Písomná informácia pre používateľov


Príloha č. 2 k rozhodnutiu o predĺžení registrácie, ev. č. 388/2004

PRÍLOHA Č. 3 K ROZHODNUTIU O ZMENE V REGISTRÁCII, EV. Č. 1508/2002


PÍSOMNÁ INFORMÁCIA PRE POUŽÍVATEĽOV

METHOTREXAT „EBEWE“ 500
METHOTREXAT „EBEWE“ 1000
METHOTREXAT „EBEWE“ 5000
metotrexát
injekčný roztok

Pozorne si prečítajte celú písomnú informáciu skôr, ako začnete používať
tento liek.
1. Túto písomnú informáciu si uschovajte. Možno bude potrebné, aby ste si
ju znovu prečítali.
2. Ak máte akékoľvek ďalšie otázky, obráťte sa na svojho lekára alebo
lekárnika.
3. Tento liek bol predpísaný Vám. Nedávajte ho nikomu inému. Môže mu
uškodiť, dokonca aj vtedy, ak má rovnaké príznaky ako Vy.


V tejto písomnej informácii pre používateľov:
1. Čo je METHOTREXAT „EBEWE“ a na čo sa používa
2. Skôr ako použijete METHOTREXAT „EBEWE“
3. Ako používať METHOTREXAT „EBEWE“
4. Možné vedľajšie účinky
5 Uchovávanie METHOTREXATu „EBEWE“
6. Ďalšie informácie


Každá z injekčných liekoviek obsahuje:
. Liečivo je metotrexát. 1 ml obsahuje 100 mg metotrexátu.
. Ďalšie zložky sú hydroxid sodný a voda na injekciu.

Veľkosti balení:
METHOTREXAT „EBEWE“ 500: 5 ampuliek s 500 mg/5 ml
METHOTREXAT „EBEWE“ 1000: 1 injekčná liekovka s 1000 mg/10 ml
METHOTREXAT „EBEWE“ 5000: 1 injekčná liekovka s 5000 mg/50 ml

Držiteľ rozhodnutia o registrácii:
Ebewe Pharma Ges. m. b.H. Nfg. KG
4866 Unterach, Rakúsko


1. ČO JE METHOTREXAT „EBEWE“ A NA ČO SA POUŽÍVA

Liek METHOTREXAT „EBEWE“ sa používa na liečbu rakoviny. Môže sa používať
samotný, avšak častejšie sa používa v kombinácii s inými látkami proti
rakovine.

Malígne (zhubné) ochorenia, napr. akútna lymfatická leukémia (ALL),
nehodgkinov lymfóm, karcinóm prsníka, choriokarcinóm.


2. SKÔR AKO POUŽIJETE METHOTREXAT „EBEWE“

Nepoužívajte METHOTREXAT „EBEWE“
Keď ste precitlivený (alergický) na metotrexát alebo na niektorú z ďalších
zložiek METHOTREXATu „EBEWE“.
Tehotenstvo a dojčenie.
Významná pečeňová dysfunkcia vrátane fibrózy, cirhózy alebo hepatitídy
(zápal pečene).
Významná obličková dysfunkcia.
Krvná dyskrázia (nerovnováha krvných zložiek) vrátane hypoplázie (neúplné
vyvinutie) kostnej drene, leukopénie (znížený počet bielych krviniek),
trombocytopénie (nedostatok krvných doštičiek), anémie (málokrvnosť).
Aktívne infekčné ochorenie, dokázaný imunodeficientný syndróm.
Známa precitlivenosť na metotrexát alebo na niektorú z pomocných látok.
Zvýšená konzumácia alkoholu.
Vredy v tráviacom trakte.
Celkový zlý zdravotný stav.

Buďte zvlášť opatrný pri používaní METHOTREXATu „EBEWE“:
Metotrexát sa smie podávať iba pod dohľadom lekára kvalifikovaného v
onkológii so skúsenosťami s použitím v antineoplastickej chemoterapii.
Metotrexát sa má používať s mimoriadnou opatrnosťou u pacientov s poklesom
počtu krvných buniek, poškodením funkcie obličiek, peptickým vredom,
ulceróznou kolitídou, ulceróznou stomatitídou, hnačkou, zlým zdravotným
stavom, ako aj u malých detí a starších pacientov.
U pacientov s pleurálnou afúziou alebo ascitom (brušná vodnatieľka) sa má
vykonať ich drenáž pred začiatkom liečby, alebo sa má ukončiť liečba.
Príznaky gastrointestinálnej toxicity sa zvyčajne najprv prejavujú ako
stomatitída, naznačujúca prerušenie liečby; v opačnom prípade sa môže
objaviť hemoragická enteritída a smrť v dôsledku perforácie čriev.
Metotrexát môže spôsobiť zníženú plodnosť, oligospermiu (nízky počet
spermií v ejakuláte), poruchy menštruácie a vynechávanie menštruácie. Tento
účinok sa zdá byť vratný po prerušení liečby. Okrem toho metotrexát
spôsobuje embryotoxicitu a poruchy plodu a môže vyvolať potrat. Ak je jeden
z partnerov liečený metotrexátom, počas liečby a najmenej tri mesiace po
ukončení liečby je potrebné vyhnúť sa otehotneniu.
Pred začatím liečby metotrexátom alebo po jej obnovení po období odpočinku
sa má vykonať vyhodnotenie funkcie obličiek a pečene a krvných buniek
anamnézou, fyzickým vyšetrením a laboratórnymi testmi. Pacienti podrobujúci
sa liečbe majú byť predmetom náležitého dohľadu, aby sa znaky možných
toxických účinkov alebo nežiaducich reakcií mohli stanoviť a vyhodnotiť s
minimálnym oneskorením.
Dôležité je, aby sa nasledovné laboratórne testy pravidelne zahŕňali do
klinického hodnotenia a sledovania pacientov liečených metotrexátom:
kompletná analýza krvi, analýza moču, funkčné testy obličiek, funkčné testy
pečene a keď sa podávajú vysoké dávky stanovenie hladín metotrexátu v
plazme.
Osobitná pozornosť sa má venovať prejavu pečeňovej toxicity, ktorá sa môže
prejaviť bez súvisiacich zmien funkčných testov pečene. Liečba sa nemá
začať, alebo sa má ukončiť, ak je vo funkčných testoch pečene alebo biopsii
pečene prítomná akákoľvek abnormalita alebo sa vyvinie počas liečby. Takéto
abnormality sa majú vrátiť do normálu do dvoch týždňov, po ktorých sa podľa
zváženia lekára môže obnoviť liečba.
Hemopoetická supresia (potlačená krvotvorba) spôsobená metotrexátom sa môže
prejaviť náhle a so zdanlivo bezpečnými dávkami. Akýkoľvek intenzívny
pokles počtu bielych krviniek alebo počtu krvných doštičiek indikuje
okamžité vysadenie lieku a vhodnú podpornú liečbu.
Vysoké dávky môžu spôsobiť precipitáciu metotrexátu alebo jeho metabolitov
v tubuloch obličiek. Ako preventívne opatrenie sa odporúča zvýšený príjem
tekutín a alkalizácia moču na pH 6,5-7,0 perorálnym alebo intravenóznym
podaním hydrogénuhličitanu sodného (5 x 625 mg tabliet každé tri hodiny)
alebo acetazolamidu (500 mg perorálne štyrikrát denne).
Pri zaobchádzaní s cytostatikami sa majú dodržiavať nariadenia národnej
autority pre životné prostredie.

Tehotenstvo
Skôr ako začnete užívať akýkoľvek liek, poraďte sa so svojím lekárom alebo
lekárnikom.
Metotrexát sa prejavil ako teratogénny. Preto sa neodporúča u žien v
plodnom veku, pokiaľ sa neočakáva, že prospech preváži možné riziká. Ak sa
metotrexát používa počas tehotenstva na antineoplastické indikácie alebo
pacientka otehotnie počas užívania tohto lieku, musí sa u pacientky
vyhodnotiť potenciálne nebezpečie pre plod.

Dojčenie
Skôr ako začnete užívať akýkoľvek liek, poraďte sa so svojím lekárom alebo
lekárnikom.
Metotrexát sa vylučuje do materského mlieka, z toho dôvodu je dojčenie
počas liečby kontraindikované.

Vedenie vozidla a obsluha strojov
V závislosti od individuálnej citlivosti môže byť narušená schopnosť
pacienta viesť vozidlá alebo obsluhovať stroje.


Používanie iných liekov

Metotrexát má určitú imunosupresívnu aktivitu, a preto môže poklesnúť
imunologická odpoveď na súčasné očkovanie. Okrem toho súbežné používanie
živej vakcíny môže spôsobiť závažnú antigénovú reakciu.
Väzba metotrexátu na bielkoviny môže byť vytesnená salicylátmi,
sulfónamidmi, difenylhydantoínmi, tetracyklínmi, chloramfenikolom,
sulfazolom, doxorubicínom, cyklofosfamidom a barbiturátmi. Vyššia
plazmatická koncentrácia neviazaného metotrexátu môže viesť k zvýšenej
toxicite.
Metotrexát je predmetom aktívneho vylučovania obličkami. Spravidla
interferuje s inými liekmi s rovnakým spôsobom vylučovania, a to spôsobuje
zvýšené plazmatické koncentrácie metotrexátu.
Dávka metotrexátu sa má znížiť, ak sa podáva súbežne s probenecidom.
Vinka alkaloidy môžu zvyšovať intracelulárny metotrexát a polyglutamáty
metotrexátu.
Má sa vyhnúť súbežnému používaniu liekov s nefrotoxickým alebo
hepatotoxickým potenciálom (vrátane alkoholu).
Vitamínové prípravky alebo perorálne prípravky s obsahom železa obsahujúce
kyselinu listovú môžu pozmeniť odpoveď na metotrexát.
Nesteroidné antiflogistiká (protizápalové lieky) môžu narušiť renálny
klírens metotrexátu a viesť k závažnej toxicite.
O súbežnom podávaní antagonistov kyseliny listovej , ako je
trimetoprim/sulfametoxazol, sa v zriedkavých prípadoch hlásilo vyvolanie
akútnej pancytopénie (veľký úbytok všetkých druhov krviniek).
Sérové hladiny metotrexátu môžu byť zvýšené etretinátom a po súbežnom
používaní sa hlásila závažná hepatitída.
Konzumácia alkoholu.
Fenytoín, trankvilizéry a perorálne kontraceptíva.
Penicilíny môžu znižovať renálny klírens metotrexátu; následne to môže
viesť k zvýšeným sérovým koncentráciám metotrexátu a
hematologickej/gastrointestinálnej toxicite.
Probenecid a slabé kyseliny môžu znižovať vylučovanie metotrexátu; následne
to môže mať za následok nepriame zvýšenie dávky.
Súbežne podávanie liekov, ktoré môžu viesť k deficiencii (nedostatku)
kyseliny listovej (napr. sulfónamidy, trimetoprim-sulfametoxazol), môže
viesť ku zvýšenej toxicite metotrexátu. Opatrnosť sa odporúča najmä u
pacientov s existujúcou deficienciou kyseliny listovej. Naopak súbežné
podávanie kyseliny folinovej môže znižovať účinnosť metotrexátu.


3. AKO POUŽÍVAŤ METHOTREXAT „EBEWE“

Ak spozorujete akékoľvek nezvyčajné znaky, príznaky alebo pocity, okamžite
o tom informujte svojho lekára alebo lekárnika.
Tento liek Vám budú podávať zdravotnícki pracovníci; nepoužívajte ho sami.

Ak použijete viac METHOTREXAT „EBEWE“ ako máte
V prípade predávkovania alebo ak pociťujete výrazné vedľajšie účinky,
okamžite to povedzte svojmu lekárovi.
Kalciumfolinát je antidotum na neutralizáciu okamžitých toxických účinkov
metotrexátu na hemopoetický systém. Možno ho podať perorálne,
intramuskulárne alebo intravenóznou bolusovou injekciou alebo infúziou.
V prípadoch náhodného predávkovania sa má v priebehu jednej hodiny podať
dávka kalciumfolinátu, ktorá je rovnaká alebo vyššia ako požitá dávka
metotrexátu a v dávkovaní sa pokračuje dovtedy, kým nie sú sérové hladiny
metotrexátu pod 10-7 M. Môže byť potrebná iná podporná liečba, ako je
transfúzia krvi a dialýza obličiek.

Ak zabudnete použiť METHOTREXAT „EBEWE“
Neužívajte dvojnásobnú dávku, aby ste nahradili vynechanú dávku.

Pred použitím akéhokoľvek lieku sa poraďte so svojím lekárom alebo
lekárnikom.


4. MOŽNÉ VEDĽAJŠIE ÚČINKY

Tak ako všetky lieky, METHOTREXAT „EBEWE“ môže mať vedľajšie účinky.

METHOTREXAT „EBEWE“ môže spôsobiť nasledovné vedľajšie účinky:
Výskyt a závažnosť vedľajších účinkov sa spravidla považujú za závislé od
dávky.


Infekcie a nákazy


/Veľmi časté ( 10%/

Zvýšená rezistencia proti infekcii. Zápal hltana.

/Časté ( 1% - ( 10%/

Horúčka

/Menej časté ( 0,1% - ( 1%/

Herpes zoster, zápal pľúc vyvolaný /Pneomocystis carinii/, následkom môže byť
infekcia a septikémia z rôznych miest.


Ochorenia krvi a lymfatického systému


/Veľmi časté ( 10%/

Leukopénia (znížený počet bielych krviniek).

/Časté ( 1% - ( 10%/

Útlm kostnej drene sa najčastejšie prejavuje ako leukopénia, môže sa však
objaviť aj trombocytopénia (nedostatok krvných doštičiek), anémia
(málokrvnosť) alebo akákoľvek kombinácia.

/Menej časté ( 0,1% - ( 1%/

Trombocytopénia, pancytopénia (veľký úbytok všetkých druhov krviniek),
agranulocytóza (nedostatok bielych krviniek).


Poruchy imunitného systému

/Menej časté ( 0,1% - ( 1%/
Hypogamaglobulinémia (znížený obsah gamaglobulínov v krvi).

/Veľmi zriedkavé ( 0,01%/

Anafylaktické reakcie, zvýšený počet reumatických uzlíkov


Poruchy metabolizmu a výživy

/Časté ( 1% - ( 10%/
Anorexia (nechutenstvo).


Psychiatrické poruchy a ochorenia

/Menej časté ( 0,1% - ( 1%/
Depresia, zmätenosť, zmeny nálady


Poruchy nervového systému


/Veľmi časté ( 10%/

Závrat, bolesť hlavy
Afázia (porucha tvorby a porozumenia reči), obrna, čiastočné ochrnutie
tela, kŕče a leukoencefalopatia (ochorenie bielej mozgovej
hmoty prejavujúce sa dráždivosťou, zmätenosťou, ataxiou, spasticitou,
príležitostne kŕčmi, demenciou, ospalosťou, kómou a zriedkavo smrťou).
Existujú dôkazy, že použitie kombinácie ožiarenia hlavy a podania vysokých
dávok metotrexátu zvyšuje výskyt leukoencefalopatie.
/Časté ( 1% - ( 10%/
Ospalosť
/Menej časté ( 0,1% - ( 1%/
Po nízkych dávkach metotrexátu sa hlásila prechodná nepatrná kognitívna
(rozpoznávacia) dysfunkcia a nezvyčajné pocity v lebke.


Ochorenia oka

/Časté ( 1% - ( 10%/
Rozmazané videnie
/Menej časté ( 0,1% - ( 1%/
Podráždenie oka


Ochorenia srdca a poruchy srdcovej činnosti

/Menej časté ( 0,1% - ( 1%/
Perikardiálna efúzia (výpotok).


Cievne poruchy

/Časté ( 1% - ( 10%/
Vaskulitída (zápal ciev), dôsledkom môže byť krvácanie z rôznych miest.


Ochorenia dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína

/Časté ( 1% - ( 10%/
Chronická intersticiálna pneumonitída (zápalové ochorenie vmedzereného
tkaniva pľúc, často spájané s krvnou eozinofíliou – zmnoženie eozinofilných
leukocytov, ktoré sa môže prejaviť a úmrtia). Tiež sa hlásil akútny opuch
pľúc po perorálnom a intratekálnom použití.
/Menej časté ( 0,1% - ( 1%/
Epistaxa (krvácanie z nosa), pulmonálna fibróza (rozmnoženie kolagénového
väziva v tkanive pľúc), pneumonitída (zápal pľúcneho tkaniva), aleveolitída
(zápal zubného lôžka), priedušková astma, pľúcny výpotok.

/Veľmi zriedkavé ( 0,01%/

Po vysokých dávkach sa hlásil syndróm pozostávajúci z bolesti a zhrubnutia
pohrudnice.


Poruchy a ochorenia gastrointestinálneho traktu


/Veľmi časté ( 10%/

Brušné ťažkosti, ulcerózna stomatitída (vredovitý zápal sliznice ústnej
dutiny), nevoľnosť, zápal sliznice (najčastejšie zápal sliznice ústnej
dutiny, hoci sa hlásil aj zápal ďasnovej sliznice a dokonca zápal tenkého
čreva, vredy čriev a krvácanie).
/Časté ( 1% - ( 10%/
Nevoľnosť, vracanie, zápal ústnej dutiny, hnačka

/Veľmi zriedkavé ( 0,01%/

Účinok metotrexátu na črevnú sliznicu viedol k poruche vstrebávania alebo
toxickému megakolónu (rozšírené a predĺžené hrubé črevo).


Ochorenia pečene a žlčových ciest

/Časté ( 1% - ( 10%/
Hepatická toxicita s následkami: významné zvýšenie pečeňových enzýmov,
náhle zmenšenie pečene, stučnenie pečene, fotosenzitivita, pigmentové
zmeny, krvácanie do kože, ekchymóza (bodkovité krvácanie a slizniciach),
teleangiektázia (rozšírenie drobných koncových ciev), akné.


Poruchy kože a podkožného tkaniva

/Menej časté ( 0,1% - ( 1%/
Svrbenie, žihľavka

/Veľmi zriedkavé ( 0,01%/

Stevensov-Johnsonov syndróm (ťažká forma multiformného erytému s výrazným
postihnutím slizníc) a epidermálna nekrolýza (Lyellov syndróm, závažné
kožné ochorenie so vznikom pľuzgierov a olupovaním pokožky).
Pri súbežnej expozícii ultrafialovému žiareniu sa môžu zhoršiť lézie
psoriázy (lupienky).
U psoriatických pacientov sa hlásila zvredovatenie kože.


Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva

/Časté ( 1% - ( 10%/
Bolesť kĺbov.


Poruchy obličiek a močovej sústavy


/Veľmi časté ( 10%/

Zlyhanie obličiek, hematúria (krv v moči), nefropatia (nešpecifikované
ochorenie obličiek).
/Časté ( 1% - ( 10%/
Urémia (narušený stav organizmu spôsobený zlyhávaním obličiek).

Ochorenia reprodukčného systému a prsníkov
/Menej časté ( 0,1% - ( 1%/
Znížené libido/impotencia, zvredovatenie pošvy.

Celkové poruchy a reakcie v mieste podania
/Časté ( 1% - ( 10%/
Nadmerná vyčerpanosť, útlm, nekróza (odumretie tkaniva).
Triaška

Abnormálne laboratórne a funkčné vyšetrenia

/Veľmi časté ( 10%/

Vratné zvýšenie transamináz, vaginitída (zápal pošvovej sliznice).
/Časté ( 1% - ( 10%/

Významné zvýšenie pečeňových enzýmov, cystitída (zápal močového mechúra).


/Veľmi zriedkavé ( 0,01%/

Furunkulóza (hnisavé ochorenie pokožky).


Úrazy, otravy a komplikácie liečebného postupu


/Veľmi zriedkavé ( 0,01%/

Na koži poškodenej ožiarením aj slnkom sa hlásilo obnovenie lézií („recall“
fenomén).

Hlásili sa ďalšie reakcie súvisiace alebo pripisované použitiu metotrexátu,
ako je osteoporóza (rednutie kostí), abnormálna (zvyčajne
„megaloblastická“) morfológia červených krviniek, urýchlenie rozvoja
cukrovky, iné metabolické zmeny a náhla smrť.

Kancerogenéza, mutagenéza a poškodenie fertility (plodnosti):
Je zaznamenané, že metotrexát spôsobuje poškodenie chromozómov somatických
buniek zvierat a buniek kostnej drene ľudí; tieto účinky sú prechodné
a vratné
U pacientov, ktorí sa liečia metotrexátom to môže spôsobiť zvýšené riziko
neoplázie (lymfóm, zvyčajne vratný) vyslovenie konečných záverov sú však
dôkazy nedostatočné. Hlásilo sa, že metotrexát spôsobuje u ľudí poškodenie
fertility (plodnosti), oligospermiu (nízky počet spermií v ejakuláte),
poruchy menštruácie a vynechávanie menštruácie počas liečby a krátky čas po
vysadení.
U ľudí metotrexát ďalej spôsobuje embryotoxicitu, potraty a defekty plodu.
Preto je potrebné s pacientkami v plodnom veku prediskutovať možné riziká
účinkov na reprodukciu.


5. UCHOVÁVANIE METHOTREXATU „EBEWE“

Uchovávajte pri teplote neprevyšujúcej 25(C. Uchovávajte vo vonkajšom obale
na ochranu pred svetlom.


6. ĎALŠIE INFORMÁCIE

Ak potrebujete akúkoľvek informáciu o tomto lieku kontaktujte, prosím,
miestneho zástupcu držiteľa rozhodnutia o registrácii.

Táto písomná informácia pre používateľov bola schválená v septembri 2007.


_


Nasledujúca informácia je určená len pre lekárov a zdravotníckych
pracovníkov:

Pokyny na použitie a zaobchádzanie s liekom

Parenterálne prípravky metotrexátu neobsahujú antimikrobiálne ochranné
látky. Nepoužitý roztok sa má zlikvidovať.
Parenterálne prípravky metotrexátu sú stabilné 24 hodín, ak sú nariedené
s nasledovnými roztokmi na intravenóznu infúziu: 0,9% roztok chloridu
sodného, glukóza, chlorid sodný s glukózou.
Metotrexát sa nesmie miešať s inými liekmi v tom istom infúznom balení.
/Zachádzanie s cytotoxickými liečivami:/ S cytotoxickými liečivami môže
manipulovať iba zaškolený personál na určenom mieste. Pracovný povrch sa
musí pokryť jednorazovým absorpčným papierom s plastovou spodnou stranou.

Na zamedzenie náhodného kontaktu lieku s kožou alebo očami sa majú použiť
ochranné rukavice a okuliare.
Metotrexát nie je vezikancium a pri kontakte s pokožkou nespôsobuje
poškodenia. Pochopiteľne okamžite sa má opláchnuť vodou. Akékoľvek
prechodné štípanie sa môže ošetriť nemastným krémom. Ak existuje akékoľvek
nebezpečie systémovej absorpcie významných množstiev metotrexátu hocijakým
spôsobom aplikácie, má sa podať kalciumfolinát.
S cytotoxickými liekmi sa nesmú manipulovať tehotné zdravotnícke
pracovníčky.
Akýkoľvek rozliaty alebo odpadový materiál má byť zlikvidovaný spálením.
V súvislosti s teplotou pálenia sa neuvádzajú žiadne špecifické
odporúčania.
Zaobchádzajte v súlade s pokynmi pre cytostatiká.


Extravazácia

1. Okamžite ukončite injekciu/infúziu.
2. Nahraďte infúznu hadičku alebo injekčnú striekačku 5 ml jednorazovou
injekčnou striekačkou a pomaly aspirujte koľko možno z liečiva
uvoľneného mimo cievy. POZOR! Plochu s extravazáciou nestláčajte.
3. Pokiaľ aspirujete odstráňte i.v. prístup.
4. Pravidelne kontrolujte (pooperačná starostlivosť)

Inkompatibility
Silné oxidanty a kyseliny. Precipitácia alebo vznik zakaleného roztoku sa
pozoroval v kombinácii s chlórpromazín chloridom, droperidolom,
idarubicínom, metoklopropamid chloridom, roztokom heparínu, sodnou soľou
prednizolónfosfátu a prometazín chloridom.

Súhrn charakteristických vlastnosti lieku


Príloha č. 1 K ROZHODNUTIU O ZMENE V REGISTRÁCII, EV. Č. 2107/10252

Súhrn charakteristických vlastností lieku

1. NÁZOV LIEKU

METHOTREXAT „EBEWE“ 500
METHOTREXAT „EBEWE“ 1000
METHOTREXAT „EBEWE“ 5000


2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE

Metotrexát 100 mg/ml.

Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.


3. LIEKOVÁ FORMA

Injekčný roztok


4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikácie

Malígne ochorenia, napr. akútna lymfatická leukémia (ALL),
nehodgkinov lymfóm, karcinóm prsníka, choriokarcinóm.

4.2 Dávkovanie a spôsob podávania

Dospelí a deti: Metotrexát 100 mg/ml možno podať intramuskulárnym,
intravenóznym (bolusová injekcia alebo infúzia) a intraarteriálnym spôsobom
aplikácie. Dávky vychádzajú z telesnej hmotnosti pacienta alebo telesného
povrchu.

Dávky sa majú znížiť v prípadoch hematologickej deficiencie a poškodenia
funkcie pečene alebo obličiek. Vyššie dávky (viac ako 100 mg) sa zvyčajne
podávajú intravenóznou infúziou s trvaním nepresahujúcim 24 hodín. Časť
dávky možno podať ako začiatočnú rýchlu intravenóznu injekciu.

Dávkovacie schémy sa značne odlišujú v závislosti od použitia.

Metotrexát sa s prospešnými účinkami používa v širokom spektre
neoplastických ochorení, samotný alebo v kombinácii s inými cytostatikami,
hormónmi, rádioterapiou alebo chirurgickým výkonom. Dávkovacie schémy sa
značne odlišujú v závislosti od klinického použitia, najmä ak sa podáva
viac ako 150 mg/m2, po týchto schémach nasleduje podanie kalciumfolinátu na
záchranu normálnych buniek pred toxickými účinkami.

Dávkovacie schémy na záchranu kalciumfolinátom sa líšia v závislosti od
podanej dávky metotrexátu. Spravidla sa zvyčajne podáva až 150 mg
rozdelených do dávok počas 12-24 hodín intramuskulárnou injekciou,
bolusovou intravenóznou injekciou alebo intravenóznou infúziou alebo
perorálne, následne 12-25 mg intramuskulárne, i.v., alebo 15 mg perorálne
(jedna kapsula) každých šesť hodín počas ďalších 48 hodín. Záchranná liečba
sa zvyčajne začína s oneskorením 8 až 24 hodín od začatia infúzie
metotrexátu. Jedna kapsula (15 mg) kalciumfolinátu každých šesť hodín počas
48-72 hodín môže postačovať, ak sa podali nižšie dávky metotrexátu (menej
ako 100 mg).

Nasledovné režimy slúžia iba ako príklady.

Leukémia:
. 3,3 mg/m2 v kombinácii s ďalšími cytostatikami jedenkrát denne počas 4-
6 týždňov.
. 2,5 mg/kg každé dva týždne.
. 30 mg/m2/týždeň ako udržiavacia liečba.
. Režim s vysokými dávkami medzi 1 a 12 g/m2 (i.v. 1-6 hodín), opakujúci
sa po 1-3 týždňoch.
. 20 mg/m2 v kombinácii s ďalšími cytostatikami jedenkrát týždenne.

Nehodgkinov lymfóm:

. Kombinačná liečba sa pohybuje medzi 500 mg/m2 a 2000 mg/m2 jedenkrát
týždenne alebo v trojtýždňových intervaloch.
. 7500 mg/m2 i.v. jedenkrát týždenne.

Karcinóm prsníka:
. 40 mg/m2 i.v. v kombinácii s ďalšími cytostatikami v 1. deň alebo 1. a
3. deň; prípadne 1. a 8. deň alebo 3x ročne.

Choriokarcinóm:
. 15-30 mg denne počas 5 dní v terapeutických intervaloch jeden týždeň
alebo dlhšie.

4.3 Kontraindikácie

Gravidita a laktácia.
Významná hepatálna dysfunkcia vrátane fibrózy, cirhózy alebo hepatitídy.
Významná renálna dysfunkcia.
Dyskrázia krvi vrátane hypoplázie kostnej drene, leukopénie,
trombocytopénie, anémie.
Aktívne infekčné ochorenie, dokázaný imunodeficientný syndróm.
Známa precitlivenosť na metotrexát alebo na niektorú z pomocných látok
lieku.
Zvýšená konzumácia alkoholu.
Vredy gastrointestinálneho traktu.
Celkový zlý zdravotný stav.

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Metotrexát sa smie podávať iba pod dohľadom lekára kvalifikovaného v
onkológii so skúsenosťami s použitím v antineoplastickej chemoterapii.

Metotrexát sa má používať s mimoriadnou opatrnosťou u pacientov s poklesom
počtu krvných buniek, poškodením funkcie obličiek, peptickým vredom,
ulceróznou kolitídou, ulceróznou stomatitídou, hnačkou, zlým zdravotným
stavom, ako aj u malých detí a starších pacientov.

U pacientov s pleurálnou afúziou alebo ascitom sa má vykonať ich drenáž
pred začiatkom liečby, alebo sa má ukončiť liečba.

Príznaky gastrointestinálnej toxicity sa zvyčajne najprv prejavujú ako
stomatitída, naznačujúca prerušenie liečby; v opačnom prípade sa môže
objaviť hemoragická enteritída a smrť v dôsledku perforácie čriev.

Metotrexát môže spôsobiť zníženú fertilitu, oligospermiu, poruchy
menštruácie a amenoreu. Tento účinok sa zdá byť reverzibilný po prerušení
liečby. Okrem toho metotrexát spôsobuje embryotoxicitu a defekty plodu a
môže vyvolať potrat. Ak je jeden z partnerov liečený metotrexátom, počas
liečby a najmenej tri mesiace po ukončení liečby je potrebné vyhnúť sa
otehotneniu.

Pred začatím liečby metotrexátom alebo po jej obnovení po období odpočinku
sa má vykonať vyhodnotenie renálnej funkcie, hepatálnej funkcie a krvných
buniek anamnézou, fyzickým vyšetrením a laboratórnymi testmi. Pacienti
podrobujúci sa liečbe majú byť predmetom náležitého dohľadu, aby sa znaky
možných toxických účinkov alebo nežiaducich reakcií mohli stanoviť a
vyhodnotiť s minimálnym oneskorením.

Dôležité je, aby sa nasledovné laboratórne testy pravidelne zahŕňali do
klinického hodnotenia a sledovania pacientov liečených metotrexátom:
kompletná hematologická analýza, analýza moču, funkčné testy obličiek,
funkčné testy pečene a keď sa podávajú vysoké dávky stanovenie hladín
metotrexátu v plazme.

Osobitná pozornosť sa má venovať prejavu pečeňovej toxicity, ktorá sa môže
prejaviť bez súvisiacich zmien funkčných testov pečene. Liečba sa nemá
začať, alebo sa má ukončiť, ak je vo funkčných testoch pečene alebo biopsii
pečene prítomná akákoľvek abnormalita alebo sa vyvinie počas liečby. Takéto
abnormality sa majú vrátiť do normálu do dvoch týždňov, po ktorých sa podľa
zváženia lekára môže obnoviť liečba.

Hemopoetická supresia spôsobená metotrexátom sa môže prejaviť náhle a so
zdanlivo bezpečnými dávkami. Akýkoľvek intenzívny pokles počtu bielych
krviniek alebo počtu krvných doštičiek indikuje okamžité vysadenie lieku a
vhodnú podpornú liečbu.

Vysoké dávky môžu spôsobiť precipitáciu metotrexátu alebo jeho metabolitov
v renálnych tubuloch. Ako preventívne opatrenie sa odporúča zvýšený príjem
tekutín a alkalizácia moču na pH 6,5-7,0 perorálnym alebo intravenóznym
podaním hydrogénuhličitanu sodného (5 x 625 mg tabliet každé tri hodiny)
alebo acetazolamidu (500 mg perorálne štyrikrát denne).

Pri zaobchádzaní s cytostatikami sa majú dodržiavať nariadenia národnej
autority pre životné prostredie.

4.5 Liekové a iné interakcie

Metotrexát má určitú imunosupresívnu aktivitu, a preto môže poklesnúť
imunologická odpoveď na súčasné očkovanie. Okrem toho súbežné používanie
živej vakcíny môže spôsobiť závažnú antigénovú reakciu.

Väzba metotrexátu na bielkoviny môže byť vytesnená salicylátmi,
sulfónamidmi, difenylhydantoínmi, tetracyklínmi, chloramfenikolom,
sulfazolom, doxorubicínom, cyklofosfamidom a barbiturátmi. Vyššie
plazmatické koncentrácie neviazaného metotrexátu môže viesť k zvýšenej
toxicite.

Metotrexát je predmetom aktívneho vylučovania obličkami. Spravidla
interferuje s inými liekmi s rovnakým spôsobom vylučovania, a to spôsobuje
zvýšené plazmatické koncentrácie metotrexátu.

Dávka metotrexátu sa má znížiť, ak sa podáva súbežne s probenecidom.

Vinka alkaloidy môžu zvyšovať intracelulárny metotrexát a polyglutamáty
metotrexátu.

Má sa vyhnúť súbežnému používaniu liekov s nefrotoxickým alebo
hepatotoxickým potenciálom (vrátane alkoholu).

Vitamínové prípravky alebo perorálne prípravky s obsahom železa obsahujúce
kyselinu listovú môžu pozmeniť odpoveď na metotrexát.

Nesteroidné antiflogistiká môžu narušiť renálny klírens metotrexátu a viesť
k závažnej toxicite.

O súbežnom podávaní antagonistov kyseliny listovej , ako je
trimetoprim/sulfametoxazol, sa v zriedkavých prípadoch hlásilo vyvolanie
akútnej pancytopénie.

Sérové hladiny metotrexátu môžu byť zvýšené etretinátom a po súbežnom
používaní sa hlásila závažná hepatitída.

Konzumácia alkoholu.
Fenytoín, trankvilizéry a perorálne kontraceptíva.
Penicilíny môžu znižovať renálny klírens metotrexátu; následne to môže
viesť k zvýšeným sérovým koncentráciám metotrexátu a
hematologickej/gastrointestinálnej toxicite.
Probenecid a slabé kyseliny môžu znižovať vylučovanie metotrexátu; následne
to môže mať za následok nepriame zvýšenie dávky.
Súbežne podávanie liekov, ktoré môžu viesť k deficiencii kyseliny listovej
(napr. sulfónamidy, trimetoprim-sulfametoxazol), môže viesť ku zvýšenej
toxicite metotrexátu. Opatrnosť sa odporúča najmä u pacientov s existujúcou
deficienciou kyseliny listovej. Súbežné podávanie kyseliny folinovej môže
znižovať účinnosť metotrexátu.

4.6 Gravidita a laktácia

Metotrexát sa prejavil ako teratogénny. Preto sa neodporúča u žien vo
fertilnom veku, pokiaľ sa neočakáva, že prospech preváži možné riziká. Ak
sa metotrexát používa počas gravidity na antineoplastické indikácie alebo
pacientka otehotnie počas užívania tohto lieku, musí sa u pacientky
vyhodnotiť potenciálne nebezpečie pre plod.

Metotrexát sa vylučuje do materského mlieka, z toho dôvodu je dojčenie
počas liečby kontraindikované.

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

V závislosti od individuálnej citlivosti môže byť narušená schopnosť
pacienta viesť vozidlá alebo obsluhovať stroje.

4.8 Nežiaduce účinky

Incidencia a závažnosť nežiaducich účinkov sa spravidla považuje za závislú
od dávky.


Infekcie a nákazy


/Veľmi časté ( 10%/

Zvýšená rezistencia proti infekcii. Faryngitída.

Časté /( 1% - ( 10%/

Horúčka

Menej časté /( 0,1% - ( 1%/

Herpes zoster, pneumónia vyvolaná /Pneomocystis carinii/, následkom môže byť
infekcia a septikémia z rôznych miest.


Ochorenia krvi a lymfatického systému


/Veľmi časté ( 10%/

Leukopénia.

Časté /( 1% - ( 10%/

Útlm kostnej drene sa najčastejšie prejavuje ako leukopénia, môže sa však
objaviť aj trombocytopénia, anémia alebo akákoľvek kombinácia.

Menej časté /( 0,1% - ( 1%/

Trombocytopénia, pancytopénia, agranulocytóza


Poruchy imunitného systému

/Menej časté ( 0,1% - ( 1%/
Hypogamaglobulinémia

Veľmi zriedkavé /( 0,01%/

Anafylaktické reakcie, zvýšený počet reumatických uzlíkov


Poruchy metabolizmu a výživy

/Časté ( 1% - ( 10%/
Anorexia


Psychiatrické poruchy a ochorenia

/Menej časté ( 0,1% - ( 1%/
Depresia, zmätenosť, zmeny nálady


Poruchy nervového systému


/Veľmi časté ( 10%/

Závrat, bolesť hlavy
Afázia (porucha tvorby a porozumenia reči), obrna, čiastočné ochrnutie
tela, kŕče a leukoencefalopatia (ochorenie bielej mozgovej
hmoty prejavujúce sa dráždivosťou, zmätenosťou, ataxiou, spasticitou,
príležitostne kŕčmi, demenciou, ospalosťou, kómou a zriedkavo smrťou).
Existujú dôkazy, že použitie kombinácie ožiarenia hlavy a podania vysokých
dávok metotrexátu zvyšuje výskyt leukoencefalopatie.
/Časté ( 1% - ( 10%/
Ospalosť
/Menej časté ( 0,1% - ( 1%/
Po nízkych dávkach metotrexátu sa hlásila prechodná nepatrná kognitívna
dysfunkcia a nezvyčajné kraniálne pocity.


Ochorenia oka

/Časté ( 1% - ( 10%/
Rozmazané videnie
/Menej časté ( 0,1% - ( 1%/
Podráždenie oka


Ochorenia srdca a poruchy srdcovej činnosti

/Menej časté ( 0,1% - ( 1%/
Perikardiálna efúzia


Cievne poruchy

/Časté ( 1% - ( 10%/
Vaskulitída, dôsledkom môže byť hemorágia z rôznych miest.


Ochorenia dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína

/Časté ( 1% - ( 10%/
Chronická intersticiálna pneumonitída (často spájaná s krvnou eozinofíliou,
ktorá sa môže prejaviť aj úmrtím). Tiež sa hlásil akútny pulmonálny edém po
perorálnom a intratekálnom použití.
/Menej časté ( 0,1% - ( 1%/
Epistaxa, pulmonálna fibróza, pneumonitída, aleveolitída, bronchiálna
astma, pleurálna efúzia

Veľmi zriedkavé /( 0,01%/

Po vysokých dávkach sa hlásil syndróm pozostávajúci z pleuritickej bolesti
a pleurálneho zhrubnutia.


Poruchy a ochorenia gastrointestinálneho traktu


/Veľmi časté ( 10%/

Brušné ťažkosti, ulcerózna stomatitída, nauzea, mukozitída (najčastejšie
stomatitída, hoci aj gingivitída a dokonca enteritída, črevná ulcerácia a
krvácanie).
/Časté ( 1% - ( 10%/
Nauzea, vracanie, stomatitída, hnačka

Veľmi zriedkavé /( 0,01%/

Účinok metotrexátu na črevnú sliznicu viedol k malabsorpcii alebo toxickému
megakolónu.


Ochorenia pečene a žlčových ciest

/Časté ( 1% - ( 10%/
Hepatická toxicita s následkami: významné zvýšenie pečeňových enzýmov,
akútna atrofia pečene, stučnenie pečene, fotosenzitivita, pigmentové zmeny,
kožná hemorágia, ekchymóza, teleangiektázia, akné.


Poruchy kože a podkožného tkaniva

/Menej časté ( 0,1% - ( 1%/
Pruritus, žihľavka

Veľmi zriedkavé /( 0,01%/

Stevensov-Johnsonov syndróm a epidermálna nekrolýza (Lyellov syndróm)
Pri súbežnej expozícii ultrafialovému žiareniu sa môžu zhoršiť lézie
psoriázy.
U psoriatických pacientov sa hlásila ulcerácia kože.


Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva

/Časté ( 1% - ( 10%/
Artralgia


Poruchy obličiek a močovej sústavy


/Veľmi časté ( 10%/

Zlyhanie obličiek, hematúria, nefropatia.
/Časté ( 1% - ( 10%/
Urémia.

Ochorenia reprodukčného systému a prsníkov
/Menej časté ( 0,1% - ( 1%/
Znížené libido/impotencia, vaginálna ulcerácia

Celkové ochorenia a reakcie v mieste podania
/Časté ( 1% - ( 10%/
Nadmerná vyčerpanosť, útlm, nekróza
Triaška

Celkové ochorenia a reakcie v mieste podania
/Časté ( 1% - ( 10%/
Nadmerná vyčerpanosť, útlm, nekróza

Abnormálne laboratórne a funkčné vyšetrenia

/Veľmi časté ( 10%/

Reverzibilné zvýšenie transamináz, vaginitída
/Časté ( 1% - ( 10%/

Významné zvýšenie pečeňových enzýmov, cystitída


/Veľmi zriedkavé ( 0,01%/

Furunkulóza


Úrazy, otravy a komplikácie liečebného postupu


/Veľmi zriedkavé ( 0,01%/

Na koži poškodenej ožiarením aj slnkom sa hlásilo obnovenie lézií („recall“
fenomén).

Hlásili sa ďalšie reakcie súvisiace alebo pripisované použitiu metotrexátu,
ako je osteoporóza, abnormálna (zvyčajne „megaloblastická“) morfológia
červených krviniek, urýchlenie rozvoja diabetu, iné metabolické zmeny a
náhla smrť.

Kancerogenéza, mutagenéza a poškodenie fertility:
Je zaznamenané, že metotrexát spôsobuje poškodenie chromozómov somatických
buniek zvierat a buniek kostnej drene ľudí; tieto účinky sú prechodné
a reverzibilné.
U pacientov, ktorí sa liečia metotrexátom to môže spôsobiť zvýšené riziko
neoplázie (lymfóm, zvyčajne reverzibilný), na vyslovenie konečných záverov
sú však dôkazy nedostatočné. Hlásilo sa, že metotrexát spôsobuje u ľudí
poškodenie fertility, oligospermiu, poruchy menštruácie a amenoreu počas
liečby a krátky čas po vysadení.
U ľudí metotrexát ďalej spôsobuje embryotoxicitu, potraty a defekty plodu.
Preto je potrebné s pacientkami v plodnom veku prediskutovať možné riziká
účinkov na reprodukciu.

4.9 Predávkovanie

Kalciumfolinát je antidotum na neutralizáciu okamžitých toxických účinkov
metotrexátu na hemopoetický systém. Možno ho podať perorálne,
intramuskulárne alebo intravenóznou bolusovou injekciou alebo infúziou.
V prípadoch náhodného predávkovania sa má v priebehu jednej hodiny podať
dávka kalciumfolinátu, ktorá je rovnaká alebo vyššia ako požitá dávka
metotrexátu a v dávkovaní sa pokračuje dovtedy, kým nie sú sérové hladiny
metotrexátu pod 10-7 M. Môže byť potrebná iná podporná liečba, ako je
transfúzia krvi a dialýza obličiek.


5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Cytostatikum - analóg kyseliny listovej.
ATC kód: L01B A01.

Metotrexát, derivát kyseliny listovej, patrí do skupiny cytotoxických
látok, známych ako antimetabolity. Pôsobí hlavne v „S" fáze bunkového
delenia kompetitívnou inhibíciou enzýmu dihydrofolátreduktázy, a tým
zabraňuje redukciu dihydrofolátu na tetrahydrofolát, čo je nevyhnutný krok
v procese syntézy a bunkovej replikácie DNA. Všeobecne sú na účinky
metotrexátu citlivejšie aktívne proliferujúce tkanivá, ako sú malígne
bunky, kostná dreň, fetálne bunky, bunky sliznice ústnej dutiny a čreva a
bunky močového mechúra. Ak je proliferácia buniek v malígnych tkanivách
väčšia ako vo väčšine normálnych tkanív, metotrexát môže poškodiť malígny
rast bez ireverzibilného poškodenia normálnych tkanív.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Metotrexát sa pri parenterálnom spôsobe podania zvyčajne úplne absorbuje.
Po intramuskulárnom podaní sa dosiahnu maximálne sérové koncentrácie po 30
až 60 minútach. Po intravenóznom podaní je začiatočný distribučný objem
približne 0,18 l/kg (18% telesnej hmotnosti) a distribuční objem
v rovnovážnom stave je približne 0,4-0,8 l/kg (40 až 80% telesnej
hmotnosti). Metotrexát súťaží s redukovaným folátom o aktívny transport cez
bunkové membrány čo predstavuje aktívny transportný proces sprostredkovaný
jedným nosičom. Pri sérových koncentráciách vyšších ako 100 mikromólov sa
stáva hlavnou cestou pasívna difúzia, prostredníctvom ktorej sa dosiahnu
účinné intracelulárne koncentrácie. Metotrexát sa v sére asi z 50% viaže na
proteíny.

Methotrexat v terapeutických množstvách neprestupuje hematoencefalickou
bariérou, ak sa podáva perorálne alebo parenterálne. Vysoké koncentrácie
liečiva v cerebrospinálnom moku možno dosiahnuť intratekálnym podaním.

Metotrexát sa reverzibilne viaže na pleurálny exsudát a ascites, v dôsledku
čoho sa môže eliminácia z organizmu výrazne oddialiť (pozri tiež časť 4.4).


Metotrexát sa metabolizuje prevažne v troch formách; 7-hydroxymetotrexát sa
tvorí pečeňovou aldehydoxidázou, najmä po vysokých dávkach infúzií.
I napriek tomu, že má 200-krát nižšiu afinitu k dihydrofolátreduktáze, môže
hrať úlohu v bunkovej absorpcii metotrexátu, polyglutamylácii a inhibícii
syntézy DNA. Kyselina 2,4-diamino-N-metyllistová (DAMPA) sa tvorí črevnou
bakteriálnou karboxypeptidázou. Po intravenóznom podaní metotrexátu
predstavuje DAMPA iba 6% metabolitov znovu získaných z moču. Polyglutamácia
metotrexátu vedie k intracelulárnej kumulácii liečiva, ktorá nie je
v rovnovážnom stave s extracelulárnou koncentráciou metotrexátu. Keďže
metotrexát a prirodzené foláty súťažia o enzým polyglutamylsyntetázu,
vysoká koncentrácia intracelulárneho metotrexátu bude viesť k zvýšenej
syntéze polyglutamátu metotrexátu, a tým sa zvýši cytotoxický účinok
liečiva.

Terminálny polčas uvedený pre metotrexát je približne 3 až 10 hodín u
pacientov, ktorí sa liečia na psoriázu alebo reumatoidnú artritídu alebo
nízkymi dávkami pri protinádorovej liečbe (menej ako 30 mg/m2). U
pacientov, ktorí užívajú vysoké dávky metotrexátu, je terminálny polčas 8
až 15 hodín. Primárna eliminačná cesta je renálna exkrécia a je závislá od
dávkovania a spôsobu podávania. Po i.v. podaní sa 80 až 90% podanej dávky
vylučuje v nezmenenej forme močom počas 24 hodín. Obmedzená biliárna
exkrécia predstavuje 10% alebo menej z podanej dávky. Predpokladá sa
enterohepatická recirkulácia metotrexátu.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Metotrexát pôsobí hlavne na proliferujúce tkanivá.

Reprodukčná toxicita: Metotrexát je schopný indukovať teratogénne a letálne
účinky na embryo na mnohých druhoch pri hladinách dávok, ktoré nie sú
toxické pre matku.

Štúdie karcinogenity na zvieratách potvrdili, metotrexát nemá karcinogénny
potenciál. I napriek tomu, že je zaznamenané, že metotrexát spôsobuje
poškodenie chromozómov somatických buniek zvierat a buniek kostnej drene
ľudí; tieto účinky sú prechodné a reverzibilné. U pacientov, ktorí sa
liečia metotrexátom nie sú dostatočné dôkazy na vyslovenie konečných
záverov akéhokoľvek zvýšeného rizika neoplázie.

Mutagenita: Metotrexát je genotoxický v množstve testov na cicavcoch /in/
/vitro/ a /in vivo/.


6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

Hydroxid sodný a voda na injekciu.

6.2 Inkompatibility

Silné oxidanty a kyseliny. Precipitácia alebo vznik zakaleného roztoku sa
pozoroval v kombinácii s chlórpromazín chloridom, droperidolom,
idarubicínom, metoklopropamid chloridom, roztokom heparínu, sodnou soľou
prednizolónfosfátu a prometazín chloridom.

6.3 Čas použiteľnosti

24 mesiacov

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Uchovávajte pri teplote neprevyšujúcej 25(C.
Uchovávajte vo vonkajšom obale na ochranu pred svetlom.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

Injekčné liekovky: z číreho (bezfarebného) skla, gumová zátka, hliníkový
uzáver, kryt z plastu, škatuľka, písomná informácia pre používateľov.

Methotrexat „Ebewe“ 1000: 1 injekčná liekovka s 1000 mg/10 ml
Methotrexat „Ebewe“ 5000: 1 injekčná liekovka s 5000 mg/50 ml

Ampulky: injekčná ampulka OPC sklo hnedej (jantárovej) farby, škatuľka,
písomná informácia pre používateľa.

Methotrexat „Ebewe“ 500: 5 ampuliek s 500 mg/5 ml

Nie všetky veľkosti balenia musia byť uvedené do obehu.

6.6 Pokyny na použitie a zaobchádzanie s liekom

Parenterálne prípravky metotrexátu neobsahujú antimikrobiálne ochranné
látky. Nepoužitý roztok sa má zlikvidovať.

Parenterálne prípravky metotrexátu sú stabilné 24 hodín, ak sú nariedené
s nasledovnými roztokmi na intravenóznu infúziu: 0,9% roztok chloridu
sodného, glukóza, chlorid sodný s glukózou.

Metotrexát sa nesmie miešať s inými liekmi v tom istom infúznom balení.

/Zachádzanie s cytotoxickými liečivami:/ S cytotoxickými liečivami môže
manipulovať iba zaškolený personál na určenom mieste. Pracovný povrch sa
musí pokryť jednorazovým absorpčným papierom s plastovou spodnou stranou.


Na zamedzenie náhodného kontaktu lieku s kožou alebo očami sa majú použiť
ochranné rukavice a okuliare.

Metotrexát nie je vezikancium a pri kontakte s pokožkou nespôsobuje
poškodenia. Pochopiteľne okamžite sa má opláchnuť vodou. Akékoľvek
prechodné štípanie sa môže ošetriť nemastným krémom. Ak existuje akékoľvek
nebezpečie systémovej absorpcie významných množstiev metotrexátu hocijakým
spôsobom aplikácie, má sa podať kalciumfolinát.

S cytotoxickými liekmi nesmú manipulovať tehotné zdravotnícke pracovníčky.


Akýkoľvek rozliaty alebo odpadový materiál má byť zlikvidovaný spálením.
V súvislosti s teplotou pálenia sa neuvádzajú žiadne špecifické
odporúčania.

Zaobchádzajte v súlade s pokynmi pre cytostatiká.


7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

EBEWE Pharma Ges.m.b.H. Nfg. KG
4866 Unterach, Rakúsko


8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO

44/107/84-C/S


9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/ PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

17.2.1984


10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU
December 2008