Písomná informácia pre používateľov



PÍSOMNÁ INFORMÁCIA PRE POUŽÍVATEĽKY

Trozel® 2,5 mg
filmom obalené tablety

letrozol

Pozorne si prečítajte celú písomnú informáciu skôr, ako začnete užívať Váš
liek.
1. Túto písomnú informáciu si uschovajte. Možno bude potrebné, aby ste si
ju znovu prečítali.
2. Ak máte akékoľvek ďalšie otázky, obráťte sa na svojho lekára alebo
lekárnika.
3. Tento liek bol predpísaný Vám. Nedávajte ho nikomu inému. Môže mu
uškodiť, dokonca aj vtedy, ak má rovnaké príznaky ako Vy.
- Ak začnete pociťovať akýkoľvek vedľajší účinok ako závažný alebo ak
spozorujete vedľajšie účinky, ktoré nie sú uvedené v tejto písomnej
informácii pre používateľky, povedzte to, prosím, svojmu lekárovi alebo
lekárnikovi.

V tejto písomnej informácii pre používateľky sa dozviete:
1. Čo je Trozel® 2,5 mg a na čo sa používa
2. Skôr ako užijete Trozel® 2,5 mg
3. Ako užívať Trozel® 2,5 mg
4. Možné vedľajšie účinky
5. Ako uchovávať Trozel® 2,5 mg
6. Ďalšie informácie


1. ČO JE Trozel® 2,5 mg A NA ČO SA POUŽÍVA

Trozel® 2,5 mg obsahuje liečivo letrozol. Letrozol patrí do skupiny liečiv
nazývaných inhibítory aromatáz. Je určený na hormonálnu (endokrinnú)
liečbu rakoviny prsníka.

Trozel® 2,5 mg sa používa na:

- zabránenie návratu rakoviny prsníka ako liečba prvej voľby po operácii
prsníka alebo po
5-ročnej liečbe tamoxifénom.
- zabránenie šírenia nádorových buniek do iných častí tela u pacientok v
pokročilom štádiu ochorenia.

Tablety s obsahom letrozolu sa majú užívať len na liečbu rakoviny prsníka
u žien s pozitívnymi estrogénovými receptormi a len na liečbu žien po
menopauze (vymiznutie menštruácie po prechode).

Rast nádoru prsníka je pravidelne podnecovaný estrogénmi, čo sú ženské
pohlavné hormóny. Tablety s obsahom letrozolu znižujú množstvo
estrogénov tým, že zabraňujú enzýmu (aromatáze) zúčastniť sa na ich
tvorbe. Následkom toho sa spomalí alebo zastaví rast nádorových buniek
a/alebo ich šírenie do iných častí tela.

Tablety s obsahom letrozolu sa majú užívať len pod prísnym dohľadom lekára.
Váš lekár bude pravidelne sledovať Váš stav, aby zistil či má Vaša liečba
požadovaný účinok. Trozel® 2,5 mg môže spôsobiť rednutie alebo oslabenie
Vašich kostí (osteoporóza) následkom zníženia hladiny estrogénov vo Vašom
tele (pozri časť 4 – „Možné vedľajšie účinky“). Váš lekár sa preto môže
rozhodnúť, že Vám zmeria minerálnu hustotu kostí pred liečbou, počas liečby
a po liečbe. Ak máte akékoľvek otázky tákajúce sa účinku Trozelu® 2,5 mg
alebo prečo Vám bol tento liek predpísaný, opýtajte sa, prosím, Vášho
lekára.


2. SKÔR AKO UŽIJETE Trozel® 2,5 mg

Starostlivo dodržujte všetky pokyny lekára. Tie sa môžu odlišovať od
všeobecných informácií uvedených v tejto písomnej informácii pre
používateľky.

Neužívajte Trozel® 2,5 mg
- keď ste alergická (precitlivená) na letrozol alebo na ktorúkoľvek
z ďalších zložiek Trozelu® 2,5 mg uvedenú v časti 6 tejto písomnej
informácie pre používateľov
- keď ešte mávate menštruáciu (keď ste zatiaľ neprešli menopauzou)
- keď ste tehotná
- keď dojčíte.

Ak sa Vás týka niektorý z vyššie uvedených stavov, povedzte to, prosím,
Vášmu lekárovi predtým, ako začnete užívať Trozel® 2,5 mg.

Buďte zvlášť opatrná pri užívaní Trozelu® 2,5 mg
- ak máte závažné ochorenie obličiek
- ak máte závažné ochorenie pečene
- ak ste mali v minulosti osteoporózu alebo zlomeniny kostí.
Ak sa Vás týka niektorý z vyššie uvedených stavov, povedzte to, prosím,
Vášmu lekárovi. Váš lekár to bude brať do úvahy počas Vašej liečby
Trozelom® 2,5 mg.

Užívanie iných liekov
Ak užívate alebo ste v poslednom čase užívali ešte iné lieky, vrátane
liekov, ktorých výdaj nie je viazaný na lekársky predpis, oznámte to,
prosím, Vášmu lekárovi alebo lekárnikovi.

Deti a dospievajúci (mladší ako 18 rokov)
Deti a dospievajúci nesmú užívať Trozel® 2,5 mg.

Staršie pacientky (vo veku 65 rokov a viac)
Trozel® 2,5 mg môžu užívať pacienti vo veku 65 rokov a viac. Dávkovanie je
pre starších ľudí rovnaké ako pre ostatných dospelých.

Užívanie Trozelu® 2,5 mg s jedlom a nápojmi
Trozel® 2,5 mg sa môže užívať s jedlom alebo nápojmi, môže sa užívať aj
bez nich.

Tehotenstvo a dojčenie
Trozel® 2,5 mg nesmiete užívať v tehotenstve a počas dojčenia, pretože môže
mať škodlivý účinok na Vaše dieťa. Ak ste tehotná alebo v súčasnosti
dojčíte, oznámte to, prosím, Vášmu lekárovi pred tým, ako začnete
užívať Trozel® 2,5 mg. Keďže Trozel® 2,5 mg je určený len pre ženy po
menopauze, obmedzenia týkajúce sa tehotenstva a dojčenia na Vás
pravdepodobne nebudú vzťahovať. Ak ste však len nedávno prešli
menopauzou alebo ste v období pred menopauzou, Váš lekár Vám vysvetlí,
prečo je nutné vykonať tehotenský test pred začiatkom užívania
letrozolu a odporučí Vám antikoncepciu, pretože ešte môžete otehotnieť.

Vedenie vozidla a obsluha strojov
Ak máte závraty, cítite sa unavená, ospalá alebo celkovo chorá, neveďte
vozidlo ani neobsluhujte žiadne zariadenie alebo stroj, pokiaľ sa opäť
nebudete cítiť dobre.


3. AKO UŽÍVAŤ Trozel® 2,5 mg

Vždy užívajte Trozel® 2,5 mg presne tak, ako Vám to Váš lekár povedal. Ak
si nie ste niečím istá, overte si to u svojho lekára alebo lekárnika.

Dávkovanie

Zvyčajná dávka je jedna tableta raz denne. Užívanie Trozelu® 2,5 mg
v rovnakom čase každý deň Vám pomôže zapamätať si, kedy užiť Vašu tabletu.

Spôsob podávania
Tableta sa má prehltnúť celá a zapiť pohárom vody alebo inej tekutiny.

Trvanie liečby
V užívaní Trozelu® 2,5 mg pokračujte každý deň tak dlho ako Vám Váš lekár
povie. Môže byť potrebné, aby ste liek užívali mesiace alebo aj roky.
Ak máte akékoľvek otázky o tom ako dlho užívať Trozel® 2,5 mg,
porozprávajte sa s Vašim lekárom.

Ak užijete viac Trozelu® 2,5 mg, ako máte
Ak ste užili príliš veľa Trozelu® 2,5 mg alebo ak niekto iný náhodne užil
Vaše tablety, ihneď sa kontaktujte Vášho lekára alebo choďte do
najbližšej nemocnice pre pomoc. Ukážte im obal od tabliet. Môže byť
nevyhnutná lekárska starostlivosť.

Ak zabudnete užiť Trozel® 2,5 mg
- ak už je čas na Vašu ďalšiu dávku (napr. menej než 2 alebo 3 hodiny),
preskočte vynechanú dávku a užite Vašu nasledujúcu dávku ako je to
určené.
- v inom prípade užite dávku hneď ako si na to spomeniete a potom užite
ďalšiu tabletu ako obyčajne
- neužívajte dvojnásobnú dávku, aby ste nahradili vynechanú dávku.

Ak prestanete užívať Trozel® 2,5 mg
Neprestávajte užívať Trozel® 2,5 mg pokiaľ Vám tak Váš lekár nepovie.
Pozrite si tiež časť vyššie „Trvanie liečby“.

Ak máte ďalšie otázky týkajúce sa použitia tohto lieku, opýtajte sa svojho
lekára alebo lekárnika.


4. MOŽNÉ VEDĽAJŠIE ÚČINKY

Tak ako všetky lieky, aj Trozel® 2,5 mg môže spôsobovať vedľajšie účinky,
hoci sa neprejavia u každého. Väčšina vedľajších účinkov je mierna až
stredne závažná a obvykle vymiznú niekoľko dní až týždňov po ukončení
liečby. Niektoré vedľajšie účinky, ako sú návaly tepla, vypadávanie
vlasov alebo krvácanie z pošvy môžu byť spôsobené nedostatkom
estrogénov vo Vašom tele. Nebuďte znepokojená týmto zoznamom vedľajších
účinkov. Nie všetky z nich môžete pociťovať.

Závažné vedľajšie účinky
Tieto vedľajšie účinky sú zriedkavé alebo menej časté (vyskytujú sa u menej
ako 1 z každých 100 liečených pacientok), avšak vyžadujú okamžitú
lekársku starostlivosť.

. slabosť
. ochrnutie
. strata citlivosti v rukách alebo nohách alebo v inej časti tela
. strata koordinácie (strata súhry pohybov)
. nutkanie na vracanie
. ťažkosti pri hovorení alebo dýchaní (príznaky poškodenia mozgu, napr.
porážka)
. náhla dusivá bolesť na hrudi (príznak srdcovej poruchy)
. sťažené dýchanie
. bolesť na hrudi
. mdloby
. zrýchlený tlkot srdca
. modravé sfarbenie kože
. náhla bolesť v rukách alebo nohách (chodidlách) (príznaky vzniku krvnej
zrazeniny)
. opuch a začervenanie pozdĺž žily, ktoré sú veľmi citlivé a prípadne
bolestivé na dotyk
. vysoká horúčka
. zimnica
. vriedky v ústach spôsobené infekciou (nedostatok bielych krviniek)
. závažné pretrvávajúce rozmazané videnie.

Ak sa u Vás vyskytne ktorýkoľvek z vyššie uvedených stavov, okamžite
vyhľadajte svojho lekára.

Ďalšie hlásené vedľajšie účinky

Veľmi časté vedľajšie účinky (vyskytujúce sa u viac ako 10 z každých 100
pacientok)
. návaly tepla
. únava
. zvýšené potenie
. bolesť kostí a kĺbov (artralgia)
Ak začnete pociťovať akýkoľvek z uvedených vedľajších účinkov ako závažný,
povedzte to, prosím, svojmu lekárovi.

Časté (vyskytujúce sa u 1 až 10 z každých 100 pacientok)
. kožná vyrážka
. bolesť hlavy
. závraty
. malátnosť (celkový pocit choroby)
. poruchy tráviaceho systému ako nutkanie na vracanie, vracanie, poruchy
trávenia, zápcha, hnačka
. zvýšenie alebo strata chuti do jedla
. bolesť svalov
. rednutie alebo oslabenie Vašich kostí (osteoporóza), vedúca
v niektorých prípadoch ku zlomeninám kostí
. opuch ramien, rúk, chodidiel, členkov (edém)
. smutná nálada (depresia)
. zvýšenie telesnej hmotnosti
. vypadávanie vlasov

Ak začnete pociťovať akýkoľvek z uvedených vedľajších účinkov ako závažný,
povedzte to, prosím, svojmu lekárovi.

Menej časté (vyskytujúce sa u 1 až 10 z každých 1 000 pacientok)
. nervové poruchy ako úzkosť, nervozita, podráždenosť, ospanlivosť,
poruchy pamäti, nadmerná spavosť, nespavosť
. porucha zmyslov, najmä hmatu
. problémy s očami ako napr. rozmazané videnie alebo podráždenie očí
. búšenie srdca, rýchly tlkot srdca, zvýšený krvný tlak (hypertenzia)
. kožné problémy ako napr. svrbenie (žihľavka), suchá koža
. vaginálne problémy ako napr. krvácanie z pošvy, výtok alebo suchosť
pošvy
. bolesť brucha
. stuhnutosť kĺbov
. bolesť prsníkov
. horúčka
. smäd, poruchy chuti, sucho v ústach
. suchosť slizníc
. úbytok telesnej hmotnosti
. infekcie močového systému, časté močenie
. kašeľ
Ak začnete pociťovať akýkoľvek z uvedených vedľajších účinkov ako závažný,
povedzte to, prosím, svojmu lekárovi.

Počas užívania Trozelu® 2,5 mg sa u Vás môžu vyskytnúť zmenené výsledky
krvných vyšetrení ako napr. zvýšená hladina cholesterolu
(hypercholesterolémia) alebo zvýšená hladina pečeňových enzýmov.

Ak začnete pociťovať akýkoľvek vedľajší účinok ako závažný alebo ak
spozorujete vedľajšie účinky, ktoré nie sú uvedené v tejto písomnej
informácii pre používateľky, povedzte to, prosím, svojmu lekárovi alebo
lekárnikovi.


5. AKO UCHOVÁVAŤ Trozel® 2,5 mg

Uchovávajte mimo dosahu a dohľadu detí.

Nepoužívajte Trozel® 2,5 mg po dátume exspirácie, ktorý je uvedený na
škatuľke a blistri po EXP. Dátum exspirácie sa vzťahuje na posledný deň
v mesiaci.

Lieky sa nesmú likvidovať odpadovou vodou alebo domovým odpadom. Nepoužitý
liek vráťte do lekárne. Tieto opatrenia pomôžu chrániť životné
prostredie.


6. ĎALŠIE INFORMÁCIE

Čo Trozel® 2,5 mg obsahuje
Liečivo je letrozol. Každá filmom obalená tableta obsahuje 2,5 mg
letrozolu.
Ďalšie zložky sú mikrokryštalická celulóza, koloidný oxid kremičitý
bezvodý, sodná soľ karboxymetylškrobu a magnézium stearát. Filmová
vrstva obsahuje polyvinylalkohol, polyetylénglykol, oxid titaničitý
(E171), mastenec, žltý oxid železitý (E 172), pomarančovú žltú FCF
(E 110).

Ako vyzerá Trozel® 2,5 mg a obsah balenia
Trozel® 2,5 mg sa dodáva vo forme filmom obalených tabliet. Filmom obalené
tablety sú žlté, okrúhle, vypuklé z oboch strán, s označením „2.5“ na
jednej a bez označenia na druhej strane.
Každé balenie v blistroch obsahuje 10, 14, 28, 30 alebo 100 filmom
obalených tabliet.
Nie všetky veľkosti balenia musia byť uvedené na trh.

Držiteľ rozhodnutia o registrácii a výrobca
/Držiteľ rozhodnutia o registrácii:/
Glenmark Pharmaceuticals s.r.o., Hvězdova 1716/2b, 140 78 Praha 4, Česká
republika

/Výrobca:/
1. EirGen Pharma Limited, 64/65 Westside Business Park, Old Kilmeaden
Road, Waterford, Írsko
2. Genepharm S.A., 18th Km. Marathon Ave., 153 51 Pallini, Grécko
3. Glenmark Pharmaceuticals s.r.o., Fibíchova 143, 566 17 Vysoké Mýto,
Česká republika

Liek je schválený v členských štátoch Európskeho hospodárskeho priestoru
(EHP) pod nasledovnými názvami:

Bulharsko Trozel 2,5 mg
Česká republika Trozel 2,5 mg
Estónsko Trozel 2,5 mg
Maďarsko Trozel 2,5 mg
Litva Trozel 2,5 mg plévele dengtos tablet?s
Lotyšsko Trozel 2,5 mg apvalkot?s tabletes
Poľsko Trozel
Portugalsko Trozel 2,5 mg
Rumunsko Trozel 2,5 mg comprimate filmate
Slovenská republika Trozel® 2,5 mg
Slovinsko Trozel 2,5 mg filmsko obložene tablete

Táto písomná informácia pre používateľov bola naposledy schválená v januári
2012.

Súhrn charakteristických vlastnosti lieku



SÚHRN CHARAKTERISTICKÝCH VLASTNOSTÍ LIEKU


1. NÁZOV LIEKU

Trozel 2,5 mg
filmom obalené tablety


2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE

Každá filmom obalená tableta obsahuje 2,5 mg letrozolu.
Obsahuje tiež pomarančovú žltú FCF (E 110).
Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.


3. LIEKOVÁ FORMA

Filmom obalená tableta.

Žlté, okrúhle, bikonvexné, filmom obalené tablety. S označením „2.5“ na
jednej strane a bez označenia na druhej strane.


4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikácie

. Adjuvantná liečba včasného štádia karcinómu prsníka u
postmenopauzálnych žien s pozitívnymi hormonálnymi receptormi.
. Dlhodobá adjuvantná liečba včasného štádia hormonálne závislého
karcinómu prsníka u postmenopauzálnych žien, ktoré v predchádzajúcich
5 rokoch podstúpili štandardnú adjuvantnú liečbu tamoxifénom.
. Liečba prvej línie u postmenopauzálnych žien s pokročilým hormonálne
závislým karcinómom prsníka.
. Liečba pokročilého karcinómu prsníka u žien v stave prirodzenej alebo
umelo navodenej menopauzy, u ktorých došlo po predchádzajúcej liečbe
antiestrogénmi k recidíve alebo progresii ochorenia.

Účinnosť liečby nebola dokázaná pri liečbe karcinómu prsníka u pacientok
s negatívnymi hormonálnymi receptormi.

4.2 Dávkovanie a spôsob podávania

Na perorálne použitie.

Dospelé a staršie pacientky
Odporúčaná dávka Trozelu 2,5 mg je 2,5 mg jedenkrát denne. U starších
pacientok nie je potrebná úprava dávky.

Pri adjuvantnej liečbe sa odporúča liečiť pacientku 5 rokov alebo do
výskytu recidívy nádoru. Dostupné sú klinické skúsenosti s adjuvantnou
liečbu trvajúcou 2 roky (medián dĺžky liečby bol 25 mesiacov).

K dispozícii sú klinické skúsenosti s dlhodobou adjuvantnou liečbou
trvajúcou 4 roky (medián dĺžky liečby).

U pacientok s pokročilým alebo metastázujúcim ochorením má liečba Trozelom
2,5 mg pokračovať až do zjavnej progresie nádoru.

Deti
Neaplikovateľné.

Pacientky s poškodením funkcie pečene a/alebo obličiek
U pacientok s renálnou insuficienciou, s klírensom kreatinínu viac ako
30 ml/min, nie je potrebná úprava dávkovania.

V prípade renálnej insuficiencie s klírensom kreatinínu nižším ako
30 ml/min alebo u pacientok so závažnou hepatálnou insuficienciou nie sú
k dispozícii dostatočné údaje (pozri časti 4.4 a 5.2).

4.3 Kontraindikácie

. Precitlivenosť na liečivo alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok.
. Predmenopauzálny endokrinný stav, gravidita, laktácia (pozri časti 4.6
a 5.3).

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

U pacientok s nejasným postmenopauzálnym stavom sa musia pred začiatkom
liečby stanoviť hladiny LH, FSH a/alebo estradiolu, aby sa jednoznačne
potvrdil stav menopauzy.

Poškodenie funkcie obličiek

Trozel 2,5 mg sa neskúmal u dostatočného počtu pacientok s klírensom
kreatinínu menej ako 10 ml/min. Pred podávaním Trozelu 2,5 mg týmto
pacientkam sa má dôsledne zvážiť potenciálne riziko/prínos.

Poškodenie funkcie pečene

Trozel 2,5 mg sa skúmal len u obmedzeného počtu pacientok bez metastáz
s rôznymi stupňami poruchy funkcie pečene: mierna až stredne závažná
a závažná hepatálna insuficiencia. U mužských dobrovoľníkov bez
onkologického ochorenia so závažným poškodením funkcie pečene (cirhóza
pečene a stupeň C podľa Childovej-Pughovej klasifikácie) boli systémová
expozícia a terminálny polčas zvýšené 2 až 3-násobne v porovnaní so
zdravými dobrovoľníkmi. Trozel 2,5 mg sa má preto u týchto pacientok
podávať s opatrnosťou a po dôkladnom zvážení pomeru riziko/prínos (pozri
časť 5.2).

Účinky na kosť

Trozel 2,5 mg je liek, ktorý silno znižuje hladinu estrogénov. Sledovanie s
mediánom 30 mesiacov pri adjuvantnej a 49 mesiacov pri dlhodobej
adjuvantnej liečbe nie je dostatočné na komplexné zhodnotenie rizika
fraktúr spojených s dlhodobou liečbou Trozelom 2,5 mg. U žien
s osteoporózou a/alebo fraktúrami v anamnéze alebo u ktorých je zvýšené
riziko osteoporózy sa má denzitometricky zmerať minerálna hustota kostí
pred začiatkom adjuvantnej a dlhodobej adjuvantnej liečby a má sa
monitorovať kvôli riziku rozvoja osteoporózy počas liečby letrozolom
a následne po nej. Ak je to potrebné, má sa začať liečba alebo profylaxia
osteoporózy, ktoré treba dôsledne monitorovať (pozri časť 4.8).

4.5 Liekové a iné interakcie

Klinické štúdie interakcií s cimetidínom a warfarínom ukázali, že súbežné
užívanie Trozelu 2,5 mg s týmito liečivami nevedie ku klinicky významným
liekovým interakciám.

Okrem toho, po preskúmaní údajov z databázy klinických skúšaní sa
nepreukázali klinicky významné interakcie s inými bežne predpisovanými
liečivami.

Doposiaľ nie sú klinické skúsenosti s použitím Trozelu 2,5 mg v kombinácii
s inými protinádorovými látkami.

Trozel 2,5 mg inhibuje /in vitro/ izoenzým 2A6 a mierne aj 2C19 cytochrómu
P450. Z tohto dôvodu je potrebná opatrnosť pri súbežnom podávaní liečiv,
ktorých eliminácia závisí hlavne od týchto izoenzýmov a ktoré majú úzky
terapeutický index.

4.6 Gravidita a laktácia

Ženy v perimenopauze alebo vo fertilnom veku

Pred začiatkom liečby Trozelom 2,5 mg má lekár vysvetliť pacientke
nevyhnutnosť vykonať tehotenský test a ženám v plodnom veku (t.j. ženám
v perimenopauze alebo na začiatku postmenopauzy) má odporučiť vhodnú
kontraceptívnu metódu, pokiaľ sa postmenopauzálny stav jednoznačne
nepotvrdí (pozri časti 4.4 a 5.3).

Gravidita
Trozel 2,5 mg je kontraindikovaný v gravidite (pozri časti 4.3).

Laktácia
Trozel 2,5 mg je kontraindikovaný počas laktácie (pozri časť 4.3).

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Počas liečby Trozelom 2,5 mg sa pozorovala únava a závraty a menej často
bola hlásená somnolencia, preto sa pri vedení vozidla alebo obsluhe strojov
odporúča opatrnosť.

4.8 Nežiaduce účinky

Trozel 2,5 mg bol vo všeobecnosti dobre znášaný vo všetkých štúdiách
v rámci liečby pokročilého karcinómu prsníka prvej línie a druhej línie ako
aj v adjuvantnej liečbe včasného štádia karcinómu prsníka. Nežiaduce
reakcie sa vyskytli približne u jednej tretiny pacientok liečených
letrozolom kvôli metastázam, u približne 70 – 75 % pacientok pri
adjuvantnej liečbe (v oboch skupinách – Trozel 2,5 mg aj tamoxifén)
a u približne 40 % pacientok pri predĺženej adjuvantnej liečbe tamoxifénom
(v oboch skupinách – Trozel 2,5 mg aj placebo). Vo všeobecnosti, pozorované
nežiaduce reakcie sú prevažne mierne až stredne závažné. Väčšinu
nežiaducich reakcií možno pripísať normálnym farmakologickým následkom
deficitu estrogénov (napr. návaly tepla).

Najčastejšie hlásenými nežiaducimi reakciami v klinických štúdiách boli
návaly tepla, artralgia, nauzea a únava. Viaceré nežiaduce reakcie možno
pripísať normálnym farmakologickým následkom deficitu estrogénov (napr.
návaly tepla, alopécia a vaginálne krvácanie).

Po štandardnej adjuvantnej liečbe tamoxifénom boli na základe sledovania s
mediánom 28 mesiacov významne častejšie v skupine s Trozelom 2,5 mg oproti
placebu zaznamenané nasledujúce nežiaduce udalosti bez ohľadu na kauzalitu:
návaly tepla (50,7 % oproti 44,3 %), artralgia/artritída (28,5 % oproti
23,2 %) a myalgia (10,2 % oproti 7,0 %). Väčšina týchto nežiaducich
udalostí sa pozorovala v priebehu prvého roku liečby. U pacientok liečených
Trozelom 2,5 mg v porovnaní s placebo skupinou, bol výskyt osteoporózy
(7,5 % oproti 6,3 %) a fraktúr kostí (6,7 % oproti 5,9 %) vyšší, ale nie
významný .

V aktualizovanej analýze počas dlhodobej adjuvantnej liečby s s mediánom
47 mesiacov v skupine s letrozolom a 28 mesiacov v skupine s placebom boli
v skupine s Trozelom 2,5 mg v porovnaní s placebo skupinou hlásené významne
častejšie nasledujúce nežiaduce udalosti bez ohľadu na kauzalitu – návaly
tepla (60,3 % oproti 52,6 %), artralgia/artritída (37,9 % oproti 26,8 %)
a myalgia (15,8 % oproti 8,9 %). Väčšina týchto nežiaducich udalostí bola
pozorovaná v priebehu prvého roku liečby. U pacientok užívajúcich placebo,
ktoré prešli do skupiny s Trozelom 2,5 mg sa pozorovala podobná schéma
celkových nežiaducich reakcií. U pacientok, ktoré užívali Trozel 2,5 mg bol
výskyt osteoporózy (12,3 % oproti 7,4 %) a fraktúr kostí (10,9 % oproti
7,2 %) kedykoľvek po randomizácii vyšší oproti skupine s placebom .
U pacientok, ktorým prešli na liečbu Trozelom 2,5 mg bola hlásená
novodiagnostikovaná osteoporóza u 3,6 % pacientok, zatiaľ čo fraktúra kostí
bola hlásená u 5,1% pacientok, kedykoľvek po prechode z jednej skupiny do
druhej.

Pri adjuvantnej liečbe sa kedykoľvek po randomizácii vyskytli v skupine
s Trozelom 2,5 mg oproti skupine s tamoxifénom nasledujúce nežiaduce
udalosti bez ohľadu na kauzalitu: tromboembolické príhody (1,5 % oproti
3,2 %, p ( 0,001), angína pektoris (0,8 % oproti 0,8 %), infarkt myokardu
(0,7 % oproti 0,4 %) a srdcové zlyhanie (0,9 % oproti 0,4 %, p = 0,006).

Nasledovné nežiaduce liekové reakcie, uvedené v tabuľke 1, boli hlásené
v klinických štúdiách s Trozelom 2,5 mg a postmarketingovom sledovaní.

Tabuľka 1

Nežiaduce reakcie sú zoradené podľa frekvencie výskytu, najčastejšie ako
prvé, s použitím nasledujúcej konvencie:

Veľmi časté (? 1/10)
Časté (? 1/100 až < 1/10)
Menej časté (? 1/1 000 až < 1/100)
Zriedkavé (? 1/10 000 až < 1/1 000)
Veľmi zriedkavé (< 1/10 000) vrátane jednotlivých hlásení.

|Infekcie a nákazy | |
|Menej |infekcie močových ciest |
|časté: | |
|Benígne a malígne nádory vrátane nešpecifikovaných |
|novotvarov (cysty a polypy) |
|Menej |nádorová bolesť (neaplikovateľné pri |
|časté: |adjuvantnej a dlhodobej adjuvantnej liečbe) |
|Poruchy krvi a lymfatického systému |
|Menej |leukopénia |
|časté: | |
|Poruchy metabolizmu a výživy |
|Časté: |anorexia, zvýšenie chuti do jedla, |
| |hypercholesterolémia |
|Menej |celkový edém |
|časté: | |
|Psychické poruchy |
|Časté: |depresia |
|Menej |úzkosť vrátane nervozity, podráždenosť |
|časté: | |
|Poruchy nervového systému |
|Časté: |bolesť hlavy, závraty |
|Menej |somnolencia, insomnia, zhoršenie pamäti, |
|časté: |dyzestézia vrátane parestézie, hypoestézia, |
| |poruchy chuti, cerebrovaskulárna príhoda |
|Poruchy oka |
|Menej |Katarakta, podráždenie oka, rozmazané videnie |
|časté: | |
|Poruchy srdca a srdcovej činnosti |
|Menej |palpitácie, tachykardia |
|časté: | |
|Poruchy ciev |
|Menej |tromboflebitída vrátane povrchovej a hlbokej |
|časté: |tromboflebitídy, hypertenzia, ischemické |
| |srdcové príhody |
|Zriedkavé: |pľúcna embólia, arteriálna trombóza, |
| |cerebrovaskulárny infarkt |
|Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína |
|Menej |dyspnoe, kašeľ |
|časté: | |
|Poruchy gastrointestinálneho traktu |
|Časté: |nauzea, vracanie, dyspepsia, obstipácia, diarea|
|Menej |bolesť brucha, stomatitída, sucho v ústach |
|časté: | |
|Poruchy pečene a žlčových ciest |
|Menej |zvýšenie hodnôt pečeňových enzýmov |
|časté: | |
|Poruchy kože a podkožného tkaniva |
|Časté: |alopécia, vyrážka vrátane erytematóznej, |
| |makulopapulóznej, psoriatiformnej |
| |a vezikulárnej vyrážky |
|Menej |pruritus, suchá koža, urtikária |
|časté: | |
|Neznáme: |angioedém, anafylaktická reakcia |
|Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva|
|Veľmi |artralgia |
|časté: | |
|Časté: |myalgia, bolesť kostí, osteoporóza, fraktúry |
| |kostí |
|Menej |artritída |
|časté: | |
|Poruchy obličiek a močových ciest |
|Menej |zvýšená frekvencia močenia |
|časté: | |
|Poruchy reprodukčného systému a prsníkov |
|Menej |vaginálne krvácanie, vaginálny výtok, suchosť |
|časté: |vagíny, bolesť prsníkov |
|Celkové poruchy a reakcie v mieste podania |
|Veľmi |návaly tepla, únava vrátane asténie |
|časté: | |
|Časté: |malátnosť, periférny edém |
|Menej |pyrexia, suchosť slizníc, smäd |
|časté: | |
| |
|Laboratórne a funkčné vyšetrenia |
|Časté: |nárast telesnej hmotnosti |
|Menej |úbytok telesnej hmotnosti |
|časté: | |

4.9 Predávkovanie

Zaznamenané boli jednotlivé prípady predávkovania Trozelom 2,5 mg.

Nie je známa žiadna špecifická liečba predávkovania. Liečba má byť
symptomatická a podporná.


5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Antagonisty hormónov a príbuzné liečivá.
Inhibítory enzýmov.
ATC kód: L02B G04

Farmakodynamické účinky:

Odstránenie estrogénom sprostredkovaných, stimulačných účinkov na rast je
predpokladom pre odpoveď nádoru na liečbu v prípade, keď rast nádorového
tkaniva závisí od prítomnosti estrogénov a keď sa používa endokrinná
liečba. U postmenopauzálnych žien sú estrogény tvorené hlavne pôsobením
enzýmu aromatázy, ktorá premieňa nadobličkové androgény – predovšetkým
androsténdión a testosterón – na estrón a estradiol. Supresia biosyntézy
estrogénov v periférnych tkanivách a v samotnom nádorovom tkanive sa preto
dá dosiahnuť špecifickou inhibíciou enzýmu aromatázy.

Letrozol je nesteroidný inhibítor aromatázy. Inhibuje enzým aromatázu
kompetitívnou väzbou na hém cytochrómu P450 aromatázy, čo má za následok
zníženie biosyntézy estrogénov vo všetkých tkanivách, kde sa aromatáza
nachádza.

U zdravých postmenopauzálnych žien znižujú jednorazové dávky 0,1 mg, 0,5 mg
a 2,5 mg letrozolu sérový estrón o 75 – 78 % a estradiol o 78 % oproti
východiskovým hodnotám. Maximálny pokles sa dosiahne za 48 – 78 hodín.

U postmenopauzálnych pacientok s pokročilým karcinómom prsníka znížia dávky
0,1 – 5 mg plazmatickú koncentráciu estradiolu, estrónu a estrónsulfátu
o 75 – 95 % oproti východiskovým hodnotám u všetkých liečených pacientok.
Pri dávkach 0,5 mg a vyšších sú viaceré hodnoty estrónu a estrónsulfátu pod
hranicou detekcie, čo naznačuje, že týmito dávkami sa dosiahne vyššia
supresia estrogénov. Supresia tvorby estrogénov pretrvávala počas celej
liečby u všetkých takýchto pacientok.

Letrozol je vysoko špecifický v inhibícii činnosti aromatázy. Zníženie
tvorby steroidov v nadobličkách sa nepozorovalo. U postmenopauzálnych
pacientok liečených dennými dávkami letrozolu 0,1 – 5 mg sa nezistili
žiadne klinicky signifikantné zmeny v hodnotách plazmatických koncentrácií
kortizolu, aldosterónu, 11-deoxykortizolu, 17-hydroxyprogesterónu a ACTH
alebo aktivity renínu v plazme. ACTH stimulačný test vykonaný po 6 a 12
týždňoch liečby s dennými dávkami 0,1 mg, 0,25 mg, 0,5 mg, 1 mg, 2,5 mg
a 5 mg nenaznačil žiadny útlm tvorby aldosterónu ani kortizolu.
Suplementácia glukokortikoidov a mineralokortikoidov preto nie je potrebná.

Nezaznamenali sa žiadne zmeny plazmatických koncentrácií androgénov
(androsténdiónu a testosterónu) u zdravých postmenopauzálnych žien po
jednorazových dávkach 0,1 mg, 0,5 mg a 2,5 mg letrozolu, alebo
plazmatických koncentrácií androsténdiónu u postmenopauzálnych pacientok
liečených dennými dávkami 0,1 – 5 mg, čo naznačuje, že blokáda biosyntézy
estrogénov nevedie ku hromadeniu androgénnych prekurzorov. U pacientok nie
sú letrozolom ovplyvnené plazmatické hladiny LSH a FSH, ani činnosť štítnej
žľazy, ako sa zistilo testom na vychytávanie TSH, T4 a T3.

Adjuvantná liečba

V multicentrickej, dvojito zaslepenej klinickej štúdii bolo randomizovaných
viac ako 8 000 postmenopauzálnych žien s resekovaným receptorovo-pozitívnym
karcinómom prsníka vo včasnom štádiu do jedného z nasledujúcich variantov
liečby:

Variant 1:
A: 5 rokov liečby tamoxifénom
B: 5 rokov liečby letrozolom
C: 2 roky liečby tamoxifénom, po ktorých nasledovali 3 roky liečby
letrozolom
D: 2 roky liečby letrozolom, po ktorých nasledovali 3 roky liečby
tamoxifénom

Variant 2:
A: 5 rokov liečby tamoxifénom
B: 5 rokov liečby letrozolom

Údaje v tabuľke 2 predstavujú výsledky vychádzajúce z údajov získaných
v skupinách liečených monoterapiou v každom náhodne priradenom variante
liečby a z údajov získaných v dvoch skupinách s plánovanou zmenou liečby,
a to v období 30 dní od zmeny liečby. Analýza monoterapie v porovnaní so
sekvenčnou endokrinnou liečbou sa vykoná po dosiahnutí potrebného počtu
udalostí.

Medián dĺžky sledovania pacientok bol 26 mesiacov, 76 % pacientok bolo
sledovaných viac ako 2 roky a 16 % (1 252 pacientok) 5 rokov a dlhšie.

Primárnym cieľovým ukazovateľom klinického skúšania bolo prežívanie bez
príznakov ochorenia („/disease-free survival/“, DFS), ktoré sa hodnotilo ako
čas od randomizácie do najbližšej udalosti, ktorou bola lokoregionálna
alebo vzdialená recidíva (metastázy) primárneho ochorenia, rozvoj
invazívneho kontralaterálneho karcinómu prsníka, vznik druhého primárneho
nádoru mimo prsníka alebo smrť z akýchkoľvek príčin bez predchádzajúcej
udalosti súvisiacej s nádorom. Letrozol znížil riziko recidívy o 19 %
v porovnaní s tamoxifénom (pomer rizík 0,81; p = 0,003). Podiel DFS po 5
rokoch bol 84,0 % u pacientok liečených letrozolom a 81,4 % tamoxifénom.
Zlepšenie DFS pri liečbe letrozolom sa pozoruje už po 12 mesiacoch
a pretrváva viac ako 5 rokov. Letrozol tiež významne znížil riziko recidívy
v porovnaní s tamoxifénom, či už predtým bola podaná adjuvantná
chemoterapia (pomer rizík 0,72; p = 0,018), alebo nie (pomer rizík 0,84;
p = 0,044).

V rámci sekundárneho cieľového ukazovateľa, ktorým bolo celkové prežívanie,
bolo hlásených spolu 358 úmrtí (166 pri letrozole a 192 pri tamoxiféne).
Rozdiel v celkovom prežívaní nebol medzi oboma druhmi liečby signifikantný
(pomer rizík 0,86; p = 0,15).

Prežívanie bez vzdialeného ochorenia (vzdialených metastáz), náhradný
ukazovateľ za celkové prežívanie, sa významne líšilo v celom súbore (pomer
rizík 0,73; p = 0,001) a vo vopred špecifikovaných stratifikovaných
podskupinách. V porovnaní s tamoxifénom letrozol signifikantne znížil
riziko systémového zlyhania o 17 % (pomer rizík 0,83; p = 0,02).

Hoci letrozol znížil riziko výskytu kontralaterálneho karcinómu prsníka,
rozdiel vo výsledku však nebol signifikantný (pomer rizík 0,61; p = 0,09).
Exploračná analýza DFS podľa stavu uzlín ukázala, že letrozol bol
signifikantne účinnejší oproti tamoxifénu v znižovaní rizika recidívy
u pacientok s pozitívnymi uzlinami (pomer rizík 0,71; 95 % interval
spoľahlivosti 0,59; 0,85; p = 0,0002), zatiaľ čo u pacientok s negatívnymi
uzlinami nebol signifikantný rozdiel medzi liečbami (pomer rizík 0,98; 95 %
interval spoľahlivosti 0,77; 1,25; p = 0,89). Tento znížený prínos z liečby
u pacientok s negatívnymi uzlinami potvrdila exploračná analýza interakcií
(p = 0,03).

U pacientok užívajúcich letrozol sa pozoroval nižší počet sekundárnych
malignít v porovnaní s tamoxifénom (1,9 % oproti 2,4 %). Pri liečbe
letrozolom bol najmä nižší výskyt karcinómu endometria v porovnaní
s tamoxifénom (0,2 % oproti 0,4 %).

Výsledky sú zhrnuté v tabuľkách 2 a 3. Analýzy zhrnuté v tabuľke 4 sa
netýkajú 2 skupín liečených sekvenčne z randomizovaného variantu 1, t.j.
týkajú sa len skupín liečených monoterapiou.


Tabuľka 2 Prežívanie bez príznakov ochorenia a celkové prežívanie (ITT
populácia)


| |Letrozol |Tamoxifén|Pomer rizík |Hodnota|
| |n = 4003 |n = 4007 |(95 % CI) |p1 |
|Prežívanie bez |351 |428 |0,81 (0,70; |0,0030 |
|príznakov ochorenia| | |0,93) | |
|(primárny cieľový | | | | |
|ukazovateľ) - | | | | |
|udalosti | | | | |
|(definované | | | | |
|protokolom, | | | | |
|celkovo) | | | | |
|Prežívanie bez |184 |249 |0,73 (0,60; |0,0012 |
|vzdialeného | | |0,88) | |
|ochorenia | | | | |
|(metastázy) | | | | |
|(sekundárny cieľový| | | | |
|ukazovateľ) | | | | |
|Celkové prežívanie |166 |192 |0,86 (0,70; |0,1546 |
|(sekundárny cieľový| | |1,06) | |
|ukazovateľ) | | | | |
|- počet úmrtí | | | | |
|(celkovo) | | | | |
|Prežívanie bez |323 |383 |0,83 (0,72; |0,0172 |
|systémového | | |0,97) | |
|ochorenia | | | | |
|(sekundárny cieľový| | | | |
|ukazovateľ) | | | | |
|Kontralaterálny |19 |31 |0,61 (0,35; |0,0910 |
|karcinóm prsníka | | |1,08) | |
|(invazívny) | | | | |
|(sekundárny cieľový| | | | |
|ukazovateľ) | | | | |
|CI = interval spoľahlivosti |
|1 Log-rank test, stratifikovaný podľa variantu randomizácie |
|a použitia adjuvantnej chemoterapie |


Tabuľka 3 Prežívanie bez príznakov ochorenia a celkové prežívanie podľa
stavu uzlín a predchádzajúcej adjuvantnej chemoterapie (ITT populácia)


| |Pomer rizík, 95 % CI pre |Hodnota |
| |pomer rizík |p1 |
|Prežívanie bez príznakov ochorenia: |
|Stav uzlín | | |
|- Pozitívny |0,71 (0,59; 0,85) |0,0002 |
|- Negatívny |0,98 (0,77; 1,25) |0,8875 |
|Predchádzajúca | | |
|adjuvantná |0,72 (0,55; 0,95) |0,0178 |
|chemoterapia |0,84 (0,71; 1,00) |0,0435 |
|- Áno | | |
|- Nie | | |
|Celkové prežívanie | | |
|Stav uzlín | | |
|- Pozitívny |0,81 (0,63; 1,05) |0,1127 |
|- Negatívny |0,88 (0,59; 1,30) |0,5070 |
|Predchádzajúca | | |
|adjuvantná |0,76 (0.51; 1.14) |0,1848 |
|chemoterapia |0,90 (0,71; 1,15) |0,3951 |
|- Áno | | |
|- Nie | | |
|Prežívanie bez | | |
|vzdialeného ochorenia | | |
|Stav uzlín | | |
|- Pozitívny |0,67 (0,54; 0,84) |0,0005 |
|- Negatívny |0,90 (0,60; 1,34) |0,5973 |
|Predchádzajúca | | |
|adjuvantná |0,69 (0,50; 0,95) |0,0242 |
|chemoterapia |0,75 (0,60; 0,95) |0,0184 |
|- Áno | | |
|- Nie | | |
|CI = interval spoľahlivosti |
|1 Coxov model hladiny významnosti |

Tabuľka 4 Hlavná primárna analýza - Cieľové ukazovatele účinnosti v
skupinách liečených monoterapiou podľa randomizovaných variantov (ITT
populácia)

|Cieľový |Variant|Štatistické |Letrozol |Tamoxifén |
|ukazovateľ | |hľadisko | | |
|DFS |1 |Udalosti / n |100 / 1546 |137 / 1548 |
|(primárny | | | | |
|cieľový | | | | |
|ukazovateľ, | | | | |
|definovaný | | | | |
|protokolom) | | | | |
| | |HR (95% CI), p|0,73 (0,56; 0,94), |
| | | |0,0159 |
| |2 |Udalosti / n |177 / 917 |202 / 911 |
| | |HR (95% CI), p|0,85 (0,69; 1,04), |
| | | |0,1128 |
| |Celkovo|Udalosti / n |277 / 2 463|339 / 2 459|
| | |HR (95 % CI), |0,80 (0,68; 0,94), |
| | |p |0,0061 |
| | | | | |
|DFS (okrem |1 |Udalosti / n |80 / 1 546 |110 / 1 548|
|sekundárnych | | | | |
|malignít) | | | | |
| | |HR (95 % CI), |0,73 (0,54; 0,97), |
| | |p |0,0285 |
| |2 |Udalosti / n |159 / 917 |187 / 911 |
| | |HR (95 % CI), |0,82 (0,67; 1,02), |
| | |p |0,0753 |
| |Celkovo|Udalosti / n |239 / 2 463|297 / 2 459|
| | |HR (95 % CI), |0,79 (0,66; 0,93), |
| | |p |0,0063 |
| | | | | |
|Prežívanie |1 |Udalosti / n |57 / 1 546 |72 / 1 548 |
|bez | | | | |
|vzdialeného | | | | |
|ochorenia | | | | |
|(sekundárny | | | | |
|cieľový | | | | |
|ukazovateľ) | | | | |
| | |HR (95 % CI), |0,79 (0,56; 1,12), |
| | |p |0,1913 |
| |2 |Udalosti / n |98 / 917 |124 / 911 |
| | |HR (95 % CI), |0,77 (0,59; 1,00), |
| | |p |0,.0532 |
| |Celkovo|Udalosti / n |155 / 2 463|196 / 2 459|
| | |HR (95 % CI), |0,78 (0,63; 0,96), |
| | |p |0,0195 |
| | | | | |
|Celkové |1 |Udalosti / n |41 / 1 546 |48 / 1 548 |
|prežívanie | | | | |
|(sekundárny | | | | |
|cieľový | | | | |
|ukazovateľ) | | | | |
| | |HR (95 % CI), |0,86 (0,56; 1,30), |
| | |p |0,4617 |
| |2 |Udalosti / n |98 / 917 |116 / 911 |
| | |HR (95 % CI), |0,84 (0,64; 1,10), |
| | |p |0,1907 |
| |Celkovo|Udalosti / n |139 / 2 463|164 / 2 459|
| | |HR (95 % CI), |0,84 (0,67; 1,06), |
| | |p |0,1340 |
|hodnota p vychádza z log-rank testu stratifikovaného podľa |
|adjuvantnej chemoterapie pre každý variant randomizácie |
|a podľa variantu randomizácie a adjuvantnej chemoterapie pre |
|celkovú analýzu |

Medián dĺžky liečby (populácia pre analýzu bezpečnosti) bol 25 mesiacov,
73 % pacientok bolo liečených dlhšie ako 2 roky, 22 % pacientok dlhšie ako
4 roky. Medián dĺžky sledovania bol 30 mesiacov pri letrozole aj
tamoxiféne.

Nežiaduce udalosti pravdepodobne súvisiace so skúšaným liekom sa
zaznamenali u 78 % pacientok liečených letrozolom v porovnaní so 73 %
pacientok liečených tamoxifénom. Najčastejšie sa vyskytujúce nežiaduce
udalosti pri liečbe letrozolom boli návaly tepla, nočné potenie, artralgia,
zvýšenie telesnej hmotnosti a nauzea. Z týchto nežiaducich udalostí sa len
artralgia vyskytovala signifikantne častejšie pri liečbe letrozolom ako pri
liečbe tamoxifénom (20 % oproti 13 % pri tamoxiféne). Liečba letrozolom
bola spojená s vyšším rizikom výskytu osteoporózy (2,2 % oproti 1,2 % pri
tamoxiféne). Celkový počet kardiovaskulárnych/cerebrovaskulárnych príhod,
bez ohľadu na kauzalitu, hlásený v ktoromkoľvek čase po randomizácii bol
u pacientok v oboch liečených skupinách podobný (10,8 % pri letrozole,
12,2 % pri tamoxiféne). Z toho boli tromboembolické príhody hlásené
signifikantne menej často pri liečbe letrozolom (1,5%) ako pri liečbe
tamoxifénom (3,2 %) (/p/ < 0,001), zatiaľ čo srdcové zlyhávanie bolo hlásené
signifikantne častejšie pri liečbe letrozolom (0,9 %) ako pri liečbe
tamoxifénom (0,4 %) (/p/ = 0,006). U pacientok, ktorých východiskové hodnoty
celkového sérového cholesterolu boli v referenčnom rozpätí, sa zvýšenie
celkového sérového cholesterolu nad 1,5-násobok hornej hranice referenčného
rozpätia (ULN) pozorovalo u 5,4 % pacientok v skupine s letrozolom oproti
1,1 % pacientok v skupine s tamoxifénom.

Dlhodobá adjuvantná liečba
V multicentrickej, dvojito zaslepenej, randomizovanej, placebom
kontrolovanej štúdii, ktorá sa vykonala u viac ako 5 100 postmenopauzálnych
pacientok s primárnym karcinómom prsníka s pozitívnymi receptormi alebo
neznámym stavom receptorov, bola pacientkam bez príznakov ochorenia po
dokončení adjuvantnej liečby tamoxifénom (4,5- až 6-ročnej) náhodne
priradená buď liečba letrozolom alebo liečba placebom.

Primárna analýza vykonaná s mediánom dĺžky sledovania približne 28 mesiacov
(25 % pacientok bolo sledovaných až do 38 mesiacov) ukázala, že letrozol
znížil riziko recidívy o 42 % v porovnaní s placebom (pomer rizík 0,58;
/p/ = 0,00003). Signifikantný prínos pre DFS v prospech letrozolu sa
pozoroval bez ohľadu na stav uzlín - negatívny stav uzlín: pomer rizík
0,48; /p/ = 0,002; pozitívny stav uzlín: pomer rizík 0,61; /p/ = 0,002.

V rámci sekundárneho cieľového ukazovateľa, ktorým bolo celkové prežívanie
(/overall survival/, OS), bolo hlásených celkovo 113 úmrtí (51 pri liečbe
letrozolom, 62 pri liečbe placebom). Rozdiel v celkovom prežívaní nebol
medzi liečbami celkovo signifikantný (pomer rizík 0,82; /p/ = 0,29).

Následne štúdia pokračovala, no bola odslepená a pacientky v skupine s
placebom mohli prejsť do skupiny s letrozolom, ak si to želali. Po
odslepení štúdie sa viac ako 60 % pacientok v skupine s placebom, vhodných
na zmenu liečby, rozhodlo prejsť na liečbu letrozolom (t.j. neskorá
populácia v dlhodobej adjuvantnaj liečbe). Pacientky, ktoré prešli
z placeba na liečbu letrozolom už neužívali adjuvantný tamoxifén počas
obdobia s mediánom 31 mesiacov (rozpätie 14 až 79 mesiacov).

Aktualizované analýzy v ITT populácii (populácia so zámerom liečiť sa) sa
vykonali pri mediáne dĺžky sledovania 49 mesiacov. V skupine s letrozolom
najmenej 30 % pacientok dokončilo 5 rokov a 59 % najmenej 4 roky
sledovania. Letrozol v tejto aktualizovanej analýze DFS významne znížil
riziko recidívy karcinómu prsníka v porovnaní s placebom (pomer rizík
0,68 %; 95 % CI 0,55; 0,83; p = 0,0001). Letrozol tiež významne znížil
pravdepodobnosť nového invazívneho kontralaterálneho karcinómu prsníka
o 41% v porovnaní s placebom (pomer šancí 0,59; 95% CI 0,36; 0,96;
p = 0,03). Rozdiel v prežívaní bez vzdialeného ochorenia alebo v celkovom
prežívaní nebol signifikantný.

Pri tejto aktualizácii (medián dĺžky sledovania bol 40 mesiacov) výsledky
z čiastkovej štúdie (zúčastnilo sa jej 226 pacientok) overujúcej minerálnu
hustotu kostí (/bone mineral density/, BMD) preukázali, že po 2 rokoch
u pacientok liečených letrozolom došlo k väčšiemu poklesu BMD v celej
bedrovej oblasti oproti východiskovej hodnote (medián poklesu 3,8 % BMD v
bedrovej oblasti oproti mediánu poklesu 2,0 % v skupine s placebom
(/p/ = 0,012; po úprave vzhľadom na použitie bisfosfonátov /p/ = 0,018)).
U pacientok liečených letrozolom došlo k väčšiemu, aj keď nesignifikantnému
poklesu BMD v oblasti lumbálnej chrbtice.

V čiastkovej štúdii overujúcej BMD bola povinná súbežná suplementácia
kalciom a vitamínom D.

Aktualizované výsledky (medián dĺžky sledovania bol 50 mesiacov)
z čiastkovej štúdie overujúcej hodnoty lipidov (zúčastnilo sa jej
347 pacientok) nepreukázali medzi skupinou s letrozolom a skupinou
s placebom signifikantný rozdiel v hodnote celkového cholesterolu ani
v hodnote akejkoľvek lipidovej frakcie.

Aktualizovaná analýza hlavnej štúdie ukázala, že kardiovaskulárne nežiaduce
príhody boli počas liečby hlásené u 11,1 % pacientok v skupine s letrozolom
oproti 8,6 % pacientok v skupine s placebom. Tieto príhody zahŕňali infarkt
myokardu (letrozol 1,3 %, placebo 0,9 %); angínu pektoris vyžadujúcu
chirurgickú intervenciu (letrozol 1,0 %, placebo 0,8 %), novovzniknutú
alebo zhoršujúcu sa angínu pektoris (letrozol 1,7 % oproti placebu 1,2 %),
tromboembolické príhody (letrozol 1,0 %, placebo 0,6 %) a cerebrovaskulárne
príhody (letrozol 1,7 % oproti placebu 1,3 %).

V súhrnných výsledkoch celkových fyzických a mentálnych parametrov sa
nepozorovali žiadne signifikantné rozdiely, čo celkovo poukazuje na to, že
letrozol v porovnaní s placebom nezhoršuje kvalitu života. Rozdiely
súvisiace s liečbou v prospech placeba sa pozorovali pri hodnoteniach
pacientkami, a to najmä vo fyzickom fungovaní, telesnej bolesti, vitalite,
sexuálnej aktivite a vazomotorických účinkoch. Aj keď boli tieto rozdiely
signifikantné, nepovažovali sa za klinicky relevantné.

Liečba prevej línie
Vykonalo sa jedno kontrolované dvojito zaslepené klinické skúšanie, v
ktorom sa porovnával letrozol 2,5 mg s tamoxifénom 20 mg ako liečba 1.
línie u postmenopauzálnych žien s pokročilým karcinómom prsníka. U 907 žien
bol letrozol účinnejší ako tamoxifén vzhľadom na čas do progresie ochorenia
(primárny cieľový ukazovateľ) a celkovú objektívnu odpoveď, čas do zlyhania
liečby a klinický prínos.

Výsledky sú uvedené v tabuľke 5.


Tabuľka 5 Výsledky pri mediáne dĺžky sledovania 32 mesiacov


|Ukazovateľ |Štatistické |Letrozol |Tamoxifén |
| |hľadisko |n = 453 |n = 454 |
|Čas do |Medián |9,4 mesiaca |6,0 mesiacov |
|progresie | | | |
|ochorenia | | | |
| |(95 % CI pre |(8,9; 11,6 |(5,4; 6,3 |
| |medián) |mesiaca) |mesiaca) |
| |Pomer rizík |0,72 |
| |(HR) | |
| |(95 % CI pre |(0,62; 0,83) |
| |HR) | |
| |P |< 0,0001 |
|Miera |CR+PR |145 (32 %) |95 (21 %) |
|objektívnej | | | |
|odpovede na | | | |
|liečbu | | | |
|(objective | | | |
|response rate, | | | |
|ORR) | | | |
| |(95 % CI pre |(28, 36 %) |(17, 25 %) |
| |mieru odpovede | | |
| |na liečbu) | | |
| |pomer šancí |1,78 |
| |(95 % CI pre |(1,32; 2,40) |
| |pomer šancí) | |
| |P |0,0002 |
|Celková miera |CR+PR+NC?24 |226 (50 %) |173 (38 %) |
|klinického |týždňov | | |
|prínosu | | | |
| |pomer šancí |1,62 |
| |(95 % CI pre |(1,24; 2,11) |
| |pomer šancí) | |
| |p |0,0004 |
|Čas do zlyhania|Medián |9,1 mesiaca |5,7 mesiaca |
|liečby | | | |
| |(95 % pre |(8,6; 9,7 |(3,7; 6,1 |
| |medián) |mesiaca) |mesiaca) |
| |pomer rizík |0,73 |
| |(95 % CI pre |(0,64; 0,84) |
| |HR) | |
| |p |< 0,0001 |

Čas do progresie ochorenia bol signifikantne dlhší a miera odpovede na
liečbu bola signifikantne vyššia pri liečbe letrozolom než pri liečbe
tamoxifénom, a to tak u pacientok s nádormi s neznámym stavom receptorov,
ako aj u pacientok s nádormi s pozitívnym stavom receptorov. Podobne aj čas
do progresie ochorenia bol signifikantne dlhší a miera odpovede na liečbu
bola signifikantne vyššia pri liečbe letrozolom, a to bez ohľadu na to, či
bola alebo nebola podaná predchádzajúca adjuvantná antiestrogénová liečba.
Čas do progresie ochorenia bol signifikantne dlhší pri liečbe letrozolom
bez ohľadu na dominantné miesto ochorenia. Medián času do progresie
ochorenia bol takmer dvojnásobne dlhší pri liečbe letrozolom u pacientok
s ochorením samotného mäkkého tkaniva (medián 12,1 mesiaca pri liečbe
letrozolom, 6,4 mesiaca pri liečbe tamoxifénom) a u pacientok
s viscerálnymi metastázami (medián 8,3 mesiaca pri liečbe letrozolom,
4,6 mesiaca pri liečbe tamoxifénom). Miera odpovede na liečbu bola
signifikantne vyššia pri liečbe letrozolom u pacientok s ochorením
samotného mäkkého tkaniva (50 % pri liečbe letrozolom oproti 34 % pri
liečbe tamoxifénom) a u pacientok s viscerálnymi metastázami (28 % pri
liečbe letrozolom oproti 17 % pri liečbe tamoxifénom).

Usporiadanie štúdie umožňovalo pacientkam pri progresii ochorenia prejsť na
druhý spôsob liečby alebo ukončiť účasť v štúdii. Približne 50 % pacientok
prešlo do skupiny druhej liečby a zmena liečby sa prakticky ukončila do
36 mesiacov. Medián času do zmeny liečby bol 17 mesiacov (z letrozolu na
tamoxifén) a 13 mesiacov (z tamoxifénu na letrozol).

Pri podávaní letrozolu v liečbe prvej línie pokročilého karcinómu prsníka
sa dosiahol medián celkového prežívania 34 mesiacov oproti 30 mesiacom pri
podávaní tamoxifénu (log-rank test, p = 0,53, nesignifikantné). Liečba
letrozolom sa spájala s lepším prežívaním počas minimálne 24 mesiacov.
Miera prežívania po 24 mesiacoch bola 64 % v skupine liečenej letrozolom
oproti 58 % v skupine liečenej tamoxifénom. Absenciu výhody liečby
letrozolom vzhľadom na celkové prežívanie možno vysvetliť usporiadaním
štúdie umožňujúcim zmenu liečby.

Celkové trvanie endokrinnej liečby („čas do chemoterapie“) bolo
signifikantne dlhšie pri liečbe letrozolom (medián 16,3 mesiaca, 95 % CI 15
až 18 mesiacov) ako pri liečbe tamoxifénom (medián 9,3 mesiaca, 95 % CI 8
až 12 mesiacov) (log-rank test, /p/ = 0,0047).

Liečba druhej línie
Boli uskutočnené dve dobre kontrolované klinické skúšania, v ktorých sa
porovnával letrozol v dvoch dávkach (0,5 mg a 2,5 mg) s megestrolacetátom a
aminoglutetimidom u postmenopauzálnych žien s pokročilým karcinómom
prsníka, ktoré boli predtým liečené antiestrogénmi.

Čas do progresie sa pri letrozole 2,5 mg a megestrolacetáte signifikantne
nelíšil (p = 0,07). Pozorovali sa signifikantné rozdiely v prospech
letrozolu 2,5 mg v porovnaní s megestrolacetátom, a to v celkovej miere
objektívnej odpovede nádoru (24 % oproti 16 %, p=0,04) a v čase do zlyhania
liečby (p = 0,04). Cekové prežívanie v oboch skupinách nebolo signifikantne
odlišné (p = 0,2).

V druhej klinickej štúdii sa miera odpovede sa pri letrozole 2,5 mg a
aminoglutetimide signifikantne nelíšila (p = 0,06). Letrozol 2,5 mg bol
signifikantne účinnejší ako aminoglutetimid, a to v čase do progresie
ochorenia (p = 0,008), čase do zlyhania liečby (p = 0,003) a v celkovom
prežívaní (p = 0,002).

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpcia
Letrozol sa rýchlo a úplne absorbuje z gastrointestinálneho traktu
(priemerná absolútna
biologická dostupnosť: 99,9 %). Jedlo mierne znižuje rýchlosť absorpcie
(medián tmax: 1 hodina nalačno oproti 2 hodinám po jedle; priemerná Cmax:
129 ( 20,3 nmol/l nalačno oproti 98,7 ( 18,6 nmol/l po jedle), ale miera
absorpcie (AUC) sa nemení. Tento malý vplyv na rýchlosť absorpcie sa
nepovažuje za klinicky významný, a preto možno letrozol užívať bez ohľadu
na príjem potravy.

Distribúcia
Približne 60 % letrozolu sa viaže na bielkoviny plazmy, hlavne na albumíny
(55 %). Koncentrácia letrozolu v erytrocytoch predstavuje asi 80 %
koncentrácie v plazme. Po podaní 2,5 mg letrozolu značeného 14C zodpovedalo
približne 82 % rádioaktivity v plazme nezmenenej látke. Systémová expozícia
metabolitom je preto nízka. Letrozol sa rýchlo a vo veľkej miere
distribuuje do tkanív. Jeho zdanlivý distribučný objem v rovnovážnom stave
je asi 1,87 ( 0,47 l/kg.

Metabolizmus a eliminácia
Metabolický klírens na farmakologicky neúčinný karbinolový metabolit je
hlavnou eliminačnou dráhou letrozolu (CLm=2,1 l/hod), je však pomerne
pomalý, keď sa porovnáva s prietokom krvi pečeňou (asi 90 l/hod). Zistilo
sa, že izoenzýmy 3A4 a 2A6 cytochrómu P450 sú schopné premieňať letrozol na
tento metabolit.

Tvorba vedľajších neidentifikovaných metabolitov a priame vylučovanie
obličkami a stolicou majú iba menší význam v celkovej eliminácii letrozolu.
V priebehu 2 týždňov po podaní 2,5 mg letrozolu značeného 14C zdravým
postmenopauzálnym dobrovoľníčkam sa 88,2 ( 7,6% rádioaktivity stanovilo v
moči a 3,8 ( 0,9 % v stolici. Aspoň 75 % rádioaktivity stanovenej v moči v
priebehu 216 hodín (84,7 ( 7,8 % dávky) sa pripisovalo glukuronidu
karbinolového metabolitu, asi 9 % dvom neidentifikovaným metabolitom a 6%
nezmenenému letrozolu.

Zdanlivý terminálny polčas eliminácie z plazmy je asi 2 dni. Po dennom
podávaní 2,5 mg sa rovnovážne hladiny dosiahnu v priebehu 2 až 6 týždňov.
Plazmatické koncentrácie v rovnovážnom stave sú približne 7-krát vyššie ako
koncentrácie namerané po jednorazovej dávke 2,5 mg a 1,5 - 2-krát vyššie
ako rovnovážne hodnoty predpovedané z koncentrácií nameraných po
jednorazovej dávke, čo naznačuje miernu nelineárnosť farmakokinetiky
letrozolu pri dennom podávaní 2,5 mg. Pretože rovnovážne hladiny sa udržujú
dlhodobo, možno usudzovať, že nedochádza k pokračujúcemu hromadeniu
letrozolu.

Vek nemal vplyv na farmakokinetiku letrozolu.

Osobitné skupiny pacientov
V štúdii s 19 dobrovoľníčkami s rôznym stupňom funkcie obličiek (24-
hodinový klírens kreatinínu 9 - 116 ml/min) sa nezistil žiadny vplyv na
farmakokinetiku letrozolu po jednorazovej dávke 2,5 mg. V podobnej štúdii,
na ktorej sa zúčastnili osoby s rôznym stupňom funkcie pečene, bola
priemerná hodnota AUC u dobrovoľníčok so stredne závažným poškodením
funkcie pečene (stupeň B podľa Childovej-Pughovej klasifikácie) o 37 %
vyššia ako u zdravých osôb, ale stále v rozmedzí, ktoré sa pozorovalo u
osôb bez zhoršenej funkcie.

V štúdii, v ktorej sa porovnávala farmakokinetika letrozolu po jednorazovej
perorálnej dávke u ôsmich mužov s cirhózou pečene a závažným poškodením
funkcie pečene (stupeň C podľa Childovej-Pughovej klasifikácie) a u
zdravých dobrovoľníkov (n = 8), sa zvýšilo AUC o 95 % a t1/2 o 187 %.
Z tohto dôvodu sa musí letrozol podávať s opatrnosťou týmto pacientkam
a majú sa dôkladne zhodnotiť potenciálne riziká oproti prínosu z liečby.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

V rôznych predklinických štúdiách bezpečnosti, vykonaných na štandardných
druhoch zvierat, sa nedokázala systémová toxicita ani toxicita pre cieľové
orgány.

V štúdiách toxicity po opakovanom podávaní potkanom a psom počas až
12 mesiacov možno najdôležitejšie pozorované výsledky pripísať
farmakologickému účinku látky. Hladina bez nežiaducich účinkov bola u oboch
druhov zvierat 0,3 mg/kg.

Sledovania mutagénneho potenciálu letrozolu /in vitro/ a /in vivo/ neodhalili
žiadne náznaky genotoxicity.

V štúdii karcinogenity na potkanoch trvajúcej 104 týždňov sa u samcov
nezaznamenali žiadne nádory, ktoré súviseli s liečbou. U samíc sa zistila
znížená incidencia benígnych a malígnych mamárnych nádorov pri všetkých
dávkach letrozolu.

Perorálne podávanie letrozolu gravidným potkanom vyvolalo u sledovaných
zvierat mierne zvýšenie incidencie malformácií plodov. Nedalo sa však
zistiť, či to bol nepriamy následok farmakologických vlastností liečiva
(inhibícia biosyntézy estrogénov) alebo priamy účinok samotného letrozolu
(pozri odporúčania v častiach 4.3 a 4.6).

Predklinické pozorovania sa obmedzili na sledovania súvisiace so známym
farmakologickým účinkom, čo sú z hľadiska bezpečnosti použitia u ľudí
jediné významné poznatky získané v skúšaniach na zvieratách.


6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

Jadro tablety

Mikrokryštalická celulóza
Koloidný oxid kremičitý bezvodý
Sodná soľ karboxymetylškrobu (typ A)
Magnéziumstearát

Filmová vrstva:

/Opadry II Yellow 85F38026/ /obsahujúca:/
Polyvinylalkohol
Polyetylénglykol
Oxid titaničitý (E 171)
Mastenec
Žltý oxid železitý (E 172)
Farbivo pomarančovú žltú FCF (E 110)

6.2 Inkompatibility

Neaplikovateľné.

6.3 Čas použiteľnosti

36 mesiacov.

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Tento liek nevyžaduje žiadne zvláštne podmienky na uchovávanie.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

PVC/PVdC blistre a tvrdá teplom zatavená hliníková fólia. 10, 14, 28, 30,
100 tabliet v papierovej škatuľke.

Nie všetky veľkosti balenia musia byť uvedené na trh.

6. Špeciálne opatrenia na likvidáciu

Žiadne zvláštne požiadavky.


7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Glenmark Pharmaceuticals s.r.o., Hvězdova 1716/2b, 140 78 Praha 4, Česká
republika


8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO

44/0743/09-S


9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/ PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

22.12.2009


10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU

Január 2012