Písomná informácia pre používateľov


PRÍLOHA Č. 3 K NOTIFIKÁCII O ZMENE V REGISTRÁCII LIEKU, EV. Č.: 2108/07825


PÍSOMNÁ INFORMÁCIA PRE POUŽÍVATEĽOV

Ninivet 2,5 mg filmom obalené tablety
Letrozol

Pozorne si prečítajte celú písomnú informáciu skôr, ako začnete užívať Váš
liek.
1. Túto písomnú informáciu si uschovajte. Možno bude potrebné, aby ste si
ju znovu prečítali.
2. Ak máte akékoľvek ďalšie otázky, obráťte sa na svojho lekára alebo
lekárnika.
3. Tento liek bol predpísaný Vám. Nedávajte ho nikomu inému. Môže mu
uškodiť, dokonca aj vtedy, ak má rovnaké príznaky ako Vy.
- Ak začnete pociťovať akýkoľvek vedľajší účinok ako závažný alebo ak
spozorujete vedľajšie účinky, ktoré nie sú uvedené v tejto písomnej
informácii pre používateľov, povedzte to, prosím, svojmu lekárovi alebo
lekárnikovi.


V tejto písomnej informácii pre používateľov:
1. Čo je Ninivet a na čo sa používa
2. Skôr ako užijete Ninivet
3. Ako užívať Ninivet
4. Možné vedľajšie účinky
5 Ako uchovávať Ninivet
6. Ďalšie informácie


1. ČO JE NINIVET A NA ČO SA POUŽÍVA

Ninivet je inhibítor aromatázy. Znamená to, že inhibuje určité enzýmy
v tele, ktoré sa volajú aromatázy. Tieto enzýmy pôsobia na tvorbu určitých
ženských pohlavných hormónov v tele, ako je estrogén. Potlačením účinkov
týchto enzýmov Ninivet vedie k zníženiu množstva estrogénu v tele. Ninivet
je určený na liečbu rakoviny prsníka žien, u ktorých rast nádoru závisí (má
pozitívne estrogénové receptory) od špecifických ženských pohlavných
hormónov (estrogénov).

Ninivet sa používa nasledovne:

Podporná (adjuvantná) liečba primárneho karcinómu prsníka u žien, ktoré už
nemajú menštruáciu (postmenopauzálne ženy).

Dlhodobá podporná (adjuvantná) liečba primárneho karcinómu prsníka u žien,
ktoré už nemajú menštruáciu (postmenopauzálne ženy) a ktoré predtým
dostávali štandardnú podpornú (adjuvantnú) liečbu iným liekom na liečbu
rakoviny prsníka, tamoxifénom, počas 5 rokov.

Ako liečba prvej voľby u žien s pokročilým karcinómom prsníka , ktoré už
nemajú menštruáciu (postmenopauzálne ženy).

Liečba pokročilého karcinómu prsníka po tom, ako sa znova prejavil alebo
pokračuje v raste u žien, ktoré už nemajú menštruáciu (postmenopauzálne
ženy) alebo prerušenie menštruácie bolo umelo navodené (postmenopauzálny
stav), ktoré predtým dostávali liečbu, ktorá blokuje účinok špecifických
ženských pohlavných hormónov (estrogénov) na rast nádoru (antiestrogény).

Účinnosť Ninivetu sa nezisťovala u pacientok s rakovinou prsníka, u ktorých
rast nádoru nezávisí (má negatívne estrogénové receptory) od špecifických
ženských pohlavných hormónov (estrogénov).


2. SKÔR AKO UŽIJETE NINIVET

Neužívajte Ninivet
- keď ste alergický (precitlivený) na letrozol alebo na niektorú
z ďalších zložiek Ninivet (pozri časť 6.),
4. keď Vám ešte neskončila menštruácia (premenopauzálny endokrinný stav),
5. počas tehotenstva a dojčenia.

Buďte zvlášť opatrný pri užívaní Ninivetu
- keď máte závažné poškodenie funkcie obličiek (klírens kreatinínu <30
ml/min) vzhľadom na nedostatok klinických skúseností.
- keď máte mierne až stredne závažné alebo závažné ochorenie pečene
vzhľadom na nedostatok klinických skúseností.
- keď máte ochorenie lámavosti kostí (osteoporóza) alebo zvýšené riziko
vývinu tohto ochorenia alebo ste v minulosti mali nejaké zlomeniny.
V takomto prípade Váš lekár Vám pred začiatkom liečby a v pravidelných
intervaloch počas liečby bude zisťovať hustotu kostí. Ak je to
potrebné, Váš lekár začne liečbu alebo profylaktickú liečbu ochorenia
lámavosti kostí (osteoporóza) a bude Vás starostlivo sledovať.

Užívanie iných liekov
Ak užívate alebo ste v poslednom čase užívali ešte iné lieky, vrátane
liekov, ktorých výdaj nie je viazaný na lekársky predpis, prosím, oznámte
to svojmu lekárovi alebo lekárnikovi.

Tehotenstvo a dojčenie
Ak ste tehotná alebo dojčíte, nesmiete užívať Ninivet, pretože by mohol
uškodiť Vášmu dieťaťu.
Keďže Ninivet je určený iba pre ženy v menopauze, obmedzenie v tehotenstve
a počas dojčenia sa Vás pravdepodobne nebude týkať.
Ak ste však do menopauzy vstúpili iba nedávno, Váš lekár sa s Vami
porozpráva o nevyhnutnosti antikoncepcie, keďže ešte vždy môžete
otehotnieť.


Deti alebo mladiství

Použitie Ninivet sa netýka použitia u detí alebo mladistvých.

Staršie pacientky (vo veku nad 65 rokov)
Ninivet môžu používať pacientky (vo veku nad 65 rokov) v rovnakej dávke ako
iní dospelí.

Skôr ako začnete užívať akýkoľvek liek, poraďte sa so svojím lekárom alebo
lekárnikom.

Vedenie vozidla a obsluha strojov
Nie je pravdepodobné, že by Ninivet ovplyvňoval Vašu schopnosť viesť
vozidlo alebo obsluhovať stroje. Niektoré pacientky sa však príležitostne
môžu cítiť unavené, mdlé alebo ospalé. Ak sa u Vás tieto príznaky vyskytnú,
neveďte vozidlo ani neobsluhujte stroje.

Dôležité informácie o niektorých zložkách Ninivetu

Ninivet obsahuje mliečny cukor laktózu. Ak viete o Vašej neznášanlivosti
k niektorým druhom cukrov, poraďte sa s Vašim lekárom ešte pred začiatkom
liečby.



3. AKO UŽÍVAŤ NINIVET

Vždy užívajte Ninivet presne tak, ako Vám povedal Váš lekár. Ak si nie ste
niečím istý, overte si to u svojho lekára alebo lekárnika.

Zvyčajná dávka je 1 tableta jedenkrát denne, zapíja sa pohárom vody alebo
inou tekutinou.

Pokračujte v užívaní Ninivetu každý deň tak dlho, ako Vám povedal Váš
lekár. Možno bude potrebné, aby ste ho užívali niekoľko mesiacov alebo
rokov.

Ak užijete viac Ninivetu ako máte
Okamžite vyhľadajte svojho lekára alebo nemocnicu. Ukážte im obal vašich
tabliet. Boli hlásené ojedinelé prípady predávkovania letrozolom.
Neexistuje špecifické antidotum (protijed). Liečba predávkovania je preto
symptomatická (liečba na potlačenie nežiaducich účinkov).

Ak zabudnete užiť Ninivet
Neužívajte dvojnásobnú dávku, aby ste nahradili vynechanú dávku. Pokračujte
v liečbe a užite nasledujúcu dávku vo zvyčajnom čase.

Ak prestanete užívať Ninivet
Neukončujte liečbu Ninivetom skôr, ako sa poradíte so svojím lekárom,
pretože liečba Ninivetom je dlhodobá liečba. Vyhľadajte svojho lekára, ak
máte akékoľvek problémy s používaním Ninivetu.

Ak máte ďalšie otázky týkajúce sa použitia tohto lieku, povedzte to svojmu
lekárovi alebo lekárnikovi.


4. MOŽNÉ VEDĽAJŠIE ÚČINKY

Tak ako všetky lieky, Ninivet môže spôsobovať vedľajšie účinky, hoci sa
neprejavia u každého.
Nasledovné vedľajšie účinky pozorované u pacientok liečených letrozolom sú
zväčša miernej alebo stredne závažnej povahy. Väčšina vedľajších účinkov
súvisí zo zmenšením množstva estrogénov (napr. návaly horúčavy).

/Ak pocítite slabosť, ochrnutie alebo stratu citu v rukách alebo nohách/
/alebo v inej časti tela, stratu koordinácie, nevoľnosť alebo ťažkosti/
/s rozprávaním alebo dýchaním (znaky poruchy mozgu, napr. mŕtvice)/
Ak máte náhlu zvieravú bolesť v hrudníku alebo dýchavičnosť alebo opuch
členkov (znaky srdcovej poruchy)
Ak spozorujete ťažkosti s dýchaním, bolesť v hrudníku, mdloby, zrýchlený
srdcový rytmus, modravé zafarbenie kože alebo náhlu bolesť v rukách alebo
nohách (chodidlách) (znaky možnej tvorby krvnej zrazeniny)
Ak si všimnete opuch a sčervenenie pozdĺž žíl, ktoré je mimoriadne citlivé
a pri dotyku pravdepodobne bolestivé
Ak dostanete silnú horúčku, triašku alebo vredy v ústach v dôsledku
infekcie (nedostatok bielych krviniek)
Ak máte pretrvávajúce závažné rozmazané videnie

ihneď to povedzte svojmu lekárovi.


Veľmi časté vedľajšie účinky: u viac ako 1 z 10 liečených pacientok


. nadmerné potenie
. bolesť kĺbov
. návaly horúčavy, pocit únavy (vrátane straty energie a sily a pocit
slabosti)


Časté vedľajšie účinky: u menej ako 1 z 10, ale viac ako u 1 zo 100
liečených pacientok


. prírastok telesnej hmotnosti
. bolesť hlavy, závrat
. pocit nevoľnosti, vracanie, tráviace ťažkosti, zápcha, hnačka
. vypadávanie vlasov, kožná vyrážka (vrátane sčervenenia kože, fľaky
a hrčky, ošupovanie kože a tvorba pľuzgierov)
. bolesť svalov, bolesť kostí, lámavosť kostí (osteoporóza), zlomeniny
kostí
. strata chuti do jedla, zvýšená chuť do jedla, zvýšené hladiny
cholesterolu v krvi
. celkový pocit nepohody, opuch nôh alebo chodidiel v dôsledku nadmerného
nahromadenia tekutiny
. depresia

Menej časté vedľajšie účinky: u menej ako 1 zo 100, ale viac ako u 1 zo
1000 liečených pacientok

. strata telesnej hmotnosti
. pociťovanie vlastných úderov srdca (palpitácie), zrýchlený srdcový
rytmus (tachykardia)
. znížený počet bielych krviniek (leukopénia), ktorý zvyšuje
pravdepodobnosť infekcie
. zmenšené zásobovanie mozgu krvou, zmeny citlivosti (vrátane citlivosti
na dotyk (pocit mravčenia) a zníženej citlivosti), ospalosť, nespavosť,
poruchy pamäti, poruchy chuti
. zahmlenie očných šošoviek ovplyvňujúce videnie (zákal), podráždenie
očí, rozmazané videnie
. dýchavičnosť
. bolesť brucha, zápal ústnej dutiny, sucho v ústach
. častejšie močenie
. svrbenie alebo suchá pokožka, žihľavka
. zápal kĺbov (artritída)
. celkový opuch v dôsledku nadmerného nahromadenia tekutiny
. infekcie močovej sústavy
. bolesť nádoru (nie však pri podpornej (adjuvantnej) a dlhodobej
podpornej (adjuvantnej) liečbe), srdcová angína a srdcový infarkt
(srdcové ischemické príhody), zápal krvných ciev (vrátane povrchových
a hlbokých žíl s tvorbou zrazeniny), zvýšený krvný tlak
. horúčka, suché sliznice, smäd
. zmeny laboratórnych hodnôt pečeňových enzýmov
. krvácanie z pošvy, výtok z pošvy, sucho v pošve, bolesť v prsníkoch
. úzkosť (vrátane nervozity a podráždenosti)
. kašeľ
. problémy so srdcom, ktoré môžu vyvolať dýchavičnosť a opuch členkov
. výskyt krvných zrazenín v cievach, ktoré sa uvoľňujú a upchávajú cievy
iných orgánov

Zriedkavé vedľajšie účinky: u menej ako 1 z 1 000, ale viac ako u 1 zo 10
000 liečených pacientok

. mŕtvica, krvná zrazenina v cievach pľúc (pulmonálny embolizmus),
zrazeniny v tepnách (arteriálna trombóza)

Ak začnete pociťovať akýkoľvek vedľajší účinok ako závažný alebo ak
spozorujete vedľajšie účinky, ktoré nie sú uvedené v tejto písomnej
informácii pre používateľov, povedzte to, prosím, svojmu lekárovi alebo
lekárnikovi.


5. AKO UCHOVÁVAŤ NINIVET

Uchovávajte mimo dosahu a dohľadu detí.

Uchovávajte v pôvodnom obale na ochranu pred vlhkosťou.

Nepoužívajte Ninivet po dátume exspirácie, ktorý je uvedený na škatuli.
Dátum exspirácie sa vzťahuje na posledný deň v mesiaci.

Lieky sa nesmú likvidovať odpadovou vodou alebo domovým odpadom. Informujte
sa u svojho lekárnika ako zlikvidovať lieky, ktoré už nepotrebujete. Tieto
opatrenia pomôžu chrániť životné prostredie.


6. ĎALŠIE INFORMÁCIE

Čo Ninivet obsahuje

- Liečivo je letrozol. Každá tableta obsahuje 2,5 mg letrozolu.
15. Ďalšie zložky sú monohydrát laktózy, kukuričný škrob, mikrokryštalická
celulóza, sodná soľ karboxymetylškrobu, hypromelóza, hyprolóza,
magnéziumstearát, mastenec, bavlníkový olej, žltý oxid železitý (E
172), červený oxid železitý (E 172), oxid titaničitý (E 171).

Ako vyzerá Ninivet a obsah balenia

Ninivet sú okrúhle a žlté filmom obalené tablety, z oboch strán vypuklé.
Tablety sa dodávajú v blistrových baleniach po 10, 30 a 100 tabliet.

Držiteľ rozhodnutia o registrácii a výrobca

Gedeon Richter Plc.
Gyömröi út 19-21
H-1103 Budapešť
Maďarsko

Liek je schválený v členských štátoch Európskeho hospodárskeho priestoru
(EHP) pod nasledovnými názvami:

Česká republika: Ninivet 2,5 mg
Estónsko: MIONIC 2,5 mg
Litva: Mionic 2,5 mg
Maďarsko: Ninivet 2,5 mg
Nemecko: Mionic 2,5 mg
Poľsko: Mionic
Slovensko: Ninivet 2,5 mg filmom obalené tablety


Táto písomná informácia pre používateľov bola naposledy schválená v januári
2009.

Súhrn charakteristických vlastnosti lieku


PRÍLOHA Č. 1 K NOTIFIKÁCII ZMENY V REGISTRÁCII LIEKU, EV. Č.: 2010/04230




SÚHRN CHARAKTERISTICKÝCH VLASTNOSTÍ LIEKU




1. NÁZOV LIEKU

Ninivet 2,5 mg filmom obalené tablety


2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE

Každá filmom obalená tableta obsahuje 2,5 mg letrozolu.
Pomocné látky: každá filmom obalená tableta obsahuje 62,0 mg monohydrátu
laktózy.
Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.


3. LIEKOVÁ FORMA

Filmom obalená tableta
Žltá, okrúhla, bikonvexná.


4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikácie


. Adjuvantná liečba postmenopauzálnych žien s receptorovo pozitívnym
primárnym karcinómom prsníka.
. Dlhodobá adjuvantná liečba primárneho, hormonálne závislého karcinómu
prsníka u postmenopauzálnych žien, ktoré dostávali predošlú štandardnú
adjuvantnú liečbu tamoxifénom počas 5 rokov.
. Liečba prvej línie hormonálne závislého karcinómu prsníka v pokročilom
štádiu u postmenopauzálnych žien.
. Liečba pokročilého karcinómu prsníka u žien po recidíve alebo progresii
ochorenia v stave prirodzenej alebo umelo navodenej menopauzy, ktoré
boli predtým liečené antiestrogénmi.

Účinnosť nebola preukázaná u pacientok s karcinómom prsníka bez prítomnosti
hormonálnych receptorov.

4.2 Dávkovanie a spôsob podávania


/Dospelé a staršie pacientky/

Odporúčaná dávka Ninivetu je 1 filmom obalená tableta (2,5 mg) raz denne.
Úprava dávkovania u starších pacientok nie je potrebná.

Pri adjuvantnom používaní sa má v liečbe Ninivetom pokračovať buď 5 rokov,
alebo do recidívy nádoru. Klinické skúsenosti s adjuvantným podávaním
dosahovali dva roky ( stredná hodnota trvania liečby bola 25 mesiacov).
Klinické skúsenosti s predĺženým adjuvantným podávaním dosahovali 3 roky (
stredná hodnota trvania liečby).
Liečba pokročilého alebo metastázujúceho karcinómu prsníka Ninivetom má
pokračovať až do zjavnej progresie nádoru.


/Deti a mladiství/

Nie je žiadna podstatná indikácia pre použitie Ninivetu u detí
a mladistvých.


/Pacientky s poškodením funkcie pečene a/alebo obličiek/

U pacientok s poškodením funkcie obličiek s klírensom kreatinínu > 30ml/min
sa nevyžaduje úprava dávkovania. Nemôžu byť dané žiadne odporúčania
dávkovania pre pacientky s poškodením obličiek s klírensom kreatinínu < 30
ml/min alebo pre pacientky so závažným poškodením pečene, keďže nie sú
dostupné dostatočné údaje (pozri časť 4.4 a časť 5.2).

4.3 Kontraindikácie

. Precitlivenosť na liečivo alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok.
. Predmenopauzálny endokrinný stav; gravidita, laktácia (pozri časti 4.6 a
5.3).

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

U pacientok, ktorých postmenopauzálny stav nie je jasný, sa musia zhodnotiť
hladiny LH, FSH a/alebo estradiolu pred začatím liečby, aby sa objasnil
stav menopauzy.

Letrozol sa neskúmal u dostatočného počtu pacientok s klírensom kreatinínu
< 30 ml/min.

Letrozol sa skúmal len u obmedzeného počtu žien s nemetastázujúcim
ochorením a rôznymi stupňami ochorenia pečene: miernym až stredne závažným
a závažným poškodením pečene. U dobrovoľníkov mužského pohlavia so závažným
poškodením pečene (cirhóza a stupeň C podľa Childa-Pugha) bez nádorového
ochorenia boli systémová expozícia a konečný polčas dvojnásobne až
trojnásobne zvýšené v porovnaní so zdravými dobrovoľníkmi. Ninivet sa preto
u takýchto pacientov má používať opatrne a po starostlivom zhodnotení
rizika a prospechu (pozri časť 5.2).

Ninivet spôsobuje významný pokles hladín estrogénov. Stredná hodnota
pozorovania v trvaní 30 u adjuvantného a 39 mesiacov u predĺženého
adjuvantného podávania je nedostatočná na zhodnotenie rizika zlomenín
spojených s dlhodobou liečbou Ninivetom.

Ženy s osteoporózou a/alebo zlomeninami v anamnéze, alebo so zvýšeným
rizikom vzniku osteoporózy, majú mať zhodnotenú minerálnu denzitu kostí
pred podaním adjuvantnej alebo predĺženej adjuvantnej liečby. Tieto ženy sa
majú monitorovať počas a po liečbe letrozolom v dôsledku rozvoja
osteoporózy. Ak je to potrebné, má sa začať profylaxia alebo liečba
osteoporózy a má sa pravidelne monitorovať.

Pacienti so zriedkavými dedičnými poruchami: intoleranciou galaktózy,
lapónskou deficienciou laktázy alebo glukózovo – galaktózovou malabsorpciou
nemajú užívať tento liek.

4.5 Liekové a iné interakcie

Klinické štúdie interakcií s cimetidínom a warfarínom ukázali, že súčasné
podávanie letrozolu s týmito liečivami nemá za následok klinicky významné
liekové interakcie.

Údaje z klinických štúdií neukázali žiadne ďalšie významné interakcie s
inými bežne predpisovanými liekmi.

Dosiaľ nie sú klinické skúsenosti s použitím letrozolu v kombinácii s inými
protirakovinovými látkami.

Letrozol inhibuje /in vitro/ izoenzým 2A6 a mierne aj 2C19 cytochrómu P450.
CYP2A6 nezohráva významnú úlohu v metabolizme liekov. Je však potrebné
postupovať opatrne pri súčasnom podávaní liečiv, ktorých dispozícia závisí
hlavne od týchto izoenzýmov a ktoré majú úzky terapeutický index.

4.6 Gravidita a laktácia

Gravidita
Letrozol je kontraindikovaný u žien pred menopauzou, v gravidite a počas
laktácie (pozri časť 4.3 a 5.3).


Ženy v plodnom veku

Lekár má prediskutovať potrebu vhodnej antikoncepcie so ženami, ktoré môžu
otehotnieť, vrátane žien, ktoré sú perimenopauzálne alebo odnedávna
postmenopauzálne, kým ich postmenopauzálny stav nie je plne potvrdený
(pozri časť 5.3).


Laktácia

Ninivet je kontraindikovaný počas laktácie (pozri časť 4.3).

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Pretože sa pri užívaní liečby pokročilého karcinómu prsníka a adjuvantnej
liečby primárneho karcinómu prsníka pozorovali únava a závraty a menej
často bola hlásená somnolencia, odporúča sa opatrnosť pri vedení vozidiel
a obsluhe strojov.

4.8 Nežiaduce účinky

Nežiaduce reakcie sa vyskytli približne u jednej tretiny pacientok
liečených letrozolom pri metastazujúcom ochorení, približne u 70-75%
pacientok pri adjuvantnej liečbe (v skupinách letrozolu aj tamoxifénu)
a približne u 40% pacientok v skupine s predĺženou adjuvantnou liečbou (v
skupinách letrozolu aj placeba). Vo všeobecnosti, pozorované nežiaduce
reakcie boli prevažne mierneho alebo stredne závažného charakteru a väčšina
súvisela s nedostatkom estrogénov ( napr. návaly horúčavy).

U pacientok s podávaním pri metastázach, najčastejšími hlásenými
nežiaducimi reakciami v klinických skúšaniach boli návaly horúčavy (10,8%),
artralgia, nauzea (6,9%) a únava (5,0%). Mnohé z nežiaducich reakcií možno
pripísať normálnym farmakologickým dôsledkom nedostatku estrogénov ( napr.
návaly horúčavy, alopécia, vaginálne krvácanie).

Počas predĺženej adjuvantnej liečby nezávisle od príčinnej súvislosti boli
hlásené jednoznačne častejšie s letrozolom ako s placebom nasledujúce
nežiaduce účinky: návaly horúčavy (50,7% oproti 44,3%), artralgia/artitída
(28,5% oproti 23,2%) a myalgia (10,2% oproti 7,0%). Väčšina týchto
nežiaducich účinkov sa pozorovala počas prvého roku liečby. U pacientok
liečených letrozolom bol vyšší, ale nie signifikantne, výskyt osteoporózy
a zlomenín kostí v porovnaní s tými, ktoré dostávali placebo (7,5% oproti
6,3% a 6,7% oproti 5,9%v tomto poradí).

Pri adjuvantnom podávaní nezávisle od príčinnej súvislosti sa vyskytli
nasledujúce nežiaduce účinky v ktoromkoľvek čase randomizácie skupiny
s letrozolom a skupiny s tamoxifénom tomto poradí: tromboembolické príhody
(1,5% oproti 3,2%, P<0,001), angina pectoris (0,8% oproti 0,8%), infarkt
myokardu (0,7% oproti 0,4%) a zlyhanie srdca (0,9% oproti 0,4%, P=0,006).

Nasledujúce nežiaduce účinky súvisiace s užívaním letrozolu, uvedené
v Tabuľke 1, boli hlásené z klinických štúdií a zo skúseností po uvedení na
trh:

Tabuľka 1

Nežiaduce účinky sú zoradené pod nadpismi podľa ich frekvencie,
najčastejšie ako prvé, pričom sa použili nasledujúce dohodnuté kritériá:
veľmi časté (?1/10); časté (?1/100 až <1/10); menej časté (?1/1 000 až
<1/100); zriedkavé (?1/10 000 až <1/1 000); veľmi zriedkavé (<1/10 000),
neznáme (z dostupných údajov).

V každej skupine frekvencií sú nežiaduce účinky uvedené v poradí klesajúcej
závažnosti.

|Trieda |Veľmi časté|Časté |Menej časté |Zriedkavé |
|orgánových | |(1/100 až <1/10|(1/1,000 až |(1/10 000 až |
|systémov |(1/10 | |<1/100 |<1/1000 |
|Laboratórne | |Prírastok |Úbytok hmotnosti | |
|a funkčné | |hmotnosti | | |
|vyšetrenia | | | | |
|Poruchy | | |Zlyhanie srdca, | |
|srdca a | | |angina pectoris, | |
|srdcovej | | |infarkt myokardu,| |
|činnosti | | |tachykardia, | |
| | | |palpitácie | |
|Poruchy krvi| | |Leukopénia | |
|a | | | | |
|lymfatického| | | | |
|systému | | | | |
|Poruchy | |Bolesti hlavy, |Cerebrovaskulárna| |
|nervového | |závraty |príhoda, chorobná| |
|systému | | |citlivosť, | |
| | | |vrátane zmenenej | |
| | | |citlivosti a | |
| | | |zníženej | |
| | | |citlivosti, | |
| | | |somnolencia, | |
| | | |nespavosť, | |
| | | |poruchy pamäti, | |
| | | |poruchy chuti | |
|Poruchy oka | | |Katarakta, | |
| | | |podráždenie očí, | |
| | | |neostré videnie | |
|Poruchy | | |Dyspnoe, kašeľ | |
|dýchacej | | | | |
|sústavy, | | | | |
|hrudníka a | | | | |
|mediastína | | | | |
|Poruchy | |Nauzea, |Bolesť brucha, | |
|gastrointest| |vracanie, |stomatitída, | |
|i-nálneho | |dyspepsia, |suchosť v ústach | |
|traktu | |zápcha, hnačka | | |
|Poruchy | | |Zvýšená | |
|obličiek | | |frekvencia | |
|a močových | | |močenia | |
|ciest | | | | |
|Poruchy kože|Zvýšené |Alopécia, |Svrbenie, suchá | |
|a podkožného|potenie |vyrážka, |koža, žihľavka | |
|tkaniva | |vrátane | | |
| | |erytematóznej, | | |
| | |makulopapulárne| | |
| | |j, | | |
| | |psoriaziformnej| | |
| | |a vezikulárnej | | |
| | |vyrážky | | |
|Poruchy |Artralgia |Osteoporóza, |Artritída | |
|kostrovej a | |zlomeniny | | |
|svalovej | |kostí, bolesti | | |
|sústavy a | |kostí, bolesti | | |
|spojivového | |svalov | | |
|tkaniva | | | | |
|Poruchy | |Anorexia, |Generalizovaný | |
|metabolizmu | |hyper-cholester|edém | |
|a výživy | |olémia, zvýšená| | |
| | |chuť do jedla | | |
|Infekcie a | | |Infekcie močovej | |
|nákazy | | |sústavy | |
|Benígne a | | |Bolesť spojená s | |
|malígne | | |nádorom (nie pri | |
|nádory, | | |adjuvantnej a | |
|vrátane | | |rozšírenej | |
|nešpecifikov| | |adjuvantnej | |
|a-ných | | |liečbe) | |
|novotvarov | | | | |
|(cysty a | | | | |
|polypy) | | | | |
|Poruchy ciev| | |Ischemické |Cerebrovaskulá|
| | | |srdcové príhody, |rny infarkt, |
| | | |tromboembolické |pľúcna |
| | | |príhody, |embólia, |
| | | |tromboflebitída, |arteriálna |
| | | |vrátane |trombóza |
| | | |povrchovej a | |
| | | |hĺbkovej | |
| | | |tromboflebitídy, | |
| | | |hypertenzia | |
|Celkové |Návaly |Periférny edém,|Pyrexia, suchosť | |
|poruchy a |horúčavy, |nevoľnosť |slizníc, smäd | |
|reakcie v |únava, | | | |
|mieste |vrátane | | | |
|podania |malátnosti | | | |
|Poruchy | | |Zvýšené hladiny | |
|pečene | | |pečeňových | |
|a žlčových | | |enzýmov | |
|ciest | | | | |
|Poruchy | | |Vaginálne | |
|reprodukčnéh| | |krvácanie, | |
|o systému a | | |vaginálny výtok, | |
|prsníkov | | |vaginálna | |
| | | |suchosť, bolesť | |
| | | |prsníkov | |
|Psychické | |Depresia |Úzkosť, vrátane | |
|poruchy | | |nervozity, | |
| | | |podráždenosť | |


4.9 Predávkovanie

Zaznamenali sa ojedinelé prípady predávkovania letrozolom.
Nie je známa špecifická liečba predávkovania. Liečba má byť symptomatická a
podporná.


5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Enzýmový inhibítor, ATC kód: L02BG04

Nesteroidný inhibítor aromatázy (inhibítor biosyntézy estrogénov);
antineoplastická látka.

Odstránenie estrogénmi sprostredkovanej stimulácie rastu je predpokladom
pre odpoveď nádoru v tých prípadoch, kde je rast nádorového tkaniva závislý
od prítomnosti estrogénov a kde sa používa endokrinná liečba. U
postmenopauzálnych žien estrogény vznikajú hlavne pôsobením enzýmu
aromatázy, ktorá premieňa nadobličkové androgény - predovšetkým
androstendión a testosterón - na estrón a estradiol. Potlačenie biosyntézy
estrogénov v periférnych tkanivách a v samotnom rakovinovom tkanive sa
preto môže dosiahnuť špecifickou inhibíciou enzýmu aromatázy.

Letrozol je nesteroidový inhibítor aromatázy. Inhibuje enzým aromatázu
kompetetívnou väzbou na hém cytochrómu P450 aromatázy, čo má za následok
zníženie biosyntézy estrogénov vo všetkých tkanivách, kde sa nachádza.

U zdravých postmenopauzálnych žien znížia jednorazové dávky 0,1 mg, 0,5 mg
a 2,5 mg letrozolu sérový estrón o 75 - 78% a estradiol o 78% oproti
východiskovým hodnotám. Maximálne zníženie sa dosiahne za 48 - 78 hodín.

U postmenopauzálnych pacientok s pokročilým karcinómom prsníka znížia denné
dávky 0,1 - 5 mg plazmatické koncentrácie estradiolu, estrónu a
estrónsulfátu o 75 - 95% oproti východiskovým hodnotám u všetkých liečených
pacientok. Pri dávkach 0,5 mg a vyšších sú pri stanovení mnohé hodnoty
estrónu a estrónsulfátu pod hranicou dôkazu, čo naznačuje, že týmito
dávkami sa dosiahne väčší útlm estrogénov. Útlm estrogénov pretrvával počas
celej liečby u všetkých týchto pacientok.

Letrozol je vysoko špecifický v inhibovaní aktivity aromatázy. Zníženie
produkcie steroidov v nadobličkách sa nepozorovalo. Nezistili sa žiadne
klinicky významné zmeny plazmatických koncentrácií kortizolu, aldosterónu,
11-deoxykortizolu, 17-hydroxyprogesterónu a ACTH, alebo aktivity renínu v
plazme u postmenopauzálnych pacientok liečených dennými dávkami 0,1 - 5 mg
letrozolu. ACTH-stimulačný test vykonaný po 6 a 12 týždňoch liečby dennými
dávkami 0,1 mg, 0,25 mg, 0,5 mg, 1 mg, 2,5 mg a 5 mg nenaznačil žiadny útlm
tvorby aldosterónu alebo kortizolu. Suplementácia glukokortikoidov a
mineralokortikoidov preto nie je potrebná.

Nezaznamenali sa žiadne zmeny plazmatických koncentrácií androgénov
(androsténdiónu a testosterónu) u zdravých postmenopauzálnych žien po
jednorazových dávkach 0,1 mg, 0,5 mg a 2,5 mg letrozolu, alebo
plazmatických koncentrácií androsténdiónu u postmenopauzálnych pacientok
liečených dennými dávkami 0,1 - 5 mg, čo naznačuje, že blokáda biosyntézy
estrogénov nevedie ku hromadeniu androgénnych prekurzorov. U pacientok nie
sú letrozolom ovplyvnené plazmatické hladiny LH a FSH, ani činnosť štítnej
žľazy, ako sa zistilo TSH, T4 a T3 absorpčným testom.


/Adjuvantná liečba/

V multicentrickej, dvojito zaslepenej klinickej štúdii bolo randomizovaných
viac ako 8 000 postmenopauzálnych žien s resekovaným receptorovo pozitívnym
primárnym karcinómom prsníka do jednej z nasledujúcich skupín:

Voľba 1:
- A: liečba tamoxifénom 5 rokov
- B: liečba letrozolom 5 rokov
- C: liečba tamoxifénom 2 roky, po ktorých nasledovali 3 roky liečby
letrozolom
- D: liečba letrozolom 2 roky, po ktorých nasledovali 3 roky liečby
tamoxifénom


Voľba 2:
- A: liečba tamoxifénom 5 rokov
- B: liečba letrozolom 5 rokov


Údaje v Tabuľke 2 predstavujú výsledky skupiny s monoterapiou z oboch
randomizačných volieb a údaje z dvoch skupín so zmenou liečby získané do
30 dní po prechode na inú liečbu. Analýza monoterapie v porovnaní so
sekvenčnou endokrinnou liečbou sa vykoná po dosiahnutí potrebného počtu
udalostí.


Stredná hodnota dĺžky sledovania pacientok bola 26 mesiacov, 76% pacientok
bolo sledovaných viac ako 2 roky a 16% (1252 pacientok) 5 rokov
alebo dlhšie.


Primárnym ukazovateľom klinického skúšania bolo prežívanie bez známok
ochorenia, ktoré sa hodnotilo ako čas od randomizácie do najbližšej
udalosti, ktorou bola lokoregionálna alebo vzdialená recidíva (metastázy)
primárneho ochorenia, vznik invazívneho kontralaterálneho karcinómu
prsníka, objavenie sa druhého primárneho nádoru mimo prsníka, alebo smrť
z akýchkoľvek príčin pred rakovinovým ochorením. Letrozol znížil riziko
recidívy o 19% v porovnaní s tamoxifénom (pomer rizika 0,81; P=0,003). 5 –
ročné prežívanie bez prítomnosti ochorenia bolo 84% u letrozolu a 81,4%
u tamoxifénu. Zlepšenie prežívania bez prítomnosti ochorenia pri letrozole
sa pozorovalo už po 12 mesiacoch a pretrváva po viac ako 5 rokoch. Letrozol
tiež významne znížil riziko recidívy v porovnaní s tamoxifénom, či už
predtým bola podaná adjuvantná chemoterapia (pomer rizika 0,72; P=0,018),
alebo nie (pomer rizika 0,84; P=0,044).


Pre sekundárny ukazovateľ, ktorým bolo celkové prežívanie , bolo hlásených
spolu 358 úmrtí (166 pri letrozole a 192 pri tamoxiféne). Pri celkovom
prežívaní nebol významný rozdiel medzi oboma druhmi liečby (pomer rizika
0,86; P=0,15). Prežívanie bez vzdialeného ochorenia, náhradný ukazovateľ za
celkové prežívanie, sa významne líšilo v celom súbore pacientok (pomer
rizika 0,73; P=0,001), aj vo vopred určených stratifikovaných podskupinách.
V porovnaní s tamoxifénom letrozol významne znížil riziko systémového
zlyhania o 17% (pomer rizika 0,83; P=0,02).
V prospech letrozolu bol pozorovaný nevýznamný rozdiel vo výskyte
kontralaterálneho karcinómu prsníka ( pomer rizika 0,61; P=0,09).
Exploratívna analýza prežívania bez ochorenia podľa stavu lymfatických
uzlín ukázala, že letrozol bol významne nadradený tamoxifénu v znížení
rizika recidívy (pomer rizika 0,71; 95% CI 0,59, 0,85; P= 0,0002)
u pacientok s pozitívnym nálezom rakovinových buniek v lymfatických
uzlinách. Nebol zjavný významný rozdiel medzi liečbami u pacientok
s negatívnym nálezom rakovinových buniek v lymfatických uzlinách. (pomer
rizika 0,98; 95% CI 0,77, 1,25; P=0,89). Znížený prínos u pacientok
s negatívnym nálezom rakovinových buniek v lymfatických uzlinách bol
stanovený exploratívnou interakčnou analýzou (P=0,03).


Pacientky, ktoré dostávali letrozol, mali v porovnaní s pacientkami, ktoré
dostávali tamoxifén, menej sekundárnych nádorov (1,9% oproti 2,4%). Najmä
incidencia karcinómu endometria bola pri letrozole nižšia v porovnaní
s tamoxifénom (0,2% oproti 0,4%).


Výsledky sú zhrnuté v Tabuľkách 2 a 3. Analýzy zhrnuté v Tabuľke 4
nezahŕňajú dve skupiny so zmenou liečby z randomizačnej voľbe 1:




Tabuľka 2 Prežívanie bez známok ochorenia a celkové prežívanie


(ITT populácia)


| |Letrozol|Tamoxifén|Pomer rizika |P - |
| | | |(95 % CI) |hodnota1 |
| |N=4003 |N=4007 | | |
|Prežívanie bez ochorenia | | | | |
|(primárny ukazovateľ) |351 |428 |0,81 (0,70, |0,0030 |
|- počet udalostí (definícia | | |0,93) | |
|podľa protokolu, celkovo) | | | | |
|Prežívanie bez vzdialeného | | | | |
|ochorenia (metastázy) |184 |249 |0,73 (0,60, |0,0012 |
|(sekundárny ukazovateľ) | | |0,88) | |
|Celkové prežívanie | | | | |
|(sekundárny ukazovateľ) |166 |192 |0,86 (0,70, |0,1546 |
|počet úmrtí (celkovo) | | |1,06) | |
|Prežívanie bez systémového | | | | |
|ochorenia (sekundárny |323 |383 |0,83 (0,72, |0,0172 |
|ukazovateľ) | | |0,97) | |
|Kontralaterálny karcinóm | | | | |
|prsníka (invazívny) |19 |31 |0,61 (0,35, |0,0910 |
|(sekundárny ukazovateľ) | | |1,08) | |
|CI = interval spoľahlivosti, konfidenčný interval |
|1 „Logrank test“, stratifikovaný podľa zvolenej randomizácie a použitia |
|predchádzajúcej adjuvantnej chemoterapie |



Tabuľka 3 Prežívanie bez známok ochorenia a celkové prežívanie


podľa stavu uzlín a predchádzajúcej adjuvantnej chemoterapie


(ITT populácia)

| |Pomer rizika ( 95% CI) |P - hodnota|
| | |1 |
|Prežívanie bez ochorenia |
|Stav uzlín | | |
|- Pozitívny |0,71 (0,59, 0,85) |0,0002 |
|- Negatívny |0,98 (0,77, 1,25) |0,8875 |
|Predchádzajúca adjuvantná | | |
|chemoterapia |0,72 (0,55, 0,95) |0,0178 |
|- Áno |0,84 (0,71, 1,00) |0,0435 |
|- Nie | | |
|Celkové prežívanie | | |
|Stav uzlín | | |
|- Pozitívny |0,81 (0,63, 1,05) |0,1127 |
|- Negatívny |0,88 (0,59, 1,30) |0,5070 |
|Predchádzajúca adjuvantná | | |
|chemoterapia |0,76 (0,51, 1,14) |0,1848 |
|- Áno |0,90 (0,71, 1,15) |0,3951 |
|- Nie | | |
|Prežívanie bez vzdialeného| | |
|ochorenia | | |
|Stav uzlín | | |
|- Pozitívny |0,67 (0,54, 0,84) |0,0005 |
|- Negatívny |0,90 (0,60, 1,34) |0,5973 |
|Predchádzajúca adjuvantná | | |
|chemoterapia |0,69 (0,50, 0,95) |0,0242 |
|- Áno |0,75 (0,60, 0,95) |0,0184 |
|- Nie | | |
|CI=interval spoľahlivosti, konfidenčný interval |
|1 Coxova modelová hladina významnosti |






Tabuľka 4 Hlavná primárna analýza: Ukazovatele účinnosti pri
randomizačnej
voľbe v skupine s monoterapiou (ITT populácia)

|Ukazovateľ |Voľba |Štatistika |Letrozol |Tamoxifén |
|Prežívanie bez |1 |Udalosti / n |100 / 1546|137 /1548 |
|ochorenia | | | | |
|(primárny ukazovateľ, | | | | |
|definícia podľa | | | | |
|protokolu) | | | | |
| | |HR (95% CI); |0.73 (0.56; 0.94); |
| | |P |0.0159 |
| |2 |Udalosti / n |177 / 917 |202 / 911 |
| | |HR (95% CI); |0.85 (0.69; 1.04); |
| | |P |0.1128 |
| | Spolu|Udalosti / n |277 / 2463|339 / 2459 |
| | |HR (95% CI); |0.80 (0.68; 0.94); |
| | |P |0.0061 |
|Prežívanie bez |1 |Udalosti / n |80 / 1546 |110 / 1548 |
|ochorenia (len | | | | |
|sekundárne nádory) | | | | |
| | |HR (95% CI); |0.73 (0.54; 0.97); |
| | |P |0.0285 |
| |2 |Udalosti / n |159 / 917 |187 / 911 |
| | |HR (95% CI); |0.82 (0.67; 1.02); |
| | |P |0.0753 |
| |Spolu |Udalosti / n |239 / 2463|297 / 2459 |
| | |HR (95% CI); |0.79 (0.66; 0.93); |
| | |P |0.0063 |
|Prežívanie bez |1 |Udalosti / n |57 / 1546 |72 / 1548 |
|vzdialeného ochorenia | | | | |
|(sekundárny | | | | |
|ukazovateľ) | | | | |
| | |HR (95% CI); |0.79 (0.56; 1.12); |
| | |P |0.1913 |
| |2 |Udalosti / n |98 / 917 |124 / 911 |
| | |HR (95% CI); |0.77 (0.59; 1.00); |
| | |P |0.0532 |
| |Spolu |Udalosti / n |155 / 2463|196 / 2459 |
| | |HR (95% CI); |0.78 (0.63; 0.96); |
| | |P |0.0195 |
|Celkové prežívanie |1 |Udalosti / n |41 / 1546 |48 / 1548 |
|(sekundárny | | | | |
|ukazovateľ) | | | | |
| | |HR (95% CI); |0.86 (0.56; 1.30); |
| | |P |0.4617 |
| |2 |Udalosti / n |98 / 917 |116 / 911 |
| | |HR (95% CI); |0.84 (0.64; 1.10); |
| | |P |0.1907 |
| |Spolu |Udalosti / n |139 / 2463|164 / 2459 |
| | |HR (95% CI); |0.84 (0.67; 1.06); |
| | |P |0.1340 |
|HR = pomer rizika |
|CI = konfidenčný interval |
|Hodnota P je založená na longrank teste, stratifikovanom s použitím |
|adjuvantnej chemoterapie pre každú randomizačnú voľbu a randomizačnou |
|voľbou a použitím adjuvantnej chemoterapie v celkovej analýze. |

Stredná dĺžka liečby (pokiaľ ide o populáciu pacientok hodnotených na
bezpečnosť) bola 25 mesiacov; 73% pacientok bolo liečených viac ako 2 roky
a 22% pacientok viac ako 4 roky. Stredná dĺžka sledovania bola 30 mesiacov
u oboch, letrozolu aj tamoxifénu.

Nežiaduce účinky kauzálne spojené s liečbou v štúdii boli hlásené u 78%
pacientok liečených letrozolom a u 73% pacientok liečených tamoxifénom.
Najčastejšími nežiaducimi účinkami spojenými s letrozolom boli návaly
horúčavy, nočné potenie, bolesti kĺbov, zvýšenie hmotnosti a nauzea. Z
týchto sa len bolesti kĺbov vyskytovali významne častejšie pri použití
letrozolu ako pri použití tamoxifénu ( 20% oproti 13%).Liečba letrozolom
bola spojená so zvýšeným rizikom osteoporózy (2,2% oproti 1,2% s
tamoxifénom). Celkove, počet kardiovaskulárnych/cerebrovaskulárnych
udalostí, bez ohľadu na ich príčinu, hlásených v ktoromkoľvek čase po
randomizácii, bol rovnaký u oboch liečebných skupín (10,8% s letrozolom a
12,2% s tamoxifénom). Medzi nimi, tromboembolické udalosti boli hlásené
významne menej často s letrozolom (1,5%), ako s tamoxifénom (3,2%)
(P<0,001), zatiaľ čo zlyhanie srdca bolo hlásené významne častejšie s
letrozolom (0,9%) ako s tamoxifénom (0,4%) (P<0,006). U pacientok s
normálnymi východiskovými hladinami cholesterolu v sére sa zaznamenalo
zvýšenie celkového cholesterolu o > 1,5 nad hornú hranicu normy u 5,4%
pacientok v skupine liečenej letrozolom v porovnaní s 1,1% v skupine
liečenej tamoxifénom.

/Predĺžená adjuvantná liečba/

V multicentrickom, dvojito zaslepenom, randomizovanom klinickom skúšaní
kontrolovanom placebom, vykonanom s viac ako 5 100 postmenopauzálnymi
pacientkami s receptorovo pozitívnym alebo s receptorovo neznámym stavom
primárneho karcinómu prsníka, ktoré boli bez známok ochorenia po ukončení
adjuvantnej liečby tamoxifénom (4,5 – 6 rokov), sa pacientkam náhodne
pridelil buď letrozol, alebo placebo.


Aktualizovaná analýza uskutočnená u strednej dĺžky sledovania okolo 39
mesiacov (70% pacientok bolo sledovaných najmenej 3 roky) ukázala, že
letrozol znižuje riziko recidívy o 44% v porovnaní s placebom ( pomer
rizika 0,56; P=<0,00001). Štatisticky významný prínos u prežívania bez
ochorenia v skupine letrozolu bol pozorovaný bez ohľadu na stav uzlín
–negatívny stav uzlín: pomer rizika 0,49; P=0,0004; pozitívny stav uzlín:
pomer rizika 0,58; P=0,00007.

Pre sekundárny ukazovateľ celkového prežívania (0S) bolo hlásených celkove
224 úmrtí (109 pri liečbe letrozolom, 100 pri liečbe placebom a 15 u tých,
kde bola liečba zmenená z placeba na letrozol). Celkovo nebol žiaden
významný rozdiel medzi liečbami v celkovom prežívaní (pomer rizika 0,80;
P=0,10).

Pri tejto aktualizácii, výsledky (priemerné trvanie sledovania bol 3 roky)
podštúdie minerálnej denzity kostí (BMD) (zahrnutých 222 pacientok) po
troch rokoch ukázali v porovnaní s východiskovým stavom, že u pacientok
dostávajúcich letrozol prišlo k väčšiemu poklesu BMD v bedrách (priemerný
pokles o 4% v BMD bedra v porovnaní s priemerným poklesom o 1,7% v skupine
s placebom (P=0,131; nastavených na užívanie bisfosfonátu, P=0,645). U
pacientok dostávajúce letrozol bol zistený väčší pokles BMD driekovej
chrbtice, i keď nie významne odlišný. V BMD podštúdii bolo povinné súbežné
podávanie kalcia a vitamínu D.

V tej istej aktualizácii, výsledky (priemerné trvanie sledovania bolo 47
mesiacov) v podštúdii lipidov (zahrnutých 310 pacientok) sa nepreukázal
významný rozdiel medzi skupinou s letrozolom a skupinou s placebom
v hladine celkového cholesterolu alebo v niektorej z lipidových frakcií.V
aktualizovanej analýze 7,7% pacientok v skupine s letrozolom udávalo
kardiovaskulárne nežiaduce účinky počas liečby v porovnaní s 6,1% v skupine
s placebom. Tieto udalosti zahŕňali infarkt myokardu (letrozol 0,8%,
placebo 0,6%); angínu vyžadujúcu chirurgickú intervenciu (0,6% v každej
skupine liečby), novú, alebo zhoršenú angínu (letrozol 1,3% oproti placebu
1,0%), tromboembolické udalosti (letrozol 0,6%, placebo 0,3%)
a cerebrovaskulárnu príhodu (letrozol 1,0% oproti palcebu 0,7%).

Nepozorovali sa žiadne významné rozdiely vo fyzickom a mentálnom stave,
ukazujúce celkove, že letrozol nezhoršil kvalitu života v porovnaní
s placebom. Samohodnotenie u pacientok odhalilo rozdiely v liečbe
v prospech placeba, osobitne vo fyzických funkciách, telesnej bolesti,
vitalite, ako aj sexuálnych a vazomotorických parametroch. Aj keď
štatisticky významné, tieto rozdiely neboli považované za klinicky
relevantné.


/Liečba prvej línie/

Vykonalo sa jedno kontrolované dvojito slepé klinické skúšanie, v ktorom sa
porovnával letrozol s 20 mg tamoxifénu ako liečba prvej línie u
postmenopauzálnych žien s pokročilým karcinómom prsníka. U 907 žien bol
letrozol účinnejší ako tamoxifén vzhľadom na čas do progresie (primárny
ukazovateľ) a celkovú objektívnu odpoveď, čas do zlyhania liečby a klinickú
prospešnosť. Jednotlivé výsledky sú uvedené v Tabuľke 5.

Tabuľka 5 Výsledky v priemernom sledovaní 32 mesiacov


|Premenlivé |Štatistika |Letrozol |Tamoxifén |
| | |n=453 |n=454 |
|Čas do progresie |Stredná hodnota|9.4 mesiacov |6.0 mesiacov |
| |(95% CI1) |(8.9; 11.6 |(5.4; 6.3 |
| | |mesiacov) |mesiacov) |
| |Pomer rizika |0.72 |
| |(HR) | |
| |(95% CI1) |(0.62; 0.83) |
| |P-hodnota |<0.0001 |
|Objektívna miera odozvy |CR2 + PR3 |145 (32%) |95 (21%) |
| |(95% CI1) |(28; 36%) |(17; 25%) |
| |Oddov pomer |1.78 |
| |(95% CI1) |(1.32; 2.40) |
| |P-hodnota |0.0002 |
|Klinická prospešnosť |CR2 + PR3 + NC4|226 (50%) |173 (38%) |
| |? 24 týždňov | | |
| |Oddov pomer |1.62 |
| |(95% CI1) |(1.24; 2.11) |
| |P-hodnota |0.0004 |
|Čas do zlyhania liečby |Stredná hodnota|9.1 mesiacov |5.7 mesiacov |
| |(95% CI1) |(8.6; 9.7 |(3.7; 6.1 |
| | |mesiacov) |mesiacov) |
| |Pomer rizika |0.73 |
| |(95% CI1) |(0.64; 0.84) |
| |P-hodnota |< 0.0001 |


1 Konfidenčný interval
2 Úplná odozva
3 Čiastočná odozva
4 Žiadna zmena

Čas do progresie bol významne dlhší a miera odpovede významne vyššia
u letrozolu ako u tamoxifénu u pacientok s oboma druhmi nádorov, s neznámym
a receptorovo pozitívnym stavom. Podobne, čas do progresie bol významne
dlhší a miera odpovede významne vyššia u letrozolu bez ohľadu na to, či
bola alebo nebola podávaná adjuvantná antiestrogénová liečba. Čas do
progresie bol taktiež významne dlhší u letrozolu bez ohľadu na prevládajúce
miesto ochorenia. Priemerný čas do progresie bol väčšinou dvakrát tak dlhý
u letrozolu u pacientok s metastázami len v mäkkých tkanivách (priemer 12,1
mesiaca pod letrozolom, 6,4 mesiaca pod tamoxifénom) a u pacientok
s orgánovými metastázami (priemer 8,3 mesiaca u letrozolu, 4,6 mesiaca
u tamoxifénu). Miera odpovede bola významne vyššia u letrozolu u pacientok
s metastázami len mäkkých tkanív (50% u letrozolu oproti 34% u tamoxifénu)
ako aj u pacientok s orgánovými metastázami (28% u letrozolu oproti 17%
u tamoxifénu).

Plán klinického skúšania umožňoval pacientkam pri progresii ochorenia
prejsť na druhý spôsob liečby alebo ukončiť účasť v klinickom skúšaní.
Približne 50% pacientok prešlo do skupiny druhej liečby a zmena liečby sa
prakticky ukončila po 36 mesiacoch. Stredná hodnota času do zmeny liečby
bola 17 mesiacov (z letrozolu na tamoxifén) a 13 mesiacov (z tamoxifénu na
letrozol).

Stredná dĺžka celkového prežívania pri liečbe prvej línie u pokročilého
karcinómu prsníka bola 34 mesiacov pre letrozol v porovnaní s 30 mesiacmi
pre tamoxifén (longrank test P=0,53, nie významný). Lepšie miera prežívania
bola spojená s letrozolom,a to najmenej 24 mesiacov. Miera prežívania po 24
mesiacoch bola 64%v skupine s letrozolom oproti 58% v skupine
s tamoxifénom. Chýbanie výhody pre letrozol na celkovom prežívaní sa môže
vysvetliť skríženým charakterom štúdie.

Celkové trvanie endokrinnej liečby (čas do chemoterapie) bolo významne
dlhšie u letrozolu (stredná hodnota 16,3 mesiaca, 95% CI 15-18 mesiacov)
ako u tamoxifénu (stredná hodnota 9,3 mesiaca, 95% CI 8-12 mesiacov)
(longrank test, P=0,0047).

/Liečba po predchádzajúcej antiestrogénovej liečbe (liečba druhej línie)/
Vykonali sa dve kontrolované klinické štúdie, v ktorých sa porovnávali dve
dávky letrozolu (0,5 mg a 2,5 mg) s megestrolacetátom a aminoglutetimidom u
postmenopauzálnych žien s pokročilým karcinómom prsníka, ktoré boli predtým
liečené antiestrogénmi.

Čas do progresie sa pri 2,5 mg letrozolu a megestrolacetáte významne
nelíšil (P=0,07). Pozorovali sa štatisticky významné rozdiely v prospech
2,5 mg letrozolu v porovnaní s megestrolacetátom, a to v miere odpovede
nádoru (24% oproti 16%, p=0,04) a v čase do zlyhania liečby (P=0,04).
Celková doba prežívania v oboch skupinách nebola významne odlišná (P=0,2).
V druhej štúdii, miera odpovede sa významne nelíšila medzi 2,5 mg letrozolu
a aminoglutetimidom (P=0,06). Letrozol bol štatisticky významne nadradený
nad aminoglutetimidom kvôli času do progresie (P=0,008), času do zlyhania
liečby (P=0,003) a celkovému prežívaniu (P=0,002).

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

/Absorpcia/
Letrozol sa rýchlo a úplne vstrebáva z gastrointestinálneho traktu.
Priemerná absolútna biologická dostupnosť je 99,9%. Strava mierne znižuje
rýchlosť absorpcie (stredná hodnota tmax : 1 hodina nalačno oproti 2
hodinám po jedle; a priemerná Cmax: 129±20,3 nmol/l nalačno oproti
98,7±18,6 nmol/l po jedle), ale miera absorpcie (AUC) nie je zmenená. Menší
účinok na rýchlosť absorpcie nie je považovaný za klinicky závažný, a preto
sa letrozol môže užívať bez ohľadu na čas jedenia.

/Distribúcia:/
Väzba letrozolu na plazmatické bielkoviny je približne 60%, hlavne na
albumín (55%). Koncentrácia letrozolu v erytrocytoch je asi 80%
plazmatickej koncentrácie. Po podaní 2,5 mg 14C – označeného letrozolu,
približne 82% plazmatickej rádioaktivity zodpovedalo nezmenenej látke.
Systémová expozícia metabolitom je preto nízka. Letrozol sa rýchlo a vo
veľkej miere distribuuje do tkanív. Jeho zdanlivý distribučný objem v
rovnovážnom stave je asi 1,87 ( 0,47 l/kg.

/Metabolizmus a eliminácia:/
Metabolický klírens na farmakologicky neúčinný karbinolový metabolit je
hlavnou eliminačnou dráhou letrozolu (CLm=2,1 l/hod), je však pomerne
pomalý, keď sa porovnáva s prietokom krvi pečeňou (asi 90 l/hod). Zistilo
sa, že izoenzýmy 3A4 a 2A6 cytochrómu P450 sú schopné premieňať letrozol na
tento metabolit. Tvorba vedľajších neidentifikovaných metabolitov a priame
vylučovanie obličkami a stolicou majú iba menší význam v celkovej
eliminácii letrozolu. V priebehu 2 týždňov po podaní 2,5 mg letrozolu
označeného 14C zdravým postmenopauzálnym dobrovoľníčkam sa 88,2 ( 7,6%
rádioaktivity stanovilo v moči a 3,8 ( 0,9% v stolici. Aspoň 75%
rádioaktivity stanovenej v moči v priebehu 216 hodín (84,7 ( 7,8% dávky) sa
pripisovalo glukuronidu karbinolového metabolitu, asi 9% dvom
neidentifikovaným metabolitom a 6% nezmenenému letrozolu.

Zrejmý konečný polčas eliminácie z plazmy je asi 2 dni. Po dennom podávaní
2,5 mg sa rovnovážne hladiny dosiahnu v priebehu 2 až 6 týždňov.
Plazmatické koncentrácie v rovnovážnom stave sú približne 7-krát vyššie ako
koncentrácie namerané po jednorazovej dávke 2,5 mg, a 1,5 - 2-krát vyššie
ako rovnovážne hodnoty predpovedané z koncentrácií nameraných po
jednorazovej dávke, čo naznačuje miernu nelineárnosť farmakokinetiky
letrozolu pri dennom podávaní 2,5 mg. Pretože rovnovážne hladiny sa udržujú
dlhodobo, možno usudzovať, že nedochádza k pokračujúcemu hromadeniu
letrozolu.

Vek nemal vplyv na farmakokinetiku letrozolu.

/Osobitné populácie:/
V štúdii zahŕňajúcej 19 dobrovoľníčok s rôznym stupňom funkcie obličiek (24-
hodinový klírens kreatinínu 9 - 116 ml/min) sa nezistil žiadny vplyv na
farmakokinetiku letrozolu po jednorazovej dávke 2,5 mg. V podobnej štúdii,
na ktorej sa zúčastnili osoby s rôznym stupňom funkcie pečene, bola
priemerná hodnota AUC u dobrovoľníčok so stredne ťažkým poškodením funkcie
pečene (stupeň B podľa Childa-Pugha) o 37% vyššia ako u zdravých osôb, ale
stále v rozmedzí, ktoré sa pozorovalo u osôb bez zhoršenej funkcie. V
štúdii, v ktorej sa porovnávala farmakokinetika letrozolu po jednorazovej
perorálnej dávke u ôsmich pacientov mužského pohlavia s cirhózou pečene a
závažným poškodením funkcie pečene (stupeň C podľa Childa-Pugha) a u
zdravých dobrovoľníkoch (n=8), sa zvýšilo AUC o 95% a t1/2 o 187%. Preto sa
má letrozol používať u týchto pacientov opatrne a po zhodnotení rizík
a prínosov liečby .

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

V rade predklinických štúdií bezpečnosti, vykonaných na štandardných
druhoch zvierat, sa nedokázala systémová toxicita alebo toxicita pre
cieľové orgány.

V štúdiách toxicity pri opakovanom podávaní potkanom a psom po dobu až
12 mesiacov možno najdôležitejšie pozorované výsledky pripísať
farmakologickému účinku látky. Hladina bez nežiaducich účinkov bola u oboch
druhov 0,3 mg/kg.

V sledovaniach mutagénneho potenciálu letrozolu /in vitro/ aj /in vivo/ sa
nezistili žiadne náznaky genotoxicity.

V štúdii karcinogenity na potkanoch trvajúcej 104 týždňov sa u samcov
nezaznamenali žiadne nádory, ktoré súviseli s liečbou. U samíc potkanov sa
zistila znížená incidencia benígnych a malígnych mamárnych nádorov pri
všetkých dávkach letrozolu.

Perorálne podávanie letrozolu gravidným potkanom vyvolalo u sledovaných
zvierat mierne zvýšenie incidencie malformácií plodov. Nedalo sa však
zistiť, či to bol nepriamy následok farmakologických vlastností liečiva,
t.j. inhibície biosyntézy estrogénov, alebo priamy účinok samotného
letrozolu (pozri odporúčania v častiach 4.3 a 4.6).

Predklinické pozorovania sa obmedzili na sledovania súvisiace so známym
farmakologickým účinkom, čo sú z hľadiska bezpečnosti použitia u ľudí
jediné významné poznatky získané v skúšaniach na zvieratách.


6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

Monohydrát laktózy
Kukuričný škrob
Mikrokryštalická celulóza
Sodná soľ karboxymetylškrobu
Hypromelóza
Hydroxypropylcelulóza
Magnéziumstearát
Mastenec
Bavlníkový olej
Žltý oxid železitý (E 172)
Červený oxid železitý (E 172)
Oxid titaničitý (E 171)

6.2 Inkompatibility

Neaplikovateľné.

6.3 Čas použiteľnosti

36 mesiacov

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Uchovávajte v pôvodnom obale na ochranu pred vlhkosťou.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

PVC/ Al blister

Obsah balenia:
10 filmom obalených tabliet
30 filmom obalených tabliet
100 filmom obalených tabliet (10x10) filmom obalených tabliet

Nie všetky veľkosti balenia musia byť uvedené do obehu.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu a iné zaobchádzanie s liekom

Žiadne zvláštne požiadavky.


7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Gedeon Richter Plc.
Gyömröi út 19-21
H-1103 Budapešť
Maďarsko



8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO

44/0351/08-S


9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/ PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

24.7.2008


10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU

November 2010