Písomná informácia pre používateľov


Príloha č.3 k rozhodnutiu o registrácii lieku, ev.č. 2108/06122-R


PÍSOMNÁ INFORMÁCIA PRE POUŽÍVATEĽOV

Tessyron
75 mg filmom obalené tablety

Klopidogrel


Pozorne si prečítajte celú písomnú informáciu skôr, ako začnete užívať Váš
liek.

. Túto písomnú informáciu si uschovajte. Možno bude potrebné, aby ste si
ju znovu prečítali.
. Ak máte akékoľvek ďalšie otázky, obráťte sa na svojho lekára alebo
lekárnika.
. Tento liek bol predpísaný Vám. Nedávajte ho nikomu inému. Môže mu
uškodiť, dokonca aj vtedy, ak má rovnaké príznaky ako Vy.
. Ak začnete pociťovať akýkoľvek vedľajší účinok ako závažný alebo ak
spozorujete vedľajšie účinky, ktoré nie sú uvedené v tejto písomnej
informácii pre používateľov, povedzte to, prosím, svojmu lekárovi alebo
lekárnikovi.

V tejto písomnej informácií pre používateľov:

1. Čo je Tessyron a na čo sa používa
2. Skôr ako užijete Tessyron
3. Ako užívať Tessyron
4. Možné vedľajšie účinky
5. Ako uchovávať Tessyron
6. Ďalšie informácie


1. ČO JE TESSYRON A NA ČO SA POUŽÍVA


Tessyron patrí do skupiny liekov nazývaných antiagregačné lieky. Krvné
doštičky sú veľmi malé častice v krvi, menšie ako červené alebo biele
krvinky, ktoré sa počas zrážania krvi zhlukujú. Tomuto zhlukovaniu bránia
antiagregačné lieky, ktoré znižujú možnosť vytvorenia krvnej zrazeniny
(tento proces sa volá trombóza).

Tessyron sa používa na predchádzanie vzniku krvných zrazenín (trombus),
ktoré sa formujú v skôrnatených cievach (artériách). Tento proces, ktorý
môže viesť k aterotrombotickým príhodám (ako napríklad náhla cievna mozgová
príhoda, srdcový záchvat alebo smrť), je známy ako aterotrombóza.

Tessyron Vám bol predpísaný ako ochrana pred vytvorením krvných zrazenín a
na zníženie rizika výskytu nasledujúcich závažných príhod, pretože:
. máte skôrnatené cievy (tiež známe ako ateroskleróza);
. prekonali ste infarkt myokardu, náhlu cievnu mozgovú príhodu alebo máte
ochorenie periférnych artérií alebo
. mali ste závažný typ bolesti na hrudníku, ktorý je známy ako
„nestabilná angína pektoris“ alebo ste prekonali „infarkt myokardu“
(srdcový záchvat). Na liečbu týchto ťažkostí môže Váš lekár zaviesť do
upchanej alebo zúženej tepny na znovuobnovenie účinného prietoku krvi.
Váš lekár Vám má predpísať aj kyselinu acetylsalicylovú (látku, ktorá
je súčasťou mnohých liekov a používa sa na zmiernenie bolesti a na
zníženie teploty a tiež na predchádzanie tvorby krvných zrazenín).


2. SKÔR AKO UŽIJETE TESSYRON


Neužívajte Tessyron
. Keď ste alergický (precitlivený) na klopidogrel alebo niektorú z
ďalších zložiek obsiahnutú v Tessyrone.
. Keď trpíte na choroby momentálne spôsobujúce krvácanie, napríklad ak
máte žalúdočné vredy alebo krvácanie do mozgu.
. Keď máte ťažkú poruchu funkcie pečene.

/Ak si myslíte, že sa Vás niečo z toho týka, alebo ak máte o tom/
/pochybnosti, konzultujte to so svojím lekárom pred tým, než začnete užívať/
/Tessyron./

Buďte zvlášť opatrný pri užívaní Tessyronu
Ak sa na Vás vzťahuje niektorá z nasledujúcich situácií, musíte o tom
informovať lekára predtým, ako začnete užívať Tessyron:
. keď máte riziko krvácania, ako napríklad
- ochorenia pri ktorých je vyššie riziko vnútorného krvácania (napríklad
žalúdočné vredy);
- keď máte ochorenia krvi, ktoré zvyšujú náchylnosť k vnútornému
krvácaniu (krvácanie do tkanív, orgánov alebo kĺbov Vášho tela);
- keď ste nedávno boli vážne zranený;
- keď ste nedávno podstúpili chirurgický zákrok (vrátane zubného);
- keď máte v najbližších siedmych dňoch naplánovaný chirurgický zákrok
(vrátane zubného),
. keď počas posledných siedmych dní vznikla vo Vašej mozgovej tepne
zrazenina (mozgová príhoda vzniknutá na podklade nedokrvenia),
. keď užívate iné lieky (pozri „Užívanie iných liekov“),
. keď trpíte poruchou funkcie obličiek alebo pečene.

Počas užívania Tessyronu:
. Pred plánovaným chirurgickým zákrokom (aj zubným) povedzte Vášmu
lekárovi, že užívate Tessyron.
. Ihneď ako sa u Vás vyvinie zdravotný stav, ktorý zahŕňa horúčku,
modriny pod kožou, ktoré môžu vyzerať ako nezreteľné červené bodky s
nevysvetliteľnou extrémnou únavou alebo bez nej, zmätenosť, zožltnutie
pokožky alebo očí (žltačka) (pozri časť 4 „MOžNÉ VEDľAJšIE ÚČINKY“),
oznámte to Vášmu lekárovi.
. Ak sa porežete alebo zraníte, zastavenie krvácania môže trvať trochu
dlhšie ako zvyčajne. Predĺžené krvácanie súvisí so spôsobom účinku
tohto lieku, pretože predchádza tvorbe krvných zrazenín. Ľahké
porezanie alebo poranenie pri holení, Vás zvyčajne nemusí znepokojovať.
Napriek tomu, ak sa znepokojujete kvôli krvácaniu, musíte okamžite
kontaktovať Vášho lekára (pozri časť 4 „MOžNÉ VEDľAJšIE ÚČINKY“).
. Váš lekár Vám môže nariadiť vyšetrenie krvi.
. Ak začnete pociťovať akýkoľvek vedľajší účinok ako závažný alebo ak
spozorujete vedľajšie účinky, ktoré nie sú uvedené v časti 4 „MOžNÉ
VEDľAJšIE ÚČINKY“, povedzte to svojmu lekárovi alebo lekárnikovi.

Tessyron /nie je určený deťom a dospievajúcim./

Užívanie iných liekov
Niektoré iné lieky môžu ovplyvňovať účinok Tessyronu a naopak.
/Ak užívate alebo ste v poslednom čase užívali ešte iné lieky, vrátane/
/liekov, ktorých výdaj nie je viazaný na lekársky predpis, prosím oznámte to/
/svojmu lekárovi alebo lekárnikovi./

S Tessyronom sa neodporúča súčasne užívať perorálne antikoagulanciá (lieky
na zníženie zrážanlivosti krvi).

Osobitne musíte informovať svojho lekára v prípade, že užívate nesteroidné
protizápalové lieky, ktoré sa obvykle podávajú na zmiernenie bolesti
a/alebo zápalov svalov a kĺbov a tiež v prípade, ak užívate heparín alebo
iné lieky na zníženie zrážanlivosti krvi, alebo ak užívate inhibítor
protónovej pumpy (napr. omeprazol) pre žalúdočné ťažkosti.

Ak sa u Vás vyskytla závažná bolesť na hrudníku (nestabilná angína pektoris
alebo srdcový záchvat), môžu Vám Tessyron predpísať v kombinácii s
kyselinou acetylsalicylovou. Je to látka prítomná v mnohých liekoch na
zmiernenie bolesti a zníženie teploty. Príležitostné užívanie kyseliny
acetylsalicylovej (nie viac ako 1 000 mg v priebehu 24 hodín) by nemalo
spôsobiť žiadne problémy, ale pri dlhodobom podávaní za iných okolností sa
musíte poradiť so svojím lekárom.

Užívanie Tessyronu s jedlom a nápojmi
Tessyron sa môže užívať s jedlom alebo bez jedla.

Tehotenstvo a dojčenie
Počas tehotenstva a v čase dojčenia je vhodnejšie neužívať tento liek.

/Ak ste tehotná, alebo sa domnievate, že ste tehotná musíte upozorniť svojho/
/lekára alebo lekárnika/ ešte pred užívaním Tessyronu. Ak otehotniete počas
užívania Tessyronu, okamžite sa poraďte so svojím lekárom, pretože počas
tehotenstva sa užívanie klopidogrelu neodporúča.

Ak užívate Tessyron, o dojčení dieťaťa sa poraďte so svojím lekárom.

Skôr ako začnete užívať akýkoľvek liek, poraďte sa svojím lekárom alebo
lekárnikom.

Vedenie vozidla a obsluha strojov
Tessyron pravdepodobne neovplyvňuje Vašu schopnosť viesť motorové vozidlo
alebo obsluhovať stroje.

Dôležité informácie o niektorých zložkách Tessyronu
Tessyron obsahuje 141,423 mg bezvodej laktózy (mliečny cukor).
Ak Vám lekár povedal, že máte neznášanlivosť niektorých cukrov (napr.
laktózy), poraďte sa so svojím lekárom ešte pred užitím tohto lieku.


3. AKO UŽÍVAŤ TESSYRON

Vždy užívajte Tessyron presne tak, ako Vám povedal Váš lekár. /Ak si nie ste/
/niečím istý, overte si to u svojho lekára alebo lekárnika./

Ak ste mali ťažkú bolesť hrudi (nestabilná angína alebo srdcový infarkt),
lekár Vám môže jedenkrát na začiatku liečby predpísať 300 mg Tessyronu
(štyri 75 mg tablety). Potom, zvyčajná dávka je jedna tableta 75 mg
Tessyronu denne, užitá perorálne s jedlom alebo bez jedla a každý deň v
rovnakom čase.

/Tessyron musíte užívať tak dlho ako Vám predpíše lekár./

Ak užijete viac Tessyronu, ako máte
Okamžite informujte svojho lekára alebo pohotovostné oddelenie najbližšej
nemocnice, pretože hrozí zvýšené riziko krvácania.

Ak zabudnete užiť Tessyron
Ak zabudnete užiť dávku Tessyronu, a spomeniete si /počas nasledujúcich 12/
/hodín/ od zvyčajného času užívania, užite tabletu ihneď a nasledujúcu dávku
užite v zvyčajnom čase.

Ak si spomeniete, že /ste zabudli užiť liek po viac ako 12 hodinách/, užite
až nasledujúcu dávku v zvyčajnom čase. /Neužívajte dvojitú dávku, aby ste/
/nahradili vynechanú dávku./

Ak prestanete užívať Tessyron
Nezastavujte liečbu s Tessyronom sami od seba. Pred prerušením sa
skontaktujte so svojím lekárom alebo lekárnikom.

Ak máte ďalšie otázky týkajúce sa použitia tohto lieku, povedzte to svojmu
lekárovi alebo lekárnikovi.


4. MOŽNÉ VEDĽAJŠIE ÚČINKY

Tak ako všetky lieky, Tessyron môže spôsobovať vedľajšie účinky, hoci sa
neprejavia u každého.

Okamžite sa skontaktujte so svojím lekárom, ak pocítite:
. horúčku, príznaky infekcie alebo extrémnej únavy. Môžu byť dôsledkom
zriedkavého zníženia počtu niektorých krviniek,
. príznaky pečeňových problémov ako je zožltnutie kože a/alebo očí
(žltačka), či už spojené s krvácaním, ktoré sa môže prejaviť pod kožou
ako červené bodky, alebo bez neho a/alebo so zmätenosťou (pozri časť 2
„Buďte zvlášť opatrný pri užívaní Tessyronu“),
. opuch v ústach alebo poruchy kože, ako napr. vyrážky a svrbenie,
pľuzgiere na koži. Tieto môžu byť príznakom alergickej reakcie.

Najčastejším vedľajším účinkom (postihuje 1 až 10 pacientov zo 100), ktorý
sa udáva v súvislosti s podávaním Tessyronu, je krvácanie.
Krvácanie sa môže objaviť ako krvácanie do žalúdka alebo čriev, ako
modriny, podliatiny (nezvyčajné krvácanie alebo podliatiny pod kožou),
krvácanie z nosa, krv v moči. Zriedkavo bolo zaznamenané tiež krvácanie do
oka, vnútrolebkové krvácanie, krvácanie do pľúc alebo do kĺbov.

Ak pri užívaní Tessyronu dlhšiu dobu krvácate
Ak sa porežete alebo inak poraníte, zastavenie krvácania môže trvať dlhšie
ako zvyčajne. Predĺžené krvácanie súvisí so spôsobom účinku tohto lieku,
pretože zabraňuje tvorbe krvných zrazenín.
Ľahké porezanie alebo poranenie napríklad porezanie, poranenie pri holení,
Vás zvyčajne nemusí znepokojovať. Napriek tomu, ak máte akékoľvek
pochybnosti, musíte okamžite kontaktovať Vášho lekára (pozri časť 2 „Buďte
zvlášť opatrný pri užívaní Tessyronu“).

Ďalšími vedľajšími účinkami, ktoré sa zaznamenali v súvislosti
s Tessyronom, sú:
Časté vedľajšie účinky (postihujú 1 až 10 pacientov zo 100): hnačka, bolesť
brucha, poruchy trávenia alebo pálenie záhy.

Menej časté vedľajšie účinky (postihujú 1 až 10 pacientov z 1 000): bolesť
hlavy, žalúdočné vredy, vracanie, pocity na vracanie, zápcha, nadmerná
plynatosť v žalúdku alebo črevách, vyrážky, svrbenie, točenie hlavy, pocity
bodania a znížená citlivosť pri dotyku.

Zriedkavé vedľajšie účinky (postihujú 1 až 10 pacientov z 10 000): závrat.

Veľmi zriedkavé vedľajšie účinky (postihujú menej ako 1 pacienta z 10 000):
žltačka, ťažká bolesť brucha spojená s bolesťou chrbta alebo bez nej,
horúčka, ťažkosti s dýchaním niekedy spojené s kašľom, generalizované
alergické reakcie, opuch v ústach, pľuzgiere na koži, alergické prejavy na
koži, zápal sliznice ústnej dutiny (stomatitída), pokles krvného tlaku,
zmätenosť, halucinácie, bolesti kĺbov, svalové bolesti, poruchy chuti.

Okrem toho môže Váš lekár zistiť zmeny v testoch Vašej krvi alebo moču.

Ak začnete pociťovať akýkoľvek vedľajší účinok ako závažný, alebo ak
spozorujete vedľajšie účinky, ktoré nie sú uvedené v tejto písomnej
informácii pre používateľov, povedzte to, prosím, svojmu lekárovi alebo
lekárnikovi.


5. AKO UCHOVÁVAŤ TESSYRON

Uchovávajte mimo dosahu a dohľadu detí.

Nepoužívajte Tessyron po dátume exspirácie, ktorý je uvedený na škatuľke a
na blistri. Dátum exspirácie sa vzťahuje na posledný deň v mesiaci.

Uchovávajte pri teplote do 25 °C. Uchovávajte v pôvodnom obale na ochranu
pred vlhkosťou a svetlom.

Nepoužívajte Tessyron, keď spozorujete viditeľné znaky poškodenia.

Lieky sa nesmú likvidovať odpadovou vodou alebo domovým odpadom. Nepoužitý
liek vráťte do lekárne. Tieto opatrenia pomôžu chrániť životné prostredie.


6. ĎALŠIE INFORMÁCIE

Čo Tessyron obsahuje
Liečivo je klopidogrel. Každá tableta obsahuje 75 mg klopidogrelu (vo forme
97,857 mg hydrogénsíranu klopidogrelu). Ďalšie zložky sú:

Jadro tablety:
Koloidný bezvodý oxid kremičitý
Hydroxypropylcelulóza
Bezvodá laktóza
Sodná soľ kroskaramelózy
Glyceroldibehenát

Obal tablety:
Hypromelóza (typ 2910)
Monohydrát laktózy
Oxid titaničitý (E171)
Triacetín
Žltý oxid železitý (E172)

Ako vyzerá Tessyron a obsah balenia

Tessyron tablety sú žlté, okrúhle, bikonvexné, filmom obalené tablety.
Dodávajú sa v tvrdých, bielych, nepriehľadných PVC/PCTFE/PVC/hliníkových
blistroch, ktoré obsahujú 14, 28, 30, 50, 60, 84, 90 a 100 filmom obalených
tabliet. Blistre sú balené v papierových škatuľkách spolu s písomnou
informáciou pre používateľa.

Nie všetky veľkosti balenia musia byť uvedené na trh.

Držiteľ rozhodnutia o registrácii
Gedeon Richter Plc.
1103 Budapešť
Gyömrői út 19-21
Maďarsko

Výrobca
Gedeon Richter Romania S.A.
99-105, Cuza Vodă, 540306 Târgu-Mureş
Rumunsko

Ak potrebujete akúkoľvek informáciu o tomto lieku kontaktujte, prosím,
miestneho zástupcu držiteľa rozhodnutia o registrácii.

Tento liek je registrovaný v členských štátoch EHP pod týmito názvami:
Bulharsko: Tessyron
Česká republika: Tessyron
Estónsko: Tessyron
Maďarsko: Tessyron
Lotyšsko: Tessyron
Litva: Tessyron
Poľsko: Tessyron
Rumunsko: Tessyron
Slovensko: Tessyron

Táto písomná informácia pre používateľov bola naposledy schválená
v novembri 2009.

Súhrn charakteristických vlastnosti lieku


Príloha č.2 k rozhodnutiu o registrácii lieku, ev.č. 2108/06122-R




SÚHRN CHARAKTERISTICKÝCH VLASTNOSTÍ LIEKU


1. NÁZOV LIEKU


Tessyron
75 mg filmom obalené tablety


2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE

Každá tableta obsahuje 75 mg klopidogrelu (vo forme 97,857 mg
hydrogénsíranu).

Každá tableta obsahuje 141,432 mg bezvodej laktózy.
Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.


3. LIEKOVÁ FORMA

Filmom obalená tableta.

Žlté, okrúhle, bikonvexné filmom obalené tablety.


4. KLINICKÉ ÚDAJE

1. Terapeutické indikácie

Klopidogrel je indikovaný na prevenciu aterotrombotických príhod u
dospelých:

. u pacientov po infarkte myokardu (časový interval začiatku liečby je od
niekoľkých dní až do 35 dní), po ischemickej náhlej cievnej mozgovej
príhode (časový interval začiatku liečby je od 7 dní do menej ako 6
mesiacov) alebo s diagnostikovaným periférnym arteriálnym ochorením.

. u pacientov s akútnym koronárnym syndrómom:
- bez elevácie ST segmentu (nestabilná angína pektoris alebo non-Q
infarkt myokardu), vrátane pacientov podrobených zavedeniu stentu
po perkutánnom koronárnom zákroku, v kombinácii s kyselinou
acetylsalicylovou (ASA).
- akútny infarkt myokardu s eleváciou ST segmentu v kombinácii s ASA
u farmakologicky liečených pacientov vhodných pre trombolytickú
liečbu.


Podrobnejšie informácie sú uvedené v časti 5.1.

2. Dávkovanie a spôsob podávania

Dospelí a pacienti vo vyššom veku
. Klopidogrel sa má užívať v jednej dennej dávke 75 mg s jedlom alebo
nalačno.
. U pacientov s akútnym koronárnym syndrómom:
- bez elevácie ST segmentu (nestabilná angína pektoris alebo non-Q
infarkt myokardu), liečba klopidogrelom musí byť iniciovaná jednou
počiatočnou nasycovacou dávkou 300 mg, s následným podávaním
klopidogrelu v dávke 75 mg jedenkrát denne (v kombinácii s
kyselinou acetylsalicylovou (ASA) od 75 mg do 325 mg denne).
Vzhľadom na to, že vyššie dávky ASA boli spojené s vyšším rizikom
krvácania, neodporúča sa, aby dávka ASA bola vyššia ako 100 mg.
Optimálna dĺžka liečby nebola formálne stanovená. Údaje získané z
klinického skúšania podporujú užívanie liečiva počas 12 mesiacov a
maximálny prínos bol pozorovaný v treťom mesiaci užívania (pozri
časť 5.1).
- akútny infarkt myokardu s eleváciou ST segmentu: klopidogrel sa
musí podávať ako jedna denná dávka 75 mg iniciovaná nasycovacou
dávkou 300 mg, v kombinácii s ASA a s trombolytikami alebo bez
nich. U pacientov starších ako 75 rokov musí byť liečba
klopidogrelom iniciovaná bez nasycovacej dávky. Kombinovaná liečba
sa musí začať čo najskôr ako je to možné po vzniku príznakov a musí
pokračovať najmenej štyri týždne. Prínos kombinácie klopidogrelu s
ASA dlhšie ako štyri týždne nebol sledovaný v tomto nastavení
(pozri časť 5.1).

Farmakogenetika
Status slabého metabolizéra CYP2C19 súvisí so zníženou odpoveďou na
klopidogrel. Optimálny dávkovací režim pre slabých metabolizérov nebol
doteraz stanovený (pozri časť 5.2).

Pediatrickí pacienti
Bezpečnosť a účinnosť klopidogrelu u detí a adolescentov nebola stanovená.

Poškodenie funkcie obličiek
Skúsenosti s liečbou pacientov s poškodením funkcie obličiek sú obmedzené
(pozri časť 4.4).

Poškodenie funkcie pečene
Skúsenosti s liečbou pacientov so stredne ťažkým ochorením pečene, ktorí
môžu mať hemoragickú diatézu sú obmedzené (pozri časť 4.4).

3. Kontraindikácie

. Hypersenzitivita na klopidogrel alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok.
. Ťažké poškodenie pečene.
. Aktívne patologické krvácanie ako napríklad peptický vred alebo
intrakraniálna hemorágia.

4. Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Vzhľadom na riziko krvácania a nežiaducich hematologických účinkov, musí sa
ihneď zvážiť vyšetrenie krvného obrazu a/alebo iných vhodných testov, len
čo sa v priebehu liečby vyskytnú klinické symptómy svedčiace pre krvácanie
(pozri časť 4.8). Podobne ako pri iných antiagregačných látkach,
klopidogrel sa musí podávať s opatrnosťou u pacientov so zvýšeným rizikom
krvácania po úrazoch, po chirurgických zákrokoch alebo pri iných
patologických stavoch a tiež u pacientov, ktorí sú liečení ASA, heparínom,
inhibítormi glykoproteínu IIb/IIIa alebo nesteroidnými protizápalovými
liekmi (NSAIDs) vrátane Cox-2 inhibítorov.
U pacientov sa musia pozorne vyhľadávať akékoľvek známky krvácania, vrátane
okultného krvácania a to najmä v prvých týždňoch liečby a/alebo po
invazívnom kardiologickom alebo po chirurgickom zákroku. Súčasné užívanie
klopidogrelu a perorálnych antikoagulancií sa neodporúča, pretože môže
zvýšiť intenzitu krvácania (pozri časť 4.5).

Ak je u pacienta plánovaný chirurgický zákrok a užívanie antiagregačného
lieku je dočasne nežiaduce, musí sa podávanie klopidogrelu 7 dní pred
zákrokom prerušiť.
Pacienti musia informovať lekára a zubára o užívaní klopidogrelu pred
každým plánovaným chirurgickým zákrokom alebo pred tým, ako začnú užívať
nový liek. Klopidogrel predlžuje čas krvácania, preto sa musí podávať
s opatrnosťou pacientom s léziami a s predispozíciou ku krvácaniu (najmä
gastrointestinálnemu alebo intraokulárnemu).

Pacienti musia byť upozornení, že zastavenie krvácania môže počas liečby
klopidogrelom (buď samotným alebo v kombinácii s ASA) trvať dlhšie ako
zvyčajne a že akékoľvek nezvyčajné krvácanie (miesto alebo doba trvania) sa
musí hlásiť lekárovi.

Trombotická trombocytopenická purpura (TTP) bola po užívaní klopidogrelu
hlásená veľmi zriedkavo, niekedy po krátkodobom užívaní. Charakterizuje ju
trombocytopénia a mikroangiopatická hemolytická anémia sprevádzaná buď
neurologickými príznakmi, renálnou dysfunkciou alebo horúčkou. TTP je stav,
ktorý je potenciálne smrteľný a vyžaduje si okamžitú liečbu vrátane
plazmaferézy.

Podávanie klopidogrelu počas prvých 7 dní od akútnej ischemickej cievnej
mozgovej príhody sa vzhľadom na nedostatok údajov neodporúča.

Farmakogenetika: Na základe údajov z literatúry pacienti s geneticky
zníženou funkciou CYP2C19 majú nižšiu systémovú expozíciu aktívneho
metabolitu klopidogrelu a zníženú protidoštičkovú odpoveď a zvyčajne
vykazujú vyšší výskyt kardiovaskulárnych udalostí po infarkte myokardu ako
vykazujú pacienti s normálnou funkciou CYP2C19 (pozri časť 5.2).

Keďže je klopidogrel metabolizovaný na svoj aktívny metabolit čiastočne
prostredníctvom CYP2C19, možno očakávať, že používanie liekov, ktoré
inhibujú aktivitu tohto enzýmu, bude mať za následok znížené hladiny
aktívneho metabolitu klopidogrelu a zníženie klinickej účinnosti. Súbežnému
používaniu liekov, ktoré inhibujú CYP2C19, sa má zabrániť (zoznam
inhibítorov CYP2C19 pozri v časti 4.5, pozri tiež časť 5.2).
Hoci sa dôkaz inhibície CYP2C19 mení v rámci skupiny inhibítorov protónovej
pumpy, klinické štúdie naznačujú interakciu medzi klopidogrelom
a pravdepodobne všetkými členmi tejto skupiny. Preto sa má súbežnému
používaniu inhibítorov protónovej pumpy vyhýbať, pokiaľ to nie je absolútne
nevyhnutné. Neexistuje žiadny dôkaz, že iné lieky, ktoré znižujú žalúdočnú
kyslosť, ako sú H2 blokátory alebo antacidá, interagujú s protidoštičkovou
aktivitou klopidogrelu.

Terapeutické skúsenosti s klopidogrelom u pacientov s renálnym poškodením
sú nedostatočné. Klopidogrel sa preto musí používať u týchto pacientov s
opatrnosťou (pozri časť 4.2).

Skúsenosti s liečbou pacientov so stredne ťažkou poruchou pečene, ktorí
môžu mať hemoragickú diatézu, sú obmedzené. Týmto pacientom sa preto musí
klopidogrel podávať opatrne (pozri časť 4.2).

Tessyron obsahuje laktózu. Pacienti so zriedkavými dedičnými problémami
intolerancie galaktózy, nedostatkom laktázy alebo malabsorpciou glukózo-
galaktózy nesmú tento liek užívať.

5. Liekové a iné interakcie

/Perorálne antikoagulanciá:/ súčasné podávanie klopidogrelu a perorálnych
antikoagulancií sa neodporúča, pretože môže zvýšiť intenzitu krvácania
(pozri časť 4.4).

/Inhibítory glykoproteínu IIb/IIIa:/ pacientom so zvýšeným rizikom krvácania
po úrazoch, po chirurgických zákrokoch alebo pri iných patologických
stavoch, ktorí sú liečení inhibítormi glykoproteínu IIb/IIIa, sa musí
klopidogrel podávať s opatrnosťou (pozri časť 4.4).

/Kyselina acetylsalicylová (ASA):/ ASA neovplyvňuje klopidogrelom
sprostredkovanú inhibíciu ADP indukovanej agregácie trombocytov, ale
klopidogrel zvyšuje účinok ASA na agregáciu trombocytov indukovanú
kolagénom. Napriek tomu súčasné podávanie 500 mg ASA dvakrát denne
nepredlžuje výrazne čas krvácania spôsobený užívaním klopidogrelu. Existuje
možnosť farmakodynamických interakcií medzi klopidogrelom a kyselinou
acetylsalicylovou, ktorá vedie k zvýšenému riziku krvácania. Vzhľadom na to
je pri ich súčasnom podávaní potrebná opatrnosť (pozri časť 4.4). Napriek
tomu sa klopidogrel súčasne podával s ASA až po dobu 1 roka (pozri časť
5.1).

/Heparín:/ v klinickej štúdii uskutočnenej na zdravých dobrovoľníkoch nebola
počas užívania klopidogrelu potrebná úprava dávky heparínu a ani
klopidogrel neovplyvňoval účinok heparínu na koaguláciu. Súčasné podávanie
heparínu s klopidogrelom neovplyvňuje inhibíciu zrážania trombocytov
indukovanú klopidogrelom. Existuje možnosť farmakodynamických interakcií
medzi klopidogrelom a heparínom, ktorá vedie k zvýšenému riziku krvácania.
Vzhľadom na to je pri ich súčasnom užívaní potrebná opatrnosť (pozri časť
4.4).

/Trombolytiká:/ bezpečnosť súčasného užívania klopidogrelu, trombolytík s
fibrínovou špecificitou alebo bez nej a heparínov sa hodnotila u pacientov
s akútnym infarktom myokardu. Výskyt klinicky závažného krvácania bol
podobný ako pri súčasnom podávaní trombolytík, heparínu a ASA. (pozri časť
4.8).

/NSAIDs:/ v klinickej štúdii uskutočnenej na zdravých dobrovoľníkoch zvýšilo
súčasné podávanie klopidogrelu a naproxenu okultné gastrointestinálne
krvácanie. Vzhľadom na nedostatok štúdií zaoberajúcich sa interakciami s
inými NSAID nie je v súčasnosti jasné, či existuje zvýšené riziko
gastrointestinálneho krvácania pri všetkých NSAIDs. Z tohto dôvodu sa
klopidogrel súčasne s NSAIDs vrátane Cox-2 inhibítorov musí podávať opatrne
(pozri časť 4.4).

/Iné súčasne podávané lieky:/
Keďže je klopidogrel metabolizovaný na svoj aktívny metabolit čiastočne
prostredníctvom CYP2C19, možno očakávať, že používanie liekov, ktoré
inhibujú aktivitu tohto enzýmu, bude mať za následok znížené hladiny
aktívneho metabolitu klopidogrelu a zníženie klinickej účinnosti. Súbežnému
používaniu liekov, ktoré inhibujú CYP2C19, sa má zabrániť (pozri časti 4.4
a 5.2). Medzi lieky, ktoré inhibujú CYP2C19, patrí omeprazol a ezomeprazol,
fluvoxamín, fluoxetín, moklobemid, vorikonazol, flukonazol, tiklopidín,
ciprofloxacín, cimetidín, karbamazepín, oxkarbazepín a chloramfenikol.

/Inhibítory protónovej pumpy:/
Hoci sa dôkaz inhibície CYP2C19 mení v rámci skupiny inhibítorov protónovej
pumpy, klinické štúdie naznačujú interakciu medzi klopidogrelom
a pravdepodobne všetkými členmi tejto skupiny. Preto sa má súbežnému
používaniu inhibítorov protónovej pumpy vyhýbať, pokiaľ to nie je absolútne
nevyhnutné. Neexistuje žiadny dôkaz, že iné lieky, ktoré znižujú žalúdočnú
kyslosť, ako sú H2 blokátory alebo antacidá, interagujú s protidoštičkovou
aktivitou klopidogrelu.

Uskutočnilo sa viacero klinických štúdií, v ktorých sa klopidogrel podával
súčasne s inými liekmi. Ich cieľom bolo zistiť možné farmakodynamické
a farmakokinetické interakcie.
Ak sa klopidogrel podával súčasne s atenololom, nifedipínom alebo s
kombináciou atenolol a nifedipín, nepozorovali sa žiadne klinicky významné
farmakodynamické interakcie. Súčasné podávanie fenobarbitalu, cimetidínu
alebo estrogénu farmakodynamické vlastnosti klopidogrelu významne
neovplyvnilo.

Farmakokinetika digoxínu alebo teofylínu sa pri súčasnom podávaní s
klopidogrelom nezmenila. Antacidá neovplyvňujú absorpciu klopidogrelu.

Údaje zo štúdií na ľudských pečeňových mikrozómoch dokázali, že
karboxylovaný metabolit klopidogrelu môže inhibovať aktivitu cytochrómu
P450 2C9. To môže potenciálne viesť k zvýšeniu plazmatickej hladiny takých
liečiv, ako napríklad fenytoín, tolbutamid a NSAIDs, ktoré sú
metabolizované cytochrómom P450 2C9. Údaje zo štúdie CAPRIE poukazujú na
to, že fenytoín a tolbutamid môžu byť s klopidogrelom bezpečne podávané.

Odhliadnuc od uvedených informácií týkajúcich sa špecifických liekových
interakcií, neboli vykonané štúdie zamerané na interakcie klopidogrelu s
niektorými liekmi, ktoré sa bežne podávajú pacientom s aterotrombotickým
ochorením. Pacienti, ktorí sa zúčastnili klinických štúdií s klopidogrelom,
súčasne však užívali rôznorodé lieky vrátane diuretík, betablokátorov,
ACEI, blokátorov kalciových kanálov, látok na zníženie hladiny
cholesterolu, koronárnych vazodilatancií, antidiabetík (vrátane inzulínu),
antiepileptík a antagonistov GPIIb/IIIa bez toho, aby sa objavili klinicky
významné nežiaduce interakcie.

6. Gravidita a laktácia

/Gravidita/
Nie sú k dispozícii žiadne klinické údaje o vystavení sa účinku
klopidogrelu počas tehotenstva, preto sa v rámci bezpečnostných opatrení
jeho užívanie počas tehotenstva neodporúča.

Štúdie uskutočnené na zvieratách nedokázali priame ani nepriame účinky
klopidogrelu na graviditu, embryonálny/fetálny vývoj, pôrod alebo
postnatálny vývoj (pozri časť 5.3).

/Laktácia/
Nie je známe, či sa klopidogrel vylučuje do ľudského materského mlieka.
Štúdie na zvieratách preukázali vylučovanie klopidogrelu do materského
mlieka. Počas liečby Tessyronom sa z bezpečnostného hľadiska nemá
pokračovať v dojčení.

7. Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Klopidogrel nemá buď žiadny alebo len zanedbateľný vplyv na schopnosť viesť
motorové vozidlá
a obsluhovať stroje.

8. Nežiaduce účinky

Bezpečnosť pri užívaní klopidogrelu bola sledovaná u viac ako 42 000
pacientov, ktorí sa zúčastnili klinických štúdií, vrátane vyše 9 000
pacientov liečených 1 rok alebo dlhšie. Klinicky významné nežiaduce reakcie
pozorované v štúdiách CAPRIE, CURE, CLARITY a COMMIT sú uvedené ďalej. V
CAPRIE bola dávka klopidogrelu 75 mg/deň dobre tolerovaná v porovnaní s ASA
325 mg/deň. Celková tolerancia klopidogrelu 75 mg/deň v tejto štúdii bola
podobná ako tolerancia ASA 325 mg/deň, a to bez ohľadu na vek, pohlavie a
rasu. Nežiaduce reakcie boli získané okrem klinických štúdií aj zo
spontánnych hlásení.

Najčastejšou reakciou zaznamenanou počas prvého mesiaca liečby v klinických
štúdiách a získanou aj z postmarketingových skúseností je krvácanie.

V CAPRIE bola incidencia akéhokoľvek krvácania u pacientov liečených
klopidogrelom alebo ASA 9,3 %. Klinicky závažné krvácanie sa pri
klopidogrele vyskytlo u 1,4 % a pri ASA u 1,6 % pacientov.

V CURE bol výskyt klinicky závažného krvácania pri kombinácii klopidogrel +
ASA závislý na dávke ASA (< 100 mg: 2,6 %; 100 – 200 mg: 3,5 %; > 200 mg:
4,9 %), ako aj pri kombinácii placebo + ASA (< 100 mg: 2,0 %; 100 – 200 mg:
2,3 %; > 200 mg: 4,0 %).
Riziko krvácania (život ohrozujúce, klinicky závažné, klinicky nezávažné,
iné) pokleslo v priebehu sledovania: 0 – 1 mesiac (klopidogrel: 9,6 %;
placebo: 6,6 %), 1 – 3 mesiace (klopidogrel: 4,5 %; placebo: 2,3 %), 3 – 6
mesiacov (klopidogrel: 3,8 %; placebo: 1,6 %), 6 – 9 mesiacov (klopidogrel:
3,2 %; placebo: 1,5 %), 9 – 12 mesiacov (klopidogrel: 1,9 %; placebo: 1,0
%).
V priebehu 7 dní po vykonaní koronárneho bypassu pacientom, ktorým bola
zastavená liečba klopidogrelom a ASA viac ako päť dní pred chirurgickým
zákrokom, nedošlo k závažnému krvácaniu (4,4 % klopidogrel + ASA verzus 5,3
% placebo + ASA). U pacientov, ktorí pokračovali v liečbe v priebehu
piatich dní pred vykonaním koronárneho bypassu, pri kombinácii klopidogrel
+ ASA sa počet prípadov závažného krvácania vyskytol v 9,6 % a pri placebe
+ ASA v 6,3 %.

V CLARITY bolo celkove zvýšené krvácanie v skupine klopidogrel + ASA (17,4
%) verzus skupina placebo + ASA (12,9 %). Výskyt závažného krvácania bol
podobný medzi skupinami (1,3 % verzus 1,1 % pre klopidogrel + ASA a placebo
+ ASA skupinu). Toto bolo konzistentné v celých podskupinách pacientov
definovaných základnými charakteristikami, typom fibrinolytickej alebo
heparínovej liečby.

V COMMIT bola celková miera necerebrálneho závažného krvácania alebo
cerebrálneho krvácania
nízka a podobná v obidvoch skupinách (0,6 % verzus 0,5 % v klopidogrel +
ASA a v placebo + ASA
skupine).

V nižšie zobrazenej tabuľke sú uvedené nežiaduce reakcie získané z
klinických štúdií alebo zo spontánnych hlásení. Frekvencia ich výskytu je
definovaná použitím nasledovných konvencií: časté (? 1/100, < 1/10); menej
časté (? 1/1 000, < 1/100); zriedkavé (? 1/10 000, < 1/1 000); veľmi
zriedkavé (< 1/10 000). V rámci jednotlivých skupín frekvencií sú nežiaduce
účinky usporiadané v poradí klesajúcej závažnosti.

|Trieda |Časté |Menej časté |Zriedkavé |Veľmi zriedkavé |
|orgánových | | | | |
|systémov | | | | |
|Poruchy krvi | |Trombocytopén|Neutropénia|Trombotická |
|a lymfatickéh| |ia, |, aj |trombocytopenick|
|o systému | |leukopénia, |závažná |á purpura (TTP) |
| | |eozinofília | |(pozri časť |
| | | | |4.4), aplastická|
| | | | |anémia, |
| | | | |pancytopénia, |
| | | | |agranulocytóza, |
| | | | |ťažká |
| | | | |trombocytopénia,|
| | | | |granulocytopénia|
| | | | |, anémia |
|Poruchy | | | |Sérová choroba, |
|imunitného | | | |anafylaktoidné |
|systému | | | |reakcie |
|Psychické | | | |Halucinácie, |
|poruchy | | | |zmätenosť |
|Poruchy | |Intrakraniáln| |Poruchy chute |
|nervového | |e krvácanie | | |
|systému | |(niektoré | | |
| | |prípady boli | | |
| | |hlásené | | |
| | |s fatálnym | | |
| | |koncom), | | |
| | |parestézia, | | |
| | |závrat | | |
|Poruchy oka | |Krvácanie oka| | |
| | |(konjuktiváln| | |
| | |e, okulárne, | | |
| | |sietnicové) | | |
|Poruchy ucha | | |Vertigo | |
|a labyrintu | | | | |
|Poruchy ciev |Hematóm | | |Závažná |
| | | | |hemorágia, |
| | | | |hemorágia z |
| | | | |pooperačných |
| | | | |rán, |
| | | | |vaskulitída, |
| | | | |hypotenzia |
|Poruchy |Epistaxa | | |Krvácanie z |
|dýchacej | | | |respiračného |
|sústavy, | | | |traktu |
|hrudníka a | | | |(hemoptýza, |
|mediastína | | | |pľúcna |
| | | | |hemorágia), |
| | | | |bronchospazmus, |
| | | | |intersticiálna |
| | | | |pneumonitída |
|Poruchy |Gastrointes|Gastrický |Retroperito|Gastrointestinál|
|gastrointesti|ti- |a duodenálny |-neálne |ne |
|nál- |nálne |vred, |krvácanie |a retroperitoneá|
|neho traktu |krvácanie, |gastritída, | |lne krvácanie s |
| |hnačka, |vracanie, | |fatálnym koncom,|
| |abdominálna|nauzea, | |pankreatitída, |
| |bolesť, |obstipácia, | |kolitída |
| |dyspepsia |flatulancia | |(vrátane |
| | | | |ulceróznej |
| | | | |a lymfocytickej |
| | | | |kolitídy), |
| | | | |stomatitída |
|Poruchy | | | |Akútne zlyhanie |
|pečene a | | | |pečene, |
|žlčových | | | |hepatitída, |
|ciest | | | |abnormálne |
| | | | |hodnoty |
| | | | |pečeňových |
| | | | |testov |
|Poruchy kože |Modrina |Vyrážka, | |Bulózna |
|a podkožného | |pruritus, | |dermatitída |
|tkaniva | |krvácanie | |(toxická |
| | |kože | |epidermálna |
| | |(purpura) | |nekrolýza, |
| | | | |Stevensov- |
| | | | |Johnsonov |
| | | | |syndróm, |
| | | | |erythema |
| | | | |multiforme), |
| | | | |angioedém, |
| | | | |erytematózna |
| | | | |vyrážka, |
| | | | |urtikária, |
| | | | |ekzém, lichen |
| | | | |planus |
|Poruchy | | | |Muskulo-skeletál|
|kostrovej a | | | |ne krvácanie |
|svalovej | | | |(hemartróza), |
|sústavy a | | | |artritída, |
|spojivového | | | |artralgia, |
|tkaniva | | | |myalgia |
|Poruchy | |Hematúria | |Glomerulonefrití|
|obličiek a | | | |da, zvýšenie |
|močových | | | |kreatinínu v |
|ciest | | | |krvi |
|Celkové |Krvácanie v| | |Horúčka |
|poruchy a |mieste | | | |
|reakcie v |vpichu | | | |
|mieste | | | | |
|podania | | | | |
|Laboratórne a| |Predĺžený čas| | |
|funkčné | |krvácania, | | |
|vyšetrenia | |pokles počtu | | |
| | |neutrofilov, | | |
| | |pokles počtu | | |
| | |trombocytov | | |

9. Predávkovanie

Predávkovanie po podaní klopidogrelu môže viesť k predĺženiu času krvácania
a následne ku komplikáciám z krvácania. Ak sa vyskytnú krvácania, musí sa
zvážiť adekvátna liečba. Nie je známe žiadne antidotum voči
farmakologickému účinku klopidogrelu. Ak sa vyžaduje rýchla korekcia
predĺženého času krvácania, môže účinok klopidogrelu kompenzovať transfúzia
trombocytov.


5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

1. Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: inhibítory agregácie trombocytov okrem
heparínu,
ATC kód: B01AC-04.

Klopidogrel je proliečivo, pričom jeden z jeho metabolitov je inhibítorom
agregácie krvných doštičiek. Klopidogrel sa musí metabolizovať enzýmami
CYP450, aby sa vytvoril aktívny metabolit, ktorý inhibuje agregáciu krvných
doštičiek. Aktívny metabolit klopidogrelu selektívne inhibuje väzbu
adenozíndifosfátu (ADP) na jeho receptor krvných doštičiek P2Y12 a následnú
ADP-sprostredkovanú aktiváciu glykoproteínového komplexu GPIIb/IIIa, a tým
inhibuje agregáciu krvných doštičiek. Z dôvodu ireverzibilnej väzby sú
vystavené doštičky postihnuté po zvyšok svojho života (približne 7-10 dní)
a znovu navrátenie normálnej funkcie krvných doštičiek nastane rovnakou
rýchlosťou, ako je rýchlosť obnovy krvných doštičiek. Agregácia krvných
doštičiek indukovaná inými agonistami ako ADP je tiež inhibovaná blokáciou
amplifikácie aktivácie krvných doštičiek uvoľnením ADP.

Pretože aktívny metabolit sa tvorí prostredníctvom enzýmov CYP450,
z ktorých niektoré sú polymorfné alebo sú náchylné k inhibícii inými
liekmi, nie všetci pacienti budú mať adekvátnu inhibíciu krvných doštičiek.

Opakované dávky 75 mg/deň od prvého dňa výrazne podporujú inhibíciu ADP
indukovanej agregácie trombocytov s postupným zvyšovaním až po dosiahnutie
rovnovážneho stavu medzi tretím až siedmym dňom. Priemerná hodnota
inhibície pozorovaná pri dávke 75 mg na deň sa po dosiahnutí rovnovážneho
stavu pohybovala medzi 40 – 60 %. Agregácia trombocytov a čas krvácania
zvyčajne postupne klesali na východiskové hodnoty v priebehu 5 dní od
prerušenia liečby.

Bezpečnosť a účinnosť klopidogrelu sa sledovala v 4 dvojito zaslepených
štúdiách zahŕňajúcich viac ako 80 000 pacientov: v štúdii CAPRIE sa
klopidogrel porovnával s ASA a v štúdiách CURE, CLARITY a COMMIT sa
klopidogrel porovnával s placebom, obidve liečivá boli podávané v
kombinácii s ASA a ďalšou štandardnou liečbou.

/Nedávny infarkt myokardu (IM), nedávna náhla cievna mozgová príhoda alebo/
/diagnostikované periférne arteriálne ochorenie/

V štúdii CAPRIE bolo zahrnutých 19 185 pacientov s aterotrombózou
manifestovanou nedávnym infarktom myokardu (< 35 dní), nedávnou ischemickou
náhlou cievnou mozgovou príhodou (7 dní až 6 mesiacov) alebo
diagnostikovaným periférnym arteriálnym ochorením (PAO). Pacienti boli
náhodne zaradení do skupiny užívajúcej klopidogrel 75 mg/deň alebo ASA 325
mg/deň a boli sledovaní od 1 do 3 rokov. Väčšina pacientov v podskupine po
infarkte myokardu užívala ASA počas prvých dní po akútnom infarkte
myokardu.

V porovnaní s ASA klopidogrel výrazne znižuje výskyt nových ischemických
príhod (kombinovaný ukazovateľ: infarkt myokardu, ischemická náhla cievna
mozgová príhoda a smrť v dôsledku cievnych príčin). Bolo zaznamenaných 939
príhod v skupine klopidogrelu a 1 020 príhod v skupine ASA (zníženie
relatívneho rizika (RRR) 8,7 % [95 % CI: 0,2 až 16,4]; p = 0,045), čo
zodpovedá ďalším 10 novovzniknutým ischemickým príhodám, ktorým sa
zabránilo u všetkých z 1 000 pacientov liečených počas 2 rokov, [CI: 0 až
20]. Analýza celkovej úmrtnosti ako sekundárny ukazovateľ, neukázala
výrazný rozdiel medzi klopidogrelom (5,8 %) a ASA (6,0 %).

Analýzou podskupín kvalifikovaných podľa príhody (infarkt myokardu,
ischemická náhla cievna mozgová príhoda a PAO) sa ukázalo, že prínos je
najväčší (štatisticky významný pri p = 0,003) u pacientov zaradených na
základe PAO (najmä s prekonaným infarktom myokardu) (RRR = 23,7 %; CI: 8,9
až 36,2) a slabší (štatisticky nevýznamne odlišný od ASA) u pacientov s
cievnou mozgovou príhodou (RRR = 7,3 %; CI: -5,7 až 18,7 [p = 0,258]). U
pacientov, ktorí boli zaradení do štúdie výhradne na základe nedávno
prekonaného infarktu myokardu, bol klopidogrel numericky menej účinný, ale
tento rozdiel nebol štatisticky významný od ASA (RRR = -4,0 %; CI: -22,5 až
11,7 [p = 0,639]). V podskupine analyzovanej na základe veku bol prínos
klopidogrelu u pacientov nad 75 rokov menší ako u pacientov vo veku ? 75
rokov.

Vzhľadom na to, že cieľom štúdie CAPRIE nebolo hodnotiť účinnosť v
jednotlivých podskupinách, nie je jasné, či sú rozdiely v znížení
relatívneho rizika v podskupinách kvalifikovaných podľa príhody skutočné
alebo náhodné.

/Akútny koronárny syndróm/

V štúdii CURE bolo zahrnutých 12 562 pacientov s akútnym koronárnym
syndrómom bez elevácie ST segmentu (nestabilná angína pektoris alebo non-Q
infarkt myokardu) a u ktorých sa prejavil v priebehu 24 hodín začiatok
záchvatu bolesti na hrudníku alebo symptómy svedčiace pre ischémiu.
Pacienti boli zaradení buď na základe zmien EKG spôsobených novou ischémiou
alebo na základe minimálne dvojnásobného vzostupu hodnôt myokardiálnych
enzýmov alebo troponínu I alebo T nad horný limit. Pacienti boli náhodne
zaradení do skupiny užívajúcej klopidogrel (počiatočná dávka 300 mg, ďalej
bola podávaná dávka 75 mg/deň, n = 6 259) alebo do skupiny užívajúcej
placebo (n = 6 303), pričom obidvom skupinám bola v kombinácii podávaná ASA
(75 – 325 mg jedenkrát denne) a iná štandardná liečba. Dĺžka liečby
nepresahovala jeden rok. V CURE 823 (6,6 %) pacientov dostávalo sprievodnú
liečbu antagonistami receptorov GPIIb/IIIa. Viac ako 90 % pacientov
dostávalo heparíny a relatívny podiel krvácania nebol pri podávaní
klopidogrelu a placeba významne ovplyvnený sprievodnou liečbou heparínmi.

Počet pacientov, u ktorých došlo k príhode stanovenej ako primárne
sledovaný ukazovateľ [kardiovaskulárna (KV) smrť, infarkt myokardu (IM),
alebo náhla cievna mozgová príhoda] bol 582 (9,3 %) v skupine liečenej
klopidogrelom a 719 (11,4 %) v skupine liečenej placebom. V skupine
liečenej klopidogrelom sa dosiahlo 20 % zníženie relatívneho rizika (95 %
CI 10 % – 28 %; p = 0,00009), (v prípade konzervatívnej liečby bolo
zníženie relatívneho rizika 17 %, 29 %-né zníženie sa dosiahlo, keď
pacienti podstúpili perkutánnu transluminálnu koronárnu angioplastiku
(PTCA) s implantáciou stentu alebo bez neho, a 10 %, keď sa podrobili aorto-
koronárnemu premosteniu (coronary artery bypass graft, CABG)). Relatívne
riziko vzniku nových kardiovaskulárnych príhod (primárny ukazovateľ) sa
počas 0 – 1, 1 – 3, 3 – 6, 6 – 9 a 9 – 12 mesačných intervalov štúdie
znížilo o 22 % (CI: 8,6; 33,4), 32 % (CI: 12,8; 46,4) 4 % (CI: -26,9;
26,7), 6 % (CI: -33,5; 34,3) a 14 % (CI: -31,6; 44,2). Prínos pozorovaný
v skupine užívajúcej klopidogrel + ASA sa po 3 mesiacoch trvania liečby
ďalej nezvyšoval, zatiaľ čo riziko hemorágie pretrvávalo (pozri časť 4.4).

Užívanie klopidogrelu v CURE bolo spojené s poklesom nutnosti podávania
trombolytickej terapie (RRR = 43,3 %; CI: 24,3 %, 57,5 %) a GPIIb/IIIa
inhibítorov (RRR % 18,2 %; CI: 6,5 %, 28,3 %).

Počet pacientov, u ktorých došlo k príhode stanovenej ako združený primárny
ukazovateľ (KV smrť, IM, náhla cievna mozgová príhoda alebo refraktérna
ischémia), bol v skupine liečenej klopidogrelom 1 035 (16,5 %) a v skupine
liečenej placebom 1 187 (18,8 %). V skupine liečenej klopidogrelom sa
znížilo relatívne riziko o 14 % (95 % CI z 6 % – 21 %, p = 0,0005). Tento
prínos bol dosiahnutý hlavne vďaka štatisticky významnej redukcii výskytu
IM [287 (4,6 %) v skupine liečenej klopidogrelom a 363 (5,8 %) v skupine
liečenej placebom]. Nebol pozorovaný žiadny vplyv na výskyt opakovanej
hospitalizácie pre nestabilnú angínu pektoris.

Výsledky získané u populácie s rozdielnymi charakteristikami (napríklad s
nestabilnou angínou pektoris alebo non-Q infarktom myokardu, pacienti s
nízkym až vysokým rizikom, s diabetes, s potrebou revaskularizácie,
rozdielnym vekom, pohlavím a pod.) boli zhodné s výsledkami primárnej
analýzy. Najmä, údaje z post-hoc analýzy 2 172 pacientov (17 % z celkového
počtu v štúdii CURE), ktorí sa podrobili zavedeniu stentu (Stent-CURE)
ukázali, že klopidogrel v porovnaní s placebom preukázal významné 26,2 %
RRR (zníženie relatívneho rizika) v prospech klopidogrelu pre združený
primárny ukazovateľ (KV smrť, IM, náhla cievna mozgová príhoda) a tiež
významné 23,9 % RRR pre druhý združený primárny ukazovateľ (KV smrť, IM,
náhla cievna mozgová príhoda alebo refraktérna ischémia). Okrem toho,
bezpečnostný profil klopidogrelu v tejto podskupine pacientov nevyvolal
žiadne zvláštne obavy. Preto sú výsledky z tejto podskupiny v súlade s
celkovými výsledkami štúdie.

Prínosy pozorované pri užívaní klopidogrelu boli nezávislé od ďalšej
akútnej a dlhotrvajúcej kardiovaskulárnej liečby (ako napríklad
heparín/LMWH, antagonisty GPIIb/IIIa, lieky znižujúce hladinu lipidov,
betablokátory a ACE inhibítory). Účinnosť klopidogrelu bola pozorovaná
nezávisle od dávky ASA (75 – 325 mg raz denne).

Bezpečnosť a účinnosť klopidogrelu bola sledovaná u pacientov s akútnym IM
s eleváciou ST segmentu v 2 randomizovaných placebom kontrolovaných,
dvojito zaslepených štúdiách CLARITY a COMMIT.

V štúdii CLARITY bolo zahrnutých 3 491 pacientov so začiatkom infarktu
myokardu s eleváciou ST do 12 hodín a plánovaných na trombolytickú liečbu.
Pacienti dostávali klopidogrel (nasycovacia dávka 300 mg , ďalej bola
podávaná dávka 75 mg/deň, n = 1 752) alebo placebo (n = 1 739), v obidvoch
skupinách s ASA (od 150 mg do 325 mg ako nasycovacia dávka, ďalej bola
podávaná dávka od 75 do 162 mg/deň), fibrinolytikum a podľa vhodnosti
heparín. Pacienti pokračovali v liečbe 30 dní. Primárny cieľový ukazovateľ
bol výskyt kombinácie okludovanej artérie spôsobujúcej infarkt na
angiograme pred prepustením z nemocnice alebo smrť alebo rekurentný IM pred
koronárnou angiografiou. U pacientov, u ktorých sa nerobila angiografia bol
primárny cieľový ukazovateľ smrť alebo rekurentný infarkt myokardu do 8.
dňa alebo do prepustenia z nemocnice. Populácia pacientov zahŕňala 19,7 %
žien a 29,2 % pacientov ? 65 rokov. Z celkového počtu 99,7 % pacientov
dostávalo fibrinolytiká (s fibrínovou špecificitou: 68,7 %, bez fibrínovej
špecificity: 31,1 %), 89,5 % heparín, 78,7 % betablokátory, 54,7 % ACE
inhibítory a 63 % statíny.

Pätnásť percent (15,0 %) pacientov v skupine s klopidogrelom a 21,7 % v
skupine s placebom dosiahlo primárny cieľový ukazovateľ, čo predstavuje 6,7
% redukciu absolútneho rizika a 36 % redukciu relatívneho rizika v prospech
klopidogrelu (95 % CI: 24,47 %; p < 0,001), hlavne týkajúcej sa redukcie
okludovanej artérie spôsobujúcej infarkt. Prínos bol konzistentný vo
všetkých vopred definovaných podskupinách vrátane veku a pohlavia
pacientov, lokalizácie infarktu, typu použitého fibrinolytika alebo
heparínu.

2x2 faktoriálový dizajn štúdie COMMIT zahŕňal 45 852 pacientov so začiatkom
príznakov suspektného IM do 24 hodín s vedľajšími EKG abnormalitami (napr.
ST elevácia, ST depresia alebo blokáda ľavého ramienka). Pacienti užívali
klopidogrel (75 mg/deň, n = 22 961) alebo placebo (n = 22 891), v
kombinácii s ASA (162 mg/deň), počas 28 dní alebo do prepustenia z
nemocnice. Primárne cieľové ukazovatele boli smrť z akejkoľvek príčiny a
prvý výskyt reinfarktu, náhla cievna mozgová príhoda alebo smrť. Populácia
zahŕňala 27,8 % žien, 58,4 % pacientov ? 60 rokov (26 % ? 70 rokov) a 54,5
% pacientov, ktorí dostávali fibrinolytiká.

Klopidogrel signifikantne redukoval relatívne riziko výskytu smrti z
akejkoľvek príčiny o 7 % (p = 0,029) a relatívne riziko výskytu kombinácie
reinfarktu, náhlej cievnej mozgovej príhody alebo smrti o 9 % (p = 0,002),
čo predstavuje absolútnu redukciu 0,5 % a 0,9 %. Tento prínos bol
konzistentný v celom rozsahu veku, pohlavia a s fibrinolytikami alebo bez
nich a bol pozorovaný už do 24 hodín.

2. Farmakokinetické vlastnosti

/Absorpcia/
Klopidogrel sa po jednorazovej a opakovaných perorálnych dávkach 75 mg
denne rýchlo absorbuje. Priemerné maximálne plazmatické hladiny nezmeneného
klopidogrelu (približne 2,2-2,5 ng/ml po jednorazovej perorálnej dávke
75 mg) sa dosahovali približne 45 minút po podaní. Na základe vylučovania
metabolitov klopidogrelu močom je rozsah absorpcie minimálne 50 %.

/Distribúcia/
Klopidogrel (98 %) a hlavný cirkulujúci (neaktívny) metabolit (94 %) sa /in/
/vitro/ reverzibilne viažu na plazmatické proteíny u ľudí. Väzba je /in/
/vitro/ v širokom koncentračnom rozmedzí nesaturovateľná.

/Metabolizmus/
Klopidogrel sa rozsiahlo metabolizuje v pečeni.

Klopidogrel je /in vitro/ a /in vivo/ metabolizovaný dvoma hlavnými
metabolickými cestami: jedna je sprostredkovaná esterázami a vedie
k hydrolýze na jeho neaktívny derivát kyseliny karboxylovej (85 %
cirkulujúcich metabolitov) a jedna je sprostredkovaná mnohopočetnými
cytochrómami P450. Klopidogrel sa metabolizuje najprv na prechodný
metabolit 2-oxo-klopidogrel.
Následný metabolizmus prechodného metabolitu 2-oxo-klopidogrelu má za
následok tvorbu aktívneho metabolitu, tiolového derivátu klopidogrelu. Táto
metabolická cesta je /in vitro/ sprostredkovaná CYP3A4, CYP2C19, CYP1A2 a
CYP2B6.
Aktívny tiolový metabolit, ktorý bol izolovaný /in vitro/, sa rýchlo a
ireverzibilne viaže na receptory krvných doštičiek, a tak inhibuje
agregáciu krvných doštičiek.

/Eliminácia/
Po podaní perorálnej dávky klopidogrelu značeného 14C sa u ľudí približne
50 % klopidogrelu vylúčilo močom a približne 46 % stolicou počas 120 hodín
po podaní dávky. Po jednorazovej perorálnej dávke 75 mg bol polčas
klopidogrelu približne 6 hodín. Po jednorazovom a opakovanom podaní bol
eliminačný polčas hlavného cirkulujúceho metabolitu 8 hodín.

/Farmakogenetika/
Niekoľko polymorfných enzýmov CYP450 aktivuje klopidogrel. CYP2C19 sa
podieľa na tvorbe obidvoch – aktívneho i prechodného metabolitu 2-oxo-
klopidogrelu. Farmakokinetika aktívneho metabolitu klopidogrelu
a protidoštičkové účinky merané skúškou agregácie krvných doštičiek /ex/
/vivo/ sa líšia podľa genotypu CYP2C19. Alela CYP2C19*1 zodpovedá plne
funkčnému metabolizmu, zatiaľ čo alely CYP2C192 a CYP2C193 zodpovedajú
zníženému metabolizmu. Alely CYP2C192 a CYP2C193 tvoria 85 % alel
zníženej funkcie u ľudí bielej pleti a 99 % u Ázijcov. Medzi ďalšie alely,
ktoré sa spájajú so zníženým metabolizmom, patria CYP2C194, 5, 6, 7 a
*8, tieto sú však v celkovej populácii menej časté. Publikované frekvencie
častých fenotypov a genotypov CYP2C19 sú uvedené v tabuľke nižšie.

|Frekvencia fenotypu a genotypu CYP2C19 |
| |Frekvencia (%) |
| |Belosi |Černosi |Číňania |
| |(n=1 |(n=966) |(n=573) |
| |356) | | |
|Silný metabolizmus: |74 |66 |38 |
|CYP2C191/1 | | | |
|Stredný metabolizmus: |26 |29 |50 |
|CYP2C191/2 alebo 1/3 | | | |
|Slabý metabolizmus: |2 |4 |14 |
|CYP2C192/2, 2/3 alebo 3/3 | | | |

Dosiaľ sa vplyv genotypu CYP2C19 na farmakokinetiku aktívneho metabolitu
klopidogrelu hodnotil u 227 jedincov v 7 hlásených štúdiách. Znížený
metabolizmus CYP2C19 u stredných a slabých metabolizérov znížil hodnoty
Cmax a AUC aktívneho metabolitu o 30-50 % po nárazových dávkach 300 mg
alebo 600 mg a udržiavacích dávkach 75 mg. Nižšia expozícia aktívneho
metabolitu má za následok menšiu inhibíciu krvných doštičiek alebo vyššiu
reziduálnu reaktivitu krvných doštičiek. Doteraz sa popísali znížené
protidoštičkové odpovede na klopidogrel u stredných a slabých metabolizérov
v 21 hlásených štúdiách, ktoré zahŕňali 4 520 jedincov. Relatívny rozdiel
v protidoštičkovej odpovedi medzi genotypovými skupinami sa odlišoval medzi
štúdiami v závislosti od metódy, ktorá bola použitá na hodnotenie odpovede,
ale zvyčajne je väčší ako 30 %.
Súvislosť medzi genotypom CYP2C19 a výsledkom liečby klopidogrelom sa
hodnotila v 2 post-hoc analýzach klinických štúdií (podštúdie CLARITY
[n=465] a TRITON-TIMI 38 [n=1 477] a 5 skupinových štúdií (celkovo
n=6 489). V štúdii CLARITY a v jednej zo skupinových štúdií (n=765; Trenk)
sa výskyt kardiovaskulárnych udalostí v závislosti od genotypu významne
nelíšil. V štúdiách TRITON-TIMI 38 a 3 skupinových štúdiách (n=3 516;
Coller, Sibbing, Giusti) sa u pacientov so statusom zníženého metabolizéra
(kombinovaný stredný a slabý) pozoroval vyšší výskyt kardiovaskulárnych
udalostí (úmrtie, infarkt myokardu a mozgová príhoda) alebo trombózy stentu
v porovnaní so silnými metabolizérmi. V piatej skupinovej štúdii (n=2 208;
Simon) sa pozoroval zvýšený výskyt udalostí iba u slabých metabolizérov.
Farmakogenetická skúška dokáže identifikovať genotypy súvisiace
s variabilitou aktivity CYP2C19. Môžu existovať genetické obmeny iných
enzýmov CYP450 s vplyvom na schopnosť tvoriť aktívny metabolit
klopidogrelu.

/Osobitné populácie/
Farmakokinetika aktívneho metabolitu klopidogrelu nie je známa u týchto
osobitných populácií.

/Porucha funkcie obličiek/
Po opakovaných dávkach 75 mg klopidogrelu denne u jedincov so závažnou
poruchou funkcie obličiek (klírens kreatinínu od 5 do 15 ml/min) bola
inhibícia ADP-indukovanej agregácie krvných doštičiek nižšia (25 %) ako
inhibícia pozorovaná u zdravých jedincov, predĺženie času krvácania bolo
však podobné ako u zdravých jedincov užívajúcich 75 mg klopidogrelu denne.
Okrem toho bola klinická tolerancia u všetkých pacientov dobrá.

/Porucha funkcie pečene/
Po opakovaných dávkach 75 mg klopidogrelu denne počas 10 dní u pacientov so
závažnou poruchou funkcie pečene bola inhibícia ADP-indukovanej agregácie
krvných doštičiek podobná ako inhibícia pozorovaná u zdravých jedincov.
Priemerné predĺženie času krvácania bolo v týchto dvoch skupinách tiež
podobné.

/Rasa/
Prevalencia alel CYP2C19, ktoré majú za následok stredný alebo slabý
metabolizmus CYP2C19, sa odlišuje v závislosti od rasy/etnickej
príslušnosti (pozri Farmakogenetika). V literatúre sú dostupné obmedzené
údaje o ázijských populáciách na hodnotenie klinického dôsledku
genotypizácie tohto CYP na klinické výsledky.

3. Predklinické údaje o bezpečnosti

Najčastejšie pozorovaným účinkom počas predklinických štúdií na potkanoch a
na paviánoch boli zmeny týkajúce sa pečene. Tieto sa vyskytovali pri dávke
predstavujúcej najmenej 25 násobok expozície pozorovanej u ľudí s klinickou
dávkou 75 mg/deň a boli dôsledkom účinku na pečeňové enzýmy zúčastnené na
metabolizme. Pri terapeutickej dávke nebol u ľudí užívajúcich klopidogrel
pozorovaný účinok na pečeňové enzýmy.
Pri veľmi vysokých dávkach klopidogrelu sa u potkanov a paviánov vyskytli
žalúdočné ťažkosti (gastritída, erózie a/alebo vracanie).

Nepreukázal sa karcinogénny účinok klopidogrelu pri podávaní myšiam počas
78 týždňov a potkanom počas 104 týždňov v dávke 77 mg/kg/deň
(predstavujúcej najmenej 25 násobok expozície pozorovanej u ľudí s
klinickou dávkou 75 mg/deň).

Genotoxicita klopidogrelu bola testovaná v rôznych /in vitro/ a /in vivo/
štúdiách. Nepreukázala sa žiadna genotoxická aktivita.

Zistilo sa, že klopidogrel nemá účinok na plodnosť samčekov a samičiek
potkanov a nemá teratogénny potenciál ani u potkanov ani u králikov. Pri
podávaní dojčiacim potkanom, spôsobil klopidogrel nevýrazné spomalenie
vývoja potomstva. Špecifické farmakokinetické štúdie uskutočnené s
rádioaktívne označeným klopidogrelom preukázali, že liečivo a jeho
metabolity prechádzajú do materského mlieka. V dôsledku toho nie je možné
vylúčiť možný priamy účinok (mierna toxicita), ako aj nepriamy účinok
(nízka vnímavosť chuti).


6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

1. Zoznam pomocných látok

Jadro tablety:
Koloidný bezvodý oxid kremičitý
Hydroxypropylcelulóza
Bezvodá laktóza
Sodná soľ kroskaramelózy
Glyceroldibehenát

Obal tablety:
Hypromelóza (typ 2910)
Monohydrát laktózy
Oxid titaničitý (E171)
Triacetín
Žltý oxid železitý (E172)

2. Inkompatibility

Neaplikovateľné.

3. Čas použiteľnosti

1 rok

4. Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Uchovávajte pri teplote do 25 °C. Uchovávajte v pôvodnom obale na ochranu
pred vlhkosťou a svetlom.

5. Druh obalu a obsah balenia

14, 28, 30, 50, 60, 84, 90 a 100 filmom obalených tabliet sa balí
do tvrdých, bielych, nepriehľadných PVC/PCTFE/PVC/hliníkových blistrov.
Blistre sa dodávajú v papierovej škatuľke s písomnou informáciou pre
používateľa..

Nie všetky veľkosti balenia musia byť uvedené na trh.

6. Špeciálne opatrenia na likvidáciu

Nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku má byť zlikvidovaný v súlade
s miestnymi požiadavkami.


7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Gedeon Richter Plc.
1103 Budapešť
Gyömrői út 19-21
Maďarsko

8. REGISTRAČNÉ ČÍSLA

16/0753/09-S

9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/ PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE



10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU

November 2009