. Táto technika je určená na minimalizovanie
rizika vzniku trombózy alebo perivenóznej extravazácie, ktoré môžu viesť
k závažnej celulitíde, vezikácii a tkanivovej nekróze. Priame intravenózne
podanie sa neodporúča, vzhľadom na riziko extravazácie, ktoré sa môže
objaviť napriek prítomnosti primeraného krvného návratu pri aspirácii.


/Obvyklé dávky/

Ak sa epirubicín používa ako monoterapia, odporúčaná dávka u dospelých je
60 – 90 mg/m2 povrchu tela.
Celková dávka v priebehu cyklu sa môže podať v jednorazovej dávke alebo
rozdelená do 2 - 3 za sebou nasledujúcich dní. V prípade normálneho
zotavenia sa z liekom vyvolanej toxicity (predovšetkým útlm kostnej drene a
stomatitída) sa ďalší liečebný cyklus môže opakovať po 3 až 4 týždňoch.


/Vysoké dávky/


/Karcinóm pľúc/

Epirubicín v monoterapii sa pri vysokodávkovanej liečbe karcinómu pľúc môže
podávať podľa nasledujúcich režimov:
/Malobunkový karcinóm pľúc (doteraz neliečený):/ 120 mg/m2 deň 1 v 21-dňových
cykloch.
N/emalobunkový nádor pľúc (skvamózny veľkobunkový a adenokarcinóm, predtým/
/neliečený):/ 135 mg/m2 deň 1 alebo 45 mg/m2 deň 1, 2, 3 v 21-dňových
cykloch.




/Karcinóm prsníka/

Ako efektívne a dobre tolerované dávky v liečbe karcinómu prsníka sa
osvedčili dávky do 135 mg/m2 v monoterapii a 120 mg/m2 v kombinácii každé
3 – 4 týždne.
V adjuvantnej liečbe včasného karcinómu prsníka u pacientov s pozitívnym
nodálnym statusom sa odporúčaná dávka pohybuje od 100 mg/m2 do
120 mg/m2 každé 3 – 4 týždne.

/Nižšie dávky/
Nižšie dávky (60 – 75 mg/m2 pre konvenčné dávkovacie schémy alebo
105 – 120 mg/m2 pre vysokodávkované schémy) alebo dlhší interval medzi
cyklami sa odporúča pre predliečených pacientov, starších pacientov alebo
pri prítomnosti neoplastickej infiltrácie kostnej drene. Ak sa epirubicín
používa s inými cytotoxickými liekmi s potenciálne sa prekrývajúcou
toxicitou, je potrebné podľa toho upraviť odporúčanú dávku počas cyklu.

Pri miernom obličkovom poškodení nie je potrebné redukovať dávku vzhľadom
na obmedzené množstvo epirubicínu vylučovaného touto cestou.

Na základe obmedzenej dostupnosti údajov u pacientov s obličkovým
poškodením treba zvážiť nižšie dávkovanie u pacientov so závažným
poškodením obličiek (hladina kreatinínu >5 mg/dl, resp. >442 ?mol/l).

Vzhľadom na to, že hlavný spôsob vylučovania epirubicínu je cez
hepatobiliárny systém, u pacientov s poškodenou funkciou pečene je potrebné
redukovať dávku, aby sa predišlo zvýšeniu celkovej toxicity. Všeobecne
používané odporúčania na redukciu dávky v prípade poškodených pečeňových
funkcií, založené na hladine sérového bilirubínu, sú nasledovné:

|sérový bilirubín|AST |odporúčaná redukcia |
| | |dávky |
|1,2 – 3 mg/l |2-4 násobok hornej hranice |50 % |
| |normy | |
|>3 mg/l |>4 násobok hornej hranice |75 % |
| |normy | |



/Intravezikálne podávanie/

V liečbe povrchových karcinómov mechúra sa odporúča 8 týždňové podávanie
50 mg epirubicínu (v 25 – 50 ml fyziologického roztoku) jedenkrát týždenne.
V prípade lokálnej toxicity (chemická cystitída) sa odporúča redukcia dávky
na 30 mg. Pre karcinómy /in situ/ sa podľa individuálnej tolerancie pacienta
môže dávka zvýšiť až na 80 mg. Na profylaxiu rekurencie po transuretrálnej
resekcii povrchového nádoru sa odporúča 4 týždňové podávanie 50 mg
epirubicínu jedenkrát týždenne s následným instiláciami rovnakej dávky
jedenkrát mesačne po dobu 11 mesiacov. Všeobecne by sa mal instilát v
mechúri udržať počas 1 hodiny a počas instilácie by mala panva pacienta
rotovať k zaisteniu najširšieho kontaktu roztoku s mukózou mechúra. Aby sa
predišlo nadmernému zriedeniu roztoku močom, pacient má byť informovaný,
aby 12 hodín pred instiláciou nepil žiadne tekutiny. Epirubicín podaný
cestou katétra, by sa mal udržať v mechúre počas jednej hodiny. Pacient má
byť informovaný, že na konci tohto obdobia sa má vymočiť.

/PRÍPRAVA ROZTOKU/
FARMORUBICIN( PFS obsahuje injekčný roztok, ktorý je pripravený na podanie.
Pri intravezikálnom podaní sa vypočítaná dávka musí rozpustiť v 50 ml
rozpúšťadla. Po pridaní rozpúšťadla sa musí roztok miešať do úplného
rozpustenia. Pripravený roztok je chemicky stabilný 24 hodín pri teplote do
25 (C a 48 hodín pri teplote 2 - 8 °C (v chladničke). Musí sa chrániť pred
svetlom.

/Intravenózne podanie/
Epirubicín nie je účinný, ak sa podáva perorálne a nesmie sa podávať ani
intramuskulárne alebo intratekálne. Odporúča sa podanie lieku do hadičky
s voľne tečúcou intravenóznou infúziou fyziologického roztoku chloridu
sodného na minimalizovanie rizika trombózy alebo perivenóznej extravazácie
a musíme sa uistiť, že po podaní lieku je žila priechodná. Extravazácia
lieku zo žily počas injekcie môže viesť k závažnej tkanivovej lézii až
nekróze. Môže sa tiež objaviť fleboskleróza, predovšetkým ak sa epirubicín
podá do malej žily alebo sa opakovane podá do rovnakej žily.

/Intravezikálne podanie/
Epirubicín podaný cestou katétra, sa má udržať v mechúre počas jednej
hodiny. Pacienti majú byť informovaní, že na konci tohto obdobia sa majú
vymočiť (pozri časť /Dávkovanie a spôsob podávania/).

Intraarteriálne podanie.
Pacienti s hepatocelulárnym karcinómom môžu dostávať bolusovú injekciu do
hlavnej hepatálnej artérie v dávke 60 - 90 mg/m2 v 3-týždňových až 3-
mesačných intervaloch.alebo dávky 40 -60 mg/m2 v 4-týždňových cykloch.




/OCHRANNÉ OPATRENIA/

Vzhľadom na toxickú povahu tejto substancie sa vyžadujú nasledujúce
ochranné odporúčania:
- Personál má byť byť vyškolený v technike riedenia a manipulácie
- Tehotné ženy sa majú vylúčiť z práce s týmto liekom
- Personál manipulujúci s epirubicínom má používať ochranný odev: ochranné
okuliare, plášte, jednorazové rukavice a rúška.
- Musí sa vyhradiť priestor na riedenie (prednostne pod digestorom s
laminárnym prúdením vzduchu). Pracovný priestor sa musí chrániť
jednorazovým, odspodu plastovaným absorbčným papierom.
- Všetky prostriedky použité na riedenie, podávanie alebo čistenie vrátane
skla, sa musia odkladať do vysokorizikových, odpadkových vriec určených
na spopolnenie pri vysokej teplote.
- Ak dôjde k vyliatiu alebo vytečeniu lieku, treba ho spracovať zriedeným
roztokom chlórnanu sodného (1 % dostupného chlóru), prednostne vsiaknutím
a potom vodou.
- Všetky čistiace materiály sa musia používať tak, ako bolo uvedené vyššie.


- Pri náhodnom dotyku s kožou alebo očami postihnuté miesto ihneď
opláchnite mydlovou alebo roztokom bikarbonátu sodného. Nepoužívajte
kefu, aby nedošlo k odreninám kože.
- V prípade kontaktu s očami treba dvihnúť viečko postihnutého oka
a vyplachovať ho výdatným množstvom vody aspoň 15 minút. Potom vyhľadajte
lekára.
- Vždy si po stiahnutí rukavíc umyte ruky.


4. MOŽNÉ VEDĽAJŠIE ÚČINKY
Nasledujúce nežiaduce účinky boli pozorované a hlásené počas liečby
epirubicínom s uvedenými frekvenciami: veľmi časté (( 1/10), časté (( 1/100
až < 1/10), menej časté (( 1/1 000 až < 1/100), zriedkavé (( 1/10 000 až
< 1/1 000), veľmi zriedkavé (< 1/10 000) neznáme (nemohli byť zhodnotené
z dostupných údajov).

Viac ako 10 % liečených pacientov môže očakávať rozvoj nežiaducich účinkov.
Najčastejšie nežiaduce účinky sú myelosupresia, gastrointestinálne
nežiaduce účinky, anorexia, alopécia, infekcia.

|Trieda orgánových |Frekvenci|Nežiaduci účinok |
|systémov |a | |
|Infekcie a nákazy |časté |Infekcia |
| |neznáme |septický šok, sepsa, pneumónia |
|Benígne a malígne |zriedkavé|akútna lymfocytová leukémia, akútna|
|nádory (vrátane cýst a| |myelogénna leukémia |
|polypov) | | |
|Poruchy krvi a |veľmi |Myelosupresia (leukopénia, |
|lymfatického systému |časté |granulocytopénia a neutropénia, |
| | |anémia a febrilná neutropénia) |
| |menej |trombocytopénia |
| |časté | |
| |neznáme |hemorágia a tkanivová hypoxia ako |
| | |dôsledok myelosupresie |
|Poruchy imunitného |zriedkavé|anafylaxia |
|systému | | |
|Poruchy metabolizmu |časté |anorexia dehydratácia |
|a výživy | | |
| |zriedkavé|hyperurikémia (pozri časť 4.4) |
|Poruchy nervového |zriedkavé|závraty |
|systému | | |
|Poruchy oka |neznáme |konjuktivitída, keratitída |
|Poruchy srdca |zriedkavé|kongestívne zlyhanie srdca |
|a srdcovej činnosti | |(dyspnoe; edém, hepatomegália, |
| | |ascites, pľúcny edém, pleurálny |
| | |výpotok, galopový rytmus) |
| | |kardiotoxicita (napr. EKG |
| | |abnormality, arytmie, |
| | |kardiomyopatia), ventrikulárna |
| | |tachykardia, bradykardia, AV |
| | |blokáda, ramienková blokáda |
|Poruchy ciev |časté |návaly tepla |
| |menej |flebitída, tromboflebitída |
| |časté | |
| |neznáme |šok, tromboembolizmus, vrátane |
| | |pľúcnej embolizácie |
|Poruchy |časté |mukozitída, ezofagitída, |
|gastrointestinálneho | |stomatitída, vracanie, hnačka, |
|traktu | |nevoľnosť |
|Poruchy kože |veľmi |alopécia |
|a podkožného tkaniva |časté | |
| |zriedkavé|urtikária |
| |neznáme |lokálna toxicita, raš, svrbenie, |
| | |kožné zmeny, erytém, začervenanie, |
| | |hyperpigmentácia kože a nechtov, |
| | |hypersenzitivita ožarovanej kože |
| | |(tzv. „radiation recall“ reakcia) |
|Poruchy obličiek |veľmi |sfarbenie moču do červena 1-2 dni |
|a močových ciest |časté |po podaní |
|Poruchy reprodukčného |zriedkavé|amenorea, azoospermia |
|systému a prsníkov | | |
|Celkové poruchy |časté |erytém v mieste podania |
|a reakcie v mieste | | |
|podania | | |
| |zriedkavé|nekľud, asténia, horúčka, triaška |
|Laboratórne a funkčné |zriedkavé|zmeny hladín transamináz |
|vyšetrenia | | |
| |neznáme |asymptomatický pokles ejekčnej |
| | |frakcie ľavej srdcovej komory |
|Úrazy a otravy |časté |chemická cystitída, občas |
| | |hemoragická bola pozorovaná po |
| | |intravezikálnom podaní (pozri časť |
| | |4.4) |

/Intravezikálne podanie:/
Iba malé množstvo aktívnej látky sa reabsorbuje po intravezikálnej
instilácii, závažné systémové liekové nežiaduce účinky, ako aj alergické
reakcie sú zriedkavé. Bežne hlásené sú lokálne reakcie ako pálivé pocity
a časté močenie (polakizúria). Príležitostne bola hlásená bakteriálna alebo
chemická cystitída (pozri časť 4.4). Tieto nežiaduce účinky sú vo väčšine
prípadov reverzibilné.


5. AKO UCHOVÁVAŤ FARMORUBICIN® PFS
Sklenená liekovka:
Uchovávajte v chladničke pri teplote 2 – 8 (C v pôvodnom obale na ochranu
pred svetlom až do času použitia lieku.
Nariedený roztok uchovávajte pri teplote do 25 (C max. 24 hodín a pri
teplote 2 - 8 (C (v chladničke) max. 48 hodín.
Nepoužitá časť roztoku sa musí znehodnotiť.

Polypropylénová liekovka:
Uchovávajte v chladničke pri teplote 2 – 8 (C v pôvodnom obale až do času
použitia lieku.
Nariedený roztok uchovávajte pri teplote do 25 (C max. 24 hodín a pri
teplote 2 - 8 (C (v chladničke) max. 48 hodín.
Nepoužitá časť roztoku sa musí znehodnotiť.


6. ĎALŠIE INFORMÁCIE

Čo FARMORUBICIN® PFS obsahuje

/Liečivo:/ epirubicini hydrochloridum (epirubicíniumhydrochlorid) 2 mg/ml
/Pomocné látky:/ natrii chloridum (chlorid sodný), acidum hydrochloricum
(kyselina chlorovodíková), aqua ad iniectabilia (voda na injekciu)


Ako vyzerá FARMORUBICIN® PFS a obsah balenia
/sklenená liekovka:/
1 liekovka x 10 mg / 5 ml
1 liekovka x 50 mg / 25 ml

/polypropylénová liekovka/
1 liekovka x 10 mg / 5 ml
1 liekovka x 50 mg / 25 ml
1 liekovka x 200 mg /100 ml


Držiteľ rozhodnutia o registrácii

Pfizer Europe MA EEIG, Ramsgate Road, Sandwich, Kent CT13 9NJ, Veľká
Británia

Táto písomná informácia bola naposledy schválená v máji 2010.

Súhrn charakteristických vlastnosti lieku



1. NÁZOV LIEKU


FARMORUBICIN(PFS


2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE LIEKU

/Liečivo:/ epirubicini hydrochloridum 2 mg / ml

Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.


3. LIEKOVÁ FORMA


Injekčný roztok


/Opis lieku:/ čistý číry červený roztok


4. KLINICKÉ ÚDAJE
1. Terapeutické indikácie
Epirubicín je indikovaný na liečbu nasledujúcich nádorov:
- včasný karcinóm prsníka
- metastatický/pokročilý karcinóm prsníka
- ovariálny karcinóm
- nemalobunkový karcinóm pľúc
- malobunkový karcinóm pľúc
- karcinóm žalúdka
- karcinóm ezofágu
- nádor z prechodných buniek močového mechúra
- karcinómy hlavy a krku
- primáry hepatocelulárny karcinóm
- karcinóm pankreasu
- karcinóm rekta
- karcinóm prostaty refraktérny na hornonálnu liečbu
- sarkómy mäkkých tkanív a kostí
- non-Hodgkinove lymfómy
- Hodgkinov lymfóm
- akútna leukémia
- mnohopočetný myelóm


2. Dávkovanie a spôsob podávania
Epirubicín je cytotoxický liek, ktorý sa zvyčajne podáva pacientom s
nádorovým ochorením intravenóznou injekciou.
Intravezikálne podanie je výhodné v liečbe povrchových nádorov močového
mechúra ako aj v profylaxii recidívy nádoru po transuretrálnej resekcii.
Epirubicín sa podáva tiež intraarteriálne pri pokusoch o vyvolanie
výrazneho lokálneho účinku pri zníženej celkovej toxicite. Vzhľadom na to,
že táto technika je potenciálne nebezpečná a môže viesť k rozsiahlym
nekrózam perfundovaného tkaniva, intra-arteriálne podanie môžu vykonávať
len lekári, ktorí sú v tejto technike plne školení.
Epirubicín nie je aktívny, ak sa podáva perorálne, a nesmie sa podávať
intramuskulárne alebo intratekálne.

4.2.1. Intravenózne podanie
Dávka sa zvyčajne vypočíta podľa celkovej plochy tela (mg/m2). Celková
dávka epirubicínu podaného počas cyklu sa môže líšiť v závislosti od
špecifického liečebného režimu (napr. podanie v monoterapii alebo v
kombinácii s inými cytotoxickými liekmi) a podľa terapeutických indikácii.
Pri intravenóznom podaní epirubicínu je potrebná opatrnosť. Odporúča sa
jeho podanie do hadičky s voľne tečúcou intravenóznou infúziou (roztok
0,9 % chloridu sodného alebo 5 % glukózy) počas 3 - 20 minút v závislosti
od dávky a objemu infúzneho roztoku. Táto technika je určená na
minimalizovanie rizika trombózy alebo perivenóznej extravazácie a zaisťuje,
že bude žila riadne prepláchnutá po aplikácii lieku. Priame intravenózne
podanie sa neodporúča, vzhľadom na riziko extravazácie, ktoré sa môže
objaviť napriek prítomnosti primeraného krvného návratu pri aspirácii.
Poškodenie tkaniva pri extravazácii môže vyústiť až do tkanivovej nekrózy.




/Obvyklé dávky/

Ak sa epirubicín používa ako monoterapia, odporúčaná dávka u dospelých je
60 - 90 mg/m2 povrchu tela.
Celková dávka v priebehu cyklu sa môže podať v jednotlivej dávke alebo môže
byť rozdelená na viac dávok počas 2 - 3 za sebou idúcich dní. V prípade
normálneho zotavenia sa z liekom vyvolanej toxicity (predovšetkým útlm
kostnej drene a stomatitídy), sa ďalší liečebný cyklus môže opakovať po 3
až 4 týždňoch.

/Vysoké dávky/

Nádory pľúc
Epirubicín v monoterapii sa pri vysokodávkovanej liečbe rakoviny pľúc môže
podávať podľa nasledujúcich režimov:
- malobunkový karcinóm pľúc u doteraz neliečených pacientov: 120 mg/m2 deň
1, každé 3-4 týždne.
- nemalobunkový nádor pľúc (skvamózny veľkobunkový a adenokarcinóm)
u doteraz neliečených pacientov: 135 mg/m2 deň 1 alebo 45 mg/m2 deň 1, 2,
3, každé 3-4 týždne.




Karcinóm prsníka

Ako efektívne a dobre tolerované dávky v liečbe karcinómu prsníka sa
osvedčili dávky do 135 mg/m2 v monoterapii a 120 mg/m2 v kombinácii, každé
3-4 týždne.
V adjuvantnej liečbe včasného karcinómu prsníka u pacientov s pozitívnymi
lymfatickými uzlinami sa odporúčaná dávka pohybuje od 100 mg/m2 do
120 mg/m2 každé 3-4 týždne.

/Nižšie dávky/
(60 - 75 mg/m2 pre obvyklé dávkovacie schémy alebo 105 - 120 mg/m2 pre
vysokodávkované schémy) alebo dlhší interval medzi cyklami sa odporúča pre
predliečených pacientov, alebo pri prítomnosti neoplastickej infiltrácie
kostnej drene (pozri časť 4.4). U starších pacientov boli použité obvyklé
dávkovacie režimy. Ak sa epirubicín používa s iným cytotoxickými liekmi
s potenciálne sa prekrývajúcou toxicitou, treba odporúčanú dávku primerane
redukovať.

Pri miernom a stredne závažnom obličkovom poškodení sa dávka nemusí
redukovať vzhľadom na obmedzené množstvo epirubicínu vylučovaného touto
cestou. Na základe obmedzenej dostupnosti údajov u pacientov s obličkovým
poškodením treba zvážiť nižšie dávkovanie u pacientov so závažným
poškodením obličiek (hladina kreatinínu >5 mg/dl, resp. >442 ?mol/l).

Vzhľadom na to, že hlavný spôsob vylučovania epirubicínu je cez
hepatobiliárny systém, u pacientov s poškodenou pečeňovou funkciou treba
redukovať dávku, aby sme sa vyhli zvýšeniu celkovej toxicity.

|sérový bilirubín|AST |odporúčaná redukcia |
| | |dávky |
|1,2 – 3 mg/l |2-4 násobok hornej hranice |50 % |
| |normy | |
|>3 mg/l |>4 násobok hornej hranice |75 % |
| |normy | |

4.2.2. Intravezikálne podanie
Pri instilácii epirubicínu do močového mechúra treba použiť katéter.
Všeobecne by sa mal instilát v mechúri udržať počas 1 hodiny, potom má
pacient vymočiť. Počas instilácie by mala panva pacienta rotovať, aby bol
zaistený čo najširší kontaktu roztoku s mukózou mechúra. Aby sme sa vyhli
nadmernému zriedeniu roztoku močom, pacienta treba informovať, aby 12 hodín
pred instiláciou nepil žiadne tekutiny. Intravezikálne podanie je nevhodné
na liečbu invazívnych nádorov, ktoré penetrovali svalovinu močového
mechúra.

Jednorazová instilácia: bezprostredne po transuretrálnej resekcii sa
odporúča jednorazová instilácia 80 - 100 mg epirubicínu.

V liečbe papilárneho karcinómu z prechodných buniek sa odporúča podať 50 mg
(v 25-50 ml fyziologického roztoku) týždenne po dobu 8 týždňov. V prípade
lokálnej toxicity (chemická cystitída) sa odporúča redukcia dávky na 30 mg.
Pre karcinómy – in situ, podľa individuálnej tolerancie pacienta, sa môže
dávka zvýšiť až na 80 mg. Na profylaxiu rekurencie po transuretrálnej
resekcii povrchového nádoru sa odporúča podávanie 50 mg týždenne po dobu
4 týždňov, s následnými 11 instiláciami rovnakej dávky podávanými raz za
mesiac.

4.2.3. Intraarteriálne podanie.
Pacienti s hepatocelulárnym karcinómom môžu dostávať bolusovú injekciu do
hlavnej hepatálnej artérie v dávke 60 - 90 mg/m2 v 3-týždňových až 3-
mesačných intervaloch.alebo dávky 40 - 60 mg/m2 v 4- týždňových cykloch.

3. Kontraindikácie

Precitlivenosť na epirubicín, antrackylíny alebo antracenediony, alebo na
ktorúkoľvek z pomocných látok.

Dojčenie.

/Intravenózne použitie:/
- pretrvávajúca myelosupresia
- závažná pečeňová nedostatočnosť
- anamnéza súčasného alebo predchádzajúceho závažného srdcového zlyhania a
závažných arytmií, predchádzajúci infarkt myokardu
- predchádzajúca liečba epirubicínom, alebo inými antracyklínovými liekmi
alebo antracendionmi v ich maximálnej kumulatívnej dávke (pozri časť
4.4.)
- pritomnosť akútnej generalizovanej infekcie
- nestabilná angina pectoris
- kardiomyopatia
/Intravezikálne použitie:/
- invazívny tumor, ktorý prerastá stenou močového mechúra
- infekcia močových ciest
- zápal močového mechúra
- hematúria
- problémy s katetrizáciou.

4. Špeciálne upozornenia

Epirubicín sa má podávať len pod dohľadom kvalifikovaného lekára so
skúsenosťami s cytotoxickou liečbou.

Pred začiatkom liečby epirubicínom by sa mal pacient zotaviť z akútnej
toxicity (ako napr. stomatitída, neutropénia, thrombocytopenia
a generalizovaná infekcia) spôsobenej predchádzajúcou cytotoxickou liečbou.

Špeciálnu pozornosť si vyžaduje liečba vysokými dávkami epirubicínu
vzhľadom na možnosť vzniku klinických komplikácií vyvolaných závažnou
myelosupresiou. Hoci liečba vysokými dávkami epirubicínu (napr.
?90 mg/m2 každé 3-4 týždne) vyvoláva nežiaduce účinky, ktoré sa vo
všeobecnosti neodlišujú od nežiaducich účinkov, ktoré sa objavujú pri
obvyklých dávkach (<90 mg/m2 každé 3-4 týždne), závažnosť neutropénie
a stomatitídy/mukozitídy sa môže zvýšiť.

/Kardiálne funkcie./ Kardiotoxicita je riziko antracyklínovej liečby, ktoré
sa môže prejaviť ako včasná (akútna) forma a neskorá (oneskorená) forma.

/Včasná (akútna) forma:/ včasná kardiotoxicita epirubicínu sa prejavuje najmä
ako sínusová tachykardia a/alebo abnormality pri EKG vyšetrení, ako napr.
nešpecifické zmeny ST segmentu a T vlny. Hlásené boli aj tachyarytmie,
vrátane predčasných ventrikulárnych kontrakcií, ventrikulárnej tachykardie
a bradykardia ako aj atrioventrikulárny a ramienkový blok. Tieto prejavy
bežne nie sú prediktorom následného rozvoja oneskorenej toxicity, zriedkavo
majú klinický význam a vo všeobecnosti nie sú dôvodom pre prerušenie liečby
epirubicínom.

/Neskorá (oneskorená) forma:/ Oneskorená kardiotoxicita sa väčšinou vyvinie
neskôr počas liečby epirubicínom, alebo v priebehu 2 - 3 mesiacov po
ukončení liečby, avšak bol hlásený aj jej neskorší výskyt (niekoľko
mesiacov po ukončení liečby). Oneskorená kardiomyopatia sa prejavuje
redukciou ejekčnej frakcie ľavej komory (LVEF) a/alebo znakmi a príznakmi
kongestívneho zlyhania srdca ako sú napr. dyspnoe, pľúcny edém, druhotný
edém, kardiomegália a hepatomegália, oligúria, ascites, pleurálny výpotok a
galopový rytmus. Najťažšou formou kardiomyopatie indukovanej antracyklínmi
je život ohrozujúce kongestívne zlyhanie srdca, ktoré reprezentuje
kumulatívnu dávku limitujúcu toxicitu lieku.

Pri prekročení celkovej kumulatívnej dávky epirubicínu 900 mg/m2 sa riziko
rozvoja kongestívneho zlyhania srdca rapídne zvyšuje; prekročenie tejto
dávky je možné iba s výraznou obozretnosťou (poyri časť 5.1).

Pred liečbou epirubicínom by sa mali vyšetriť kardiálne funkcie na
minimalizovanie rizika vyvolania závažného kardiálneho poškodenia a mali by
sa sledovať počas celej liečby. Riziko môže byť znížené pravidelným
monitorovaním ejekčnej frakcie ľavej komory (LVEF) počas celej liečby s
okamžitým prerušením liečby epirubicínom pri prvých príznakoch poškodenia
srdcovej funkcie. Primeranou kvantitatívnou metódou pre opakované
vyšetrenie kardiálnych funkcií (vyšetrenie LVEF) je echokardiografia (ECHO)
a rádionuklidová angiografia (MUGA – multi-gated radionuclide angiography).
Pred začiatkom liečby a aj rutinne počas liečby sa odporúča EKG vyšetrenie
a vyšetrenie LVEF (ECHO alebo MUGA vyšetrenie), najmä u pacientov
s prítomnosťou rizikových faktorov pre zvýšenú kardiotoxicitu. Opakované
vyšetrenia LVEF sa majú robiť najmä u vyšších kumulatívnych dávok
antracyklínov. Technika vyšetrenia má byť rovnaká počas celého sledovania
pacienta.

Rizikové faktory pre kardiálnu toxicitu sú nasledovné: aktívne alebo
latentné kardiovaskulárne ochorenie, predchádzajúca, alebo konkomitantná
rádioterapia na oblasť mediastína/perikardia, predchádzajúca liečba inými
antracyklínmi/antracendionmi a súčasné použitie liekov so schopnosťou
potláčať kontraktilitu srdcového svalu alebo kardiotixických liekov (napr.
trastuzumab) (pozri časť 4.5.). Prísny monitoring kardiálnych funkcií má
byť robený najmä u pacientov liečených vyššími kumulatívnymi dávkami
a u pacientov s rizikovými faktormi. Kardiotoxicita spôsobená epirubicínom
sa však môže objaviť aj pri nižších kumulatívnych dávkach, nezávisle od
prítomnosti rizikových faktorov.
Je pravdepodobné, že toxicita epirubicínu a iných antracyklínov alebo
antracendiónov je aditívna.

Vznik zmien na EKG ako je oploštenie, alebo inverzia T vlny a depresia ST
segmentu, alebo vznik novej arytmie, väčšinou tranzitórnej a reverzibilnej,
nemusí bezpodmienečne znamenať, že treba ukončiť liečbu. Kardiomyopatia
indukovaná antracyklínmi, najmä však doxorubicínom bola asociovaná s
perzistentnou redukciou voltáže QRS komplexu, predĺžením systolických
intervalov a redukciou LVEF.

/Hematologická toxicita./ Podobne ako pri iných cytotoxických liekoch,
epirubicín môže spôsobovať myelosupresiu. Mal by sa sledovať hematologický
profil vrátane diferenciálneho počtu bielych krviniek pred aj počas každého
cyklu liečby epirubicínom. Predominantnou manifestáciou hematologickej
toxicity spôsobenej epirubicínom je od dávky závislá reverzibilná
leukopénia a/alebo granulocytopénia (neutropénia) a zároveň je najčastejšou
akútnou dávku-limitujúcou toxicitou tohto lieku. Leukopénia a neutropénia
sú vo všeobecnosti závažnejšie pri vysokodávkových režimoch, vo väčšine
prípadov dosahujú najnižší bod (nadir) medzi 10. a 14. dňom od podania
lieku, zvyčajne sú však prechodné a počty bielych krviniek/neutrofilov sa
vo väčšine prípadov vrátia do normálu do 21 dní. Môžu sa tiež vyskytnúť
trombocytopénia a anémia. Klinické následky závažnej myelosupresie sú
horúčka, infekcia, sepsa/septikémia, septický šok, hemorágia, tkanivová
hypoxia alebo smrť.

/Sekundárna leukémia./ U pacientov liečených antracyklínmi vrátane
epirubicínu bola popisovaná sekundárna leukémia, ktorej môže a nemusí
predchádzať preleukemická fáza. Častejšie sa vyskytovala, ak boli
antracyklíny podávané spolu s látkami poškodzujúcimi štruktúru DNA,
v kombinácii s rádioterapiou, ak išlo o pacientov ťažko predliečených
cytostatikami, alebo ak boli eskalované dávky antracyklínov. Výskyt
leukémie bol zaznamenaný s latenciou 1-3 roky (pozri časť 5.1).

/Gastrointestinálne príhody./ Epirubicín je emetogénny.
Mukozitída/stomatitída sa vo všeobecnosti objavuje zavčasu po podaní lieku,
v prípade, že sa jedná o závažnú formu, môže progredovať v priebehu
niekoľkých dní do slizničných ulcerácií. Väčšina pacientov sa z tohto
nežiaduceho účinku zotaví v 3. týždni liečby.

/Pečeňové funkcie./ Hlavný spôsob vylučovania epirubicínu je prostredníctvom
hepatobiliárneho systému. Pred začatím a v priebehu liečby epirubicínom sa
musia vyšetriť hladiny sérového bilirubínu a AST. U pacientov so zvýšenými
hladinami bilirubínu alebo AST môže dôjsť k níženiu klírensu lieku so
zvýšením celkovej toxicity. U týchto pacientov sú odporúčané nižšie dávky
(pozri časti 4.2 a 5.2) Pacientom so závažnou pečeňovou nedostatočnosťou sa
nemá epirubicín podávať (pozri časť 4.3.).

/Obličkové funkcie./ Pred liečbou a počas liečby treba vyšetrovať hladinu
sérového kreatinínu. U pacientov s hladinou >5 mg/dl, resp. >442 ?mol/l
treba upraviť dávku epirubicínu (pozri časť 4.2).

/Účinky v mieste podania injekcie./ Po podaní injekcie do malej žily alebo
opakované podanie do rovnakej žily môže viesť k venóznej skleróze. Na
minimalizovanie rizika flebitídy/tromboflebitídy v mieste podania je
potrebné dodržiavať odporúčané postupy pri podavaní (pozri časť 4.2.).

/Extravazácia./ Extravazácia epirubicínu počas intravenóznej injekcie môže
spôsobiť lokálnu bolesť a viesť k závažnému tkanivovému poškodeniu (tvorbe
pľuzgierov a závažnej celulitíde) a nekróze. Ak by sa počas intravenózneho
podávania objavili znaky alebo príznaky extravazácie epirubicínu je
potrebné infúziu lieku okamžite zastaviť. Pacientova bolesť môže byť
zmiernená chladením postihnutej oblasti počas 24 hodín. Pacient má byť
prísne monitorovaný počas nasledujúceho obdobia, nakoľko sa nekróza môže
objaviť aj po niekoľkých týždňoch. V prípade extravazácie je potrebné
konzultovať plastického chirurga ohľadom možnosti excízie.

/Tumor lysis syndróm./ Epirubicín môže vyvolať hyperurikémiu ako výsledok
extenzívneho purínového katabolizmu, ktorý sprevádza liekmi indukovanú
rýchlu lýzu neoplastických buniek (tumor lysis syndróm). Po iniciálnej
liečbe by mala byť vyšetrená hladina kyseliny močovej, draslíka, kalcium
fosfátu a kreatinínu v krvi. Hydratácia, alkalizácia moču a profylaktické
podanie alopurinolu s cieľom zabrániť hyperurikémii, môže minimalizovať
potenciálne komplikácie tumor lysis syndrómu.

/Imunosupresívny účinok/výšená náchylnosť na infekcie./ Podanie živých alebo
atenuovaných vakcín pacientom imunokompromitovaným chemoterapiou vrátane
epirubicínu môže viesť k závažným, alebo fatálnym infekciám (pozri časť
4.5).

/Reprodukčný systém./ Epirubicín môže pôsobiť genotoxicky. Ženy aj muži
liečení epirubicínom by mali používať vhodné kontraceptíva. Pacientom,
ktorí plánujú mať deti po ukončení liečby, sa má odporúčať genetické
poradenstvo, ak je to vhodné a dostupné.

/Iné./ Podobne ako pri iných cytotoxických liekoch bola hlásená koincidencia
tromboflebitídy, tromboembolickej choroby, vrátane pľúcnej embólie
(v niektorých prípadoch fatálnej) s liečbou epirubicínom.

Podobne ako u väčšiny antineoplastických liekov a imunosupresív boli sa
u epirubicínu zistili mutagénne a karcinogénne vlastnosti u zvierat za
určitých experimentálnych podmienok.

1 – 2 dni po podaní môže epirubicín sfarbovať moč do červena. Pacientov
treba informovať, že tento úkaz nie je dôvodom na znepokojenie.

Epirubicín môže potencovať toxicitu inej protinádorovej liečby. Toto sa
predovšetkým musí vziať do úvahy pri vysokých dávkach a pred začatím liečby
vysodávkovacím režimom a je potrebné uistiť sa o dostupnosti podpornej
liečby a technických prostriedkov.

Dodatočné varovania a upozornenia pre iné spôsoby aplikácie

Intravezikálne podanie - Podanie epirubicínu intravezikálne môže vyvolať
príznaky chemickej cystitídy (napr. dyzúria, polyúria, noktúria,
strangúria, hematúria, dyskomfort v oblasti močového mechúra, nekróza steny
mechúra) a konstrikciu močového mechúra. Špeciálnu pozornosť treba venovať
problémom pri katetrizácii (napr. obštrukcia uretry pri masívnych
intravezikálnych tumoroch).

Intraarteriálne podanie - Intraarteriálne podanie epirubicínu (arteriálna
embolizácia pri lokálnej, alebo regionálnej liečbe primárnych
hepatocelulárnych karcinómov, alebo pečeňových metastáz) môže vyvolávať
(popri systémovej toxicite kvalitatívne podobnej ako pri intravenóznej
aplikácii epirubicínu) lokalizované, alebo regionálne účinky, ktoré
zahŕňajú gastroduodenálne ulcerácie (spôsobené pravdepodobne refluxom lieku
do gastrickej artérie) a zúženie žlčovodov pri sklerotizujúcej cholangitíde
indukovanej liekom. Tento spôsob podania môže viesť k rozsiahlej nekróze
perfundovaného tkaniva.

Pomocné látky
Epirubicín, prášok na injekčný roztok, obsahuje metylparabén. Tento môže
spôsobovať alergické reakcie (ktoré sa môžu vyskytnúť po liečbe),
a v zriedkavých prípadoch respiračné ťažkosti.

5. Liekové a iné interakcie

Epirubicín sa väčšinou používa v kombinácii s inými cytotoxickými liekmi.
Môže sa objaviť aditívna toxicita predovšetkým s ohľadom na kostnú dreň
(hematologická) a na gastrointestinálny trakt (pozri časť 4.4.). Okrem
toho, súčasné použitie epirubicínu s inými protinádorovými liekmi, u
ktorých bol popísaný potenciálny kardiotoxický vplyv (napr. 5-fluorouracil,
cyklofosfamid, cisplatina, taxány) ako aj súčasná liečba s inými
kardioaktívnymi liekmi (ako sú blokátory kalciového kanála) vyžaduje počas
liečby prísne sledovanie kardiálnych funkcií.
Epirubicín sa výrazne metabolizuje pečeňou. Zmeny pečeňových funkcií
vyvolané inou súčasnou liečbou môžu ovplyvniť epirubicínový metabolizmus,
farmakokinetiku, terapeutickú účinnosť a/alebo toxicitu (pozti časť 4.4.).

Antracyklíny vrátane epirubicínu sa nemajú podávať v kombinácii s inými
kardiotoxickými prípravkami, pokiaľ pacient nemá prísne monitorované
kardiálne funkcie. Pacienti užívajúci antracyklíny po ukončení liečby inými
kardiotoxickými prípravkami, najmä tými s dlhým polčasom ako trastuzumab,
môžu mať zvýšené riziko kardiotoxicity. Polčas trastuzumabu je približne
28,5 dňa a môže pretrvávať v obehu až do 24 týždňov. Lekári sa majú preto
vyhnúť antracyklínovej liečbe do 24 týždňov po ukončení liečby
trastuzumabom, ak je to možné. Odporúča sa starostlivé monitorovanie
kardiálnych funkcií, ak sa antracyklíny podávajú v tomto období.

U pacientov liečených epirubicínom sa treba vyhýbať vakcinácii živými
vakcínami. Mŕtve, resp. inaktivované vakcíny môžu byť podané, avšak odpoveď
na takéto vakcíny môže byť oslabená.

Cimetidín zvyšuje AUC epirubicínu o 50 % a nemá sa podávať počas liečby
epirubicínom.

Ak sa podáva pred epirubicínom, môže paclitaxel spôsobiť zvýšenie
plazmatických koncentrácií nezmeneného epirubicínu a jeho metabolitov,
pričom metabolity nie sú toxické alebo aktívne. Spoločné podanie
s paclitaxelom alebo docetaxelom neovplyvňovalo farmakokinetiku
epirubicínu, ak bol epirubicín podávaný pred taxánmi.
Táto kombinácia sa môže použiť v prípade odsunutého podania týchto
prípravkov. Interval medzi infúziou epirubicínu a paclitaxelu by mal byť
aspoň 24 hodín.

Dexverapamil môže ovplyvniť farmakokinetiku epirubicínu s možnosťou
zvýšenia depresívneho účinku na kostnú dreň.

V jednej štúdii bolo zistené, že docetaxel môže zvyšovať plazmatickú
koncentráciu metabolitov epirubicínu, pokiaľ sa podáva bezprostredne po
epirubicíne.

Chinín môže urýchľovať iniciálnu distribúciu epirubicínu z krvi do tkanív a
môže mať vplyv na prienik epirubicínu do erytrocytov.

Súčasné podávanie interferónu ?2b môže spôsobiť redukciu terminálneho
polčasu eliminácie aj celkového klírensu epirubicínu.

Treba brať do úvahy možnosť značného poškodenia hematopoézy u pacientov
(pred) liečených liekmi ovplyvňujúcimi kostnú dreň (napr. cytostatiká,
sulfonamid, chloramfenikol, difenylhydantoín, amidopyrínové deriváty,
antiretrovírusové lieky)

6. Používanie v gravidite a počas laktácie

(Pozri časť 5.3)

Poškodenie plodnosti.
Epirubicín by mohol vyvolať chromozomálne poškodenia u ľudských spermií.
Muži majú počas liečby epirubicínom používať účinnú antikoncepciu a v
prípade, že je to vhodné a dostupné, by mali konzultovať možnosť
konzervácie spermií vzhľadom na možnosť ireverzibilnej neplodnosti
spôsobenej liečbou.

Epirubicín môže spôsobiť amenorrheu, alebo predčasnú menopauzu u
premenopauzálnych žien.

Tehotenstvo.
Experimentálne údaje u zvierat ukazujú, že epirubicín môže spôsobiť
poškodenie plodu, ak sa podáva tehotnej žene. Ak sa epirubicín používa
počas gravidity, alebo ak pacientka otehotnie počas liečby, musí sa
informovať o potenciálnom riziku pre plod.

Neexistujú žiadne štúdie u tehotných žien. Epirubicín sa môže počas
gravidity užívať iba po dôkladnom zhodnotení pomeru prínosu liečby a rizika
pre plod.

Dojčenie
Nie je známe, či sa epirubicín vylučuje do materského mlieka. Vzhľadom na
to, že mnoho liekov, vrátane iných antracyklínov sa do materského mlieka
vylučuje a vzhľadom na potenciálne závažné nežiaduce účinky epirubicínu
u dojčených detí majú matky pred liečbou epirubicínom ukončiť dojčenie.

7. Ovplyvnenie schopnosti viesť motorové vozidlá a obsluhovať stroje

Účinok epirubicínu na schopnosť viesť motorové vozidlá a obsluhovať stroje
nebol systematicky hodnotený.

8. Nežiaduce účinky

Nasledujúce nežiaduce účinky boli pozorované a hlásené počas liečby
epirubicínom s uvedenými frekvenciami: veľmi časté (( 1/10), časté (( 1/100
až < 1/10), menej časté (( 1/1 000 až < 1/100), zriedkavé (( 1/10 000 až
< 1/1 000), veľmi zriedkavé (< 1/10 000) neznáme (nemohli byť zhodnotené
z dostupných údajov).

Viac ako 10 % liečených pacientov môže očakávať rozvoj nežiaducich účinkov.
Najčastejšie nežiaduce účinky sú myelosupresia, gastrointestinálne
nežiaduce účinky, anorexia, alopécia, infekcia.


|Trieda orgánových |Frekvencia|Nežiaduci účinok |
|systémov | | |
|Infekcie a nákazy |časté |Infekcia |
| |neznáme |septický šok, sepsa, pneumónia |
|Benígne a malígne |zriedkavé |akútna lymfocytová leukémia, |
|nádory (vrátane cýst a| |akútna myelogénna leukémia |
|polypov) | | |
|Poruchy krvi a |veľmi |Myelosupresia (leukopénia, |
|lymfatického systému |časté |granulocytopénia a neutropénia, |
| | |anémia a febrilná neutropénia) |
| |menej |trombocytopénia |
| |časté | |
| |neznáme |hemorágia a tkanivová hypoxia ako |
| | |dôsledok myelosupresie |
|Poruchy imunitného |zriedkavé |anafylaxia |
|systému | | |
|Poruchy metabolizmu |časté |anorexia dehydratácia |
|a výživy | | |
| |zriedkavé |hyperurikémia (pozri časť 4.4) |
|Poruchy nervového |zriedkavé |závraty |
|systému | | |
|Poruchy oka |neznáme |konjuktivitída, keratitída |
|Poruchy srdca |zriedkavé |kongestívne zlyhanie srdca |
|a srdcovej činnosti | |(dyspnoe; edém, hepatomegália, |
| | |ascites, pľúcny edém, pleurálny |
| | |výpotok, galopový rytmus) |
| | |kardiotoxicita (napr. EKG |
| | |abnormality, arytmie, |
| | |kardiomyopatia), ventrikulárna |
| | |tachykardia, bradykardia, AV |
| | |blokáda, ramienková blokáda |
|Poruchy ciev |časté |návaly tepla |
| |menej |flebitída, tromboflebitída |
| |časté | |
| |neznáme |šok, tromboembolizmus, vrátane |
| | |pľúcnej embolizácie |
|Poruchy |časté |mukozitída, ezofagitída, |
|gastrointestinálneho | |stomatitída, vracanie, hnačka, |
|traktu | |nevoľnosť |
|Poruchy kože |veľmi |alopécia |
|a podkožného tkaniva |časté | |
| |zriedkavé |urtikária |
| |neznáme |lokálna toxicita, raš, svrbenie, |
| | |kožné zmeny, erytém, začervenanie,|
| | |hyperpigmentácia kože a nechtov, |
| | |hypersenzitivita ožarovanej kože |
| | |(tzv. „radiation recall“ reakcia) |
|Poruchy obličiek |veľmi |sfarbenie moču do červena 1-2 dni |
|a močových ciest |časté |po podaní |
|Poruchy reprodukčného |zriedkavé |amenorea, azoospermia |
|systému a prsníkov | | |
|Celkové poruchy |časté |erytém v mieste podania |
|a reakcie v mieste | | |
|podania | | |
| |zriedkavé |nekľud, asténia, horúčka, triaška |
|Laboratórne a funkčné |zriedkavé |zmeny hladín transamináz |
|vyšetrenia | | |
| |neznáme |asymptomatický pokles ejekčnej |
| | |frakcie ľavej srdcovej komory |
|Úrazy a otravy |časté |chemická cystitída, občas |
| | |hemoragická bola pozorovaná po |
| | |intravezikálnom podaní (pozri časť|
| | |4.4) |

/Intravezikálne podanie:/
Iba malé množstvo aktívnej látky sa reabsorbuje po intravezikálnej
instilácii, závažné systémové liekové nežiaduce účinky, ako aj alergické
reakcie sú zriedkavé. Bežne hlásené sú lokálne reakcie ako pálivé pocity
a časté močenie (polakizúria). Príležitostne bola hlásená bakteriálna alebo
chemická cystitída (pozri časť 4.4). Tieto nežiaduce účinky sú vo väčšine
prípadov reverzibilné.

9. Predávkovanie

Akútne predávkovanie epirubicínom môže viesť k závažnej myelosupresii
(najmä leukopénia a trombocytopénia), gastrointestinálnym toxickým účinkom
(hlavne mukozitída) a akútnym kardiálnym komplikáciám. Latentné zlyhanie
srdca bolo pozorované pri antracyklínoch niekoľko mesiacov až rokov po
ukončení liečby (pozri časť 4.4). Pacient musí byť starostlivo
monitorovaný. Ak sa vyskytnú príznaku kardiálneho zlyhania, pacient má byť
liečený podľa štandardných liečebných postupov.

Liečba:
Symptomatická. Epirubicín sa nedá odstrániť dialýzou.


5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI
1. Farmakodynamické vlastnosti

/Farmakoterapeutická skupina/:
cytostatiká, cytostatické antibiotiká a príbuzné látky/antracyklíny
a príbuzné látky/epirubicín
ATC kód: L01DB03

Epirubicín patrí do skupiny antracyklínových cytostatík. Hoci je známe, že
antracyklíny môžu interferovať s množstvom biochemických a biologických
funkcií v eukaryotických bunkách, presný mechanizmus cytotoxického a/alebo
antiproliferatívneho pôsobenia epirubicínu nebol úplne objasnený.
Na molekulárnej úrovni, tvorí epirubicín komplex s DNA interkaláciou jeho
plošného prstenca medzi páry báz nukleotidov, s následnou inhibíciou
syntézy nukleových kyselín (DNA a RNA) a proteínov. Táto interkalácia môže
spustiť rozštiepenie DNA topoizomerázou II, výsledkom čoho je jeho
cytocídna aktivita. Epirubicín inhibuje DNA helikázovú aktivitu, bráni
enzymatickej separácii dvojvláknovej DNA a interferuje s replikáciou a
transkripciou. Epirubicín tiež zasahuje do oxidačno/redukčných reakcií s
tvorbou cytotoxických voľných radikálov. Antiproliferatívna a cytotoxická
aktivita epirubicínu môže byť vyvolaná ktorýmkoľvek z týchto hore
spomenutých mechanizmov, prip. ďalšími inými mechanizmami. Epirubicín
ukázal svoju účinnosť voči širokému spektru experimentálnych tumorov
vrátane leukémií (L 1210 a P388), sarkómov (SA 180 solídna a ascitická
forma), melanómu (B16), karcinómu prsníka, Lewisovho karcinómu pľúc a
karcinómu hrubého čreva (38). Tiež preukázal svoju účinnosť proti ľudským
tumorom transplantovaným do týmu zbavených myší (melanóm, karcinóm pľúc,
prsníka, prostaty a ovária).

2. Farmakokinetické vlastnosti

Farmakokinetika epirubicínu je lineárna pri dávkach v rozmedzí 60 -
150 mg/m2 a plazmatický klírens nie je ovplyvnený trvaním infúzie alebo
dávkovacou schémou.

- Distribúcia. Po intravenóznom podaní sa epirubicín rýchlo a široko
distribuuje do tkanív. Napriek jeho širokému distribučnému objemu
epirubicín nepreniká v detegovateľnom množstve hemato-encefalickou
bariérou. Väzba epirubicínu na plazmatické proteíny, najmä albumin je
77 % a nie je ovplyvnená koncentráciou lieku. Epirubicín sa koncentruje
v červených krvinkách, koncentrácia v celej krvi je približne dvojnásobne
vyššia ako v plazme.
- Metabolizmus. Epirubicín sa metabolizuje vo významnej miere, predovšetkým
pečeňou, ale aj inými orgánmi a bunkami, vrátane červených krviniek.
Hlavné identifikované metabolity sú epirubicinol (13-OH epirubicin),
ktorý má určitý stupeň protinádorovej activity (in vitro je jeho
cytotoxická aktivita 1/10 z aktivity epirubicínu), a glukuronidy
epirubicínu a epirubicinolu. Plazmatická hladina hlavného metabolitu
epirubicinolu je nižšia ako nezmeneného lieku a je nepravdepodobné, že in
vivo dosiahne koncentráciu dostatočnú pre cytotoxicitu. Pri ostatných
metabolitoch nebola hlásená žiadna signifikantná aktivita, alebo
toxicita.
- Vylučovanie. Epirubicín a jeho hlavné metabolity sa vylučujú najmä
prostredníctvom stolice a v menšom rozsahu do moča. U pacientov
s normálnymi pečeňovými a obličkovými funkciami vykazuje plazmatická
hladina epirubicínu po intravenóznom podaní 60 - 150 mg/m2 trojstupňový
exponenciálny pokles s veľmi rýchlou prvou fázou a s pomalou terminálnou
fázou charakterizovanou priemerným polčasom približne 40 hodín. Tieto
dávky sú v hraniciach farmakokinetickej linearity čo sa týka
plazmatického klírensu aj metabolického profile.
-
3. Predklinické údaje o bezpečnosti

Epirubicín je mutagénny, klastogénny a karcinogénny u zvierat.
LD50 epirubicínu bola 29,3 mg/kg u myší, 14,2 mg/kg u potkanov a okolo
2,0 mg/kg u psov. Štúdie zamerané na toxicitu pri opakovanom podávaní lieku
(na králikoch a psoch) a na kardiotoxicitu (na potkanoch a králikoch)
ukázali, že epirubicín je charakterizovaný nižším stupňom toxicity ako
doxorubicin.


6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE
1. Zoznam pomocných látok

natrii chloridum, acidum hydrochloricum, aqua ad iniectabilia

2. Inkompatibility

Odporúča sa zamedziť dlhšie trvajúci kontakt epirubicínu s roztokom s
alkalickým pH, nakoľko spôsobuje hydrolýzu lieku. Epirubicín sa nemá miešať
s heparínom pre chemickú inkompatibilitu, ktorá v určitých pomeroch liekov
môže viesť k vyzrážaniu. Epirubicín sa môže používať v ombinácii s inými
protinádorovými liekmi, ale neodporúča sa jeho miešanie s inými liekmi
v rovnakej striekačke.

3. Čas použiteľnosti

Injekčný roztok FARMORUBICIN( PFS /v sklenenej liekovke/: 36 mesiacov
Injekčný roztok FARMORUBICIN( PFS /v polypropylénovej liekovke/: 36
mesiacov

/Nariedený roztok:/ 24 hodín (ak sa uchováva pri teplote do 25 (C) alebo
48 hodín (ak sa uchováva v chladničke pri teplote 2 – 8 (C)

4. Upozornenie na spôsob a podmienky skladovania

Sklenená liekovka:
Uchovávajte v chladničke pri teplote 2 - 8 (C v pôvodnom obale na ochranu
pred svetlom až do času použitia lieku.
Nariedený roztok uchovávajte pri teplote do 25 (C max. 24 hodín a pri
teplote 2 - 8 (C (v chladničke) max. 48 hodín.

Nepoužitá časť roztoku sa musí znehodnotiť.

Polypropylénová liekovka:
Uchovávajte v chladničke pri teplote 2 – 8 (C v pôvodnom obale až do času
použitia lieku.
Nariedený roztok uchovávajte pri teplote do 25 (C max. 24 hodín a pri
teplote 2 - 8 (C (v chladničke) max. 48 hodín.

Nepoužitá časť roztoku sa musí znehodnotiť.

5. Vlastnosti a zloženie obalu, veľkosť balenia


/Vnútorný obal:/
. injekčná liekovka z bezfarebného skla typu I s gumenou zátkou a Al
pertľou
. polypropylénová liekovka s gumenou zátkou a Al
pertľou


/Vonkajší obal:/ písomná informácia pre používateľov, papierová
škatuľka.


/Veľkosť balenia:/
/sklenená liekovka/: 1 liekovka x 10mg / 5 ml
1 liekovka x 50mg / 25ml

/polypropylénová liekovka//:/ 1 liekovka x 10mg / 5 ml
1 liekovka x 50mg / 25ml
1 liekovka x 200mg / 100ml

6. Upozornenia na spôsob zaobchádzania s liekom

/Príprava roztoku./
FARMORUBICIN( PFS obsahuje injekčný roztok, ktorý je pripravený na podanie.
Pri intravezikálnom podaní sa vypočítaná dávka musí rozpustiť v 50 ml
rozpúšťadla. Po pridaní rozpúšťadla sa musí roztok miešať do úplného
rozpustenia. Pripravený roztok je chemický stabilný 24 hodín pri izbovej
teplote a 48 hodín v chladničke (2 – 8 C). Musí sa chrániť pred svetlom.

- Ochranné opatrenia.

Vzhľadom na toxickú povahu tejto substancie sa vyžadujú nasledujúce
ochranné odporúčania:
- Personál má byť vyškolený v technike riedenia a manipulácie
- Tehotné ženy sa majú vylúčiť z práce s týmto liekom
- Personál manipulujúci s epirubicínom má používať ochranný odev: ochranné
okuliare, plášte, jednorazové rukavice a rúška.
- Musí sa vyhradiť priestor na riedenie (prednostne pod digestorom s
laminárnym prúdením vzduchu). Pracovný priestor sa musí chrániť
jednorazovým, odspodu plastovaným absorbčným papierom.
- Všetky prostriedky použité na riedenie, podávanie alebo čistenie vrátane
skla, sa musia odkladať do vysokorizikových, odpadkových vriec určených
na spopolnenie pri vysokej teplote.
- Ak dôjde k vyliatiu alebo vytečeniu lieku, treba ho spracovať zriedeným
roztokom chlórnanu sodného (pri použití 1 % dostupného chlóru),
prednostne vsiaknutím a potom vodou.
- Všetky čistiace materiály sa musia používať tak, ako bolo uvedené vyššie.


- Pri náhodnom dotyku s kožou alebo očami postihnuté miesto ihneď
opláchnite mydlovou alebo roztokom bikarbonátu sodného. Nepoužívajte
kefu, aby nedošlo k odreninám kože.
- V prípade kontaktu s očami treba dvihnúť viečko postihnutého oka
a vyplachovať ho výdatným množstvom vody aspoň 15 minút. Potom vyhľadajte
lekára.
- Vždy si po stiahnutí rukavíc umyte ruky.


7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII
Pfizer Europe MA EEIG
Ramsgate Road
Sandwich, KentCT13 9NJ
Veľká Británia


7. REGISTRAČNÉ ČÍSLO
44/0356/00-S

8. DÁTUM REGITRÁCIE/DÁTUM PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE
Dátum registrácie: 31.10.2000 /Predĺženie registrácie/
/do:/ bez časového obmedzenia


9. DÁTUM POSLEDNEJ REVÍZIE TEXTU
Máj 2010