Písomná informácia pre používateľov


Príloha č. 2 k rozhodnutiu o predĺžení registrácie, ev. č.: 2010/00769

PÍSOMNÁ INFORMÁCIA PRE POUŽÍVATEĽOV

Egilitax 6 mg/ml
Infúzny koncentrát
paklitaxel


|Pozorne si prečítajte celú písomnú informáciu skôr, ako začnete užívať |
|Váš liek. |
|Túto písomnú informáciu si uschovajte. Možno bude potrebné, aby ste si |
|je znovu prečítali. |
|Ak máte ďalšie otázky, obráťte sa na svojho lekára alebo lekárnika. |
|Tento liek bol predpísaný iba Vám. Nedávajte ho nikomu inému. Môže mu |
|uškodiť, dokonca aj vtedy, ak má rovnaké príznaky ako Vy. |
|Ak začnete pociťovať akýkoľvek vedľajší účinok ako závažný alebo ak |
|spozorujete vedľajšie účinky, ktoré nie sú uvedené v tejto písomnej |
|informácii pre používateľov, povedzte to, prosím, svojmu lekárovi alebo|
|lekárnikovi. |


V tejto písomnej informácii pre používateľov:
1. Čo je Egilitax a na čo sa používa
2. Skôr ako užijete Egilitax
3. Ako užívať Egilitax
4. Možné vedľajšie účinky
5. Ako uchovávať Egilitax
6. Ďalšie informácie


1. ČO JE EGILITAX A NA ČO SA POUŽÍVA

Egilitax je cytostatikum (liek proti rakovine). Egilitax zabraňuje rastu
rakovinových buniek, čo nakoniec vedie k ich zániku. Môže zastaviť delenie
a rast rakovinových buniek.
Egilitax sa používa na liečbu rôznych druhov rakoviny ako napr.:
- Rakovina vaječníkov (pokročilá alebo rozširujúca sa (metastazujúca),
alebo zostatkový nádor väčší ako
1 cm po chirurgickom zákroku v dutine brušnej);
- Rakovina prsníka (liečba počiatočnej rakoviny prsníka po chirurgickom
odstránení primárneho nádoru,
pokročilá alebo rozširujúca sa rakovina prsníkov);
- Nemalobunkový karcinóm pľúc (pokročilý);
- Rakovina kože (Kaposiho sarkóm) súvisiaci s AIDS.
Egilitax sa môže podávať samostatne alebo v kombinácii s cisplatinou alebo
s liekom, ktorý patrí do skupiny
antracyklínov (napr. doxorubicín) alebo s trastuzumabom.


2. SKÔR AKO UŽIJETE EGILITAX

Neužívajte Egilitax
- keď ste alergický (precitlivený) na paklitaxel alebo na ktorúkoľvek
z ďalších zložiek Egilitaxu 6 mg/ml, najmä na ricínoleoymakrogol-
glycerol;
- keď ste tehotná alebo dojčíte;
- keď máte príliš nízky počet bielych krviniek alebo krvných doštičiek;
- keď máte Kaposiho sarkóm a súčasne ťažké, nezvládnuteľné infekcie.

Buďte zvlášť opatrný pri užívaní Egilitaxu
- keď máte ochorenie krvi; Váš lekár Vám bude kontrolovať krvný obraz
pred každým podaním Egilitaxu.
- keď pocítite srdcové problémy počas podania Egilitaxu 6 mg/ml; Váš
lekár by mal skontrolovať správnu funkciu Vášho srdca pred ďalším
podaním Egilitaxu.
- keď spozorujete výraznú alergickú (precitlivelú) reakciu (napr.
dýchavičnosť, nízky krvný tlak, opuch tváre alebo vyrážku).
- keď ste liečený(á) kombináciou liekov Egilitax a doxorubicín alebo
trastuzumab; Vaša funkcia srdca bude vyšetrená pred liečbou i počas
liečby.
- keď sa u Vás vyskytne pretrvávajúci pocit tŕpnutia, mravenčenia alebo
bolesť rúk a nôh (periférna neuropatia); môže byť nevyhnutné dávku
Egilitaxu znížiť.
- keď máte závažnú poruchu funkcie pečene; v tomto prípade sa použitie
Egilitaxu neodporúča.
- keď máte hnačku počas alebo krátko po podaní Egilitaxu; môže sa jednať
o zápal hrubého čreva (pseudomembranózna kolitída). Váš lekár by mal
byť oboznámený s týmto rizikom.
- keď sa súčasne podrobujete ožarovaniu pľúc. Môže sa u Vás objaviť
zápal pľúc (intersticiálna pneumónia).
- keď máte zápal slizníc (mukozitída); môže byť nevyhnutné dávku
Egilitaxu znížiť.
Pacientky a pacienti v plodnom veku, a/alebo ich partneri, musia používať
účinnú antikoncepciu najmenej 6 mesiacov po liečbe Egilitaxom.



Užívanie iných liekov

Ak užívate alebo ste v poslednom čase užívali ešte iné lieky, vrátane
liekov, ktorých výdaj nie je viazaný na lekársky predpis, oznámte to,
prosím, svojmu lekárovi alebo lekárnikovi.

Interakcia znamená, že rôzne lieky sa môžu navzájom ovplyvňovať. Interakcie
sa môžu objaviť ak sa podáva Egilitax súčasne s niektorým z nasledovných
liekov:
- Erytromycín (na ličbu bakteriálnych infekcií), fluoxetín (na liečbu
depresie) alebo gemfibrozil (na zníženie cholesterolu). Môže byť
nevyhnutné dávku Egilitaxu znížiť.
- Rifampicín (na liečbu bakteriálnych infekcií), karbamazepín a fenytoín
(na liečbu epilepsie), efavitenz alebo nevirapín (na liečbu infekcie).
Môže byť nevyhnutné dávku Egilitaxu zvýšiť.
- Niektoré lieky proti HIV alebo AIDS, tzv. inhibítory proteázy. Ak ste
liečení súčasne Egilitaxom 6
mg/ml a takýmito liekmi, môže byť nevyhnutné dávku Egilitaxu
upraviť.
- Cisplatina (na liečbu rakoviny); Egilitax sa má podať pred
cisplatinou. Vaše obličkové funkcie by mali byť kontrolované
častejšie.
- Doxorubicín (na liečbu rakoviny); Egilitax sa má podávať 24 hodín po
doxorubicíne, aby sa predišlo
zvýšenej hladine doxorubicínu vo Vašom tele.


Tehotenstvo a dojčenie
Tehotenstvo je počas chemoterapie alebo bezprostredne po nej absolútne
nežiaduce a musíte prijať všetky opatrenia, aby ste neotehotneli.
Ak zistíte, že ste tehotná, ihneď o tom informujte svojho lekára.
Počas liečby Egilitaxom nesmiete dojčiť. Nezačnite opäť dojčiť, pokiaľ Vám
to nepovolí Váš lekár.
Skôr ako začnete užívať akýkoľvek liek, poraďte sa so svojim lekárom alebo
lekárnikom.

Vedenie vozidla a obsluha strojov
Neexistuje dôvod prečo by ste nemohli viesť motorové vozidlo alebo
obsluhovať stroje medzi cyklami liečby Egilitaxom. Tento liek obsahuje
alkohol (Pozrite časť 6). Neodporúča sa viesť motorové vozidlo a obsluhovať
stroje bezprostredne po liečebnom cykle. Tak ako aj v iných prípadoch, ak
máte závraty alebo sa cítite malátny, nešoférujte a neobsluhujte stroje.

Dôležité informácie o niektorých zložkách Egilitaxu
Koncentrát obsahuje 396 mg/ml alkoholu. Tento liek môže byť nebezpečný pre
pacientov s poruchami pečene, epilepsiou, poškodením alebo ochorením mozgu,
pre deti, alkoholikov a tehotné ženy. Alkohol môže tiež ovplyvniť alebo
zvýšiť účinok iných liekov.
Tento liek obsahuje ricinoleoylmakrogol-glycerol, ktorý môže vyvolať
reakcie z precitlivenosti spojené s nízkym tlakom krvi, šokom,
dýchavičnosťou a návalmi tepla.

3. AKO UŽÍVAŤ EGILITAX

Dávka
Váš lekár rozhodne o dávke v závislosti od Vašej telesnej výšky
a hmotnosti.
Pred podaním Egilitaxu dostanete lieky, ktoré zabránia vzniku možných
reakcií z precitlivenosti.
Dávka, ktorú dostanete, bude závisieť aj od výsledkov Vašich krvných
testov.
V závislosti od typu a závažnosti rakoviny dostanete len Egilitax
samostatne alebo v kombinácii s iným liekom proti rakovine.
Váš lekár Vám poskytne informácie o počte liečebných cyklov s Egilitaxom,
ktoré musíte dostať.

Spôsob podania
Egilitax sa podáva formou infúzie do žily počas 3 až 24 hodín. Egilitax sa
zvyčajne podáva každé 2 alebo 3 týždne, ak lekár nerozhodne inak.


Ak užijete viac Egilitaxu ako máte
Nie je dôležité, pretože Egilitax podáva lekár alebo zdravotná sestra.

Ak zabudnete užiť Egilitax
Nie je dôležité, pretože Egilitax podáva lekár alebo zdravotná sestra.

Ak prestanete užívať Egilitax
Nie je dôležité, pretože Egilitax podáva lekár alebo zdravotná sestra.
Ak máte ďalšie otázky, spýtajte sa svojho lekára alebo lekárnika.


4. MOŽNÉ VEDĽAJŠIE ÚČINKY

Tak ako všetky lieky, aj Egilitax môže spôsobovať vedľajšie účinky, hoci sa
neprejavia u každého.
Najčastejšími vedľajšími účinkami sú vypadávanie vlasov a znížené množstvo
krviniek. Po skončení liečby Vám vlasy znovu narastú a Váš krvný obraz sa
vráti do normálu.

/Veľmi časté (vyskytujú sa viac ako 1 z 10 užívateľov):/
Infekcie (predovšetkým infekcie močového systému a horného dýchacieho
systému), s hlásenými prípadmi smrti. Ak máte horúčku alebo iné príznaky
infekcie, ihneď to oznámte svojmu lekárovi. Niekedy sa môžu vyskytnúť
závažné infekcie, ktoré si vyžadujú liečbu antibiotikami v nemocnici.
Ochorenia krvi spôsobené útlmom kostnej drene; nedostatok krvných doštičiek
má za následok častejšiu tvorbu modrín a podliatin (trombopénia),
nedostatok bielych krviniek má za následok zvýšenú náchylnosť na infekcie
(leukopénia, neutropénia), anémia, krvácanie.
Menej závažné reakcie precitlivenosti (hlavne začervenanie a kožná
vyrážka).
Pretrvávajúca znížená citlivosť, pálenie alebo bolesť v horných aj dolných
končatinách (periférna neuropatia).
Nespavosť.
Nízky krvný tlak.
Vypadávanie vlasov.
Bolesť kĺbov alebo svalov.
Nevoľnosť, vracanie, hnačka, zápal slizníc.

/Časté (vyskytujú sa viac ako u 1 z 100 , ale menej ako u 1 z 10/
/užívateľov):/
Pomalý tep srdca (bradykardia).
Mierne zmeny nechtov a kože.
Reakcie v mieste podania injekcie (ako opuch, bolesť, začervenanie,
zatvrdnutie tkaniva, zhrubnutie kože (fibróza kože), odumretie kožného
tkaniva (nekróza kože)).
Zvýšené hladiny pečeňových enzýmov naznačujúce poškodenie pečene.

/Menej časté (vyskytujú sa viac ako u 1 z 1000 , ale menej ako u 1 zo 100/
/užívateľov):/
Šokový stav ako výsledok otravy krvi, závažný pokles krvného tlaku kvôli
baktériám v krvi, spojené s bledosťou, nepokojom, zrýchleným tepom, potením
(septický šok).
Závažné reakcie precitlivenosti (angioedém) vyžadujúce liečbu (napr. pokles
krvného tlaku, opuch jazyka alebo pier, sťažené dýchanie a vyrážka po celom
tele).
Zimnica a bolesť chrbta.
Infarkt myokardu; ochorenie srdcového svalu (kardiomyopatia); zmeny
srdcového rytmu (zrýchlený srdcový rytmus: asymptomatická ventrikulárna
tachykardia, tachykardia s bigemíniou); poruchy srdcového vedenia signálu
(AV-blokáda), niekedy strata vedomia; zmeny v elektrokardiograme.
Vysoký krvný tlak.
Trombóza; zápaly žíl a krvné zrazeniny spojené s bolestivou, napnutou
a začervenanou kožou;
Zvýšená hladina bilirubínu, žltý produkt rozpadu žlče, v krvi.
Reakcie precitlivenosti ako bolesť na hrudníku, zrýchlený srdcový rytmus,
bolesť brucha, bolesť horných a dolných končatín, výrazné potenie a vysoký
krvný tlak.

/Zriedkavé (vyskytujú sa viac ako u 1 z 10 000 , ale menej ako u 1 z 1000/
/užívateľov):/
Závažná a až život ohrozujúca reakcia precitlivenosti (anafylaktická
reakcia).
Znížený počet bielych krviniek súvisiaci s horúčkou a zvýšeným rizikom
infekcie (febrilná neutropénia).
Otrava krvi.
Zápal výstelky brušnej dutiny (peritonitída).
Poškodenie nervov, čo vedie k svalovej slabosti horných a dolných končatín.
Pneumónia, skrátený dych, pleurálna efúzia, zjazvenie a zhrubnutie pľúc,
krvná zrazenina v pľúcach, problémy s dýchaním.
Bolesť brucha, napr. ako výsledok nepriechodnosti čriev, prasknutia čriev;
zápal hrubého čreva (ischemická kolitída).
Zápal pankreasu (pankreatitída).
Svrbenie, začervenanie, kožná vyrážka, slabosť, dehydratácia, opuch,
malátnosť.
Zvýšenie hladiny kreatinínu v krvi naznačujúce poškodenie obličiek.

/Veľmi zriedkavé (vyskytujú sa menej ako u 1 z 10 000 užívateľov):/
Závažná a až život ohrozujúca rekcia precitlivenosti so šokom.
Náhla porucha krvotvorných buniek (akútna myeloidná leukémia,
myelodysplastický syndróm).
Anorexia (strata chuti do jedla).
Zmätenosť.
Poškodenie nervov (autonómna neuropatia), čo vedie k zápche (paralitický
ileus).
Náhly pokles krvného tlaku niekedy aj závrat po náhlych zmenách polohy tela
zo sediacej alebo ležiacej polohy (ortostatická hypotenzia).
Epileptické záchvaty typu grand mal, ochorenie mozgu spojené s kŕčmi
a poruchou vedomia, poškodenie mozgu (encefalopatia).
Závraty; bolesti hlavy; problémy s koordináciou (ataxia), napr. nestabilná
chôdza.
Poruchy očného nervu a/alebo poruchy zraku, ako napr. scintilujúci skotóm.
Poruchy sluchu (ototoxicita); strata sluchu, zvonenie v ušiach (tinitus).
Nepravidelný zrýchlený srdcový rytmus (atriálna fibrilácia,
supraventrikulárna tachykardia).
Šok.
Kašeľ.
Krvná zrazenia v cieve brucha a čriev (mezenterická trombóza); zápal
hrubého čreva niekedy s pretrvávajúcou závažnou hnačkou (pseudomembranózna
kolitída; neutropenická kolitída); zápal pažeráka; zápcha; nahromadenie
tekutiny v brušnej dutine (ascites).
Poškodená funkcia pečene (nekróza pečene, hepatálna encefalopatia, ktoré
môžu byť život ohrozujúce).
Závažné reakcie precitlivenosti, vrátane horúčky, začervenania kože,
bolesti kĺbov a/alebo zápalu oka (Stevensov-Johnsonov syndróm); lokálne
olupovanie kože (epidermálna nekrolýza); začervenanie s nepravidelne
červenými (exudatívnymi) škvrnami (multiformný erytém); kožný zápal
s vyrážkami a olupovaním kože (exfoliatívna dermatitída); žihľavka.
Poškodenie nechtov (liečení pacienti by mali nosiť ochranu pred slnkom na
rukách a nohách).

Ak začnete pociťovať akýkoľvek vedľajší účinok ako závažný alebo ak
spozorujete vedľajšie účinky, ktoré nie sú uvedené v tejto písomnej
informácii pre používateľov, povedzte to, prosím, svojmu lekárovi,
zdravotnej sestre alebo lekárnikovi.


5. AKO UCHOVÁVAŤ EGILITAX

Uchovávajte mimo dosahu a dohľadu detí.
Uchovávajte v pôvodnom obale na ochranu pred svetlom.

Nepoužívajte Egilitax po dátume exspirácie, ktorý je uvedený na krabičke po
„Exp“. Dátum exspirácie sa vzťahuje na posledný deň v mesiaci.
Lieky sa nesmú likvidovať odpadovou vodou alebo domovým odpadom. Nepoužitý
liek vráťte do lekárne. Tieto opatrenia pomôžu chrániť životné prostredie.


6. ĎALŠIE INFORMÁCIE

Čo Egilitax obsahuje
Liečivo je paklitaxel. 1 ml infúzneho koncentrátu obsahuje 6 mg
paklitaxelu.
Ďalšie zložky sú bezvodý etanol, ricínoleoylmakrogol-glycerol.

Ako vyzerá Egilitax a obsah balenia
Číry, bezfarebný alebo svetložltý viskózny roztok.
Koncentrát je balený v injekčných liekovkách: 5 ml obsahuje 30 mg
paklitaxelu; 16,7 ml obsahuje 100 mg paklitaxelu; 25 ml obsahuje 150 mg
paklitaxelu a 50 ml obsahuje 300 mg paklitaxelu.

Držiteľ rozhodnutia o registrácii a výrobca

/Držiteľ rozhodnutia o registrácii:/
EGIS Pharmaceuticals PLC
H-1106 Budapešť, Keresztúri út 30-38
Maďarsko




/Výrobca:/

Haupt Pharma Wolfratshausen GmbH
Pfaffenrieder Strasse 5
D-82515 Wolfratshausen
Germany

EGIS Pharmaceuticals PLC
H-1106 Budapešť, Keresztúri út 30-38
Maďarsko


Tento liek je schválený v členských štátoch Európskej únie pod nasledovnými
názvami:

Bulharsko: Egilitax
Česká republika: Egilitax
Dánsko: Tacli
Rumunsko: Egilitax
Slovenská republika: Egilitax

Táto písomná informácia pre používateľov bola naposledy schválená v máji
2011.



_



Nasledujúca informácia je určená iba pre lekárov a zdravotníckych
pracovníkov:

/Po otvorení pred nariedením:/
Bola dokázaná chemická a fyzikálna stabilita počas 28 dní pri teplote 25°C
pri opakovanom zavedení a vytiahnutí ihly.
Z mikrobiologického hľadiska sa otvorená injekčná liekovka môže uchovávať
maximálne 28 dní pri teplote do 25°C. Iné doby uchovávania a podmienky
uchovávania po otvorení sú na zodpovednosť používateľa.

/Po nariedení/ infúzneho koncentrátu bola dokázaná fyzikálno-chemická
stabilita roztoku počas 96 hodín pri teplote do 25°C.

Pripravená infúzia sa nemá uchovávať v chladničke.

/Pokyny pre použitie:/
Cytostatická látka.




/Zaobchádzanie/

Tak ako pri všetkých antineoplastických látkach, pri zaobchádzaní
s Egilitaxom je potrebná opatrnosť. Riedenie sa má vykonávať za aseptických
podmienok vyškoleným personálom vo vyhradenom priestore. Majú sa používať
vhodné ochranné rukavice. Majú sa vykonať opatrenia, aby sa zabránilo
kontaktu s kožou a sliznicami. V prípade kontaktu s kožou sa má postihnuté
miesto umyť mydlom a vodou. Po lokálnej expozícii bolo pozorované štípanie,
pálenie a začervenanie. V prípade kontaktu so sliznicami ich treba dôkladne
opláchnuť vodou. Po inhalácii bolo hlásené dyspnoe, bolesť na hrudníku,
pálenie v hrdle a nevoľnosť. Gravidné ženy nemôžu zaobchádzať s Egilitaxom.

Ak sa neotvorené injekčné liekovky uchovávajú v chladničke alebo mrazničke,
môže sa vytvoriť zrazenina, ktorá sa po miernom pretrepaní alebo bez
pretrepania po dosiahnutí izbovej teploty rozpustí. Kvalita lieku sa
neovplyvní. Ak roztok zostane zakalený alebo v ňom zostane nerozpustná
zrazenina, injekčnú liekovku treba zlikvidovať.

/Príprava na intravenózne podanie/
Pred infúziou sa musí infúzny koncentrát Egilitax s použitím aseptických
metód nariediť v 0,9% infúznom roztoku chloridu sodného, alebo v 5%
infúznom roztoku glukózy, alebo v zmesi infúznych roztokov 0,9% chloridu
sodného a 5% glukózy, alebo v Ringerovom infúznom roztoku obsahujúcom 5%
glukózy na výslednú koncentráciu 0,3 až 1,2 mg/ml.

Po príprave sa v roztoku môže objaviť zakalenie, ktoré sa vysvetľuje
tvorbou vehikula, a ktoré sa neodstráni filtráciou. Egilitax sa má podávať
cez zaradený in-line filter s mikroporéznou membránou s veľkosťou pórov
? 0,22 µm. Po simulovanom podávaní roztoku cez i.v. katéter obsahujúci
zaradený in-line filter neboli zaznamenané výrazné straty účinnosti lieku.
Zriedkavo sa hlásil vznik zrazeniny počas infúzie Egilitaxu, zvyčajne ku
koncu 24 hodinovej infúzie. Hoci príčina tejto zrazeniny nebola objasnená,
pravdepodobne súvisí so supersaturáciou nariedeného roztoku. Aby sa znížilo
riziko vzniku zrazeniny, Egilitax sa má použiť čo najskôr po nariedení a je
treba sa vyhnúť prílišnému miešaniu, otrasom alebo trepaniu.
Infúzne sety sa majú pred použitím dôkladne prepláchnuť.
Vzhľad roztoku sa má v priebehu infúzie pravidelne sledovať a ak sa objaví
zrazenina, infúziu treba ukončiť.

Aby sa minimalizovala expozícia pacienta voči DEHP [di-(2-
etylhexyl)ftalátu], ktorý sa môže uvoľňovať z mäkčených PVC infúznych
materiálov, nariedené roztoky Egilitaxu sa majú uchovávať vo fľašiach,
ktoré neobsahujú PVC (sklo, polypropylén) alebo plastových vakoch
(polypropylén, polyolefín) a podávať cez polyetylénové súpravy. Použitie
zariadení filtrov s krátkymi vstupnými a/alebo výstupnými segmentami z
mäkčeného PVC, neviedlo k významnému uvoľňovaniu DEHP.

/Likvidácia/
Všetko vybavenie, ktoré sa použilo na prípravu, podávanie, alebo iným
spôsobom prišlo do kontaktu s Egilitaxom, má byť zlikvidované v súlade
s národnými požiadavkami na zaobchádzanie s cytotoxickými látkami.

Súhrn charakteristických vlastnosti lieku


Príloha č. 1 k rozhodnutiu o predĺžení registrácie, ev. č.: 2010/00769

SÚHRN CHARAKTERISTICKÝCH VLASTNOSTÍ LIEKU


1. NÁZOV LIEKU

Egilitax 6 mg/ml
infúzny koncentrát


2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE

1 ml infúzneho koncentrátu obsahuje 6 mg paklitaxelu.
Jedna injekčná liekovka s objemom 5 ml obsahuje 30 mg paklitaxelu.
Jedna injekčná liekovka s objemom 16,7 ml obsahuje 100 mg paklitaxelu.
Jedna injekčná liekovka s objemom 25 ml obsahuje 150 mg paklitaxelu.
Jedna injekčná liekovka s objemom 50 ml obsahuje 300 mg paklitaxelu.

Pomocné látky:
bezvodý etanol: 396 mg/ml
ricínoleoylmakrogol-glycerol: 527 mg/ml

Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.


3. LIEKOVÁ FORMA

Infúzny koncentrát.
Číry, bezfarebný alebo svetložltý viskózny roztok.


4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikácie

/Ovariálny karcinóm/
Ako chemoterapia prvej línie ovariálneho karcinómu je Egilitax indikovaný u
pacientok s pokročilým ovariálnym karcinómom alebo s reziduálnym tumorom
(>1 cm) po predchádzajúcej laparotómii, v kombinácii s cisplatinou.

Ako chemoterapia druhej línie ovariálneho karcinómu je Egilitax indikovaný
na liečbu mestastázujúceho ovariálneho karcinómu po zlyhaní štandardnej
liečby obsahujúcej platinu.

/Karcinóm prsníka/
Pri adjuvantnej liečbe je Egilitax indikovaný na liečbu pacientok s
karcinómom prsníka s pozitívnym nálezom v uzlinách po liečbe antracyklínmi
a cyklofosfamidom (AC terapia). Adjuvantná liečba liekom Egilitax sa má
zvážiť ako alternatíva k rozšírenej AC terapii.

Egilitax je indikovaný na zahájenie liečby lokálneho pokročilého štádia
alebo metastazujúceho karcinómu prsníka buď v kombinácii s antracyklínom
u pacientok, pre ktoré je antracyklínová liečba vhodná, alebo v kombinácii
s trastuzumabom u pacientok u ktorých sa imunohistochemickým vyšetrením
zistila nadmerná expresia receptora HER-2 (human epidermal growth factor
receptor 2) na úrovni 3+, a pre ktoré liečba antracyklínom nie je vhodná
(pozri časti 4.4 a 5.1).

V monoterapii je Egilitax indikovaný na liečbu metastazujúceho karcinómu
prsníka u pacientok, u ktorých zlyhala alebo nie je pre ne vhodná
štandardná liečba antracyklínmi.

/Pokročilý nemalobunkový karcinóm pľúc/
Paklitaxel v kombinácii s cisplatinou je indikovaný na liečbu
nemalobunkového karcinómu pľúc (NSCLC) u pacientov, u ktorých nie je možný
potenciálny kuratívny operačný zákrok a/alebo rádioterapia.

/Kaposiho sarkóm súvisiaci s AIDS/
Egilitax je indikovaný na liečbu pacientov s pokročilým Kaposiho sarkómom
(KS) súvisiacim s AIDS, u ktorých zlyhala predchádzajúca liečba
lipozomálnymi antracyklínmi.
K dispozícii sú limitované údaje podporujúce účinnosť liečby v tejto
indikácii, súhrn relevantných štúdií je uvedený v časti 5.1.

4.2 Dávkovanie a spôsob podávania

Pred liečbou paklitaxelom musia byť všetci pacienti premedikovaní
kortikosteroidmi, antihistaminikami a antagonistami H2 receptora, napr.:

|Liečivo |Dávka |Podanie pred liekom |
| | |Egilitax |
|dexametazón |20 mg perorálne* |Pre perorálne podanie: |
| |alebo i.v. |približne 12 a 6 hodín |
| | |alebo pre i.v. podanie: 30|
| | |až 60 minút |
|difenhydramín |50 mg i.v. |30-60 minút |
|cimetidín alebo |300 mg i.v. alebo |30-60 minút |
|ranitidín |50 mg i.v. | |


* 8-20 mg u pacientov s KS
alebo ekvivalentné antihistaminikum, napr. chlórfeniramín

Egilitax sa má podávať intravenózne cez zaradený in-line filter s
mikroporéznou membránou s veľkosťou pórov ? 0,22 ?m (pozri časť 6.6).

/Chemoterapia prvej línie ovariálneho karcinómu/
Hoci sa skúmajú iné dávkovacie režimy, odporúča sa kombinovaný režim
podávania paklitaxelu a cisplatiny. Podľa dĺžky trvania infúzie sa odporúča
dvojaké dávkovanie paklitaxelu: paklitaxel v dávke 175 mg/m2, podávaný
intravenózne po dobu 3 hodín, nasledovaný podaním cisplatiny v dávke 75
mg/m2 každé tri týždne alebo paklitaxel v dávke 135 mg/m2, podaný vo forme
24-hodinovej infúzie, nasledovaný podaním cisplatiny v dávke 75 mg/m2,
s trojtýždňovým intervalom medzi liečebnými cyklami (pozri časť 5.1).

/Chemoterapia druhej línie ovariálneho karcinómu/
Odporúčaná dávka paklitaxelu je 175 mg/m2, podávaná intravenózne po dobu 3
hodín, s trojtýždňovým intervalom medzi liečebnými cyklami.

/Adjuvantná chemoterapia karcinómu prsníka/
Odporúčaná dávka paklitaxelu je 175 mg/m2, podávaná po dobu 3 hodín každé 3
týždne v štyroch liečebných cykloch, po predchádzajúcej AC terapii.

/Chemoterapia prvej línie karcinómu prsníka/
Pri použití v kombinácii s doxorubicínom (50 mg/m2) sa má paklitaxel podať
24 hodín po podaní doxorubicínu. Odporúčaná dávka paklitaxelu je 220 mg/m2,
podávaná intravenózne po dobu 3 hodín, s trojtýždňovým intervalom medzi
liečebnými cyklami (pozri časti 4.5 a 5.1).

Pri použití v kombinácii s trastuzumabom je odporúčaná dávka paklitaxelu
175 mg/m2, podávaná intravenózne po dobu 3 hodín, s trojtýždňovým
intervalom medzi liečebnými cyklami (pozri časť 5.1).
Infúzia paklitaxelu sa môže začať v deň, ktorý nasleduje po podaní prvej
dávky trastuzumabu alebo bezprostredne po nasledujúcich dávkach
trastuzumabu, pokiaľ predchádzajúca dávka trastuzumabu bola dobre
tolerovaná (podrobné informácie o dávkovaní trastuzumabu pozri v Súhrne
charakteristických vlastností lieku pre trastuzumab).

/Chemoterapia druhej línie karcinómu prsníka/
Odporúčaná dávka paklitaxelu je 175 mg/m2, podávaná po dobu 3 hodín,
s trojtýždňovým intervalom medzi liečebnými cyklami.

/Liečba pokročilého štádia nemalobunkového karcinómu pľúc (NSCLC)/
Odporúčaná dávka paklitaxelu je 175 mg/m2, podávaná po dobu 3 hodín,
nasledovaná podaním cisplatiny v dávke 80 mg/m2, s trojtýždňovým intervalom
medzi liečebnými cyklami.

/Liečba KS súvisiaceho s AIDS/
Odporúčaná dávka paklitaxelu je 100 mg/m2, podávaná každé dva týždne vo
forme 3-hodinovej intravenóznej infúzie.
Nasledujúce dávky paklitaxelu musia byť podávané podľa individuálnej
znášanlivosti pacienta.

Paklitaxel sa nesmie opätovne podávať, pokiaľ počet neutrofilov nie je ?
1,5 x 109/l (? 1 x 109/l u pacientov s KS) a počet trombocytov nie je ? 100
x 109/l (? 75 x 109/l u pacientov s KS). Pacienti, ktorí majú závažnú
neutropéniu (počet neutrofilov < 0,5 x 109/l po dobu ? 7 dní) alebo závažnú
periférnu neuropatiu, musia v nasledujúcich liečebných cykloch dostať dávku
zníženú o 20% (o 25% u pacientov s KS) (pozri časť 4.4).

/Pacienti s poškodením funkcie pečene/
Nie sú k dispozícii dostatočné údaje na odporučenie úpravy dávkovania
u pacientov s mierne až stredne závažným poškodením funkcie pečene (pozri
časti 4.4 a 5.2). Pacienti so závažným poškodením pečene nesmú byť liečení
paklitaxelom.

/Použitie v pediatrii/
Paclitaxel sa neodporúča používať u detí mladších ako 18 rokov, lebo údaje
týkajúce sa jeho bezpečnosti a účinku nie sú k dispozícii.

/Spôsob podávania:/ Infúzny koncentrát sa musí pred použitím zriediť (pozri
časť 6.6) a podať iba intravenózne.

4.3 Kontraindikácie

Egilitax je kontraindikovaný u pacientov so závažnou precitlivenosťou na
paklitaxel alebo na niektorú z pomocných látok, obzvlášť na
ricínoleoylmakrogol-glycerol (pozri časť 4.4).

Egilitax je kontraindikovaný počas gravidity a laktácie (pozri časť 4.6) a
nesmie sa používať u pacientov so základnou hodnotou neutrofilov < 1,5 x
109/l (< 1 x 109/l u pacientov s KS).

Pri KS je Egilitax taktiež kontraindikovaný u pacientov so súbežnou
závažnou nezvládnutou infekciou.

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Egilitax sa má podávať pod dohľadom lekára, ktorý má skúsenosti
s používaním protinádorových chemoterapeutík. Nakoľko sa môžu vyskytnúť
závažné reakcie precitlivenosti, musí byť dostupné vhodné vybavenie na
podpornú liečbu.

Pacienti musia byť preliečení kortikosteroidmi, antihistaminikami a
antagonistami H2 receptora (pozri časť 4.2).

Ak sa Egilitax podáva v kombinácii s cisplatinou, musí sa podať pred
cisplatinou (pozri časť 4.5).

Závažné reakcie precitlivenosti charakterizované dyspnoe a hypotenziou
vyžadujúcou liečbu, angioedémom a generalizovanou urtikáriou, sa vyskytli u
< 1% pacientov, ktorým sa paklitaxel podával po zodpovedajúcej
premedikácii. Mediátorom týchto reakcií je pravdepodobne histamín.
V prípade závažných hypersenzitívnych reakcií musí byť infúzia paklitaxelu
okamžite prerušená, musí sa nasadiť symptomatická liečba a pacientovi sa
nesmie opätovne podať liek.

Útlm kostnej drene (primárne neutropénia) limituje dávkovanie z hľadiska
toxicity. Je potrebné časté sledovanie počtu krviniek. Pacientom sa liek
nesmie znovu podať, pokiaľ sa počet neutrofilov neobnoví na hodnotu ? 1,5 x
109/l (? 1 x 109/l u pacientov s KS) a počet trombocytov sa neobnoví na
hodnotu ? 100 x 109/l (? 75 x 109/l u pacientov s KS). V klinickej štúdii
zahŕňajúcej pacientov s KS bol väčšine pacientov podávaný faktor
stimulujúci granulocytové kolónie (G-CSF).

Závažné poruchy srdcového vedenia boli zriedkavo hlásené pri podávaní
paklitaxelu v monoterapii. Ak sa počas podávania paklitaxelu u pacientov
rozvinú závažné poruchy vedenia, má sa poskytnúť príslušná terapia a počas
ďalšej liečby paklitaxelom sa má zabezpečiť kontinuálne sledovanie funkcie
srdca. Počas podávania paklitaxelu bola pozorovaná hypotenzia, hypertenzia
a bradykardia; pacienti sú zvyčajne asymptomatickí a vo všeobecnosti
nevyžadujú liečbu. Odporúča sa však časté monitorovanie vitálnych funkcií,
predovšetkým počas prvej hodiny infúzie Egilitaxu. Závažné kardiovaskulárne
príhody boli častejšie pozorované u pacientov s NSCLC ako u pacientok
s karcinómom prsníka alebo ovárií. Jediný prípad srdcového zlyhania
v súvislosti s podávaním paklitaxelu bol pozorovaný v klinickej štúdii
pacientov s KS súvisiacim s AIDS.

Pri použití paklitaxelu v kombinácii s doxorubicínom alebo trastuzumabom
pri úvodnej liečbe metastazujúceho karcinómu prsníka musí byť venovaná
pozornosť sledovaniu funkcie srdca.

Pokiaľ je u pacientok vhodná liečba paklitaxelom v týchto kombináciách, má
sa u nich vykonať základné kardiologické vyšetrenie vrátane anamnézy,
fyzikálneho vyšetrenia, EKG, echokardiogramu a/alebo izotopového vyšetrenia
MUGA (Multiple Gated Acquisition). Funkcia srdca má byť počas liečby
naďalej sledovaná (napr. každé tri mesiace). Sledovanie môže pomôcť pri
identifikácii pacientok, u ktorých sa rozvíja kardiálna dysfunkcia a
ošetrujúci lekári musia starostlivo vyhodnocovať kumulatívnu dávku (mg/m2)
podávaného antracyklínu pri rozhodovaní o frekvencii vyšetrovania funkcie
srdcových komôr. Pokiaľ vyšetrenie zistí zhoršenie srdcovej funkcie, a to
i asymptomatické, ošetrujúci lekári majú starostlivo zvážiť klinické
prínosy ďalšej liečby v porovnaní s možnosťou poškodenia srdca, vrátane
možného ireverzibilného poškodenia. Ak sa podáva ďalšia liečba, sledovanie
funkcie srdca má byť častejšie (napr. každé 1-2 cykly). Podrobnejšie
informácie pozri v Súhrne charakteristických vlastností lieku trastuzumab
alebo doxorubicín.

Hoci výskyt periférnej neuropatie je častý, vznik závažných príznakov je
zriedkavý. V závažných prípadoch sa odporúča vo všetkých nasledujúcich
kúrach Egilitaxu znížiť dávku o 20% (o 25% u pacientov s KS). U pacientov
s NSCLC a u pacientok s ovariálnym karcinómom s nastavením liečby prvej
línie viedlo podanie paklitaxelu vo forme 3-hodinovej infúzie v kombinácii
s cisplatinou k vyššej incidencii závažnej neurotoxicity ako pri
monoterapii paklitaxelom alebo cyklofosfamidom a následným podaním
cisplatiny.

U pacientov s poškodením funkcie pečene existuje zvýšené riziko toxicity,
predovšetkým myelosupresie stupňa III-IV. Neexistuje žiadny dôkaz, že
toxicita paklitaxelu sa zvýši, keď sa podáva vo forme 3-hodinovej infúzie
pacientom s mierne abnormálnou funkciou pečene. Keď sa paklitaxel podáva vo
forme dlhšie trvajúcej infúzie, zvýšená myelosupresia sa môže pozorovať
u pacientov so stredne závažným až závažným poškodením pečene. Pacienti
majú byť starostlivo sledovaní z dôvodu rozvoja závažnej myelosupresie
(pozri časť 4.2). Nie sú k dispozícii dostatočné údaje na odporučenie
úpravy dávkovania u pacientov s mierne až stredne závažným poškodením
funkcie pečene (pozri časť 5.2).

Nie sú dostupné žiadne údaje o pacientoch so závažnou cholestázou. Pacienti
so závažným poškodením funkcie pečene nesmú byť liečení paklitaxelom.

Keďže Egilitax obsahuje etanol (396 mg/ml), je potrebné vziať do úvahy jeho
možné účinky na CNS a iné účinky.

Egilitax obsahuje ricínoleoylmakrogol-glycerol, ktorý môže spôsobiť závažné
alergické reakcie.

Osobitnú opatrnosť treba venovať tomu, aby nedošlo k intraarteriálnemu
podaniu paklitaxelu, pretože v štúdiách na zvieratách, skúmajúcich miestnu
znášanlivosť, sa po intraarteriálnom podaní vyskytli závažné tkanivové
reakcie.

Zriedkavo bol hlásený výskyt /pseudomembranóznej kolitídy/, vrátane prípadov,
kedy pacienti neboli súbežne liečení antibiotikami. Táto reakcia sa musí
vziať do úvahy pri diferenciálnej diagnostike v prípadoch závažnej alebo
pretrvávajúcej hnačky, ktorá sa vyskytla počas alebo krátko po liečbe
paklitaxelom.

Paklitaxel v kombinácii s rádioterapiou pľúc, bez ohľadu na časovú
následnosť oboch terapií, môže prispieť k rozvoju /intersticiálnej/
/pneumonitídy/.

V mnohých experimentálnych systémoch sa dokázalo, že paklitaxel má
teratogénne, embryotoxické a mutagénne účinky. Preto pacienti a pacientky
vo fertilnom veku a/alebo ich partneri majú používať kontraceptíva najmenej
6 mesiacov po liečbe paklitaxelom.
U pacientov s KS je výskyt /závažnej mukozitídy/ zriedkavý. Ak sa vyskytnú
závažné reakcie, dávka paklitaxelu sa musí znížiť o 25%.

5. Liekové a iné interakcie

Klírens paklitaxelu nie je ovplyvnený premedikáciou cimetidínom.

Odporúčaný režim pre podávanie Egilitaxu ako chemoterapie prvej línie
ovariálneho karcinómu je, aby sa Egilitax podal pred cisplatinou. Keď sa
paklitaxel podá pred cisplatinou, bezpečnostný profil paklitaxelu je zhodný
s profilom získaným pri monoterapii. Keď sa paklitaxel podal po cisplatine,
u pacientov bola pozorovaná závažnejšia myelosupresia a pokles klírensu
paklitaxelu približne o 20%. Pacientky s gynekologickými nádorovými
ochoreniami liečené paklitaxelom a cisplatinou môžu mať zvýšené riziko
zlyhania obličiek v porovnaní s cisplatinou v monoterapii.

Keďže eliminácia doxorubicínu a jeho aktívnych metabolitov sa môže znížiť,
keď sa paklitaxel a doxorubicín podávajú krátko po sebe, paklitaxel sa pri
úvodnej terapii metastazujúceho karcinómu prsníka má podať 24 hodín po
podaní doxorubicínu (pozri časť 5.2).

Metabolizmus paklitaxelu je čiastočne katalyzovaný izoenzýmami CYP2C8 a
CYP3A4 cytochrómu P450 (pozri časť 5.2). Klinické štúdie dokázali, že
hlavnou metabolickou cestou u ľudí je metabolizmus paklitaxelu na 6?-
hydroxypaklitaxel, sprostredkovaný izoenzýmom CYP2C8. Súbežné podanie
ketokonazolu, ktorý je známy ako silný inhibítor CYP3A4, nespôsobuje
inhibíciu eliminácie paklitaxelu u pacientov; takže obidve tieto liečivá sa
môžu podávať súbežne bez úpravy dávkovania. Ďalšie údaje o možnosti
liekových interakcií medzi paklitaxelom a inými CYP3A4
substrátmi/inhibítormi sú limitované. Preto je potrebná opatrnosť, ak sa
paklitaxel podáva súbežne s liekmi, o ktorých je známe, že inhibujú (napr.
erytromycín, fluoxetín, gemfibrozil) alebo indukujú (napr. rifampicín,
karbamazepín, fenytoín, efavirenz, nevirapín) CYP2C8 alebo CYP3A4.

Štúdie u pacientov s KS, užívajúcich súbežne viacero liekov, naznačujú, že
systémový klírens paklitaxelu bol signifikantne nižší v prítomnosti
nelfinaviru a ritonaviru, nie však indinaviru. O interakciách s inými
inhibítormi proteázy nie sú k dispozícii dostačujúce informácie. Preto sa
má paklitaxel s opatrnosťou podávať pacientom, ktorí dostávajú ako súbežnú
terapiu inhibítory proteázy.

4.6 Gravidita a laktácia

/Použitie v gravidite/
Dokázalo sa, že paklitaxel je embryotoxický a fetotoxický u králikov a
znižuje fertilitu u potkanov. Nie sú k dispozícii žiadne informácie
o použití paklitaxelu u gravidných žien. Tak ako iné cytotoxické lieky,
môže Egilitax spôsobiť poškodenie plodu a preto je počas gravidity
kontraindikovaný. Ženy majú byť informované, aby sa počas liečby
paklitaxelom vyhli otehotneniu a aby okamžite informovali ošetrujúceho
lekára, ak otehotnejú.

/Použitie počas obdobia laktácie/
Nie je známe, či sa paklitaxel vylučuje do materského mlieka. Egilitax je
počas dojčenia kontraindikovaný. Dojčenie sa počas liečby musí prerušiť.

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Paklitaxel nemá vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje. Avšak
je potrebné mať na pamäti, že tento liek obsahuje alkohol (pozri časti 4.4
a 6.1).

8. Nežiaduce účinky

Pokiaľ nie je uvedené inak, nasledujúca diskusia sa odkazuje na celkovú
databázu o bezpečnosti u 812 pacientov so solídnymi tumormi, ktorí boli
v klinických štúdiách liečení paklitaxelom v monoterapii. Keďže populácia
pacientov s KS je veľmi špecifická, na konci tejto časti je uvedená
osobitná kapitola, vychádzajúca z klinickej štúdie zahŕňajúcej 107
pacientov.

Frekvencia a závažnosť nežiaducich účinkov, pokiaľ nie je uvedené inak, sú
vo všeobecnosti podobné medzi pacientmi užívajúcimi paklitaxel na liečbu
ovariálneho karcinómu, karcinómu prsníka alebo NSCLC. Žiadny z pozorovaných
typov toxicity nebol zreteľne ovplyvnený vekom.

Najčastejším klinicky významným nežiaducim účinkom bol /útlm kostnej drene/.
Závažná neutropénia (< 0,5 x 109/l) sa vyskytla u 28% pacientov, nebola
však sprevádzaná horúčkovitými stavmi. Iba u 1% pacientov sa vyskytla
závažná neutropénia trvajúca 7 alebo viac dní. /Trombocytopénia/ bola hlásená
u 11% pacientov. 3% pacientov malo najmenej jedenkrát počas štúdie nadir
(najnižšia dosiahnutá hodnota) trombocytov < 50 x 109/l. /Anémia/ bola
pozorovaná u 64% pacientov, ale iba u 6% pacientov bola závažná (Hb < 5
mmol/l). Výskyt a závažnosť anémie majú vzťah k východzej hodnote
hemoglobínu.

Zistilo sa, že /neurotoxicita/, predovšetkým /periférna neuropatia/, sa javila
ako častejšia a závažnejšia pri dávke 175 mg/m2 vo forme 3-hodinovej
infúzie (neurotoxicita v 85%, závažná v 15%) ako pri dávke 135 mg/m2 vo
forme 24-hodinovej infúzie (periférna neuropatia v 25%, závažná v 3%), keď
bol paklitaxel kombinovaný s cisplatinou. U pacientov s NSCLC a pacientok
s ovariálnym karcinómom liečených paklitaxelom po dobu 3 hodín s následným
podaním cisplatiny je zreteľné zvýšenie výskytu závažnej neurotoxicity.
Periférna neuropatia sa môže vyskytnúť po prvom cykle liečby a môže sa
zhoršovať so stúpajúcou expozíciou paklitaxelom. V niekoľkých prípadoch
bola periférna neuropatia dôvodom ukončenia liečby paklitaxelom. Senzorické
symptómy sa zvyčajne zlepšili alebo vymizli v priebehu niekoľkých mesiacov
po ukončení podávania paklitaxelu. Preexistujúce neuropatie,
zapríčinené dôsledkom predchádzajúcich terapií, nie sú kontraindikáciou pre
liečbu paklitaxelom.

Artralgia alebo myalgia postihli 60% pacientov a u 13% pacientov boli
závažného charakteru.

Závažná reakcia precitlivenosti s možným fatálnym následkom (definovaná ako
hypotenzia vyžadujúca liečbu, angioedém, dýchacie ťažkosti vyžadujúce
bronchodilatačnú terapiu alebo generalizovaná urtikária) sa vyskytla u
dvoch (<1%) pacientov. U 34% pacientov (17% zo všetkých cyklov) sa vyskytli
mierne reakcie precitlivenosti. Tieto mierne reakcie, predovšetkým
začervenanie a kožná vyrážka, si nevyžadovali terapeutický zásah, ani
nebránili pokračovaniu v liečbe paklitaxelom.

Reakcie v mieste vpichu v priebehu intravenózneho podávania môžu viesť k
lokalizovanému edému, bolesti, erytému a indurácii; príležitostne môže
extravazácia viesť k celulitíde. Bola hlásená tvorba chrást a/alebo
olupovanie kože, niekedy v spojitosti s extravazáciou. Môže sa vyskytnúť aj
zmena sfarbenia kože. Zriedkavo bolo hlásené znovuobjavenie sa kožných
reakcií v mieste predchádzajúcej extravazácie po podaní paklitaxelu na inom
mieste, tzv.“recall”. V súčasnosti nie je známa špecifická liečba na
reakcie extravazácie.
Nižšie uvedená tabuľka uvádza zoznam nežiaducich účinkov, bez ohľadu na
závažnosť, ktoré sa vyskytujú v súvislosti s podaním paklitaxelu v
monoterapii vo forme trojhodinovej infúzie pri metastazujúcom ochorení (812
pacientov liečených v klinických štúdiách), a ktoré boli hlásené v
postmarketingovom sledovaní (označené*) paklitaxelu.
Frekvencia nežiaducich účinkov uvedených nižšie je definovaná s použitím
nasledujúcej konvencie:
veľmi časté (?1/10); časté (?1/100, <1/10); menej časté (?1/1 000, <1/100);
zriedkavé (?1/10 000, <1/1 000); veľmi zriedkavé (<1/10 000).

|Infekcie a nákazy: |Veľmi časté: infekcie (predovšetkým infekcie |
| |močového systému a horného respiračného systému), |
| |s hlásenými prípadmi s fatálnym následkom |
| |Menej časté: septický šok |
| |Zriedkavé*: pneumónia, peritonitída, sepsa |
|Poruchy krvi a lymfatického |Veľmi časté: myelosupresia, neutropénia, anémia, |
|systému: |trombocytopénia, leukopénia, krvácanie |
| |Zriedkavé*: febrilná netropénia |
| |Veľmi zriedkavé*: akútna myeloidná leukémia, |
| |myelodysplastický syndróm |
|Poruchy imunitného systému: |Veľmi časté: mierne reakcie precitlivenosti |
| |(predovšetkým začervenanie a kožná vyrážka) |
| |Menej časté: závažné reakcie precitlivenosti |
| |vyžadujúce liečbu (napr. hypotenzia, |
| |angioneurotický edém, dýchacie ťažkosti, |
| |generalizovaná urtikária, zimnica, bolesť chrbta, |
| |bolesť na hrudi, tachykardia, bolesť brucha, |
| |bolesť končatín, potenie a hypertenzia) |
| |Zriedkavé*: anafylaktické reakcie |
| |Veľmi zriedkavé*: anafylaktický šok |
|Poruchy metabolizmu a |Veľmi zriedkavé*: anorexia |
|výživy: | |
|Psychické poruchy: |Veľmi zriedkavé*: stav zmätenosti |
|Poruchy nervového systému: |Veľmi časté: neurotoxicita (predovšetkým periférna|
| |neuropatia) |
| |Zriedkavé*: motorická neuropatia (s výslednou |
| |miernou distálnou slabosťou) |
| |Veľmi zriedkavé*: autonómna neuropatia (vedúca |
| |k paralytickému ileu a ortostatickej hypotenzii), |
| |záchvaty typu grand mal, kŕče, encefalopatia, |
| |závraty, bolesť hlavy, ataxia |
|Poruchy oka: |Veľmi zriedkavé*: poruchy zrakového nervu a/alebo |
| |poruchy videnia (scintilujúci skotóm), |
| |predovšetkým u pacientov, ktorí dostali vyššie |
| |dávky, ako sú odporúčané |
|Poruchy ucha a labyrintu: |Veľmi zriedkavé*: ototoxicita, strata sluchu, |
| |tinitus, závrat |
|Poruchy srdca a srdcovej |Časté: bradykardia |
|činnosti: |Menej časté: kardiomyopatia, asymptomatická |
| |ventrikulárna tachykardia, tachykardia s |
| |bigemíniou, AV blok a synkopa, infarkt myokardu |
| |Veľmi zriedkavé*: fibrilácia predsiení, |
| |supraventrikulárna tachykardia |
|Poruchy ciev: |Veľmi časté: hypotenzia |
| |Menej časté: hypertenzia, trombóza, |
| |tromboflebitída |
| |Veľmi zriedkavé*: šok |
|Poruchy dýchacej sústavy, |Zriedkavé*: dyspnoe, pleurálna efúzia, |
|hrudníka a mediastína: |intersticiálna pneumónia, pľúcna fibróza, pľúcna |
| |embólia, respiračné zlyhanie |
| |Veľmi zriedkavé*: kašeľ |
|Poruchy gastrointestinálneho|Veľmi časté: nevoľnosť, vracanie, hnačka, zápal |
|traktu: |slizníc |
| |Zriedkavé*: nepriechodnosť čriev, črevná |
| |perforácia, ischemická kolitída, pankreatitída |
| |Veľmi zriedkavé*: mezenterická trombóza, |
| |pseudomembranózna kolitída, ezofagitída, zápcha, |
| |ascites, neutropenická kolitída |
|Poruchy pečene a žlčových |Veľmi zriedkavé*: hepatálna nekróza, hepatálna |
|ciest: |encefalopatia (obe s hlásenými prípadmi s fatálnym|
| |následkom) |
|Poruchy kože a podkožného |Veľmi časté: alopécia |
|tkaniva: |Časté: prechodné a mierne zmeny nechtov a kože |
| |Zriedkavé*: pruritus, vyrážka, erytém |
| |Veľmi zriedkavé*: Stevensov-Johnsonov syndróm, |
| |epidermálna nekrolýza, erythema multiforme, |
| |exfoliatívna dermatitída, urtikária, onycholýza |
| |(liečení pacienti by mali nosiť ochranu pred |
| |slnkom na rukách a nohách) |
|Poruchy kostrovej a svalovej| |
|sústavy a spojivového |Veľmi časté: artralgia, myalgia |
|tkaniva: | |
|Celkové poruchy a reakcie |Časté: reakcie v mieste podania injekcie (zahŕňajú|
|v mieste podania: |lokalizovaný edém, bolesť, erytém, induráciu, |
| |príležitostne môže extravazácia viesť |
| |k celulitíde, fibróze kože a nekróze kože) |
| |Zriedkavé*: asténia, pyrexia, dehydratácia, edém, |
| |malátnosť |
|Laboratórne a funkčné |Časté: výrazné zvýšenie AST (SGOT), výrazné |
|vyšetrenia: |zvýšenie alkalickej fosfatázy |
| |Menej časté: výrazné zvýšenie bilirubínu |
| |Zriedkavé*: zvýšenie kreatinínu v krvi |

U pacientok s karcinómom prsníka, ktorým bol podávaný paklitaxel v
adjuvantnej liečbe nasledovanej po podaní kombinácie AC, sa prejavila
väčšia neurosenzorická toxicita, reakcie precitlivenosti,
artralgia/myalgia, anémia, infekcia, horúčka, nevoľnosť/vracanie a hnačka
ako u pacientok s liečbou AC v monoterapii. Avšak frekvencia výskytu týchto
reakcií bola zhodná s ich frekvenciou pri podávaní paklitaxelu v
monoterapii, tak ako je popísané vyššie.

/Kombinovaná liečba/
Nasledujúca diskusia sa odkazuje na dve rozsiahle štúdie chemoterapie prvej
línie ovariálneho karcinómu (paklitaxel + cisplatina: viac ako 1050
pacientov), dve štúdie vo fáze III terapie prvej línie u metastazujúceho
karcinómu prsníka: jedna sledovala kombináciu s doxorubicínom (paklitaxel +
doxorubicín: 267 pacientov), druhá sledovala kombináciu s trastuzumabom
(plánovaná analýza podskupín paklitaxel + trastuzumab: 188 pacientov) a dve
štúdie vo fáze III liečby pokročilých štádií NSCLC (paklitaxel +
cisplatina: viac ako 360 pacientov) (pozri časť 5.1).

Pri podávaní paklitaxelu vo forme trojhodinovej infúzie ako chemoterapie
prvej línie ovariálneho karcinómu boli neurotoxicita, artralgia/myalgia
a precitlivenosť hlásené častejšie a boli závažnejšie u pacientok liečených
paklitaxelom s následným podaním cisplatiny ako u pacientok liečených
cyklofosfamidom a následne cisplatinou. Myelosupresia sa javila byť menej
častá a závažná pri podávaní paklitaxelu vo forme trojhodinovej infúzie
s následným podaním cisplatiny ako pri cyklofosfamide s následným podaním
cisplatiny.

Pri chemoterapii prvej línie metastazujúceho karcinómu prsníka boli
netropénia, anémia, periférna neuropatia, artralgia/myalgia, asténia,
horúčka a hnačka hlásené častejšie a s väčšou závažnosťou, keď sa
paklitaxel (220 mg/m2) podával vo forme 3-hodinovej infúzie 24 hodín po
podaní doxorubicínu (50 mg/m2) ako pri štandardnej FAC terapii (5-FU 500
mg/m2, doxorubicín 50 mg/m2, cyklofosfamid 500 mg/m2). Nevoľnosť a vracanie
sa ukázali byť menej časté a závažné pri režimoch s podávaním liekov
paklitaxel (220 mg/m2)/doxorubicín (50 mg/m2) ako pri štandardnom FAC
dávkovaní. Použitie kortikosteroidov môže prispieť k nižšej frekvencii
a závažnosti nevoľnosti a vracania pri použití kombinácie
paklitaxel/doxorubicín.

Pri podávaní paklitaxelu vo forme trojhodinovej infúzie v kombinácii
s trastuzumabom ako terapie prvej línie u pacientok s metastazujúcim
karcinómom prsníka, boli nasledujúce reakcie (bez ohľadu na ich súvislosť
s paklitaxelom alebo trastuzumabom) hlásené častejšie ako pri podávaní
samotného paklitaxelu: zlyhanie srdca (8% vs. 1%), infekcia (46% vs. 27%),
zimnica (42% vs. 4%), horúčka (47% vs. 23%), kašeľ (42% vs. 22%), vyrážka
(39% vs. 18%), artralgia (37% vs. 21%), tachykardia (12% vs. 4%), hnačka
(45% vs. 30%), hypertónia (11% vs. 3%), krvácanie z nosa (18% vs. 4%), akné
(11% vs. 3%), herpes simplex (12% vs. 3%), náhodné poranenie (13% vs. 3%),
nespavosť (25% vs. 13%), rinitída (22% vs. 5%), sinusitída (21% vs. 7%) a
reakcia v mieste vpichu (7% vs. 1%). Niektoré z týchto rozdielov vo
frekvencii výskytu môžu byť zapríčinené väčším počtom a dĺžkou trvania
liečby kombináciou paklitaxel/trastuzumab v porovnaní so
samotným paklitaxelom. Závažné reakcie boli hlásené v podobnom pomere pri
kombinácii paklitaxel/trastuzumab a samotnom paklitaxele.

Pri podávaní doxorubicínu v kombinácii s paklitaxelom pri metastazujúcom
karcinóme prsníka boli pozorované abnormality srdcových kontrakcií (? 20%
zníženie ejekčnej frakcie ľavej komory) u 15% pacientok v porovnaní s 10%
pri štandardnom FAC režime. Kongestívne zlyhanie srdca bolo pozorované u <
1% pri použití kombinácie paklitaxel/doxorubicín a štandardnej FAC liečby.
Podávanie trastuzumabu v kombinácii s paklitaxelom u pacientok, ktoré boli
predtým liečené antracyklínmi, viedlo k zvýšenej frekvencii výskytu a
závažnosti kardiálnej dysfunkcie v porovnaní s pacientkami liečenými
paklitaxelom v monoterapii (stupeň I/II klasifikácie NYHA u 10% vs. 0%;
stupeň III/IV klasifikácie NYHA u 2% vs. 1%) a zriedkavo bolo spojené
s úmrtím (pozri Súhrn charakteristických vlastností lieku trastuzumab). Vo
všetkých prípadoch s výnimkou týchto zriedkavých prípadov pacienti
reagovali na vhodnú liečbu.

U pacientov dostávajúcich súbežne rádioterapiu bol hlásený výskyt radiačnej
pneumonitídy.


Kaposiho sarkóm súvisiaci s AIDS

Na základe klinickej štúdie zahŕňajúcej 107 pacientov bolo zistené, že
okrem hematologických a hepatálnych nežiaducich účinkov (pozri nižšie) je
frekvencia výskytu a závažnosť nežiaducich účinkov vo všeobecnosti podobná
u pacientov s KS a pacientov liečených paklitaxelom v monoterapii pre iné
solídne tumory.

Poruchy krvi a lymfatického systému: útlm kostnej drene bol hlavným
prejavom toxicity, ktorý limitoval dávku. Neutropénia je najdôležitejším
typom hematologickej toxicity. Počas prvého cyklu liečby sa závažná
neutropénia (< 0,5 x 109/l) vyskytla u 20% pacientov. Počas celého
terapeutického obdobia sa závažná neutropénia pozorovala u 39% pacientov.
Neutropénia trvala > 7 dní u 41% a 30-35 dní u 8% pacientov. U všetkých
sledovaných pacientov vymizla v priebehu 35 dní. Incidencia neutropénie 4.
stupňa trvajúcej ? 7 dní bola 22%.
Neutropenická horúčka súvisiaca s podávaním paklitaxelu bola hlásená u 14%
pacientov a v 1,3% liečebných cyklov. V priebehu podávania paklitaxelu sa
v súvislosti s týmto liečivom vyskytli 3 septické príhody (2,8%), ktoré sa
skončili fatálne.
Trombocytopénia bola pozorovaná u 50% pacientov a závažná (< 50 buniek x
109/l) bola u 9%. Iba u 14% došlo k poklesu počtu trombocytov < 75 buniek x
109/l najmenej jedenkrát počas liečby. Krvácanie v súvislosti s podávaním
paklitaxelu bolo hlásené u < 3% pacientov, ale hemoragické epizódy boli
lokalizované.
Anémia (Hb < 11 g/dL) bola pozorovaná u 61% pacientov a závažná (Hb < 8
g/dL) bola u 10%. Transfúzie červených krviniek sa vyžadovali u 21%
pacientov.

Poruchy pečene a žlčových ciest: U pacientov (> 50% užívajúcich inhibítory
proteázy) s normálnou základnou funkciou pečene došlo u 28% k zvýšeniu
bilirubínu, u 43% k zvýšeniu alkalickej fosfatázy a u 44% k zvýšeniu AST
(SGOT). Pri každom z týchto parametrov bolo zvýšenie závažné u 1% prípadov.

4.9 Predávkovanie

Neexistuje žiadne známe antidotum pri predávkovaní paklitaxelom. Hlavné
očakávané komplikácie pri predávkovaní sú útlm kostnej drene, periférna
neurotoxicita a mukozitída.


5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Taxány
ATC kód: L01CD01

Paklitaxel je antimikrotubulárna látka, ktorá podporuje zoskupenie
mikrotubulov z tubulínových dimérov a stabilizuje mikrotubuly tým, že
zabraňuje ich depolymerizácii. Táto stabilita má za následok inhibíciu
normálnej dynamickej reorganizácie siete mikrotubulov, ktorá je nevyhnutná
pre vitálnu interfázu a mitotické funkcie bunky. Okrem toho paklitaxel
indukuje tvorbu abnormálnych zoskupení alebo zväzkov mikrotubulov
v priebehu bunkového cyklu a vznik mnohopočetných astrov mikrotubulov počas
mitózy.

Pri chemoterapii prvej línie ovariálneho karcinómu bola bezpečnosť
a účinnosť paklitaxelu hodnotená v 2 veľkých randomizovaných kontrolovaných
(v porovnaní s cyklofosfamidom 750 mg/m2 / cisplatina 75 mg/m2) klinických
štúdiách. V štúdii Intergroup (BMS CA139-209) viac ako 650 pacientok
s primárnym ovariálnym karcinómom v štádiu IIb-c, III alebo IV dostávalo
maximálne 9 cyklov liečby paklitaxelom (175 mg/m2 počas troch hodín)
nasledovaným cisplatinou (75 mg/m2) alebo kontrolnú liečbu. Druhá veľká
štúdia (GOG-111/B-MS CA139-022) hodnotila maximálne 6 cyklov liečby buď
paklitaxelom (135 mg/m2 počas 24 hodín) nasledovaným cisplatinou (75 mg/m2)
alebo kontrolnej liečby, a to u viac ako 400 pacientok s primárnym
ovariálnym karcinómom v štádiu III/IV s reziduálnym tumorom > 1 cm zisteným
pomocou diagnostickej laparotómie alebo so vzdialenými metastázami. Hoci
tieto dve odlišné schémy dávkovania paklitaxelu neboli priamo navzájom
porovnávané, v obidvoch štúdiách pacientky liečené paklitaxelom
v kombinácii s cisplatinou mali signifikantne vyššiu mieru terapeutickej
odpovede, dlhší čas do progresie ochorenia a dlhší čas prežívania
v porovnaní so štandardnou terapiou. U pacientok s pokročilým ovariálnym
karcinómom, ktorým sa podávala 3-hodinová infúzia paklitaxelu/cisplatiny sa
pozorovala zvýšená neurotoxicita, artralgia/myalgia, ale nižšia
myelosupresia ako u pacientok, ktorým bola podávaná kombinácia
cyklofosfamid/cisplatina.

Pri adjuvantnej liečbe karcinómu prsníka bolo 3121 pacientok s karcinómom
prsníka s pozitívnym nálezom v uzlinách liečených adjuvantnou terapiou
paklitaxelom alebo ponechaných bez chemoterapie po 4 cykloch liečby
doxorubicínom a cyklofosfamidom (CALGB 9344, BMS CA 139-223). Medián
sledovania bol 69 mesiacov. Celkovo u pacientok užívajúcich paklitaxel
došlo k signifikantnému poklesu rizika recidívy o 18% v porovnaní
s pacientkami, ktorým bola podávaná samotná kombinácia AC (p = 0,0014)
a k významnému poklesu rizika úmrtia o 19% (p = 0,0044) v porovnaní
s pacientkami, ktorým bola podávaná samotná kombinácia AC. Retrospektívne
analýzy ukázali prospešnosť liečby vo všetkých podskupinách pacientok.
U pacientok s nádormi negatívnymi/neznámymi na hormonálne receptory bolo
zníženie rizika recidívy ochorení 28% (95% interval spoľahlivosti: 0,59 -
0,86). V podskupine pacientok s nádormi pozitívnymi na hormonálne receptory
bolo zníženie rizika recidívy ochorení 9% (95% interval spoľahlivosti: 0,78
- 1,07). Štúdia však nebola zostavená tak, aby zistila účinok predĺženej
terapie kombináciou AC pri viac ako 4 cykloch. Len na základe tejto štúdie
nemožno vylúčiť, že pozorované účinky môžu byť čiastočne spôsobené
rozdielom v dĺžke trvania chemoterapie medzi týmito dvoma skupinami (AC 4
cykly; AC + paklitaxel 8 cyklov). Preto sa má na adjuvantnú liečbu
paklitaxelom prihliadať ako na alternatívu k predĺženej AC terapii.

V druhej podobne rozvrhnutej veľkej klinickej štúdii s adjuvantnou liečbou
karcinómu prsníka s pozitívnym nálezom v uzlinách bolo 3060 pacientok
randomizovaných tak, aby užívali alebo neužívali paklitaxel v štyroch
cykloch a v dávke 225 mg/m2 nasledovanej po štyroch cykloch liečby
kombináciou AC (NSABP B-28, BMS CA 139-270). Pri sledovaní s mediánom 64
mesiacov došlo u pacientok užívajúcich paklitaxel k významnému poklesu
rizika recidívy ochorenia o 17% v porovnaní s pacientkami dostávajúcimi
samotnú kombináciu AC (p = 0,006); liečba paklitaxelom bola spojená so
znížením rizika úmrtia o 7% (95% interval spoľahlivosti: 0,78 - 1,12).
Všetky analýzy podskupín vyzneli v prospech liečby paklitaxelom. V tejto
štúdii pacientok s nádormi pozitívnymi na hormonálne receptory sa znížilo
riziko recidívy ochorenia o 23% (95% interval spoľahlivosti: 0,6 - 0,92);
v podskupine pacientok s nádormi negatívnymi na hormonálne receptory bolo
zníženie rizika recidívy ochorenia 10% (95% interval spoľahlivosti: 0,7 -
1,11).
Pri liečbe prvej línie metastazujúceho karcinómu prsníka bola účinnosť a
bezpečnosť paklitaxelu vyhodnocovaná v dvoch kľúčových randomizovaných
kontrolovaných otvorených štúdiách fázy III.
V prvej štúdii (BMS CA 139-278) bola kombinácia bolusu doxorubicínu (50
mg/m2) nasledovanom za 24 hodín podaním paklitaxelu (220 mg/m2 vo forme 3-
hodinovej infúzie) (AT) porovnávaná so štandardným FAC režimom (5-FU 500
mg/m2, doxorubicín 50 mg/m2, cyklofosfamid 500 mg/m2), pričom obidva režimy
boli podávané každé tri týždne v ôsmich cykloch. V tejto randomizovanej
štúdii bolo zahrnutých 267 pacientok s metastazujúcim karcinómom prsníka,
ktoré predtým nedostávali chemoterapiu alebo dostávali ako adjuvantnú
liečbu iba chemoterapiu nezahŕňajúcu antracyklíny. Výsledky ukázali
signifikantný rozdiel v čase do progresie ochorenia u pacientok, ktoré
dostávali kombináciu AT v porovnaní s pacientkami, ktoré dostávali
kombináciu FAC (8,2 vs. 6,2 mesiacov, p = 0,029). Medián prežitia bol
v prospech kombinácie paklitaxel/doxorubicín v porovnaní s kombináciou FAC
(23,0 vs. 18,3 mesiacov, p = 0,004). Pri AT liečbe 44% a pri FAC liečbe 48%
dostávalo ďalšiu chemoterapiu zahŕňajúcu taxány u 7% pri AT liečbe a 50%
pri FAC liečbe. Celková miera terapeutickej odpovede bola tiež
signifikantne vyššia pri AT liečbe v porovnaní s FAC liečbou (68% vs. 55%).
Úplné terapeutické odpovede sa pozorovali u 19% pacientok užívajúcich
paklitaxel/doxorubicín a u 8% pacientok s FAC liečbou. Všetky výsledky
o účinnosti boli následne potvrdené zaslepenou nezávislou štúdiou.

V druhej kľúčovej štúdii HO648g bola účinnosť a bezpečnosť kombinácie
paklitaxelu a trastuzumabu hodnotená plánovanou analýzou podskupín
(pacientky s metastazujúcim karcinómom prsníka, ktoré predtým dostávali
adjuvantnú liečbu antracyklínmi). Účinnosť kombinácie trastuzumabu
s paklitaxelom u pacientok, ktoré predtým nedostávali adjuvantnú liečbu
antracyklínmi nebola dokázaná. Kombinácia trastuzumabu (úvodná dávka 4
mg/kg, potom 2 mg/kg na týždeň) a paklitaxelu (175 mg/m2) vo forme 3-
hodinovej infúzie každé tri týždne bola porovnávaná s monoterapiou
paklitaxelom (175 mg/m2) vo forme 3-hodinovej infúzie každé tri týždne u
188 pacientok s metastazujúcim karcinómom prsníka s nadmernou expresiou
receptora HER2 (imunohistochemicky stanoveného stupňa 2+ alebo 3+), ktoré
boli predtým liečené antracyklínmi. Paklitaxel bol podávaný každé tri
týždne najmenej v šiestich cykloch, zatiaľ čo trastuzumab bol podávaný raz
týždenne až do progresie ochorenia. Štúdia ukázala významný prínos
kombinácie paklitaxel/trastuzumab, pokiaľ ide o čas do progresie ochorenia
(6,9 vs. 3,0 mesiacov), mieru terapeutickej odpovede (41% vs. 17%) a dĺžku
terapeutickej odpovede (10,5 vs. 4,5 mesiacov) v porovnaní s paklitaxelom v
monoterapii. Najvýraznejším prejavom toxicity, pozorovaným pri podávaní
kombinácie paklitaxel/trastuzumab, bola kardiálna dysfunkcia (pozri časť
4.8).

Pri liečbe pokročilých štádií NSCLC bol paklitaxel v dávke 175
mg/m2 s následným podaním cisplatiny v dávke 80 mg/m2 hodnotený v dvoch
štúdiách fázy III (367 pacientov s režimom obsahujúcim paklitaxel). Obe
štúdie boli randomizované, jedna porovnávala liečbu s cisplatinou v dávke
100 mg/m2, druhá na porovnanie použila tenipozid v dávke 100
mg/m2 s následným podaním cisplatiny v dávke 80 mg/m2 (367 pacientov na
porovnanie). Výsledky oboch štúdií boli podobné. Nebol významný rozdiel
v primárnom výsledku mortality medzi režimom obsahujúcim paklitaxel
a porovnávanými liekmi (medián prežívania bol 8,1 a 9,5 mesiacov pri
režimoch obsahujúcich paklitaxel, 8,6 a 9,9 mesiacov pri porovnávaných
liekoch). Podobne, medzi liečbami nebol signifikantný rozdiel v čase
prežitia bez progresie ochorenia. Boli zistené signifikantne lepšie
výsledky, pokiaľ ide o mieru klinickej odpovede. Údaje, týkajúce sa kvality
života, sú priaznivejšie pri režimoch obsahujúcich paklitaxel, pokiaľ ide o
stratu chuti do jedla a jasne dokazujú, že režimy obsahujúce paklitaxel sú
nevýhodnejšie, pokiaľ ide o periférnu neuropatiu (p < 0,008).

Pri liečbe KS súvisiacim s AIDS bola účinnosť a bezpečnosť paklitaxelu
skúmaná v nekomparatívnej štúdii pacientov s pokročilým KS, predtým
liečených systémovou chemoterapiou. Primárnym cieľovým bodom bolo dosiahnuť
najlepšiu terapeutickú odpoveď. Zo 107 pacientov bolo 63 rezistentných voči
lipozomálnym antracyklínom. Táto podskupina je považovaná za jadro cieľovej
populácie. Celkový pomer úspešnosti (úplná/čiastočná terapeutická odpoveď)
u pacientov rezistentných voči lipozomálnym antracyklínom po 15 cykloch
liečby bol 57% (CI 44 - 70%). Viac ako 50% terapeutických odpovedí bolo
zjavných po prvých 3 cykloch. U pacientov rezistentných voči lipozomálnym
antracyklínom bola miera terapeutickej odpovede porovnateľná u pacientov,
ktorým nikdy neboli podávané inhibítory proteázy (55,6%) s tými, ktorým bol
nejaký inhibítor proteáz podaný najmenej 2 mesiace pred liečbou
paklitaxelom (60,9%). Medián času do progrese ochorenia v cieľovej
populácii bol 468 dní (95% CI 257-NE). Medián prežitia sa nedal určiť, ale
dolná 95% hranica bola u cieľovej populácie 617 dní.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Po intravenóznom podaní vykazuje paklitaxel bifázický pokles plazmatických
koncentrácií.

Farmakokinetika paklitaxelu bola zisťovaná po 3- a 24-hodinových infúziách
v dávkach 135 mg/m2 a 175 mg/m2. Priemerný odhad eliminačného polčasu sa
pohyboval v rozsahu 3,0 až 52,7 hodín a priemerné hodnoty celkového
telesného klírensu, nie odvodené podľa kompartmentov, boli v rozsahu 11,6
až 24,0 l/h/m2; pokles celkového telesného klírensu sa pozoroval pri
vyšších plazmatických koncentráciách paklitaxelu. V rovnovážnom stave bola
priemerná hodnota distribučného objemu v rozsahu 198 až 688 l/m2, čo svedčí
o rozsiahlej extravaskulárnej distribúcii a/alebo väzbe na tkanivá. Pri 3-
hodinovej infúzii viedli zvýšené dávky k nelineárnej farmakokinetike. Pri
30%-nom zvýšení dávky zo 135 mg/m2 na 175 mg/m2 stúpla hodnota maximálnej
sérovej koncentrácie o 75% a AUC o 81%.

Po intravenóznej dávke 100 mg/m2 podanej vo forme 3-hodinovej infúzie 19
pacientom s KS bola priemerná Cmax 1530 ng/ml (rozsah 761 - 2860 ng/ml)
a priemerná hodnota AUC 5619 ng.hr/ml (rozsah 2609 - 9428 ng.hr/ml).
Klírens bol 20,6 l/h/m2 (rozsah 11 - 38) a distribučný objem bol 291 l/m2
(rozsah 121 - 638). Priemerný koncový polčas eliminácie je 23,7 hodín
(rozsah 12 - 33).

Variabilita pri systémovej expozícii paklitaxelu bola medzi pacientami
minimálna. Po viacerých liečebných cykloch nebola zistená žiadna kumulácia
paklitaxelu.
/In vitro/ štúdie dokazujú, že 89-98% liečiva sa viaže na sérové proteíny.
Prítomnosť cimetidínu, ranitidínu, dexametazónu alebo difenhydramínu nemala
vplyv na väzbu paklitaxelu na proteíny.

Metabolizmus paklitaxelu nebol u ľudí ešte úplne objasnený. Priemerné
hodnoty liečiva, vylúčeného v nezmenenej forme močom, sú v rozsahu 1,3 až
12,6% dávky, čo svedčí o rozsiahlom extrarenálnom klírense. Hepatálny
metabolizmus a biliárny klírens môžu byť hlavným mechanizmom eliminácie
paklitaxelu. Paklitaxel je zrejme metabolizovaný predovšetkým enzýmami
cytochrómu P450. Po podaní rádioaktívne značeného paklitaxelu bolo stolicou
vylúčených v priemere 26% rádioaktívne označenej dávky ako 6?-
hydroxypaklitaxel, 2% ako 3'-p-hydroxypaklitaxel a 6% ako 6?-3'-p-
dihydroxypaklitaxel. Tvorba týchto hydroxylovaných metabolitov je
katalyzovaná CYP2C8, CYP3A4 a oboma CYP2C8 a CYP3A4, v uvedenom poradí.

Vplyv renálnej alebo hepatálnej dysfunkcie na elimináciu paklitaxelu po 3-
hodinovej infúzii nebol doposiaľ formálne skúmaný. Hodnoty
farmakokinetických parametrov získaných od pacienta podstupujúceho
hemodialýzu a dostávajúceho paklitaxel v dávke 135 mg/m2 vo forme 3-
hodinovej infúzie, boli v rozsahu hodnôt zistených u nedialyzovaných
pacientov.
V klinických štúdiách, v ktorých bol súbežne podávaný paklitaxel
a doxorubicín, distribúcia a eliminácia doxorubicínu a jeho metabolitov
bola predĺžená. Celková expozícia plazmy voči doxorubicínu bola o 30%
vyššia, keď sa paklitaxel podal bezprostredne po doxorubicíne, ako keď
medzi podávaním liečiv bol 24-hodinový interval.

Informácie o použití Egilitaxu v kombinácii s inými terapeutickými postupmi
si overte v Súhrne charakteristických vlastností lieku pre cisplatinu alebo
trastuzumab kvôli údajom o použití týchto liečiv.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Karcinogénny potenciál paklitaxelu nebol študovaný. Napriek tomu je
paklitaxel, na základe jeho farmakodynamického mechanizmu účinku,
potenciálne karcinogénne a cytotoxické agens. V /in vitro/ aj /in vivo/ testoch
na systémoch cicavcov sa ukázalo, že paklitaxel má mutagénne účinky.


6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

Bezvodý etanol
Ricínoleoylmakrogol-glycerol

6.2 Inkompatibility

Ricínoleoylmakrogol-glycerol môže spôsobovať uvoľňovanie DEHP [di-(2-
etylhexyl)ftalátu] z mäkčených polyvinylchloridových (PVC) obalov, v
hladinách, ktoré sa zvyšujú v závislosti od času a koncentrácie. Preto
príprava, uchovávanie a podávanie nariedeného paklitaxelu sa má vykonávať
s použitím vybavenia, ktoré neobsahuje PVC.

Nevykonali sa štúdie kompatibility, preto sa tento liek nesmie miešať
s inými liekmi.

6.3 Čas použiteľnosti

Injekčná liekovka pred otvorením:
3 roky

Po otvorení pred nariedením:
Bola dokázaná chemická a fyzikálna stabilita počas 28 dní pri teplotách do
25°C pri opakovanom zavedení a vytiahnutí ihly.
Z mikrobiologického hľadiska sa otvorená injekčná liekovka môže uchovávať
maximálne 28 dní pri teplote do 25°C.
Iné doby uchovávania a podmienky uchovávania po otvorení sú na zodpovednosť
používateľa.

Po nariedení:
Bola dokázaná chemická a fyzikálna stabilita roztoku pripraveného na
infúziu počas 96 hodín pri 25°C pri nariedení v infúznom roztoku 0,9%
chloridu sodného, alebo infúznom roztoku 5% glukózy, alebo zmesi infúzneho
roztoku 0,9% chloridu sodného a infúzneho roztoku 5% glukózy, alebo
v Ringerovom infúznom roztoku obsahujúcim 5% glukózy.
Z mikrobiologického hľadiska sa má nariedený roztok spotrebovať okamžite.
Ak sa nepoužije okamžite po nariedení a nariedenie sa neuskutočnilo
za kontrolovaných a validovaných aseptických podmienok, za dobu uchovávania
a podmienky uchovávania pred podaním zodpovedá používateľ a nesmú byť
dlhšie ako 24 hodín pri teplote 2 až 8°C.

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Uchovávajte v pôvodnom obale na ochranu pred svetlom.
Nariedený roztok: Pozri časť 6.3.

5. Druh obalu a obsah balenia

Bezfarebná typ I (Ph Eur) sklenená injekčná liekovka (s chlorobutylovou
gumenou zátkou) s hliníkovým tesnením a plastovým patentným krytom („flip-
off“ systém).

Injekčné liekovky s obsahom 5 ml, 16,7 ml, 25 ml a 50 ml.
Nie všetky veľkosti balenia musia byť uvedené na trh.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu a iné zaobchádzanie s liekom

/Zaobchádzanie/
Tak ako pri všetkých antineoplastických látkach, pri zaobchádzaní
s Egilitaxom je potrebná opatrnosť. Riedenie sa má vykonávať za aseptických
podmienok vyškoleným personálom vo vyhradenom priestore. Majú sa používať
vhodné ochranné rukavice. Majú sa vykonať opatrenia, aby sa zabránilo
kontaktu s kožou a sliznicami. V prípade kontaktu s kožou sa má postihnuté
miesto umyť mydlom a vodou. Po lokálnej expozícii bolo pozorované štípanie,
pálenie a začervenanie. V prípade kontaktu so sliznicami ich treba dôkladne
opláchnuť vodou. Po inhalácii bolo hlásené dyspnoe, bolesť na hrudníku,
pálenie v hrdle a nevoľnosť. Gravidné ženy nemôžu zaobchádzať
s paklitaxelom.

Ak sa neotvorené injekčné liekovky uchovávajú v chladničke alebo mrazničke,
môže sa vytvoriť zrazenina, ktorá sa po miernom pretrepaní alebo bez
pretrepania po dosiahnutí izbovej teploty rozpustí. Kvalita lieku sa
neovplyvní. Ak roztok zostane zakalený alebo v ňom zostane nerozpustná
zrazenina, injekčnú liekovku treba zlikvidovať.

/Príprava na intravenózne podanie/
Pred infúziou sa musí infúzny koncentrát Egilitax s použitím aseptických
metód nariediť v 0,9% infúznom roztoku chloridu sodného, alebo v 5%
infúznom roztoku glukózy, alebo v zmesi infúznych roztokov 0,9% chloridu
sodného a 5% glukózy, alebo v Ringerovom infúznom roztoku obsahujúcom 5%
glukózy na výslednú koncentráciu 0,3 až 1,2 mg/ml.
Chemická a fyzikálna stabilita pri používaní nariedených roztokov je
uvedená v časti 6.3.

Po príprave sa v roztoku môže objaviť zakalenie, ktoré sa vysvetľuje
tvorbou vehikula, a ktoré sa neodstráni filtráciou. Egilitax sa má podávať
cez zaradený in-line filter s mikroporéznou membránou s veľkosťou pórov
? 0,22 µm. Po simulovanom podávaní roztoku cez i.v. katéter obsahujúci
zaradený in-line filter neboli zaznamenané výrazné straty účinnosti lieku.
Zriedkavo sa hlásil vznik zrazeniny počas infúzie paklitaxelu, zvyčajne ku
koncu 24 hodinovej infúzie. Hoci príčina tejto zrazeniny nebola objasnená,
pravdepodobne súvisí so supersaturáciou nariedeného roztoku. Aby sa znížilo
riziko vzniku zrazeniny, Egilitax sa má použiť čo najskôr po nariedení a je
treba sa vyhnúť prílišnému miešaniu, otrasom alebo trepaniu.
Infúzne sety sa majú pred použitím dôkladne prepláchnuť.
Vzhľad roztoku sa má v priebehu infúzie pravidelne sledovať a ak sa objaví
zrazenina, infúziu treba ukončiť.

Aby sa minimalizovala expozícia pacienta voči DEHP [di-(2-
etylhexyl)ftalátu], ktorý sa môže uvoľňovať z mäkčených PVC infúznych
materiálov, nariedené roztoky paklitaxelu sa majú uchovávať vo fľašiach,
ktoré neobsahujú PVC (sklo, polypropylén) alebo plastových vakoch
(polypropylén, polyolefín) a podávať cez polyetylénové súpravy. Použitie
zariadení filtrov s krátkymi vstupnými a/alebo výstupnými segmentami z
mäkčeného PVC, neviedlo k významnému uvoľňovaniu DEHP.

/Likvidácia/
Všetko vybavenie, ktoré sa použilo na prípravu, podávanie, alebo iným
spôsobom prišlo do kontaktu s Egilitaxom, má byť zlikvidované v súlade
s národnými požiadavkami na zaobchádzanie s cytotoxickými látkami.


7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

EGIS Pharmaceuticals PLC
H-1106 Budapešť, Keresztúri út 30-38
Maďarsko


8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO

44/0638/08-S


9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE



10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU

Máj 2011