Písomná informácia pre používateľov


Príloha č. 1 k notifikácii, ev. č.: 2011/00836
Schválený text k rozhodnutiu o zmene v registrácii lieku, ev.č.:2012/00220


PÍSOMNÁ INFORMÁCIA PRE POUŽÍVATEĽOV


Irinotecan Hikma 20 mg/ml
infúzny koncentrát
trihydrát irinotekániumchloridu

Pozorne si prečítajte celú písomnú informáciu skôr, ako začnete
používať Váš liek.
Túto písomnú informáciu si uschovajte. Možno bude potrebné, aby ste si ju
znovu prečítali.
Ak máte akékoľvek ďalšie otázky, obráťte sa na svojho lekára alebo
lekárnika.
Tento liek bol predpísaný Vám. Nedávajte ho nikomu inému. Môže mu uškodiť,
dokonca aj vtedy, ak má rovnaké príznaky ako Vy.
Ak začnete pociťovať akýkoľvek vedľajší účinok ako závažný alebo ak
spozorujete vedľajšie účinky, ktoré nie sú uvedené v tejto písomnej
informácii pre používateľov, povedzte to, prosím, svojmu lekárovi alebo
lekárnikovi.


V tejto písomnej informácii pre používateľov sa dozviete:
1. Čo je Irinotecan Hikma a na čo sa používa
2. Skôr ako použijete Irinotecan Hikma
3. Ako používať Irinotecan Hikma
4. Možné vedľajšie účinky
5. Ako uchovávať Irinotecan Hikma
6. Ďalšie informácie


1. ČO JE IRINOTECAN HIKMA A NA ČO SA POUŽÍVA

Irinotecan Hikma patrí do skupiny liečiv nazývaných antineoplastické
cytostatiká (protinádorové lieky).
Irinotecan Hikma je určený na liečbu dospelých pacientov s pokročilým
karcinómom hrubého čreva a konečníka, buď v kombinácii s inými liekmi alebo
ako samostatná látka.


2. SKÔR AKO POUŽIJETE IRINOTECAN HIKMA

Nepoužívajte Irinotecan Hikma:
- ak ste alergický (precitlivený) na účinnú látku (trihydrát
irinotekániumchloridu) alebo na ktorúkoľvek z ďalších zložiek Irinotecan
Hikma
- ak trpíte chronickým zápalovým ochorením čreva a/alebo črevnou
obštrukciou
- ak dojčíte
- ak máte problémy s pečeňou so zvýšenými hladinami bilirubínu v krvi (viac
ako trojnásobok nad hornou hranicou normy)
- ak máte nepomer krvných buniek (závažnú poruchu kostnej drene)
- ak je Váš celkový zdravotný stav zlý, (výkonnostný stav > 2 podľa
klasifikácie WHO)
- ak užívate akékoľvek lieky na predpis alebo rastlinný prípravok s obsahom
ľubovníka bodkovaného (liek proti depresii).

Ak užívate Irinotecan Hikma v kombinácii s cetuximabom alebo bevacizumabom,
určite si prečítajte aj písomnú informáciu pre používateľov týchto liekov.

Buďte zvlášť opatrný pri používaní Irinotecanu Hikma

Irinotecan Hikma Vám budú podávať len na oddeleniach, ktoré sa špecializujú
na podávanie protinádorových liekov (antineoplastická cytotoxická
chemoterapia), pod dohľadom odborného lekára, ktorý má skúsenosti s
používaním týchto liekov. Pracovníci týchto oddelení Vám vysvetlia, čomu
musíte venovať zvýšenú pozornosť počas liečby a po liečbe. Táto písomná
informácia pre používateľov Vám môže pomôcť zapamätať si to.

Tento liek je určený len pre dospelých.
Poraďte sa so svojím lekárom, ak bol tento liek predpísaný na použitie
dieťaťu.
Osobitná starostlivosť je potrebná aj u starších pacientov.

Počas podávania Irinotecanu Hikma (30-90 minút) a do 24 hodín po podaní sa
u Vás môžu vyskytnúť niektoré z nasledujúcich príznakov: hnačka, potenie,
bolesť brucha, slzenie očí, poruchy videnia, nadmerné slinenie. Medicínsky
výraz pre tieto príznaky je „akútny cholinergný syndróm“ a možno ho liečiť
(atropínom).
Ak máte ktorýkoľvek z týchto príznakov, ihneď to oznámte svojmu lekárovi,
ktorý Vám poskytne potrebnú liečbu.

Od prvého dňa po liečbe Irinotecanom Hikma do nasledujúceho podania sa
u Vás môžu vyskytnúť rôzne príznaky, ktoré môžu byť závažného charakteru
a môžu vyžadovať okamžitú liečbu a prísny dohľad.

Hnačka
Ak dostanete hnačku po viac ako 24 hodinách po podaní Irinotecanu Hikma
(„neskorá hnačka“), môže ísť o závažnú hnačku. Často sa vyskytuje približne
po 5 dňoch po podaní lieku. Hnačka sa má ihneď liečiť a vyžaduje prísny
dohľad. Okamžite po prvom výskyte tekutej stolice postupujte nasledovne:


• Užite liek proti hnačke, ktorý Vám predpísal Váš lekár, presne podľa jeho
pokynov. Liečbu nemeňte bez toho, aby ste sa o tom poradili s lekárom.
Odporúčaný liek proti hnačke je loperamid (najprv užite 4 mg a potom
užívajte 2 mg každé 2 hodiny, aj počas noci). V užívaní tohto lieku
pokračujte ešte aspoň 12 hodín po poslednom výskyte tekutej stolice.
Odporúčanú dávku loperamidu však nesmiete užívať dlhšie ako 48 hodín.
• Ihneď vypite veľké množstvo vody a rehydratačných tekutín (t. j. vodu,
sódu, perlivé nápoje, polievku alebo perorálne rehydratačné roztoky).
• Ihneď informujte lekára, ktorý dohliada na vašu liečbu, že ste dostali
hnačku. Ak sa nemôžete skontaktovať s lekárom, obráťte sa na nemocničné
oddelenie, ktoré dohliada na liečbu Irinotecanom Hikma. Je veľmi dôležité,
aby bol zdravotnícky personál o hnačke informovaný.

Hospitalizácia z dôvodu riešenia hnačky sa odporúča v nasledujúcich
prípadoch:
• máte hnačku aj horúčku (nad 38°C)
• máte závažnú hnačku (a vraciate), čo vedie k nadmernej strate vody, ktorá
si vyžaduje vnútrožilovú hydratáciu
• hnačku máte stále, aj po 48 hodinách od začatia liečby hnačky


Upozornenie! Neužívajte iný liek proti hnačke ako ten, ktorý Vám predpísal
Váš lekár, a pite len uvedené tekutiny. Dodržiavajte pokyny lekára. Liek
proti hnačke sa nemá používať preventívne, ani vtedy, keď sa u Vás vyskytla
neskorá hnačka pri predchádzajúcich liečebných cykloch.


Horúčka
Ak sa vaša telesná teplota zvýši nad 38°C, kontaktujte ihneď svojho lekára
alebo nemocničné oddelenie, aby Vám mohla byť poskytnutá potrebná liečba.


Ťažkosti s dýchaním
Ak máte akékoľvek ťažkosti s dýchaním, ihneď kontaktujte svojho lekára.


Porucha funkcie pečene
Pred začiatkom liečby Irinotecanom Hikma a pred každým ďalším liečebným
cyklom musí Váš lekár skontrolovať funkciu pečene (krvnými testami).


Porucha funkcie obličiek
Keďže tento liek nebol testovaný u pacientov s poruchou obličiek, poraďte
sa so svojím lekárom, ak máte akékoľvek problémy s obličkami.


Zmeny zloženia krvi
Z dôvodu rizika zmien v zložení krvi bude lekár monitorovať vašu krv
v týždenných intervaloch.

Používanie iných liekov
Ak užívate alebo ste v poslednom čase užívali ešte iné lieky, vrátane
liekov, ktorých výdaj nie je viazaný na lekársky predpis, oznámte to,
prosím, svojmu lekárovi alebo lekárnikovi.Toto platí aj pre prípravky na
rastlinnej báze s vysokým obsahom vitamínov a minerálnych solí.

Nasledujúce lieky môžu meniť účinky Irinotecanu Hikma, a preto sa nemajú
podávať súbežne:
. karpamazepín, fenobarbital alebo fenytoín (lieky používané na liečbu
epilepsie;
. ketokonazol (používaný na liečbu plesňových infekcií);
. rifampicín (používaný na liečbu tuberkulózy).


Rastlinné prípravky s obsahom ľubovníka bodkovaného /(Hypericum/
/perforatum)/ sa nemajú užívať súbežne s Irinotecanom Hikma, ani medzi
liečebnými cyklami, keďže môžu znižovať účinok irinotekanu. Ak užívate
nejaké prípravky s obsahom ľubovníka bodkovaného, ihneď ich vysaďte a
oznámte to svojmu lekárovi.

Irinotecan Hikma môže ovplyvňovať nasledujúce lieky:
. Svalové relaxanciá používané počas operácie (napr. suxametónium,
nedepolarizujúce lieky), pretože Irinotecan Hikma predlžuje alebo blokuje
ich účinok. Ak máte podstúpiť operáciu, oznámte svojmu lekárovi alebo
anestéziológovi, že užívate tento liek.

Používanie Irinotecanu Hikma s jedlom a nápojmi
Neaplikovateľné.

Tehotenstvo a dojčenie
Skôr ako začnete užívať akýkoľvek liek, poraďte sa so svojím lekárom
alebo lekárnikom.

Tehotenstvo
Irinotecan Hikma nesmiete používať, ak ste tehotná, pokiaľ to nie je jasne
indikované.

Ak ste žena v reprodukčnom veku a užívate Irinotecan Hikma, mali by ste byť
poučená o tom, že sa máte vyhnúť otehotneniu. Muži i ženy musia používať
účinnú antikoncepciu počas liečby a minimálne 3 mesiace po ukončení liečby.
Ak predsa otehotniete počas tohto obdobia, musíte ihneď informovať svojho
lekára.

Dojčenie
Nie je známe, či sa irinotekan vylučuje do materského mlieka. Z tohto
dôvodu nesmiete dojčiť, kým sa liečite Irinotecanom Hikma.

Vedenie vozidla a obsluha strojov
V dôsledku možnosti závratov alebo porúch videnia, ktoré sa môžu vyskytnúť
v priebehu 24 hodín po podaní Irinotecanu Hikma, by ste nemali šoférovať
alebo obsluhovať stroje, ak sa objavia tieto príznaky.
V prípade pochybností kontaktujte svojho lekára alebo lekárnika.

Dôležité informácie o niektorých zložkách Irinotecanu Hikma
Irinotecan Hikma obsahuje sorbitol. Ak Vám Váš lekár povedal, že neznášate
niektoré cukry, kontaktujte ho skôr, ako začnete používať tento liek.


3. AKO POUŽÍVAŤ IRINOTECAN HIKMA

Irinotecan Hikma Vám bude podaný vnútrožilovou infúziou počas 30 až 90
minút. Dávkovanie závisí od veku, veľkosti a všeobecného zdravotného stavu.
Závisí aj od iných liekov, ktoré užívate proti rakovine. Lekár vypočíta Váš
telesný povrch v metroch štvorcových (m2).
Ak ste boli v minulosti liečený 5-fluorouracilom, budete zvyčajne užívať
Irinotecan Hikma samotný v počiatočnej dávke 350 mg/m2 každé 3 týždne.
Ak ste v minulosti nepodstúpili chemoterapiu, budete zvyčajne užívať
Irinotecan Hikma v dávke 180 mg/m2 každé 2 týždne. Potom bude nasledovať
podanie kyseliny folínovej a 5-fluorouracilu.

Ak dostávate Irinotecan Hikma v kombinácii s cetuximabom, pozrite si
písomnú informáciu pre používateľov cetuximabu. Irinotecan Hikma sa nesmie
podávať skôr ako 1 hodinu po ukončení infúzie cetuximabu. Poraďte sa so
svojím lekárom ohľadom súčasnej liečby.
Ak dostávate Irinotecan Hikma v kombinácii s bevacizumabom, pozrite si
písomnú informáciu pre používateľov bevacizumabu. Tieto dávky môže Váš
lekár nastaviť podľa Vášho zdravotného stavu a vedľajších účinkov, ktoré sa
môžu vyskytnúť.

Ak použijete viac Irinotecanu Hikma, ako máte
Neaplikovateľné.

Ak zabudnete použiť Irinotecan Hikma
Neaplikovateľné.

Ak prestanete používať Irinotecan Hikma
Neaplikovateľné.


4. MOŽNÉ VEDĽAJŠIE ÚČINKY


Tak ako všetky lieky, aj Irinotecan Hikma môže spôsobovať vedľajšie účinky,
hoci sa neprejavia u každého.
Váš lekár Vám objasní tieto vedľajšie účinky a vysvetlí Vám riziká a
prínosy liečby. Niektoré z vedľajších účinkov je potrebné liečiť okamžite.

Veľmi časté vedľajšie účinky (viac ako u 1 z 10 pacientov):
. Poruchy krvi:
. Neutropénia (znížený počet bielych krviniek), ktorá zvyšuje riziko
infekcií.
. Anémia (znížený počet červených krviniek), čo môže viesť k bledosti
kože a spôsobiť slabosť a dýchavičnosť.
. Pri kombinovanej liečbe trombocytopénia (znížený počet krvných
doštičiek) spôsobujúca modriny, sklon ku krvácaniu a abnormálne
(neobvyklé) krvácanie.
. Závažná neskorá hnačka
. Závažná nevoľnosť a vracanie pri monoterapii
. Horúčka pri monoterapii
. Infekcie pri monoterapii.
. Vypadávanie vlasov (vlasy narastú opäť po ukončení liečby).
. Pri kombinovanej liečbe prechodné, mierne až stredné zvýšenie sérových
hladín niektorých pečeňových enzýmov (SGPT, SGOT, alkalická fosfatáza)
alebo bilirubínu.

Časté vedľajšie účinky (menej ako u 1 z 10, ale viac ako u 1 zo 100
pacientov):
. Závažný prechodný akútny cholinergný syndróm: hlavné príznaky sú
definované ako včasná hnačka a rôzne iné príznaky ako bolesť brucha,
červené, bolestivé, svrbivé alebo slziace oči (konjunktivitída – zápal
spojoviek); nádcha (rinitída), nízky krvný tlak (hypotenzia), rozšírenie
krvných ciev (vazodilatácia), potenie, zimnica, pocit všeobecného
nepohodlia a choroby (pocit nepokoja), závraty, poruchy zraku, kontrakcia
(zúženie) zreničiek (mióza); slzenie očí (lakrimácia) a zvýšené slinenie,
vyskytujúce sa počas alebo v priebehu prvých 24 hodín po podaní infúzie
Irinotecanu Hikma. Tieto príznaky vymiznú po podaní atropínu.
. Pri monoterapii trombocytopénia (znížený počet krvných doštičiek)
spôsobujúca modriny, sklon ku krvácaniu a abnormálne krvácanie.
. Horúčka pri kombinovanej liečbe.
. Infekcie pri kombinovanej liečbe.
. Infekcie spojené so závažným poklesom počtu niektorých bielych krviniek
(neutropénia), ktorých následkom je v 3 prípadoch smrť.
. Horúčka spojená so závažným poklesom počtu niektorých bielych krviniek
(febrilná neutropénia).
. Závažná nevoľnosť a vracanie pri kombinovanej liečbe.
. Strata vody (dehydratácia), často spojená s hnačkou a/alebo vracaním.
. Zápcha.
. Závažná slabosť (asténia).
. Pri monoterapii prechodné, mierne až stredné zvýšenie sérových hladín
niektorých pečeňových enzýmov (transaminázy, alkalická fosfatáza) alebo
bilirubínu.
. Prechodné, mierne až stredné zvýšenie sérových hladín kreatinínu.
. Prechodné, závažné (stupeň 3) zvýšenie sérových hladín bilirubínu pri
kombinovanej liečbe.

Menej časté vedľajšie účinky (menej ako u 1 zo 100, ale viac ako u 1
z 1 000 pacientov):
. Mierne alergické reakcie prejavujúce sa ako kožné vyrážky (vrátane
červenej svrbiacej kože, žihľavky), zápal spojoviek, nádcha.
. Mierne kožné reakcie; mierne reakcie v mieste podania infúzie.
. Včasné účinky ako problémy s dýchaním.
. Choroba pľúc (intersticiálna pľúcna choroba) prejavujúca sa
dýchavičnosťou, suchým kašľom a praskavými zvukmi pri nádychu.
. Čiastočné alebo úplné upchatie čriev (črevná obštrukcia, ileus).
Krvácanie do tráviaceho traktu.
. Črevný zápal vyvolávajúci bolesť brucha a/alebo hnačku (stav známy ako
pseudomembranózna kolitída).
. Problémy s obličkami (obličková nedostatočnosť), nízky krvný tlak
(hypotenzia), alebo skolabovanie (srdcovo-cievne zlyhanie) boli
pozorované u pacientov, ktorí mali prípady dehydratácie spôsobenej
hnačkou, a/alebo zvracaním, alebo sepsou.

Zriedkavé vedľajšie účinky (menej ako u 1 z 1 000, ale viac ako u 1
z 10 000 pacientov):
. Závažné alergické reakcie (anafylaktické/anafylaktoidné reakcie)
zahŕňajúce opuch rúk, nôh, členkov, tváre, pier, úst alebo hrdla, ktoré
môžu spôsobiť ťažkosti s prehĺtaním alebo dýchaním. Ak sa u Vás vyskytne
akýkoľvek z týchto vedľajších účinkov, ihneď informujte svojho lekára.
. Včasné účinky ako svalové kontrakcie alebo kŕče a znížená citlivosť
(parestézia).
. Zápal hrubého čreva vyvolávajúci bolesť brucha (kolitída vrátane zápalu
prívesku slepého čreva, ischemickej a ulceróznej kolitídy).
. Perforácia (prederavenie) čreva; nechutenstvo (anorexia); bolesť brucha;
zápal sliznice (mukozitída).
. Symptomatický alebo asymptomatický zápal podžalúdkovej žľazy.
. Zvýšený krvný tlak (hypertenzia) počas infúzie alebo po jej podaní.
. Znížené hladiny draslíka a sodíka v krvi, väčšinou súvisiace s hnačkou
a vracaním.

Veľmi zriedkavé vedľajšie účinky (menej ako u 1 z 10 000 pacientov):
. Prechodné poruchy reči.
. Zvýšenie hladiny niektorých tráviacich enzýmov, ktoré štiepia cukry
(amyláza) a tuky (lipáza).
. Jeden prípad periférnej trombocytopénie s protilátkami proti krvným
doštičkám.

Ak dostanete Irinotecan Hikma v kombinácii s cetuximabom alebo
bevacizumabom, niektoré z vedľajších účinkov, ktoré sa u Vás vyskytnú, môžu
súvisieť s týmito kombináciami. Preto si nezabudnite prečítať aj písomnú
informáciu pre používateľov cetuximabu alebo bevacizumabu.

Ak začnete pociťovať akýkoľvek vedľajší účinok ako závažný alebo ak
spozorujete vedľajšie účinky, ktoré nie sú uvedené v tejto písomnej
informácii pre používateľov, povedzte to, prosím, svojmu lekárovi alebo
lekárnikovi.

Je dôležité informovať lekára, ak sa u Vás objaví:
• „včasná“ hnačka spojená s príznakmi označovanými ako „akútny
cholinergný syndróm“ (pozri časť 2)
• „neskorá“ hnačka
• hnačka pretrvávajúca 48 hodín od začiatku liečby
• horúčka
• nevoľnosť, vracanie
• poruchy dýchania, neproduktívny (suchý) kašeľ, príznaky krepitácií
(praskania) v pľúcach.

Hospitalizácia pacienta je indikovaná v nasledujúcich prípadoch:
• hnačka so súčasnou horúčkou (nad 38°C),
• závažná hnačka (a vracanie) s klinickými príznakmi nadmernej
dehydratácie (nevyhnutná je vnútrožilová náhrada tekutín),
• hnačka, ktorá neustupuje v priebehu 48 hodín od začiatku jej liečby.


5. AKO UCHOVÁVAŤ IRINOTECAN HIKMA

Uchovávajte mimo dosahu a dohľadu detí.

Uchovávajte pri teplote do 25(C
Uchovávajte v pôvodnom obale na ochranu pred svetlom
Len na jedno použitie.
Irinotecan Hikma sa má rozriediť a použiť okamžite po otvorení.

Nepoužívajte Irinotecan Hikma po dátume exspirácie, ktorý je uvedený na
štítku a škatuli po EXP. Dátum exspirácie sa vzťahuje na posledný deň v
mesiaci.

Lieky sa nesmú likvidovať odpadovou vodou alebo domovým odpadom. Nepoužitý
liek vráťte do lekárne. Tieto opatrenia pomôžu chrániť životné prostredie.


6. ĎALŠIE INFORMÁCIE

Čo Irinotecan Hikma obsahuje
Účinnou látkou Irinotecanu Hikma je trihydrát irinotekániumchloridu.
1 ml koncentrátu obsahuje 20 mg trihydrátu irinotekániumchloridu, čo
zodpovedá 17,33 mg/ml irinotekanu.
Každá 2 ml injekčná liekovka obsahuje 40 mg trihydrátu
irinotekániumchloridu.
Každá 5 ml injekčná liekovka obsahuje 100 mg trihydrátu
irinotekániumchloridu.
Každá 15 ml injekčná liekovka obsahuje 300 mg trihydrátu
irinotekániumchloridu.
Každá 25 ml injekčná liekovka obsahuje 500 mg trihydrátu
irinotekániumchloridu.

Ďalšie zložky sú sorbitol (E 420), kyselina mliečna, hydroxid sodný a/alebo
kyselina chlorovodíková (na úpravu pH 3,5) a voda na injekciu.

Ako vyzerá Irinotecan Hikma a obsah balenia
Liekovka z tmavého skla s gumovou zátkou FluroTec alebo jej podobnou a s
hliníkovým uzáverom typu „flip off”.

Veľkosť balenia:
Balenie s 1 injekčnou liekovkou 2 ml
Balenie s 1 injekčnou liekovkou 5 ml
Balenie s 1 injekčnou liekovkou 15 ml
Balenie s 1 injekčnou liekovkou 25 ml

Nie všetky veľkosti balenia musia byť uvedené na trh.

Držiteľ rozhodnutia o registrácii a výrobca

Držiteľ rozhodnutia o registrácii:
Hikma Farmacęutica (Portugal), S.A.
Estrada do Rio da Mó, nş 8, 8A – 8B
Fervença
2705 – 906 Terrugem SNT
Portugalsko
Tel: +351 21 980 84 10
Fax: +351 21 961 51 02
e-mail: geral@hikma.pt

Výrobca:

Thymoorgan Pharmazie GmbH
38690 Vienenburg
Nemecko
Tel. +49 (0) 5324 7701-0
Fax +49 (0) 5324 7701-30


Táto písomná informácia pre používateľov bola naposledy schválená v 04/2012

Podrobné informácie o tomto lieku sú dostupné na internetovej stránke
Slovenska/ŠÚKL.


(---------------------------------------------------------------------------
-------------------------------
Nasledujúca informácia je určená len pre lekárov a zdravotníckych
pracovníkov:

Zaobchádzanie:
Tak ako aj pri iných antineoplastických/cytotoxických látkach, si príprava
a zaobchádzanie s Irinotecanom Hikma vyžaduje opatrnosť. Je nevyhnutné
používať okuliare, masku a rukavice.
V prípade kontaktu koncentrátu alebo rozriedeného roztoku s kožou ju ihneď
dôkladne umyte mydlom a vodou. Ak by sa roztok Irinotecanu Hikma alebo
infúzny roztok dostal do kontaktu so sliznicami, okamžite ich umyte vodou.

Pokyny na riedenie:
Tak ako pri všetkých ostatných liekoch na injekčné podanie, roztok
Irinotecan Hikma sa musí pripraviť asepticky.
Ak sa v injekčnej liekovke alebo po rozriedení spozoruje akákoľvek
zrazenina, liek sa má zlikvidovať podľa štandardných postupov pre
cytotoxické látky.

Za aseptických podmienok natiahnite požadovaný objem roztoku Irinotecanu
Hikma z injekčnej liekovky kalibrovanou injekčnou striekačkou a vstreknite
ho do infúzneho vaku (250 ml) alebo infúznej fľaše, ktorá obsahuje buď 0,9-
percentný roztok chloridu sodného alebo 5-percentný roztok glukózy. Infúzia
sa má potom dôkladne premiešať otáčaním v ruke.

Pokyny na ochranu pri riedení:
Príprava sa má uskutočňovať na mieste určenom pre manipuláciu s liekom
(pokiaľ možno v systéme vertikálneho laminárneho prúdenia
vzduchu). Pracovné miesto sa má chrániť pomocou pokrytia savým papierom
na jedno použitie a plastom. Má sa používať ochranné oblečenie: ochranné
okuliare, pokrývka hlavy, pracovný oblek, rukavice a masky na jedno
použitie.

Otvorené nádoby ako fľaše na injekciu a infúzne fľaše, skúmavky, injekčné
striekačky, použité katétre a hadičky ako aj cytotoxický odpad sa považujú
za nebezpečný odpad a majú sa likvidovať v súlade s miestnymi odporúčaniami
na likvidáciu NEBEZPEČNÉHO odpadu.

V prípade rozliatia je potrebné použiť ochranné oblečenie. Rozbité sklo sa
má pozbierať a umiestniť do kontajnerov pre nebezpečný odpad. Kontaminované
povrchy je potrebné poriadne opláchnuť veľkým množstvom studenej vody
a dôkladne vyčistiť. Materiály použité na čistenie sa majú likvidovať ako
nebezpečný odpad.

V prípade kontaktu Irinotecanu Hikma s kožou treba zasiahnutú oblasť
výdatne opláchnuť tečúcou vodou a potom umyť mydlom a vodou. V prípade
kontaktu so sliznicami umyte poriadne postihnutú oblasť vodou. Ak
pociťujete nevoľnosť, kontaktujte lekára.
V prípade kontaktu Irinotecanu Hikma s očami ich dôkladne vypláchnite
veľkým množstvom vody. Okamžite vyhľadajte očného lekára.

Likvidácia:
Všetky materiály použité pri riedení a podaní lieku sa musia zlikvidovať v
súlade so štandardnými postupmi zdravotníckeho zariadenia týkajúcimi sa
manipulácie s cytotoxickými látkami.

Súhrn charakteristických vlastnosti lieku


Schválený text k rozhodnutiu o zmene v registrácii lieku, ev.
č.: 2012/00220-ZME

SÚHRN CHARAKTERISTICKÝCH VLASTNOSTÍ LIEKU


1. NÁZOV LIEKU

Irinotecan Hikma 20 mg/ml
infúzny koncentrát


2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE

1 ml koncentrátu obsahuje 20 mg trihydrátu irinotekániumchloridu, čo
zodpovedá 17,33 mg/ml irinotekanu.


Injekčné liekovky Irinotecanu Hikma obsahujú 40 mg, 100 mg, 300 mg alebo
500 mg trihydrátu irinotekániumchloridu v 2, 5, 15 alebo 25 ml infúzneho
koncentrátu v uvedenom poradí.

Pomocné látky: každý mililiter roztoku obsahuje 45 mg sorbitolu (E 420).

Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.


3. LIEKOVÁ FORMA


Infúzny koncentrát

Intravenózne použitie.

Irinotecan Hikma je priehľadný roztok.
pH: 3,0 – 4,0
Osmolarita: 265-350 mosmol/kg


4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikácie

Irinotecan Hikma je indikovaný na liečbu pacientov s pokročilým
kolorektálnym karcinómom:

- v kombinácii s 5-fluóruracilom a kyselinou folínovou u pacientov bez
predchádzajúcej chemoterapie pokročilého ochorenia,
- v monoterapii u pacientov, u ktorých zlyhal štandardný liečebný režim
obsahujúci 5-fluóruracil.


Irinotecan Hikma v kombinácii s cetuximabom je indikovaný na liečbu
pacientov s metastatickým kolorektálnym karcinómom exprimujúcim receptor
pre epidermálny rastový faktor (EGFR) po zlyhaní cytotoxickej liečby
obsahujúcej irinotekan.

Irinotecan Hikma v kombinácii s 5-fluóruracilom, kyselinou folínovou
a bevacizumabom je indikovaný na liečbu prvej línie u pacientov s
metastatickým karcinómom hrubého čreva alebo konečníka.

4.2 Dávkovanie a spôsob podávania

Len pre dospelých. Irinotecan Hikma, infúzny koncentrát, sa má podávať
infúziou do periférnej alebo centrálnej žily.

Odporúčané dávkovanie:

Pri monoterapii (pre pacientov s predchádzajúcou liečbou):

Odporúčané dávkovanie Irinotecanu Hikma je 350 mg/m2 podávaného vo forme
intravenóznej infúzie trvajúcej 30 až 90 minút každé tri týždne (pozri
časti 4.4 a 6.6).

Pri kombinovanej liečbe (pre pacientov bez predchádzajúcej liečby):

Bezpečnosť a účinnosť irinotekanu v kombinácii s 5-fluóruracilom (5-FU) a
kyselinou folínovou (FA) sa hodnotila v nasledujúcej schéme (pozri časť
5.1):

Irinotecan Hikma plus 5-FU/FA s dávkovacím režimom každé 2 týždne.
Odporúčané dávkovanie Irinotecanu Hikma je 180 mg/m2 podávaného raz za 2
týždne vo forme intravenóznej infúzie trvajúcej 30 až 90 minút, po ktorej
nasleduje infúzia kyseliny folínovej a 5-fluóruracilu.

Pre dávkovanie a spôsob podávania súbežne podávaného cetuximabu pozri Súhrn
charakteristických vlastností tohto lieku.

Zvyčajne sa používa rovnaká dávka irinotekanu, aká bola podaná v posledných
cykloch predchádzajúceho režimu obsahujúceho irinotekan. Irinotekan sa
nesmie podávať skôr ako 1 hodinu po ukončení infúzie cetuximabu.

Pre dávkovanie a spôsob podávania bevacizumabu pozri Súhrn
charakteristických vlastností lieku obsahujúceho bevacizumab.


Úpravy dávkovania:
Irinotecan Hikma sa má podávať až po primeranom ústupe všetkých nežiaducich
účinkov na stupeň 0 alebo 1 podľa kritérií NCI-CTC (National Cancer
Institute Common Toxicity Criteria) a po úplnom ústupe hnačky súvisiacej s
liečbou.
Na začiatku ďalšej infúzie v liečebnom režime sa má dávka Irinotecanu
Hikma, prípadne aj 5-FU, znížiť podľa najhoršieho stupňa závažnosti
nežiaducich účinkov pozorovaných počas predchádzajúcej infúzie. Liečba sa
má odložiť o 1 až 2 týždne, aby mohlo dôjsť k ústupu nežiaducich účinkov
súvisiacich s liečbou.
Pri nasledujúcich nežiaducich účinkoch je potrebné znížiť dávku Irinotecanu
Hikma a/alebo 5-FU o 15 až 20%.

- hematologická toxicita (neutropénia 4. stupňa, febrilná neutropénia
(neutropénia 3.-4. stupňa a horúčka 2.-4. stupňa), trombocytopénia a
leukopénia (4. stupňa)),

- nehematologická toxicita (3.-4. stupňa),

Odporúčania pre úpravy dávok cetuximabu, keď sa podáva v kombinácii
s irinotekanom, sa musia dodržiavať podľa Súhrnu charakteristických
vlastností tohto lieku.
Pokiaľ ide o úpravy dávok bevacizumabu, keď sa podáva v kombinácii s
Irinotecanom Hikma/5-FU/FA, pozri Súhrn charakteristických vlastností lieku
obsahujúceho bevacizumab.

Trvanie liečby:
Liečba Irinotecanom Hikma má pokračovať až do objektívnej progresie
ochorenia alebo neakceptovateľnej toxicity.

Osobitné skupiny populácie:
Pacienti s poruchou funkcie pečene:
Pri monoterapii: U pacientov s výkonnostným stavom ( 2 sa má začiatočná
dávka Irinotecanu Hikma určiť na základe krvných hladín bilirubínu (až do 3-
násobku hornej hranice normy (ULN)). U týchto pacientov s
hyperbilirubinémiou a protrombínovým časom väčším ako 50 % je klírens
irinotekanu znížený (pozri časť 5.2), a preto je zvýšené riziko
hematotoxicity.
Pri tejto skupine pacientov sa má preto každý týždeň sledovať kompletný
krvný obraz.
- U pacientov s bilirubínom až do 1,5-násobku hornej hranice normy (ULN)
je odporúčané dávkovanie Irinotecanu Hikma 350 mg/m2,
- U pacientov s bilirubínom v rozsahu 1,5 až 3-násobku ULN je odporúčané
dávkovanie Irinotecanu Hikma 200 mg/m2,
- Pacienti s bilirubínom vyšším, ako je 3-násobok ULN nemajú byť liečení
Irinotecanom Hikma (pozri časti 4.3 a 4.4).
O kombinovanej liečbe irinotekanom u pacientov s poruchou funkcie pečene
nie sú k dispozícii žiadne údaje.

Pacienti s poruchou funkcie obličiek:
Použitie Irinotecanu Hikma u pacientov s poruchou funkcie obličiek sa
neodporúča, pretože štúdie pri tejto skupine pacientov sa neuskutočnili.
(pozri časti 4.4 a 5.2).

Starší pacienti:
U starších pacientov sa neuskutočnili žiadne špecifické farmakokinetické
štúdie. Vzhľadom na vyššiu frekvenciu výskytu znížených biologických
funkcií sa však pri tejto skupine pacientov má dávka zvoliť opatrne. Pri
tejto skupine pacientov je potrebné intenzívnejšie sledovanie (pozri časť
4.4).

Deti:
Irinotecan Hikma sa u detí nemá používať.

Spôsob podávania:
Irinotecan Hikma je cytotoxický, informácie týkajúce sa riedenia a
špeciálnych opatrení na likvidáciu a zaobchádzania s liekom sú uvedené v
časti 6.6.

Irinotecan Hikma sa aplikuje intravenóznou infúziou po dobu 30-90 minút.

4.3 Kontraindikácie

- Závažná precitlivenosť na trihydrát irinotekániumchloridu alebo na
ktorúkoľvek z pomocných látok Irinotecanu Hikma v anamnéze.
- Chronické zápalové ochorenie čriev a/alebo črevná obštrukcia (pozri časť
4.4).
- Laktácia (pozri časti 4.4 a 4.6).
- Hladina bilirubínu > 3-násobok hornej hranice normy (pozri časť 4.4).
- Závažná porucha kostnej drene.
- Výkonnostný stav > 2 podľa klasifikácie WHO.
- Súbežné podávanie s ľubovníkom bodkovaným (pozri časť 4.5).

Ďalšie kontraindikácie cetuximabu alebo bevacizumabu sú uvedené v Súhrne
charakteristických vlastností týchto liekov.

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Použitie Irinotecanu Hikma sa má obmedziť len na oddelenia špecializované
na podávanie cytotoxickej chemoterapie a má sa podávať len pod dohľadom
lekára kvalifikovaného na podávanie protinádorovej chemoterapie.

Vzhľadom na charakter a incidenciu nežiaducich účinkov sa Irinotecan Hikma
bude predpisovať len v nasledujúcich prípadoch po zvážení očakávaných
prínosov oproti možným terapeutickým rizikám:
- u pacientov, u ktorých je prítomný rizikový faktor, najmä u pacientov
s výkonnostným stavom = 2 podľa klasifikácie WHO,
- V niekoľkých zriedkavých prípadoch, keď sa dá predpokladať, že pacient
nebude schopný dodržiavať odporúčania týkajúce sa zvládnutia nežiaducich
účinkov (potreba okamžitej a dlhodobej liečby hnačky kombinovaná
s vysokým príjmom tekutín pri nástupe neskorej hnačky). U týchto
pacientov sa odporúča prísny dohľad v rámci hospitalizácie.

Ak sa Irinotecan Hikma používa v monoterapii, zvyčajne sa predpisuje
v dávkovacej schéme každé 3 týždne. Avšak u pacientov, u ktorých môže byť
potrebné prísnejšie sledovanie, alebo u pacientov s mimoriadnym rizikom
závažnej neutropénie sa môže zvážiť týždňový dávkovací režim (pozri časť
5.1).

Neskorá hnačka:
Pacienti majú byť poučení o riziku neskorej hnačky, ktorá sa vyskytuje po
viac ako 24 hodinách po podaní Irinotecanu Hikma a kedykoľvek pred
nasledujúcim cyklom. Pri monoterapii bol stredný čas nástupu prvej
hnačkovitej stolice 5. deň po podaní infúzie Irinotecanu Hikma. Pacienti
majú urýchlene informovať svojho lekára o jej výskyte a ten má ihneď začať
príslušnú liečbu.

Pacienti so zvýšeným rizikom hnačky sú pacienti po predchádzajúcej
rádioterapii brušnej/panvovej oblasti, pacienti s východiskovou
hyperleukocytózou, pacienti s výkonnostným stavom ( 2 a ženy. Pri
nesprávnej liečbe môže byť hnačka život ohrozujúca, a to obzvlášť, ak je
pacient súčasne neutropenický.

Keď sa vyskytne prvá hnačkovitá stolica, pacient má začať piť veľké objemy
nápojov obsahujúcich elektrolyty a okamžite sa musí začať primeraná liečba
hnačky. Túto protihnačkovú liečbu predpíše oddelenie, na ktorom sa
Irinotecan Hikma podával. Po prepustení z nemocnice si má pacient
vyzdvihnúť predpísané lieky, aby sa mohla hnačka začať liečiť hneď, keď sa
objaví. Okrem toho pacienti musia informovať svojho lekára alebo oddelenie,
kde im bol podaný Irinotecan Hikma, keď/ak sa hnačka objaví.

V súčasnosti pozostáva odporúčaná protihnačková liečba z vysokých dávok
loperamidu (prvá dávka 4 mg a potom 2 mg každé 2 hodiny). Táto liečba má
pokračovať ešte 12 hodín po poslednej hnačkovitej stolici a nemá sa
upravovať. Loperamid v týchto dávkach sa v žiadnom prípade nemá podávať
dlhšie ako 48 nasledujúcich hodín z dôvodu rizika vzniku paralytického
ilea, ani kratšie ako 12 hodín.

Ak je hnačka spojená so závažnou neutropéniou (počet neutrofilov
( 500 buniek/mm3), okrem protihnačkovej liečby sa má podať profylaktické
širokospektrálne antibiotikum.

Okrem antibiotickej liečby sa odporúča hospitalizácia z dôvodu riešenia
hnačky v nasledujúcich prípadoch:
- hnačka spojená s horúčkou,
- závažná hnačka (vyžadujúca intravenóznu hydratáciu),
- hnačka pretrvávajúca aj po 48 hodinách od začatia liečby vysokými
dávkami loperamidu.


Loperamid sa nemá podávať profylakticky, dokonca ani u pacientov, ktorí
mali neskorú hnačku v predchádzajúcich cykloch.

U pacientov, ktorí mali závažnú hnačku, sa v nasledujúcich cykloch odporúča
zníženie dávky (pozri časť 4.2).

Hematológia:
Počas liečby Irinotecanom Hikma sa odporúča monitorovanie kompletného
krvného obrazu každý týždeň. Pacienti majú byť poučení o riziku neutropénie
a závažnosti horúčky. Febrilná neutropénia (teplota > 38 °C a počet
neutrofilov ( 1 000 buniek/mm3) sa má neodkladne liečiť v nemocnici
intravenóznym podávaním širokospektrálnych antibiotík.

U pacientov, u ktorých sa vyskytli závažné hematologické účinky, sa
pri nasledujúcom podaní odporúča zníženie dávky (pozri časť 4.2).
U pacientov so závažnou hnačkou existuje zvýšené riziko infekcií a
hematologickej toxicity. U pacientov so závažnou hnačkou sa má urobiť
kompletný krvný obraz.

Porucha funkcie pečene
Pred začatím liečby a pred každým cyklom je potrebné urobiť funkčné
hepatálne testy.
U pacientov s hladinou bilirubínu v rozmedzí od 1,5 do 3-násobku hornej
hranice normy (ULN) sa má každý týždeň sledovať kompletný krvný obraz
vzhľadom na zníženie klírensu irinotekanu (pozri časť 5.2), a teda zvýšené
riziko hematotoxocity u tejto skupiny populácie. Pokiaľ ide o pacientov s
hladinou bilirubínu > 3-násobok ULN, pozri časť 4.3.

Nauzea a vracanie
Pred každou liečbou Irinotecanom Hikma sa odporúča profylaktická liečba
antiemetikami. Nauzea a vracanie sa zaznamenali často. Pacientov s vracaním
spojeným s neskorou hnačkou je z dôvodu liečby potrebné čo najskôr
hospitalizovať.

Akútny cholinergný syndróm
Ak sa objaví akútny cholinergný syndróm (definovaný ako včasná hnačka a
rôzne ďalšie príznaky, ako je potenie, abdominálne kŕče, slzenie, mióza a
slinenie), má sa podať sulfát atropínu (0,25 mg subkutánne), pokiaľ nie je
klinicky kontraindikovaný (pozri časť 4.8). Opatrnosť je potrebná u
pacientov s astmou. U pacientov, u ktorých sa pozoroval akútny a závažný
cholinergný syndróm, odporúča sa profylaktické podanie sulfátu atropínu s
ďalšími dávkami Irinotecanu Hikma.

Respiračné poruchy
Intersticiálna pľúcna choroba prejavujúca sa ako pľúcne infiltráty je počas
liečby irinotekanom menej častá. Intersticiálna pľúcna choroba môže byť
smrteľná. Rizikové faktory pravdepodobne súvisiace s rozvojom
intersticiálnej pľúcnej choroby zahŕňajú použitie pneumotoxických liekov,
radiačnej liečby a faktorov stimulujúcich rast kolónií (CSF). U pacientov s
rizikovými faktormi je pred liečbou a počas liečby irinotekanom potrebné
starostlivo sledovať respiračné príznaky.

Starší pacienti
Vzhľadom na zvýšenú frekvenciu znížených biologických funkcií, najmä
funkcie pečene, u starších pacientov sa má dávka Irinotecanu Hikma stanoviť
obozretne (pozri časť 4.2).


Pacienti s črevnou obštrukciou
Pacienti sa nesmú liečiť Irinotecanom Hikma až do vyriešenia obštrukcie
čriev (pozri časť 4.3).

Pacienti s poruchou funkcie obličiek
Štúdie u tejto skupiny populácie sa neuskutočnili (pozri časti 4.2 a 5.2).

Iné
Keďže tento liek obsahuje sorbitol, je nevhodný pri dedičnej intolerancii
fruktózy.
Zriedkavé prípady renálnej insuficiencie, hypotenzia alebo obehové zlyhanie
sa pozorovali u pacientov s epizódami dehydratácie v spojení s hnačkou
a/alebo vracaním, alebo so sepsou.
V priebehu liečby a minimálne 3 mesiace po ukončení liečby sa musia
dodržiavať antikoncepčné opatrenia (pozri časť 4.6).

Súbežné podávanie irinotekanu so silným inhibítorom (napr. ketokonazol)
alebo induktorom (napr. rifampicín, karbamazepín, fenobarbital, fenytoín,
ľubovník bodkovaný) CYP 3A4 môže pozmeniť metabolizmus irinotekanu a je
potrebné sa mu vyhnúť (pozri časť 4.5).

4.5 Liekové a iné interakcie

Nie je možné vylúčiť interakcie medzi irinotekanom a neuromuskulárnymi
blokátormi. Keďže Irinotecan Hikma má anticholínesterázovú aktivitu, lieky
s anticholínesterázovou aktivitou môžu predlžovať neuromuskulárnu blokádu
vyvolanú suxametóniom a môžu antagonizovať neuromuskulárnu blokádu vyvolanú
nedepolarizujúcimi liečivami.

Niekoľko štúdií preukázalo, že súbežné podávanie antikonvulzív indukujúcich
CYP 3A (napr. karbamazepín, fenobarbital alebo fenytoín) vedie k zníženej
expozícii irinotekanu, SN-38 a SN-38 glukuronidu a zníženým
farmakodynamickým účinkom. Účinky týchto antikonvulzív sa prejavili
poklesom AUC SN-38 a SN-38G o 50 % alebo viac. Okrem indukcie enzýmov
cytochrómu P450 3A môže zvýšená glukuronidácia a zvýšená biliárna exkrécia
zohrávať úlohu v znižovaní expozície irinotekanu a jeho metabolitov.
Štúdia preukázala, že súbežné podávanie ketokonazolu spôsobilo pokles AUC
APC o 87 % a zvýšenie AUC SN-38 o 109 % v porovnaní so samostatne
podávaným irinotekanom.

U pacientov, ktorí súbežne užívajú lieky známe ako inhibítory (napr.
ketokonazol) alebo induktory (napr. rifampicín, karbamazepín, fenobarbital
alebo fenytoín) liekového metabolizmu sprostredkovaného cytochrómom P450
3A4, je potrebná opatrnosť. Súbežné podávanie irinotekanu s
inhibítorom/induktorom tejto metabolickej dráhy môže ovplyvňovať
metabolizmus irinotekanu a treba sa mu vyhnúť (pozri časť 4.4).

V malej farmakokinetickej štúdii (n = 5), v ktorej sa irinotekan v dávke
350 mg/m2 podával súbežne s ľubovníkom bodkovaným /(Hypericum/
/perforatum)/ v dávke 900 mg, sa pozoroval 42 %-ný pokles plazmatických
koncentrácií aktívneho metabolitu irinotekanu SN-38. Ľubovník bodkovaný
znižuje plazmatické hladiny SN-38. V dôsledku toho sa ľubovník bodkovaný
nemá podávať s irinotekanom (pozri časť 4.3).

Súbežné podávanie 5-fluóruracilu/kyseliny folínovej v kombinovanom režime
nemení farmakokinetiku irinotekanu.

Neexistuje dôkaz, že bezpečnostný profil irinotekanu je ovplyvnený
cetuximabom alebo naopak.

V jednej štúdii boli koncentrácie irinotekanu podobné u pacientov
užívajúcich Irinotecan Hikma/5FU/FA samostatne a v kombinácii s
bevacizumabom. Koncentrácie SN-38, aktívneho metabolitu irinotekanu, boli
analyzované v podskupine pacientov (približne 30 pacientov v každom
liečebnom ramene). Koncentrácie SN-38 boli priemerne o 33 % vyššie u
pacientov užívajúcich Irinotecan Hikma/5FU/FA v kombinácii s bevacizumabom
v porovnaní so samostatným podaním Irinotecanu Hikma/5FU/FA. Vzhľadom na
vyššiu interindividuálnu variabilitu a limitovanú vzorku pacientov nie je
isté, či pozorované zvýšenie hladín SN-38 bolo spôsobené bevacizumabom.
Zaznamenalo sa malé zvýšenie výskytu nežiaducich účinkov hnačky a
leukopénie. U pacientov užívajúcich Irinotecan Hikma/5FU/FA v kombinácii s
bevacizumabom sa hlásilo viac znížení dávky irinotekanu.

Pacientom, u ktorých sa rozvinula závažná hnačka, leukopénia alebo
neutropénia pri kombinácii bevacizumabu a irinotekanu, sa má dávka
irinotekanu upraviť tak, ako je uvedené v časti 4.2.

4.6 Gravidita a laktácia

Gravidita:
Nie sú k dispozícii žiadne údaje o použití irinotekanu u gravidných žien.
Preukázalo sa, že irinotekan je u králikov a potkanov embryotoxický,
fetotoxický a teratogénny. Preto sa Irinotecan Hikma nesmie používať počas
gravidity, pokiaľ to nie je jednoznačne indikované.

Ženy v reprodukčnom veku/antikoncepcia:
Ženy v reprodukčnom veku užívajúce Irinotecan Hikma majú byť poučené, aby
sa vyhli otehotneniu a aby okamžite informovali ošetrujúceho lekára, ak
otehotnejú. Ženy v reprodukčnom veku a takisto mužskí pacienti musia
používať antikoncepciu počas liečby a ešte aspoň tri mesiace po ukončení
liečby.

Laktácia:
U dojčiacich potkanov sa v mlieku zistil 14C-irinotekan. Nie je známe, či
sa irinotekan vylučuje do materského mlieka u ľudí. Vzhľadom na možnosť
výskytu nežiaducich reakcií u dojčených detí sa preto dojčenie počas
trvania liečby Irinotecanom Hikma musí prerušiť (pozri časť 4.3).

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Pacientov treba upozorniť na možné závraty alebo poruchy zraku, ktoré sa
môžu objaviť v priebehu 24 hodín po podaní Irinotecanu Hikma, a poučiť ich,
aby neviedli motorové vozidlo ani neobsluhovali stroje, ak sa tieto
príznaky vyskytnú.

4.8 Nežiaduce účinky

Nežiaduce účinky uvedené v tejto časti sa vzťahujú na irinotekan.
Neexistuje dôkaz, že bezpečnostný profil irinotekanu je ovplyvnený
cetuximabom alebo naopak. Pri kombinácii s cetuximabom ďalšie hlásené
nežiaduce účinky boli tie, ktoré sú očakávané pri liečbe cetuximabom (ako
je akneiformná vyrážka 88 %). Prečítajte si preto Súhrn charakteristických
vlastností lieku obsahujúceho cetuximab.
Informácie o nežiaducich reakciách pri kombinácii s bevacizumabom sú
uvedené v Súhrne charakteristických vlastností lieku obsahujúceho
bevacizumab.

Nasledujúce nežiaduce reakcie, ktoré sú považované ako možno alebo
pravdepodobne súvisiace s podávaním irinotekanu, sa zaznamenali
u 765 pacientov pri odporúčanej dávke 350 mg/m2 v monoterapii
a u 145 pacientov liečených irinotekanom v kombinovanej liečbe s 5-FU/FA
s dávkovacím režimom každé 2 týždne v odporúčanej dávke 180 mg/m2.

Nežiaduce účinky uvedené v tejto časti sú definované nasledovne:
Veľmi časté (( 1/10)
Časté (( 1/100 až < 1/10)
Menej časté (( 1/1 000 až < 1/100)
Zriedkavé (( 1/10 000 až < 1/1 000)
Veľmi zriedkavé (< 1/10 000), neznáme (z dostupných údajov).

Poruchy gastrointestinálneho traktu:

Neskorá hnačka
Hnačka (vyskytujúca sa po viac ako 24 hodinách po podaní) je toxický účinok
limitujúci dávku Irinotecanu Hikma.

/Pri monoterapii:/
Veľmi časté: Závažná hnačka bola pozorovaná u 20 % pacientov, ktorí
dodržiavali odporúčania pre zvládnutie hnačky. Z hodnotiteľných cyklov sa
závažná hnačka vyskytla u 14 % pacientov. Stredný čas nástupu prvej
hnačkovitej stolice bol 5. deň po podaní infúzie irinotekanu.

/Pri kombinovanej liečbe/
Veľmi časté: Závažná hnačka bola pozorovaná u 13,1 % pacientov, ktorí
dodržiavali odporúčania pre zvládnutie hnačky. Z hodnotiteľných cyklov sa
závažná hnačka vyskytla u 3,9 % pacientov.
Menej časté: Zaznamenali sa prípady pseudomembranóznej kolitídy, jedna z
nich sa dokázala bakteriologicky /(Clostridium difficile)./

Nauzea a vracanie

/Pri monoterapii:/
Veľmi časté: Nauzea a vracanie boli závažného charakteru približne u 10 %
pacientov liečených antiemetikami.

/Pri kombinovanej liečbe/
Časté: Pozorovala sa nižšia incidencia závažnej nauzey a vracania (nauzea u
2,1 % pacientov a vracanie u 2,8 % pacientov).

Dehydratácia
Časté: Boli hlásené epizódy dehydratácie často spojené s hnačkou a/alebo
vracaním.
Menej časté: U pacientov s epizódami dehydratácie spojenými s hnačkou
a/alebo vracaním sa pozorovali prípady renálnej insuficiencie, hypotenzie
alebo kardiocirkulačného zlyhania.

Ostatné poruchy gastrointestinálneho traktu
Časté: Pozorovala sa zápcha spôsobená irinotekanom a/alebo loperamidom:
- pri monoterapii u menej ako 10 % pacientov,
- pri kombinovanej liečbe u 3,4 % pacientov.


Menej časté: Boli zaznamenané prípady intestinálnej obštrukcie, ileus alebo
gastrointestinálne krvácanie.

Zriedkavé: Boli zaznamenané prípady kolitídy, vrátane tyfilitídy,
ischemická a ulcerózna kolitída. Boli zaznamenané prípady intestinálnej
perforácie. S liečbou irinotekanom súviseli prípady symptomatickej alebo
asymptomatickej pankreatitídy.
Ďalšie mierne účinky zahŕňajú anorexiu, abdominálnu bolesť a mukozitídu.

Poruchy krvi a lymfatického systému
Neutropénia je toxický účinok limitujúci dávku. Neutropénia bola
reverzibilná a nekumulatívna; stredná doba na dosiahnutie maximálneho
poklesu bola 8 dní, bez ohľadu na to, či išlo o monoterapiu alebo
kombinovanú liečbu.

/Pri monoterapii:/
Veľmi časté: Neutropénia bola pozorovaná u 78,7 % pacientov a u 22,6 %
pacientov mala závažný charakter (počet neutrofilov < 500 buniek/mm3). Z
hodnotiteľných cyklov u 18 % počet neutrofilov klesol pod 1 000 buniek/mm3,
vrátane 7,6 % s počtom neutrofilov < 500 buniek/mm3. Úplná úprava sa
zvyčajne dosiahla do 22. dňa.
Anémia bola hlásená približne u 58,7 % pacientov (8 % s hemoglobínom
< 80 g/l a 0,9 % s hemoglobínom < 65 g/l).
Infekčné epizódy sa vyskytli približne u 10,3 % pacientov (2,5 % cyklov).

Časté: Horúčka so závažnou neutropéniou bola hlásená u 6,2 % pacientov a
1,7 % cyklov.
Infekčné epizódy boli spojené so závažnou neutropéniou približne u 5,3 %
pacientov (1,1 % cyklov) a v dvoch prípadoch viedli k úmrtiu.
Trombocytopénia (< 100 000 buniek/mm3) bola pozorovaná u 7,4 % pacientov
a 1,8 % cyklov, pričom u 0,9 % pacientov a 0,2 % cyklov bol počet krvných
doštičiek ( 50 000 buniek/mm3. Takmer u všetkých pacientov došlo k úprave
do 22. dňa.

/Pri kombinovanej liečbe:/
Veľmi časté: Neutropénia bola pozorovaná u 82,5 % pacientov a u 9,8 %
pacientov mala závažný charakter (počet neutrofilov < 500 buniek/mm3).
Z hodnotiteľných cyklov pri 67,3 % klesol počet neutrofilov pod
1 000 buniek/mm3, vrátane 2,7 % s počtom neutrofilov < 500 buniek/mm3.
Úplná úprava sa zvyčajne dosiahla v priebehu 7-8 dní.
Anémia bola hlásená u 97,2 % pacientov (2,1 % s hemoglobínom < 80 g/l).
Trombocytopénia (< 100 000 buniek/mm3) bola pozorovaná u 32,6 % pacientov
a 21,8 % cyklov. Nepozorovala sa žiadna závažná trombocytopénia (< 50 000
buniek/mm3).
Časté: Horúčka so závažnou neutropéniou bola hlásená u 3,4 % pacientov a
0,9 % cyklov.
Infekčné epizódy sa vyskytli približne u 2 % pacientov (0,5 % cyklov)
a približne u 2,1 % pacientov (0,5 % cyklov) boli spojené so závažnou
neutropéniou a v jednom prípade viedli k úmrtiu.

Veľmi zriedkavé: V postmarketingovom sledovaní sa zaznamenal jeden prípad
periférnej trombocytopénie s protidoštičkovými protilátkami.

Infekcie a nákazy
Menej časté: Zriedkavé prípady renálnej insuficiencie, hypotenzia alebo
kardiocirkulačné zlyhanie sa pozorovali u pacientov, u ktorých sa vyskytla
sepsa.

Celkové poruchy a reakcie v mieste podania

Časté:
Akútny cholinergný syndróm
Závažný, prechodný, akútny cholinergný syndróm bol pozorovaný u 9 %
pacientov liečených monoterapiou a u 1,4 % pacientov liečených kombinovanou
liečbou. Hlavné príznaky boli definované ako včasná hnačka a rôzne iné
príznaky, ako sú abdominálna bolesť, konjunktivitída, rinitída, hypotenzia,
vazodilatácia, potenie, zimnica, nevoľnosť, závrat, poruchy videnia, mióza,
slzenie a zvýšené slinenie vyskytujúce sa počas infúzie alebo v priebehu
prvých 24 hodín po podaní infúzie Irinotecanu Hikma. Tieto príznaky vymiznú
po podaní atropínu (pozri časť 4.4).
Asténia bola závažná u menej ako 10 % pacientov liečených monoterapiou
a u 6,2 % pacientov liečených kombinovanou liečbou. Kauzálna súvislosť s
irinotekanom sa jednoznačne nepreukázala.
U 6,2 % pacientov liečených kombinovanou liečbou sa vyskytla horúčka bez
prítomnosti infekcie a bez sprievodnej závažnej neutropénie.
Veľmi časté:U 12 % pacientov liečených monoterapiou sa vyskytla horúčka bez
prítomnosti infekcie a bez sprievodnej závažnej neutropénie.

Menej časté: Boli hlásené mierne reakcie v mieste podania infúzie.

Poruchy srdca a srdcovej činnosti:
Zriedkavé: Boli zaznamenané zriedkavé prípady hypertenzie počas infúzie
alebo po jej podaní.

Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína
Menej časté: Intersticiálna pľúcna choroba prejavujúca sa ako pľúcne
infiltráty je počas liečby irinotekanom menej častá. Boli hlásené včasné
účinky, ako je dyspnoe (pozri časť 4.4).

Poruchy kože a podkožného tkaniva
Veľmi časté: reverzibilná alopécia.
Menej časté: mierne kožné reakcie.

Poruchy imunitného systému
Menej časté: Boli hlásené mierne alergické reakcie.
Zriedkavé: Boli hlásené anafylaktické/anafylaktoidné reakcie.

Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva
Zriedkavé: Boli hlásené včasné účinky, ako sú svalové kontrakcie alebo kŕče
a parestézia.

Laboratórne testy
Veľmi časté: Pri kombinovanej liečbe boli pozorované prechodné sérové
hladiny (1. a 2. stupňa), buď SGPT (u 15 % pacientov), SGOT (u 11 %
pacientov), alkalickej fosfatázy (u 11 % pacientov) alebo bilirubínu (u 10
% pacientov), bez prítomnosti progresívnej metastázy v pečeni.
Časté: Pri monoterapii boli pozorované prechodné a mierne až stredne
závažné zvýšenia sérových hladín transamináz (u 9,2 % pacientov),
alkalickej fosfatázy (u 8,1 % pacientov) alebo bilirubínu (u 1,8 %
pacientov), bez prítomnosti progresívnej metastázy v pečeni. Prechodný 3.
stupeň bol pozorovaný u 0 % (SGPT), u 0 % (SGOT), u 0 % (alkalická
fosfatáza) a u 1 % (bilirubín) pacientov, 4. stupeň sa nepozoroval.

Prechodné a mierne až stredne závažné zvýšenia sérových hladín kreatinínu
sa pozorovali u 7,3 % pacientov.

Zriedkavé: Boli hlásené prípady hypokaliémie a hyponatriémie väčšinou
súvisiace s hnačkou a vracaním.

Veľmi zriedkavé: Bol hlásený vzostup hladín amylázy a/alebo lipázy.

Poruchy nervového systému
Veľmi zriedkavé: Existujú postmarketingové správy o prechodných poruchách
reči súvisiacich s infúziami Irinotecanu Hikma.

4.9 Predávkovanie

Zaznamenali sa hlásenia o predávkovaní dávkami až do približne dvojnásobku
odporúčanej terapeutickej dávky, čo môže byť fatálne. Najvýznamnejšími
hlásenými nežiaducimi reakciami boli závažná neutropénia a závažná hnačka.
Neexistuje žiadne známe antidotum pre Irinotecan Hikma. Je potrebné začať
maximálnu podpornú starostlivosť na zabránenie dehydratácie následkom
hnačky a liečiť akékoľvek infekčné komplikácie.


5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: 16.1.4 – Antineoplastické a imunomodulačné
látky, cytotoxiká, inhibítor topoizomerázy I.
ATC kód: L01XX19

Experimentálne údaje:
Irinotekan je semisyntetický derivát kamptotecínu. Je to antineoplastická
látka, ktorá pôsobí ako špecifický inhibítor DNA topoizomerázy I. Vo
väčšine tkanív sa metabolizuje karboxylesterázou na SN-38, ktorý je
účinnejší ako irinotekan v purifikovanej topoizomeráze I a cytotoxickejší
ako irinotekan voči niekoľkým myšacím a ľudským kultúram z nádorových
buniek. Inhibícia DNA topoizomerázy I irinotekanom alebo SN-38 indukuje
poškodenia v jednotlivých reťazcoch DNA, ktoré blokujú replikačnú vidlicu
DNA a sú zodpovedné za cytotoxicitu. Zistilo sa, že cytotoxická aktivita je
časovo závislá a bola špecifická pre S-fázu.

/In vitro/ sa nezistilo, že by irinotekan a SN-38 boli signifikantne
rozpoznávané P-glykoproteínom MDR a vykazujú cytotoxické účinky proti
bunkovým líniám rezistentným na doxorubicín a vinblastín.

Okrem toho má irinotekan široký antitumorózny účinok proti myšacím modelom
tumorov (P03 adenokarcinóm pankreatického vývodu, MA16/C adenokarcinóm
prsníka, C38 a C51 adenokarcinómy hrubého čreva) a proti ľudským
xenoimplantátom (Co-4 adenokarcinóm hrubého čreva, Mx-1 adenokarcinóm
prsníka, ST-15 a SC-16 adenokarcinóm žalúdka). Irinotekan je takisto účinný
voči tumorom exprimujúcim P- glykoproteín MDR (vinkristín- a doxorubicín-
rezistentné leukémie P388).
Okrem antitumorózneho účinku irinotekanu, najvýznamnejším farmakologickým
účinkom irinotekanu je inhibícia acetylcholínesterázy.

Klinické údaje:

Pri monoterapii:
Do klinických štúdií fázy II/III bolo zaradených viac ako 980 pacientov s
metastatickým kolorektálnym karcinómom s dávkovaním každé 3 týždne,
u ktorých zlyhala predchádzajúca liečba režimom s obsahom 5-FU. Účinnosť
irinotekanu sa hodnotila u 765 pacientov s dokumentovanou progresiou pri
liečbe 5-FU pri vstupe do štúdie.


| |Fáza III |
| |Irinotekan versus podporná |Irinotekan versus 5-FU |
| |liečba | |
| |Irinoteka|Podporná |hodnoty |Irinotek|5-FU |hodnoty |
| |n |liečba |p |an |n = 129 |p |
| |n = 183 |n = 90 | |n = 127 | | |
|Prežívanie |nehodnote|nehodnote| |33,5 * |26,7 |p = 0,03|
|bez progresi|né |né | | | | |
|e | | | | | | |
|po 6 mesiaco| | | | | | |
|ch (%) | | | | | | |
|Prežívanie |36,2 |13,8 |p = |44,8 |32,4 |p = |
|po 12 mesiac| | |0,0001 | | |0,0351 |
|och (%) | | | | | | |
|Stredná doba|9,2 |6,5 |p = |10,8 |8,5 |p = |
|prežívania | | |0,0001 | | |0,0351 |
|(mesiace) | | | | | | |


Nehodnotené: neaplikovateľné
*: Štatisticky signifikantné
V klinických štúdiách fázy II uskutočnených u 455 pacientov s dávkovaním
každé 3 týždne bolo prežívanie bez progresie po 6 mesiacoch 30 % a stredná
doba prežívania bola 9 mesiacov. Stredná doba do progresie bola 18 týždňov.

Okrem toho sa uskutočnili nekomparatívne štúdie fázy II u 304 pacientov
liečených dávkovaním raz týždenne, v dávke 125 mg/m2 podávanej vo forme
intravenóznej infúzie trvajúcej 90 minút počas 4 po sebe nasledujúcich
týždňov, po ktorých nasledovala dvojtýždňová prestávka. V týchto štúdiách
bola stredná doba do progresie 17 týždňov a stredná doba prežívania
10 mesiacov. Podobný bezpečnostný profil sa pozoroval pri dávkovaní raz
týždenne u 193 pacientov pri začiatočnej dávke 125 mg/m2, v porovnaní s
dávkovaním každé 3 týždne. Stredná doba do nástupu prvej hnačkovitej
stolice bola 11. deň.

Pri kombinovanej liečbe:
Klinická štúdia fázy III sa uskutočnila u 385 dovtedy neliečených pacientov
s metastatickým kolorektálnym karcinómom s dávkovaním buď každé 2 týždne
(pozri časť 4.2), alebo raz týždenne. Pri dávkovaní každé 2 týždne sa 1.
deň podáva irinotekan v dávke 180 mg/m2 jedenkrát každé 2 týždne, a
následne infúzia s kyselinou folínovou (200 mg/m2 intravenóznou infúziou
trvajúcou 2 hodiny) a s 5-fluóruracilom (400 mg/m2 ako intravenózny bolus,
nasledovaný intravenóznou infúziou 600 mg/m2 trvajúcou 22 hodín). Na 2. deň
sa podáva rovnaká dávka kyseliny folínovej a 5-fluóruracilu v rovnakom
dávkovacom režime.
Pri dávkovaní raz týždenne sa podáva irinotekan v dávke 80 mg/m2 a následne
infúzia s kyselinou folínovou (500 mg/m2 intravenóznou infúziou trvajúcou 2
hodiny) a potom s 5-fluóruracilom (2300 mg/m2 intravenóznou infúziou
trvajúcou 24 hodín) po dobu 6 týždňov.
V štúdii s kombinovanou liečbou dvoma rôznymi režimami uvedenými vyššie
bola účinnosť irinotekanu hodnotená u 198 liečených pacientov.

| |Kombinovaný režim |Dávkovanie raz |Dávkovanie každé 2|
| |(n = 198) |týždenne |týždne |
| | |(n = 50) |(n = 148) |
| |Irinotek|5-FU/FA |Irinotek|5-FU/FA |Irinotek|5-FU/FA |
| |an | |an | |an | |
| |+5-FU/FA| |+5-FU/FA| |+5-FU/FA| |
|Miera |40,8 |23,1 |51,2 |28,6 |37,5 |21,6 |
|odpovede | | | | | | |
|(%) | | | | | | |
|hodnota p |p < | |p = | |p = | |
| |0,001 | |0,045 | |0,005 | |
|Stredná doba |6,7 |4,4 |7,2 |6,5 |6,5 |3,7 |
|do progresie | | | | | | |
|(mesiace) | | | | | | |
|hodnota p |p < | |NS | |p = | |
| |0,001 | | | |0,001 | |
|Stredné |9,3 |8,8 |8,9 |6,7 |9,3 |9,5 |
|trvanie | | | | | | |
|odpovede | | | | | | |
|(mesiace) | | | | | | |
|hodnota p |NS | |p = | |NS | |
| | | |0,043 | | | |
|Stredné |8,6 |6,2 |8,3 |6,7 |8,5 |5,6 |
|trvanie | | | | | | |
|odpovede a | | | | | | |
|stabilizácia | | | | | | |
|(mesiace) | | | | | | |
|hodnota p |p < | |NS | |p = | |
| |0,001 | | | |0,003 | |
|Stredná doba |5,3 |3,8 |5,4 |5,0 |5,1 |3,0 |
|do zlyhania | | | | | | |
|liečby | | | | | | |
|(mesiace) | | | | | | |
|hodnota p |p = | |NS | |p < | |
| |0,0014 | | | |0,001 | |
|Stredná doba |16,8 |14,0 |19,2 |14,1 |15,6 |13,0 |
|prežívania | | | | | | |
|(mesiace) | | | | | | |
|hodnota p |p = | |NS | |p = | |
| |0,028 | | | |0,041 | |


5-FU: 5-fluóruracil
FA: kyselina folínová
NS: nesignifikantné
*: podľa protokolu analýzy skupín populácie

Pri dávkovaní raz týždenne bola incidencia závažnej hnačky 44,4 % u
pacientov liečených Irinotecanom Hikma v kombinácii s 5-FU/FA a 25,6 % u
pacientov liečených samotným 5-FU/FA. Incidencia závažnej neutropénie
(počet neutrofilov < 500 buniek/mm3) bola 5,8 % u pacientov liečených
Irinotecanom Hikma v kombinácii s 5-FU/FA a 2,4 % u pacientov liečených
samotným 5-FU/FA.
Okrem toho stredná doba do definitívneho zhoršenia výkonnostného stavu bola
signifikantne dlhšia v skupine liečenej irinotekanom v kombinácii ako
v skupine liečenej samotným 5-FU/FA (p = 0,046).

Kvalita života bola v tejto štúdii fázy III hodnotená na základe dotazníka
EORTC QLQ-C30. V skupine liečenej irinotekanom sa vyskytlo definitívne
zhoršenie výkonnostného stavu konštantne neskôr. Vývoj celkového
zdravotného stavu/kvality života bol o niečo lepší v skupine liečenej
irinotekanom v kombinácii, aj keď nie signifikantne, čo poukazuje na to, že
účinnosť irinotekanu v kombinácii možno dosiahnuť bez ovplyvnenia kvality
života.

V kombinácii s cetuximabom:

Účinnosť kombinácie cetuximabu s irinotekanom bola sledovaná v dvoch
klinických štúdiách. Celkový počet 356 pacientov s metastatickým
kolorektálnym karcinómom s expresiou EGFR, u ktorých bola nedávna
cytotoxická liečba obsahujúca irinotekan neúspešná a ktorí mali výkonnostný
stav podľa Karnofského minimálne 60, ale z ktorých väčšina mala výkonnostný
stav podľa Karnofského ? 80, dostávalo kombinovanú liečbu.
EMR 62 202-007: Táto randomizovaná štúdia porovnávala kombináciu cetuximabu
a irinotekanu (218 pacientov) s monoterapiou cetuximabom (111 pacientov).
IMCL CPO2-9923: Táto otvorená štúdia s jedným liečebným ramenom sledovala
kombinovanú liečbu u 138 pacientov.
Údaje o účinnosti z týchto štúdií sú zhrnuté v nasledujúcej tabuľke:

|Štúdia |N |ORR |DCR |PFS (mesiace)|OS (mesiace) |
| |
|EMR 62 |
|202-007 |
|EMR 62 |111 |12 |
|202-007 | |(10,8) |
| |Rameno 1 |Rameno 2 |
| |Irinotekan/5-FU/FA |Irinotekan/5-FU/FA |
| |+ placebo |+ bevacizumaba |
|Počet pacientov |411 |402 |
|Celkové prežívanie | | |
|Medián času (mesiace) |15,6 |20,3 |
|95 % interval |14,29 – 16,99 |18,46 – 24,18 |
|spoľahlivosti | | |
|Miera rizika b | |0,660 |
|hodnota p | |0,00004 |
|Prežívanie bez | | |
|progresie | | |
|Medián času (mesiace) |6,2 |10,6 |
|Miera rizika | |0,54 |
|hodnota p | |< 0,0001 |
|Celková miera odpovede| | |
|Miera (%) |34,8 |44,8 |
|95 % interval |30,2 – 39,6 |39,9 – 49,8 |
|spoľahlivosti | | |
|hodnota p | |0,0036 |
|Trvanie odpovede | | |
|Medián času (mesiace) |7,1 |10,4 |
| 25–75 percentil |4,7 – 11,8 |6,7 – 15,0 |
|(mesiace) | | |


a 5 mg/kg každé 2 týždne
b v porovnaní s kontrolným ramenom

Farmakokinetické/farmakodynamické údaje

Intenzita hlavných príznakov toxicity spojených s irinotekanom (napr.
leukoneutropénia a hnačka) súvisí s expozíciou (AUC) východiskovej látky a
metabolitu SN-38. V monoterapii sa pozorovali významné korelácie medzi
hematologickou toxicitou (pokles bielych krviniek a neutrofilov v najnižšom
bode) alebo intenzitou hnačky a hodnotami AUC irinotekanu aj metabolitu
SN–38.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

V štúdii fázy I so 60 pacientmi s dávkovaním 100 až 750 mg/m2 každé 3
týždne vo forme 30-minútovej intravenóznej infúzie sa ukázalo, že
irinotekan má dvojfázový alebo trojfázový eliminačný profil. Priemerný
plazmatický klírens bol 15 l/h/m2 a distribučný objem v rovnovážnom stave
(Vss) 157 l/m2. Priemerný plazmatický polčas prvej fázy trojfázového modelu
bol 12 minút, druhej fázy 2,5 hodiny a polčas terminálnej fázy bol 14,2
hodín. Preukázalo sa, že SN-38 má dvojfázový eliminačný profil s priemerným
polčasom terminálnej eliminácie 13,8 hodín. Na konci infúzie
pri odporúčanej dávke 350 mg/m2 bola priemerná maximálna plazmatická
koncentrácia irinotekanu 7,7 (g/ml a SN-38 56 ng/ml a priemerné hodnoty
plochy pod krivkou (AUC) boli 34 (g.h/ml pre irinotekan a 451 ng.h/ml pre
SN-38. Veľká interindividuálna variabilita farmakokinetických parametrov sa
zvyčajne pozorovala pri SN-38.

V štúdii fázy II sa uskutočnila populačná farmakokinetická analýza
irinotekanu u 148 pacientov s metastatickým kolorektálnym karcinómom, ktorí
boli liečení rôznym režimom a rôznymi dávkami. Farmakokinetické parametre
určené trojkompartmentovým modelom boli podobné ako parametre pozorované v
štúdiách fázy I. Všetky štúdie preukázali, že expozícia irinotekanu (CPT-
11) a SN-38 sa zvyšuje úmerne s podanou dávkou CPT-11; ich farmakokinetiky
nezávisia od počtu predchádzajúcich cyklov a režimu podávania dávok.

Väzba irinotekanu na plazmatické bielkoviny /in vitro/ bola približne 65 % a
SN-38 95 %.

Štúdie hmotnostnej rovnováhy a metabolizmu s liekom značeným 14C ukázali,
že viac ako 50 % intravenózne podanej dávky irinotekanu sa vylučuje
v nezmenenej forme, z toho 33 % stolicou, hlavne žlčou a 22 % močom.

Sú dve cesty metabolizmu, každou z nich sa metabolizuje aspoň 12 % dávky:
- Hydrolýza karboxylesterázou na účinný metabolit SN-38. SN-38 sa
eliminuje prevažne glukuronidáciou a ďalej žlčovou a renálnou exkréciou
(menej ako 0,5 % dávky irinotekanu). Glukuronid SN-38 sa následne
pravdepodobne hydrolyzuje v črevách.
- Enzymatická oxidácia cytochrómu P450 3A, ktorá vedie k otvoreniu
vonkajšieho piperidínového kruhu s tvorbou APC (derivát kyseliny
aminopentánovej) a NPC (primárny aminoderivát) (pozri časť 4.5).

V plazme prevažuje nezmenený irinotekan, za ním nasleduje APC, glukuronid
SN-38 a SN-38. Iba SN-38 má významnú cytotoxickú aktivitu.
U pacientov s bilirubinémiou medzi 1,5 a 3-násobkom hornej hranice normy je
klírens irinotekanu znížený asi o 40 %. U týchto pacientov dávka
irinotekanu 200 mg/m2 spôsobuje plazmatickú expozíciu lieku, ktorá je
porovnateľná s expozíciou pozorovanou pri dávke 350 mg/m2 u pacientov s
karcinómom a s normálnymi hepatálnymi parametrami.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Preukázalo sa, že irinotekan a SN -38 sú /in vitro/ mutagénne v teste
chromozomálnych aberácií na bunkách CHO, rovnako ako v /in/
/vitro/ mikronukleovom teste na myšiach. V Amesovom teste sa však mutagénny
potenciál nedokázal.

U potkanov liečených raz týždenne po dobu 13 týždňov maximálnou dávkou
150 mg/m2 (čo je menej ako polovica odporúčanej dávky u ľudí) sa v období
91 týždňov po ukončení liečby nepozorovali žiadne nádory súvisiace
s liečbou.

Štúdie toxicity po jednorazovom a opakovanom podaní irinotekanu sa
uskutočnili na myšiach, potkanoch a psoch. Pozorovali sa hlavné toxické
účinky na hematopoetický a lymfatický systém. U psov bola hlásená neskorá
hnačka spojená s atrofiou a fokálnou nekrózou črevnej sliznice. U psov bola
tiež pozorovaná alopécia. Závažnosť týchto účinkov súvisela s dávkou a
účinky boli reverzibilné.


6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

Sorbitol (E 420)
Kyselina mliečna
Hydroxid sodný a/alebo kyselina chlorovodíková (na úpravu pH 3,5)
Voda na injekciu

6.2 Inkompatibility

Irinotecan Hikma nepodávajte súčasne s inými látkami, iba s tými, ktoré sú
uvedené v časti 6.6 (pozri aj časť 4.2).

6.3 Čas použiteľnosti

3 roky.

Len na jedno použitie.
Irinotecan Hikma sa má rozriediť a použiť okamžite po otvorení.

Po zriedení s 5 % glukózou sa preukázala fyzikálna a chemická stabilita
počas 24 hodín, ak sa uchováva pri teplote 2-8 °C a počas 6 hodín, ak sa
uchováva pri teplote 15-30 °C.

Po zriedení s chloridom sodným sa preukázala fyzikálna a chemická stabilita
počas 6 hodín, ak sa uchováva pri teplote 15-30 °C.

Z mikrobiologického hľadiska sa má Irinotecan Hikma použiť ihneď.

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Uchovávajte pri teplote do 25(C
Uchovávajte v pôvodnom obale na ochranu pred svetlom
Pre podmienky na uchovávanie rekonštituovaného a rozriedeného lieku pozri
časť 6.3.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

Injekčná liekovka z tmavého skla s gumovou zátkou FluroTec alebo jej
podobnou a s hliníkovým viečkom typu „flip off”.
Veľkosť balenia:
Balenie s 1 injekčnou liekovkou 2 ml
Balenie s 1 injekčnou liekovkou 5 ml
Balenie s 1 injekčnou liekovkou 15 ml
Balenie s 1 injekčnou liekovkou 25 ml

Nie všetky veľkosti balenia musia byť uvedené na trh.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu a iné zaobchádzanie s liekom

Zaobchádzanie:
Tak ako aj pri iných antineoplastických/cytotoxických látkach si príprava
a zaobchádzanie s Irinotecanom Hikma vyžaduje opatrnosť. Je potrebné
používať okuliare, masku a rukavice.
V prípade kontaktu koncentrátu alebo rozriedeného roztoku s pokožkou ju
ihneď dôkladne umyte mydlom a vodou. Ak by sa roztok Irinotecanu Hikma
alebo infúzny roztok dostal do kontaktu so sliznicami, okamžite ich umyte
vodou.

Pokyny na riedenie:
Tak ako pri všetkých ostatných liekoch na injekčné podanie, roztok
Irinotecanu Hikma sa musí pripraviť asepticky.
Ak sa v injekčnej liekovke alebo po rozriedení spozoruje akákoľvek
zrazenina, liek sa má zlikvidovať podľa štandardných postupov pre
cytotoxické látky.

Za aseptických podmienok natiahnite požadovaný objem roztoku Irinotecanu
Hikma z injekčnej liekovky kalibrovanou injekčnou striekačkou a vstreknite
ho do 250 ml infúzneho vaku alebo infúznej fľaše, ktorá obsahuje buď 0,9 %
roztok chloridu sodného alebo 5 % roztok glukózy. Infúzia sa má potom
dôkladne premiešať otáčaním v ruke.

Pokyny na ochranu pri riedení:
Príprava sa má uskutočňovať na mieste určenom pre manipuláciu s liekom
(pokiaľ možno v systéme vertikálneho laminárneho prúdenia vzduchu).
Pracovné miesto sa má chrániť pomocou pokrytia savým papierom na jedno
použitie a plastom. Má sa používať ochranné oblečenie: ochranné okuliare,
pokrývka hlavy, pracovný oblek, rukavice a masky na jedno použitie.

Otvorené nádoby, ako sú fľaše na injekciu a infúzne fľaše, skúmavky,
injekčné striekačky, použité katétre a hadičky, ako aj cytotoxický odpad,
sa považujú za nebezpečný odpad a majú sa likvidovať v súlade s miestnymi
odporúčaniami na likvidáciu NEBEZPEČNÉHO odpadu.

V prípade rozliatia je potrebné použiť ochranné oblečenie. Rozbité sklo sa
má pozbierať a umiestniť do kontajnerov pre nebezpečný odpad. Kontaminované
povrchy je potrebné poriadne opláchnuť veľkým množstvom studenej vody
a dôkladne vyčistiť. Materiály použité na čistenie sa majú likvidovať ako
nebezpečný odpad.

V prípade kontaktu Irinotecanu Hikma s pokožkou treba zasiahnutú oblasť
dôkladne opláchnuť tečúcou vodou a potom umyť mydlom a vodou. V prípade
kontaktu so sliznicami poriadne umyte postihnutú oblasť vodou. Ak
pociťujete nevoľnosť, kontaktujte lekára.
V prípade kontaktu Irinotecanu Hikma s očami ich dôkladne vypláchnite
veľkým množstvom vody. Okamžite vyhľadajte očného lekára.

Likvidácia:
Všetky materiály použité pri riedení a podaní lieku sa musia zlikvidovať v
súlade so štandardnými postupmi zdravotníckeho zariadenia týkajúcimi sa
manipulácie s cytotoxickými látkami.


7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Hikma Farmacęutica (Portugal), S.A.
Estrada do Rio da Mó, nş 8, 8A – 8B
Fervença
2705 – 906 Terrugem SNT
Portugalsko


8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO

44/0758/09-S


9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE




10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU

April 2012