Písomná informácia pre používateľov


PRÍLOHA Č. 3 K ROZHODNUTIU O REGISTRÁCII, EV. Č. 2108/08364



PÍSOMNÁ INFORMÁCIA PRE POUŽÍVATEĽOV

Lidiozol
2,5 mg filmom obalené tablety
letrozol



Pozorne si prečítajte celú písomnú informáciu skôr, ako začnete užívať Váš
liek.
1. Túto písomnú informáciu si uschovajte. Možno bude potrebné, aby ste si
ju znovu prečítali.
2. Ak máte akékoľvek ďalšie otázky, obráťte sa na svojho lekára alebo
lekárnika.
3. Tento liek bol predpísaný Vám. Nedávajte ho nikomu inému. Môže mu
uškodiť, dokonca aj vtedy, ak má rovnaké príznaky ako Vy.
- Ak začnete pociťovať akýkoľvek vedľajší účinok ako závažný alebo ak
spozorujete vedľajšie účinky, ktoré nie sú uvedené v tejto písomnej
informácii pre používateľov, povedzte to, prosím, svojmu lekárovi alebo
lekárnikovi.

V tejto písomnej informácii pre používateľky sa dozviete:
1. Čo je Lidiozol a na čo sa používa
2. Skôr ako užijete Lidiozol
3. Ako užívať Lidiozol
4. Možné vedľajšie účinky
5 Ako uchovávať Lidiozol
6. Ďalšie informácie


1. Čo je Lidiozol a na čo sa používa

Čo je Lidiozol
Lidiozol obsahuje liečivo letrozol. Patrí do skupiny liekov, ktoré sa
označujú ako inhibítory aromatázy. Je to hormonálny (alebo endokrinný) liek
na liečbu rakoviny prsníka.

Na čo sa Lidiozol používa
Lidiozol sa používa:
. na zabránenie opätovnému výskytu rakoviny prsníka ako prvá liečba po
operácii prsníka alebo po 5 ročnej liečbe tamoxifénom
. na zabránenie šírenia nádoru prsníka do iných častí tela u pacientok
s pokročilým ochorením


Lidiozol sa má používať len v prípadoch rakoviny prsníka s pozitívnymi
estrogénovými receptormi a iba u žien po menopauze t.j. po ukončení
menštruácie.

Ako Lidiozol účinkuje
Rast nádoru prsníka často podporujú ženské pohlavné hormóny estrogény.
Lidiozol znižuje množstvo estrogénov blokovaním enzýmu (aromatáza), ktorý
sa zúčastňuje na tvorbe estrogénov. Následkom je spomalenie alebo
zastavenie postupu ochorenia a/alebo jeho šírenia do iných častí tela.


Kontrola Vašej liečby Lidiozolom
Lidiozol sa musí užívať len pod dôsledným dohľadom lekára.


Váš lekár bude pravidelne kontrolovať Váš zdravotný stav, aby si overil, či
liečba má požadovaný účinok.


Lidiozol môže zapríčiniť rednutie alebo oslabenie Vašich kostí
(osteoporóza) spôsobené úbytkom estrogénov vo Vašom tele. A tak Váš lekár
možno bude vyhodnocovať minerálnu hustotu Vašich kostí (pre kontrolu
osteoporózy) pred, počas a po liečbe týmto liekom

Ak máte akékoľvek otázky o účinku Lidiozol alebo o dôvodoch, pre ktoré Vám
predpísali tento liek, obráťte sa na svojho lekára.



2. SKÔR AKO UžIJETE LIDIOZOL

Dodržujte starostlivo všetky pokyny lekára. Môžu sa odlišovať od všeobecnej
informácie v tejto písomnej informácii pre používateľov.




Neužívajte Lidiozol ak

. ste alergickí (precitlivení) na letrozol alebo na ktorúkoľvek z ďalších
zložiek Lidiozolu
. ešte mávate menštruáciu, t.j. zatiaľ ste neprešli menopauzou
. ste tehotná
. dojčíte
Ak sa Vás niečo z toho týka, povedzte to svojmu lekárovi skôr ako začnete
liek užívať.

Buďte zvlášť opatrná pri užívaní Lidiozolu
. ak máte závažné ochorenie obličiek
. ak máte závažné ochorenie pečene
. ak máte v rodine sklon na osteoporózu alebo na zlomeniny kostí (pozri
časť 1“ Kontrola Vašej liečby Lidiozolom)

Ak sa Vás niečo z toho týka, povedzte to svojmu lekárovi ,ktorý to vezme
do úvahy počas Vašej liečby Lidiozolom.


Užívanie iných liekov

Ak užívate alebo ste v poslednom čase užívali ešte iné lieky, vrátane
liekov, ktorých výdaj nie je viazaný na lekársky predpis, oznámte to,
prosím, svojmu lekárovi alebo lekárnikovi.

Deti a dospievajúci (vo veku pod 18 rokov)
Lidiozol nie je určený na použitie u detí alebo dospievajúcich.

Starší ľudia (vo veku 65 a viac rokov)
Osoby starší ako 65 rokov môžu užívať Lidiozol v rovnakej dávke ako iní
dospelí.

Tehotenstvo a dojčenie
Nesmiete užívať Lidiozol
- ak ste tehotná alebo dojčíte, pretože to môže poškodiť Vaše dieťa
- keďže sa použitie Lidiozol odporúča len u žien po menopauze, zákaz
užívania počas tehotenstva a dojčenia sa na Vás pravdepodobne nebude
vzťahovať
- avšak, ak ste nedávno prešli menopauzou alebo ste tesne pred
menopauzou Váš lekár sa s Vami porozpráva o potrebe tehotenského testu
pred začatím užívania tohto lieku ako aj o použití antikoncepcie na
ochranu pred otehotnením.

Vedenie vozidla a obsluha strojov
Ak pociťujete ospalosť, únavu alebo závrat, neveďte vozidlo a neobsluhujte
žiadne stroje, kým tieto ťažkosti nevymiznú.

Dôležité informácie o niektorých zložkách Lidiozolu
Lidiozol obsahuje laktózu (mliečny cukor). Ak Vám lekár niekedy povedal, že
neznášate niektoré cukry, poraďte sa so svojím lekárom skôr, ako užijete
tento liek.


3. AKO UžÍVAť LIDIOZOL

Vždy užívajte Lidiozol presne tak, ako Vám povedal Váš lekár. Ak si nie ste
niečím istá, overte si to u svojho lekára alebo lekárnika.

Aká dávka Lidiozol sa užíva
Zvyčajná dávka Lidiozolu je jedna tableta raz denne. Keď budete užívať
Lidiozol každý deň v rovnakom čase, pomôže Vám to zapamätať, kedy si máte
vziať tabletu.

Ako užívať Lidiozol
Tableta sa má prehltnúť celá a má sa zapiť pohárom vody alebo inej
tekutiny.

Ako dlho užívať Lidiozol
Užívajte Lidiozol tak dlho , ako Vám to odporúča Váš lekár. Možno budete
užívať liek niekoľko mesiacov alebo dokonca rokov. Ak máte akékoľvek otázky
o dĺžke liečby, opýtajte sa vášho lekára.



Ak užijete viac Lidiozolu, ako máte
Ak ste užili príliš veľa Lidiozol alebo ak niekto iný omylom užil Vaše
tablety, okamžite sa poraďte s lekárom alebo choďte do nemocnice. Vezmite
si so sebou Vaše balenie tabliet. Môže byť potrebné lekárske ošetrenie.


Ak zabudnete užiť Lidiozol

Ak je už takmer čas na Vašu ďalšiu dávku (napr. za 2 alebo 3 hodiny),
neužite vynechanú dávku a ďalšiu dávku užite podľa Vášho pravidelného času
užívania.
Alebo užite vynechanú dávku hneď, keď si spomeniete, a ďalšiu dávku si
vezmite vo zvyčajnom čase.
Neužite dvojnásobnú dávku, aby ste nahradili vynechanú dávku.

Ak prestanete užívať Lidiozol
Neprestávajte užívať Lidiozol, kým Vám to nepovie Váš lekár. Pozrite si
vyššie uvedenú časť „Ako dlho užívať Lidiozol“.


4. MOžNÉ VEDľAJšIE ÚČINKY

Tak ako všetky lieky, Lidiozol môže spôsobovať vedľajšie účinky, hoci sa
neprejavia u každého. Vedľajšie účinky sú väčšinou slabé až stredne silné
a spravidla zmiznú po niekoľkých dňoch až týždňoch liečby. Niektoré z nich,
napr. návaly tepla, vypadávanie vlasov alebo krvácanie z pošvy môžu byť
spôsobené nedostatkom estrogénov vo Vašom tele.

Zoznam možných vedľajších účinkov Vás nemusí znepokojovať. Žiadny z nich sa
u Vás nemusí vyskytnúť.

Vedľajšie účinky sa zvyčajne triedia nasledovne:
veľmi časté (?1/10 pacientov);
časté (?1/100 až <1/10);
menej časté (?1/1 000, <1/100);
zriedkavé (?1/10 000, <1/1 000);
veľmi zriedkavé (<1/10 000), vrátane ojedinelých hlásení.

Niektoré vedľajšie účinky môžu byť závažné.
Tieto vedľajšie účinky sú zriedkavé alebo menej časté ( napríklad môžu
ovplyvňovať 1 až 100 z 10 000 pacientov).


. slabosť, ochrnutie alebo strnulosť končatín alebo inej časti tela,
znížená koordinácia, nutkanie na vracanie a problémy rečové a s dýchaním
(znak ochorenia mozgu, napr. mrtvice)
. náhla a ťaživá bolesť v hrudníku (znak ochorenia srdca)
. ťažkosti pri dýchaní, bolesť hrudníka, mdloby, zrýchlený tep srdca,
zblednutie kože alebo náhla bolesť končatín (príznaky vzniku krvnej
zrazeniny)
. opuch a začervenanie popri žile, ktorá je nadmerne citlivá a bolestivá
na dotyk
. vysoká horúčka, zimnica alebo vredy v ústach spôsobené infekciou
(príznaky nízkeho počtu bielych krviniek)
. ťažké a trvalé rozmazané videnie

Niektorí pacienti mali opuchy, hlavne tváre a hrdla (známky alergickej
reakcie) počas liečby Lidiozolom

Ak sa u Vás vyskytne niektorý z týchto vedľajších účinkov, povedzte to
svojmu lekárovi.

Niektoré vedľajšie účinky sú veľmi časté
Ak Vám tieto vedľajšie účinky spôsobujú ťažkosti, povedzte to svojmu
lekárovi.

. návaly tepla
. únava
. zvýšené potenie
. opuchy kĺbov (artralgia)

Niektoré vedľajšie účinky sú časté
Ak Vám tieto vedľajšie účinky spôsobujú ťažkosti, povedzte to svojmu
lekárovi.

. kožné vyrážky
. bolesť hlavy
. závrat
. pocit celkovej nevoľnosti
. poruchy tráviacej sústavy, napr. nutkanie na vracanie, vracanie, tráviace
ťažkosti, zápcha, hnačka
. zvýšenie alebo strata chuti do jedenia
. bolesť svalov
. rednutie alebo oslabenie kostí (osteoporóza), ktoré má v niektorých
prípadoch za následok zlomeniny kostí ( pozri časť 1“ Kontrola Vašej
liečby Lidiozolom)
. opuch ramien, rúk, chodidiel a členkov
. smutná nálada (depresia)
. zvýšenie telesnej hmotnosti
. rednutie vlasov

Iné vedľajšie účinky sú menej časté
Ak Vám tieto vedľajšie účinky spôsobujú ťažkosti, povedzte to svojmu
lekárovi.

. nervové poruchy ako je úzkosť, nervozita, podráždenosť, závrat, poruchy
pamäti, ospalosť a nespavosť
. poruchy citlivosti, hlavne hmatovej
. očné poruchy, nejasné videnie a podráždenie očí
. búšenie srdca, rýchly tep srdca, zvýšený tlak krvi
. kožné zmeny ako sú svrbivé vyrážky (žihľavka), suchosť kože
. zmeny v pošve ako je krvácanie alebo suchosť pošvy
. bolesť brucha
. opuchy kĺbov (artritída)
. bolesť prsníkov
. horúčka
. smäd, poruchy vnímania chuti, suchosť v ústach
. suchosť slizníc
. pokles telesnej hmotnosti
. infekcie močových ciest, časté močenie
. kašeľ

Môžete mať taktiež určité zmeny vo výsledkoch krvných testov počas liečby
Lidiozolom, napríklad zvýšené hladiny cholesterolu (hypercholesterolémia)
alebo zvýšenie hodnôt pečeňových enzýmov.

Ak začnete pociťovať akýkoľvek vedľajší účinok ako závažný alebo ak
spozorujete vedľajšie účinky, ktoré nie sú uvedené v tejto písomnej
informácii pre používateľov, povedzte to, prosím, svojmu lekárovi alebo
lekárnikovi.


5. AKO UCHOVÁVAŤ LIDIOZOL

Uchovávajte mimo dosahu a dohľadu detí.
Nepoužívajte Lidiozol po dátume exspirácie, ktorý je uvedený na škatuli po
EXP. Dátum exspirácie sa vzťahuje na posledný deň v mesiaci.
Tento liek nevyžaduje žiadne zvláštne podmienky na uchovávanie.


Lieky sa nesmú likvidovať odpadovou vodou alebo domovým odpadom. Nepoužitý
liek vráťte do lekárne. Tieto opatrenia pomôžu chrániť životné prostredie.


6. ĎALŠIE INFORMÁCIE

Čo Lidiozol obsahuje

. Liečivo letrozolum (letrozol).
Každá filmom obalená tableta obsahuje 2,5 mg letrozolu.
. Ďalšie zložky sú (jadro tablety): monohydrát laktózy, mikrokryštalická
celulóza, kukuričný škrob, sodná soľ karboxymetylškrobu, magnéziumstearát
a bezvodý koloidný oxid kremičitý a
(obal tablety): polyvinylalkohol, mastenec, oxid titaničitý, E 171,
makrogol PEG/3350, hlinitý lak chinolínovej žltej , žltý a biely oxid
železitý E 172.

Ako vyzerá Lidiozol a obsah balenia
Lidiozol sú okrúhle filmom obalené tablety. Tablety majú biele jadro
a tmavožltý obal.

Balenie obsahuje 10, 30 alebo 60 tabliet.


Držiteľ rozhodnutia o registrácii a výrobca
Temapharm Sp. z o.o.
ul. Żwirki i Wigury, 8102-091 Varšava,
Poľsko

Výrobca
West Pharma – Produçőes de Especialidades Farmacęuticas, S.A.
Rua Joăo de Deus, nş11, Venda Nova, 2700-486 Amadora
Tel. 21 496 83 00
Fax 21 496 83 01



Táto písomná informácia pre používateľov bola naposledy schválená
v 04/2009.

Súhrn charakteristických vlastnosti lieku


PRÍLOHA Č. 1 K NOTIFIKÁCII ZMENY V REGISTRÁCII, EV. Č. 2011/08010


SÚHRN CHARAKTERISTICKÝCH VLASTNOSTÍ LIEKU


1. NÁZOV LIEKU

Lidiozol
2,5 mg filmom obalené tablety


2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE

Každá filmom obalená tableta obsahuje 2,5 mg letrozolu.

Každá filmom obalená tableta obsahuje 77,5 mg laktózy.

Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.


3. LIEKOVÁ FORMA

Filmom obalená tableta

Okrúhle tablety s bielym jadrom a tmavožltým obalom.


4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikácie

Adjuvantná liečba postmenopauzálnych žien s receptorovo pozitívnou
rakovinou prsníka, v počiatočnom štádiu.

Dlhodobá adjuvantná liečba včasnej hormonálne závislej rakoviny prsníka
u postmenopauzálnych žien, ktoré v minulosti absolvovali štandardnú
adjuvantnú liečbu tamoxifénom počas piatich rokov.

Liečba prvej línie u žien po menopauze s pokročilou hormonálne závislou
rakovinou prsníka.

Liečba pokročilej rakoviny prsníka u postmenopauzálnych žien s prirodzene
alebo umelo indukovanou menopauzou, s recidívou alebo postupom ochorenia
po antiestrogénovej liečbe.

Účinnosť nebola preukázaná u pacientok s rakovinou prsníka s negatívnym
hormonálnym receptorom.

4.2 Dávkovanie a spôsob podávania

Dospelí a staršie pacientky
Odporúčaná dávka lieku Lidiozol je 2,5mg raz denne. Upravenie dávky
u starších pacientok nie je potrebné.

V prípade adjuvantnej liečby, sa odporúča dĺžka liečby päť rokov prípadne
do recidívy nádoru.
V adjuvantnej liečbe je klinická skúsenosť po dvoch rokoch liečby
(priemerná dĺžka liečby bola 25 mesiacov).

Pri dlhodobej adjuvantnej liečbe je dostupná klinická skúsenosť 4 roky
(priemerná dĺžka liečby).

U pacientov s pokročilou alebo metastázujúcou chorobou, má liečba Lidiozol
pokračovať do zjavnej progresie nádoru.

Deti
Neaplikovateľné.

Pacienti s poškodením funkcie pečene alebo obličiek
Nie je potrebné upravovať dávkovanie u pacientov s poškodením funkcie
obličiek, v prípade ak klírens kreatinínu je vyšší ako 30 ml/min.

Nedostatočné údaje sú v prípadoch zlyhania funkcie obličiek, ak klírens
kreatinu je nižší ako 30 ml/min. alebo u pacientok s vážnou pečeňovou
nedostatočnosťou (pozri časť 4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri
používaní a 5.2 Farmakokinetické vlastnosti).

4.3 Kontraindikácie

Precitlivenosť na liečivo alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok.
Predmenopauzálny endokrinný stav, gravidita a laktácia (pozri časť 4.6
Gravidita a laktácia a časť 5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti).


4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

U žien s nejasným postmenopauzálnym stavom sa musia vyšetriť LH, FSH a
/alebo hladiny estradiolu za účelom presného stanovenia menopauzálného
stavu pred začatím liečby.

Poškodenie obličiek
Letrozol sa neskúšal u dostatočného počtu pacientok s klírensom
kreatininu nižším ako 10 ml/min. Potenciálne riziko/prospech pri týchto
osobách sa má starostlivo posúdiť pre začatím liečby Lidiozol.

Poškodenie pečene
Letrozol sa skúšal iba na obmedzenom počte pacientok, ktoré nemali
metastázy a trpeli rôznými stupňami poškodenia pečene: mierna až stredne
závažná a závažná insuficiencia. U mužských dobrovoľníkov, bez nádorov, so
závažným poškodením funkcie pečene (hepatická cirhóza a stupeň C podľa
Childa-Pugha), systematická expoxícia a konečný polčas sa zvýšili dvoj až
trojnásobne v porovnaní so zdravými dobrovoľníkmi. Z toho dôvodu sa
u týchto pacientov odporúča opatrnosť a zhodnotenie pomeru rizika a prínosu
pred podaním Lidiozolu (pozri časť 5.2 Farmakokinetické vlastnosti).

Vplyv na kosti
Lidiozol výrazne znižuje hladinu estrogénu. Pri adjuvantnej liečbe
a dlhodobej adjuvantnej liečbe je stredná dĺžka sledovania 30 a 49
mesiacov, v uvedenom poradí, čo nie je dostatočne dlho na úplné zhodnotenie
rizika zlomenín spájaných s Lidiozolom pri dlhodobej liečbe.
Konvenčné zhodnotenie hustoty kostí pomocou denzitometrie sa odporúča pred
začatím adjuvantnej liečby alebo dlhodobej adjuvantnej liečby u pacientok
s anamnézou osteoporózy, a/alebo zlomenín, alebo pacientok, u ktorých je
zvýšené riziko výskytu osteoporózy a monitorovať stav týchto pacientok po
dobu liečby letrozolom. Liečba alebo profylaxia osteoporózy sa má začať
primerane a starostlivo sledovať (pozri časť 4.8 Nežiaduce účinky).

Tablety obsahujú laktózu, preto sa Lidiozol neodporúča pacientkam so
vzácnymi dedičnými problémami intolerancie galaktózy, závažnom nedostatku
laktázy alebo malabsorpciou glukózo-galaktózy.


4.5 Liekové a iné interakcie

Štúdie klinickej interakcie s cimetidínom a warfarínom preukázali, že
súčasné užívanie letrozolu s týmito liekmi nevyvoláva klinicky významné
liekové interakcie.

Údaje z z klinických testov nepreukázali iné klinicky významné interakcie
s inými bežne predpisovanými liečivami.

V súčasnosti neexistuje žiadna klinická skúsenosť s užívaním letrozolu
v kombinácií s inými protinádorovými látkami.

Letrozol inhibuje /in vitro/ cytochróm P450-izoenzýmy 2A6 a mierne 2C19.
Napriek tomu opatrnosť je na mieste pri súčasnom podávaní liekov, ktoré
závisia najmä od týchto izoenzýmov, a ktorých terapeutický index je úzky.

4.6 Gravidita a laktácia

Ženy v perimenopauzálnom stave alebo v reprodukčnom veku
Je potrebná diskusia s lekárom o nutnosti tehotenského testu pred začatím
liečby Lidiozolom a o adekvátnej anikoncepcii u žien s potenciálnou
možnosťou otehotnenia (ženy v perimenopauzálnom stave alebo nedávno
postmenopauzálne) až do úplneho potvrdenia postmenopauzálneho stavu ( pozri
časť 4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní a 5.3 Predklinické
údaje o bezpečnosti)

Gravidita
Lidiozol je kontraindikovaný počas gravidity (pozri časť 4.3
Kontraindikácie a
5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti).

Laktácia
Lidiozol je kontraindikovaný počas laktácie (pozri časť 4.3
Kontraindikácie).

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Pri liečbe sa spozorovala únava, závrat a menej často aj ospalosť,
odporúča sa opatrnosť pri riadení vozidiel a obsluhovaní strojov.


4.8 Nežiaduce účinky

Letrozol bol vo všeobecnosti dobre tolerovaný vo všetkých štúdiách ako
liečba prvej aj druhej línie pokročilej rakoviny prsníka, ako aj pri
adjuvantnej liečbe rakoviny prsníka vo včasnom štádiu. Nežiaduce účinky sa
objavili u približne jednej tretiny pacientok liečených letrozolem
pri metastázujúcej chorobe, približne u 70-75% pacientok pri adjuvantnej
liečbe (v skupinách s letrozolom aj s tamoxifénom,), a približne u 40%
pacientok pri dlhodobej adjuvantnej liečbe (v skupinách s letrozolom aj s
placebom). Spozorované nežiaduce účinky boli všeobecne mierne až stredne
silné a väčšina súvisí s normálnym farmakologickým dôsledkom nedostatku
estrogénov.
(napríklad návaly tepla).

Najčastejšie sa vyskytujúcimi nežiaducimi účinkami v klinických testoch
boli návaly tepla, nauzea a únava. Mnohé nežiaduce reakcie možno pripísať
normálnym farmakologickým následkom nedostatku estrogénov (napr. návaly
tepla, vypadávanie vlasov a vaginálne krvácanie)).

V dlhodobej adjuvantnej liečbe tamoxifénom s mediánom sledovania 28
mesiacov, nasledujúce nežiaduce reakcie, nezávisle od ich príčiny, boli
zaznamenané ako výrazne častejšie pri liečbe letrozolom oproti placebu:
návaly tepla (50,7% voči 44,3%), artralgia/atritída (28,5% voči 23,2%)
a myalgia (10,2% voči 7,0%). Väčšina týchto nežiaducich účinkov sa vyskytla
v prvom roku liečby. Výskyt osteoporózy a zlomenín kostí bol vyšší, ale nie
signifikantne, u pacientok užívajúcich letrozol v porovnaní s pacientkami,
ktoré dostávali placebo (7,5% oproti 6,3% a 6,7% oproti 5,9%, v uvedenom
poradí).

V aktualizovaných analýzach u dlhodobej liečby priemerne 47 mesiacov
u letrozolu a 28 mesiacov pre placebo boli nasledujúce nežiaduce účinky
hlásené častejšie u letrozolu ako u placeba – návaly tepla (60,3% oproti
52,6%), artralgia/artritída (37,9% oproti 26,8%) a myalgia (15,8% oproti
8,9%). Vo väčšine sa pozorovali v prvom roku liečby. Po prechodu
z placebo skupiny do skupiny s letrozolom sa všeobecne pozorovala podobná
situácia. Väčší nárast osteoporózy a zlomením kostí bol zistený (v
ktoromkoľvek čase po randomizácii) u pacientok letrozolovej skupiny ako
u pacientok kontrolovaných placebom (12,3% oproti 7,4% a 10,9% oproti
7,2%, v tomto poradí). U pacientok , ktoré prešli na letrozolovú liečbu sa
znova diagnostikovala osteoporóza u 3,5%, zatiaľ čo zlomeniny boli
zaznamenané u 5,1% pacientok v ktoromkoľvek čase po prechode na inú
liečbu).

V adjuvantnej liečbe nasledujúce nežiaduce účinky, nezávisle od ich príčiny
sa vyskytli v ktoromkoľvek čase po randomizácii u pacientok v letrozolovej
a tamoxifénovej skupine: tromboembolické stavy (1,5% oproti 3,2% /P/<0,001),
angina pectoris (0,8% oproti 0,8%), infarkt myokardu (0,7% oproti 0.4%)
a srdečné zlyhanie (0,9% oproti 0,4%, P=0,006).

Nasledujúce nežiaduce reakcie, uvedené v Tabuľke 1, sa zaznamenali v
klinických testoch a pri postmarketingových skúsenostiach s letrozolom.

Tabuľka 1

Nežiaduce reakcie sú zoradené podľa frekvencie, najčastejšie ako prvé, pri
čom sa použili nasledujúce dohodnuté kritériá: veľmi časté (?1/10); časté
(?1/100, <1/10); menej časté (?1/1 000, <1/100); zriedkavé (?1/10 000,
<1/1 000); veľmi zriedkavé (<1/10 000), vrátane ojedinelých hlásení.

|Infekcie a nákazy |
|Menej časté |
| |
|Infekcie močových ciest |
| |
| |
|Benígne a malígne nádory, vrátane nešpecifikovaných novotvarov |
|(cysty a polypy) |
|Menej časté |
| |
| |
| |
|Nádorová bolesť (neaplikovateľné u adjuvantnej a dlhodobo |
|adjuvantnej liečby)) |
| |
|Poruchy krvi a lymfatického systému |
|Menej časté |
| |
|Leukopénia |
| |
|Poruchy metabolizmu a výživy |
|Časté |
| |
|Menej časté |
| |
|Anorexia, zvýšenie chuti do jedenia, hypercholesterolémia |
|Celkové opuchy |
| |
| |
|Psychické poruchy |
|Časté |
|Menej časté |
| |
|Depresia |
|Úzkosť vrátane nervozity a podráždenosť |
| |
| |
|Poruchy nervového systému |
|Časté |
|Menej časté |
| |
| |
|Bolesť hlavy, závrat |
|Ospalosť, nespavosť, zhoršenie pamäti, dyzestézia vrátane |
|parestézia a hypostézia, poruchy chuti, cerebrovaskulárne |
|príhody |
| |
| |
|Poruchy oka |
|Menej časté |
| |
|Katarakta, podráždenie oka, neostré videnie |
| |
| |
|Poruchy srdca a srdcovej činnosti |
|Menej časté |
| |
|Palpitácie, tachykardia |
| |
| |
|Poruchy ciev |
|Menej časté |
| |
| |
| |
|Zriedkavé |
| |
|Tromboflebitída vrátane povrchovej a hlbokej tromboflebitídy, |
|hypertenzia, ischemické srdcové príhody |
| |
|Pľúcna embólia, arteriálna trombóza, cerebrovaskulárny infarkt |
| |
| |
|Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína |
|Menej časté |
| |
|dýchavičnosť, kašeľ |
| |
|Poruchy gastrointestinálneho traktu |
|Časté |
| |
|Menej časté |
| |
| |
|Nauzea, vracanie, dyspepsia, zápcha, hnačka |
| |
|Bolesť brucha, stomatitída, suchosť v ústach |
| |
| |
|Ochorenia pečene a žlčových ciest Menej časté |
| |
|Zvýšenie hodnôt pečeňových enzýmov |
| |
| |
|Poruchy kože a podkožného tkaniva |
|Veľmi časté |
| |
|Časté |
| |
| |
| |
|Menej časté |
| |
|Neznáme |
| |
| |
| |
|Zvýšené potenie |
| |
|Vypadávanie vlasov vrátane erytematózneho, makulopapulárneho, |
|psoriatiformného a vezikulárneho exantámu |
| |
|Pruritus, suchosť kože, urtikária |
| |
|Angioedém, anafylaktická reakcia |
| |
| |
|Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva |
|Veľmi časté |
| |
|Časté |
| |
|Menej časté |
| |
| |
|Artralgia |
| |
|Myalgia, bolesť kostí, osteoporóza, zlomeniny kostí |
|Artritída |
| |
| |
|Poruchy obličiek a močových ciest |
|Menej časté |
| |
|Časté močenie |
| |
| |
|Poruchy reprodukčného systému a prsníkov |
|Menej časté |
| |
| |
|Vaginálne krvácanie, vaginálny výtok, suchosť pošvy, bolesť |
|prsníkov |
| |
| |
|Celkové poruchy a reakcie v mieste podania |
|Veľmi časté |
|Časté |
|Menej časté |
| |
| |
|Návaly tepla, únava vrátane asténie |
|Celkový nepokoj, periférny edém |
|Pyrexia, suchosť slizníc, smäd |
| |
| |
|Laboratórne a funkčné vyšetrenia |
|Časté |
|Menej časté |
| |
|Zvýšenie hmotnosti |
|Zníženie hmotnosti |
| |
| |


4.9. Predávkovanie

Zaznamenali sa ojedinelé prípady predávkovania. Nie je známa špecifická
liečba predávkovania; liečba má byť symptomatická a podporná.


5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti
Farmakoterapeutická skupina: Inhibitor enzymov, nesteroidný inhibítor
aromatázy (inhibítor biosyntézy estrogénu) antineoplastická látka.
ATC kód: L02B G04.

Farmakodynamické účinky
Eliminácia estrogénom podmienenej rastovej stimulácie je predpokladom pre
odpoveď nádoru v prípadoch kde rast nádorového tkaniva závisí od
prítomnosti estrogénu a použitím endokrinnej liečby. U postmenopauzálnych
žien, estrogén pochádza najmä z činnosti enzýmu aromatázy, ktorý mení
nadobličkové adrogény (najmä androstenedion a testosterón) na estrón
a estradiol. Z tohto dôvodu je možné potlačiť biosyntézu estrogénu
v periférnych tkanivách ako aj nádorové tkanivo pomocou špecifickej
inhibície aromatázy.

Letrozol je nesteroidný inhibítor aromatázy. Inhibuje tento enzým
kompetetívným pripojením sa na hem skupinu cytochrormu P450 enzýmu
aromatázy, čo spôsobuje redukciu biosyntézy estrogénu vo všetkých
tkanivách, v ktorých sa nachádza.

U zdravých postmenopauzálnych žien, jednotlivé dávky 0,1; 0,5 a 2,5 mg
letrozolu znížia hladiny estrónu a estradiolu v sére o 75-78% a 78% oproti
základu, v danom poradí. Maximálne zníženie nastane do 48-78 hodín.

U postmenopauzálnych pacientok v pokročilom štádiu rakoviny prsníka
podávanie denných dávok od 0,1 do 5mg znižuje plazmatickú koncentráciu
estradiolu, estrónu a estrón sulfátu o 75-79% oproti základu u všetkých
pacientok. Pri dávkach 0,5 mg a vyšších, sú hladiny estrónu a estrón
sulfátu u pacientok pod úrovňou detekcie, čo naznačuje, že pri týchto
dávkach sa dosahuje vyššie potlačenie estrogénu. Potlačenie estrogénu sa
udržalo počas celej doby liečby u všetkých pacientok.

Letrozol je vysoko špecifický v inhibícii činnosti aromatázy. Redukcia
nadobličkovej syntézy steroidov nebola zaznamenaná. Žiadne klinicky
významné zmeny neboli zaznamenané v plazmových koncentráciách kortizolu,
aldosterónu, 11-deoxykortizolu, 17-hydroxy-progesterónu a ACTH alebo
činnosti plazmatického renínu u postmenopauzálnych žien liečených dennými
dávkami letrozolu od 0,1 do 5mg. Test ACTH stimulácie vykonaný po 6tich až
12tich týždňoch liečby pri dávkach 0,1; 0,25; 0,5; 1; 2,5; a 5 mg
nepreukázal zníženie produkcie aldosterónu alebo kortizolu. A tak , nie je
potrebné doplňovať glukokortikoidy a mineralokortikoidy.

Neboli zaznamenané zmeny v koncentrácií androgénov (androsténedión
a testosterón) u zdravých postmenopauzálnych žien po podaní 0,1 , 0,5
a 2,5mg jednotlivých dávok letrozolu ako ani zmeny v plazmovej koncentrácií
androsténdiónu u postmenopauzálnych pacientok liečených dennými dávkami od
0,1 do 5mg poukazujúc na to, že blokovanie biosyntézy estrogénu nevedie
k akumulácií androgénových prekurzorov. Hladina LH a FSH nie je ovplyvnená
letrozolom, ako ani funkcia štítnej žľazy čo vyplýva z testu absorpcie
TSH,T4 a T3.


Adjuvantná liečba
Multicentrická, dvojito zaslepená štúdia randomizovala viac ako 8 000 žien
s resekovaným receptorovo pozitívnym karcinómom prsníka vo včasnom štádiu,
do jednej z uvedených
možností
Možnosť 1:
A. Liečba tamoxifénom počas 5 rokov
B. Liečba letrozolom počas 5 rokov
C. Liečba tamoxifénom počas 2 rokov, následne letrozol počas 3 rokov
D. Liečba letrozolom počas 2 rokov, následne tamoxifénom počas 3 rokov

Možnosť 2:
Liečba tamoxifénom počas 5 rokov
Liečba letrozolom počas 5 rokov

Údaje v tabuľke č. 2 predstavujú výsledky na základe údajov zo skupín
s monoterapiou v každej možnosti randomizácie a údaje z dvoch skupín
s prechodom na iný liek do 30 dní od zmeny liečby. Vyhodnotenie monoterapie
oproti endokrinnej liečbe sa uskutoční po dosiahnutí dostatočného počtu
udalostí.
Pacienti sa sledovali priemerne 26 mesiacov, 76% pacientov bolo
sledovaných dlhšie ako 2 roky, a 16% (1252 pacientov) počas 5 rokov alebo
dlhšie.

Prvoradým účelom klinickej štúdie bolo prežívanie bez známok ochorenia
(DFS), ktoré sa hodnotilo ako čas od randomizácie po prvú najbližšiu
lokálnu alebo vzdialenú recidívu (metastázy) primárneho ochorenia, vývoj
invazívneho kontralaterálneho karcinómu prsníka, objavenie sa druhého
primárneho tumoru mimo oblasť prsníka alebo úmrtie z akéhokoľvek dôvodu bez
predchádzajúcej rakovinovej udalosti. Letrozol znížil riziko recidívy o 19%
viac v porovnaní s tamoxifénom (pomer rizika 0,81; /P/=0,003). Miery 5-
ročného DFS boli na úrovni 84,0% pre letrozol a 81,4% pre tamoxifén.
Zlepšenie DFS pri letrozole sa pozorovalo už po 12 mesiacoch a udržalo sa
až za hranicu 5 rokov. Letrozol taktiež podstatne zredukoval riziko
recidívy v porovnaní s tamoxifénom, či už bola podaná adjuvantná
chemoterapia (pomer rizika 0,72; /P/=0,018) alebo nebola (pomer rizika 0,84 ;
/P/=0,044).

Pre druhoradý účel štúdie, t.j. celkové prežívanie, bolo spolu
zaznamenaných 358 úmrtí (166 pre letrozol a 192 pre tamoxifén). Pri
celkovom prežívaní nebolo významnejšieho rozdielu medzi liečbami (pomer
rizika 0,86; /P/=0,15). Prežívanie bez vzdialeného ochorenia (vzdialené
metastázy), substitučný znak celkového prežívania, sa podstatne líši pri
celkových podmienkach (pomer rizika 0,73; P=0,001) aj v predurčených
podskupinách.Letrozol významne redukuje riziko systémového zlyhania o 17%
oproti tamoxifénu (pomer rizika 0,83; P=0,02)

Aj keď s nevýznamným rozdielom, letrozol zredukoval kontralaterálny
karcinóm prsníka (pomer rizika 0,61; P=0,09). Exploračná analýza DFS podľa
stavu uzlín odhalila, že letrozol bol významne úspešnejší ako tamoxifén pri
redukcii rizika recidívy u pacientov s ochorením s pozitívnymi uzlinami
(HR 0,71; 95% CI 0,59; 0,85; p= 0,0002), avšak žiadny podstatný rozdiel
nebol zistený pri liečbe pacientov s ochorením s negatívnymi uzlinami (HR
0,98; 95% CI 0,77; 1,25; p= 0,89). Toto zníženie výhody u pacientov
s negatívnou uzlinou bolo potvrdené exploračnou analýzou interakcie
(p=0,03).

Pacienti liečení letrozolom mali nižšiu sekundárnu neoplaziu (1,9% oproti
2,4%) v porovnaní s pacientmi, ktorým bol podávaný tamoxifén. Osobitne,
výskyt endometriálneho karcinómu bol nižší pri letrozole ako pri tamoxiféne
(0,2% oproti 0,4%).

Pozri tabuľky 2 a 3, ktoré zhŕňajú výsledky. Súhrn analýzy v tabuľke 4
vynecháva 2 postupné skupiny z možnosti 1 randomizácie , t.j. stačí vziať
do úvahy len skupiny s monoterapiou.

Table 2:Prežívanie bez známok ochorenia a celkové prežívanie (ITT
populácia)

| |Letrozol |Tamoxifén |Pomer |P- |
| | |n=4007 |rizika |hodnota1|
| |n=4003 | |(95% IS) | |
|Prežívanie bez ochorenia |351 |428 |0,81 |0,0030 |
|(primárne) | | |(0,70;0,9| |
|- udalosti (definícia | | |3) | |
|podľa protokolu, celkovo)| | | | |
| | | | | |
|Prežívanie bez |184 |249 |0,73 |0,0012 |
|vzdialeného ochorenia | | |(0,60;0,8| |
|(metastázy) (sekundárne) | | |8) | |
|Celkové prežívanie |166 |192 |0,86 |0,1546 |
|(sekundárne) | | |(0,70;1,0| |
|- počet úmrtí (celkovo) | | |6) | |
|Prežívanie bez |323 |383 |0,83 |0,0172 |
|systémového ochorenia | | |(0,72;0,9| |
|(sekundárne) | | |7) | |
|Kontralaterálny karcinóm |19 |31 |0,61 |0,0910 |
|prsníka (invazívny) | | |(0,35;1,0| |
|(sekundárne) | | |8) | |


IS=interval spoľahlivosti,
Logrank test , stratifikovaný podľa možnosti randomizácie a použitia
predchádzajúcej adjuvantnej chemoterapie


Table 3: Prežívanie bez známok ochorenia (DFS) a celkové prežívanie (OS)


podľa statusu uzlín a predchádzajúcej adjuvantnej chemoterapie


(ITT populácia)


| |Pomer rizika (95% IS) |P- hodnota1 |
| |pre pomer rizika | |
|Prežívanie bez ochorenia | | |
|Stav uzlín | | |
|pozitívny |0,71 (0,59;0,85) |0,0002 |
|negatívny |0,98 (0,77; 1,25) |0,8875 |
|Predchádzajúca adjuvantná| | |
|liečba |0,72 (0,55; 0,95) |0,0178 |
|áno |0,84 (0,71; 1,00) |0,0435 |
|nie | | |
|Celkové prežívaní | | |
|Stav uzlín | | |
|pozitívny | | |
|negatívny | | |
|Predchádzajúca adjuvantná|0,81 (0,63;1,05) |0,1127 |
|liečba |0,88 (0,59;1,30) |0,5070 |
|áno | | |
|nie |0,76 (0,51;1,14) |0,1848 |
| |0,90 (0,71;1,15) |0,3951 |
|Prežívanie bez | | |
|vzdialeného ochorenia | | |
| | | |
|Stav uzlín |0,67 (0,54; 0,84) |0,0005 |
|pozitívny |0,90 (0,60; 1,34) |0,5973 |
|negatívny | | |
|Predchádzajúca adjuvantná|0,69 (0,50; 0,95) |0,0242 |
|liečba |0,75 (0,60; 0,95) |0,0184 |
|áno | | |
|nie | | |
|IS= interval spoľahlivosti, |
|1 Coxov model významnosti |


Table 4: Hlavná primárna analýza: Výsledky účinnosti podľa možnosti
randomizácie so skupinami s monoterapiou ( ITT populácia)


|Výsledok |skupina |štatistika |Letrozol |Tamoxifén |
|DFS |1 | |100/1546 |137/1548 |
|(primárny, | |udalosť/n | | |
|definícia podľa | | | | |
|protokolu) | | | | |
| | |HR (CI 95%),|0,73 (0,56; |0,0159 |
| | |p |0,94) | |
| |2 |udalosť/n |177/917 |202/911 |
| | |HR (CI 95%),|0,85 (0,69; |0,1128 |
| | |p |1,04) | |
| |celkovo |udalosť/n |277/2463 |339/2459 |
| | |HR (CI 95%),|0,80 (0,68; |0,0061 |
| | |p |0,94) | |
| | |
|DFS |1 |udalosť/n |80/1546 |110/1548 |
|(bez vzdialeného | | | | |
|ochorenia) | | | | |
| | |HR (CI 95%),|0,73 (0,54; |0,0285 |
| | |p |0,97) | |
| | |
| |2 |udalosť/n |159/917 |187/911 |
| | |HR (CI 95%),|0,82 (0,67; |0,0753 |
| | |p |1,02) | |
| |celkovo |udalosť/n |239/2463 |297/2459 |
| | |HR (CI 95%),|0,79 (0,66; |0,0063 |
| | |p |0,93) | |
|Vzdialené DFS |1 |udalosť/n |57/1546 |72/1548 |
|(sekundárne) | | | | |
| | |HR (CI 95%),|0,79 (0,56; |0,1913 |
| | |p |1,12) | |
| |2 |udalosť/n |98/917 |124/911 |
| | |HR (CI 95%),|0,77 (0,59; |0,0532 |
| | |p |1,00) | |
| |celkovo |udalosť/n |155/2463 |196/2459 |
| | |HR (CI 95%),|0,78 (0,63; |0,0195 |
| | |p |0,96) | |
|OS celkové |1 |udalosť/n |41/1546 |48/1548 |
|prežívanie | | | | |
|(sekundárne) | | | | |
| | |HR (CI 95%),|0,86 (0,56; |0,4617 |
| | |p |1,30) | |
| |2 |udalosť/n |98/917 |116/911 |
| | |HR (CI 95%),|0,84 (0,64; |0,1907 |
| | |p |1,10) | |
| |celkovo |udalosť/n |139/2463 |164/2459 |
| | |HR (CI 95%),|0,84 (0,67; |0,1340 |
| | |p |1,06) | |
| |
|P - hodnota je založená na “logrank teste” stratifikovanom podľa |
|adjuvantnej chemoterapie pre každú možnosť randomizácie, a podľa |
|možnosti randomizácie a adjuvantnej chemoterapie pre celkovú |
|analýzu. |

Priemerná dĺžka liečby (bezpečná vzorka) bola 25 mesiacov, 73% pacientov
bolo liečených za časové obdobie nad 2 roky, 22% pacientov bolo liečených
za časové obdobie nad 4 roky. Priemerná dĺžka následného sledovania bola
30 mesiacov pre letrozol aj tamoxifén.

Nežiaduce účinky, ktoré domnele súviseli s klinickým testovaním, boli
ohlásené u 78% pacientov liečených letrozolom, v porovnaní so 73% pacientov
liečených tamoxifénom. Najčastejšie sa vyskytujúce nežiaduce účinky
letrozolu boli nával horúčavy, nočné potenie, bolesť kĺbov, zvýšenie
hmotnosti a nauzea. Spomedzi predchádzajúcich, iba bolesť kĺbov sa
vyskytovala významne častejšie u pacientov liečených letrozolom v porovnaní
s pacientmi liečenými tamoxifénom (20% oproti 13% ). Liečba letrozolom je
spájaná so zvýšeným rizikom vzniku osteoporózy (2,2% oproti 1,2% pre
tamoxifén). Súhrnne, nezávisle od príčinnej súvislosti,
kardiovaskulárne/cerebrovaskulárne udalosti sa vyskytovali kedykoľvek po
randomizácii v podobných pomeroch u pacientov z oboch skupín liečby
(10,8% pre letrozol, 12,2 % pre tamoxifén). Spomedzi predchádzajúcich,
tromboembolické udalosti boli podstatne menej časté pri letrozole (1,5%) v
porovnaní s tamoxifénom (3,2%) (P< 0,001), zatiaľ čo zlyhanie srdca sa
podstatne viac vyskytlo pri letrozole (0,9%) v porovnaní s tamoxifénom
(0,4%) (p=0,006). U pacientov, ktorí mali základné hodnoty
celkového sérového cholesterolu v rámci normálneho rozsahu hodnôt, sa
pozorovalo zvýšenie celkového sérového cholesterolu 1,5 násobne vyššie v
porovnaní s UNL u 5,4 % pacientov v skupine s letrozolom , pri porovnaní
s 1,1% pacientmi v tamoxifénovej skupine.

Dlhodobá adjuvantná liečba:

V multicentrickej dvojito zaslepenej randomizovanej placebom kontrolovanej
štúdii sa zúčastnilo viac ako 5100 postmenopauzálnych žien s pozitívnym
receptórovým karcinómom prsníka alebo s primárnym karcinómom prsníka
neznámeho pôvodu, pacientky bez známok ochorenia po ukončenej adjuvantnej
liečbe tamoxifénom (4,5 až 6 rokov) boli náhodne priradené do letrozolovej
skupiny alebo kontrolované placebom.

Primárna analýza výsledkov, vykonaná po následnom sledovaní s mediánom
približne 28 mesiacov (25% pacientov bolo sledovaných počas minimálne 38
mesiacov), ukázala, že letrozol znížil riziko opätovného výskytu nádoru
približne v 42% prípadoch v porovnaní s placebom [pomer rizika (HR) 0,58;
P<0,00003]. Štatisticky významný prínos pre prežívanie bez známok ochorenia
sa pozoroval nezávisle na stave uzlín - uzliny negatívne: HR= 0,48; P=
0,002; pozitívne: HR = 0,61; P= 0,002.

Čo sa týka sekundárneho ukazovateľa, celkového prežívania (OS), nastalo
celkovo 113 úmrtí (51 pri letrozole a 62 pri placebe). V súčte neexistoval
podstatný rozdiel medzi liečbami vo vzťahu k OS (HR 0,82; P=0,29).

Potom štúdia pokračovala nezaslepenou formou a pacienti kontrolovaní
placebom, mohli prejsť do skupiny s letrozolom, ak si to priali. Po
otvorení štúdie výše 60% pacientov s placebom boli spôsobilí na prechod
do letrozolovej skupiny (napr. late extened adjuvant population). Týmto
pacientom sa nepodával tamoxifén priemerne 31 mesiacov ( rozmedzie 14
až 79 mesiacov).

Aktualizované ITT analýzy boli vykonávané po následnom sledovaní
v priemernej dĺžke 49 mesiacov. V letrozolovej skupine bolo sledovaných
najmenej 30% pacientov po dobu 5 rokov a 59% najmenej 4 roky.
V aktualizovaných analýzach DFS letrozol významne znížil riziko recidívy
rakoviny prsníka v porovnaní s placebom (pomer rizika 0,68 ; 95% CI 0,55;
0,83 ; /P/=0,0001). Letrozol taktiež významne znížil pravdepodobnosť novej
invazívnej kontralaterálnej rakoviny o 41% oproti skupine s placebom
(pomer rizika 0,59 ; 95% CI 0,36, 0,96 ; /P/=0,03). Nebol zistený významný
rozdiel medzi prežitím bez známok ochorenia a celkovým prežívaním.

Aktuálne výsledky (priemerná dĺžka následného sledovania bola 40
mesiacov), čiastkovej štúdie minerálnej hustoty kostí (BMD) (ktorej sa
zúčastnilo 226 pacientov) preukázali, že po 2 rokoch liečenia, v porovnaní
so základnými hodnotami, skupina pacientov liečená letrozolom bola spájaná
s vyššou redukciou celkovej hodnoty BMD v oblasti bedrového kĺbu,
[priemerná hodnota redukcie bola 3,8% BMD v oblasti bedrového kĺbu, v
porovnaní s priemernou hodnotou redukcie 2,0% v placebo skupine (P=0,012,
stanovené pre použitie bifosfonátov p=0,018)]. Pacienti s letrozolom mali
vyššiu redukciu BMD v oblasti bedrovej chrbtice, aj keď táto nebola
podstatne odlišná.

Súbežná suplementácia vápnika a vitamínu D bolo v podštúdii BMD povinné.

V tej istej aktualizácii (medián sledovania bol 50 mesiacov), výsledky
čiastkovej štúdie lipidov (347 pacientov) neodhalili žiadne podstatné
rozdiely v celkovej hladine cholesterolu a lipidových frakcií medzi
skupinou liečenou letrozolom a skupinou kontrolovanou placebom.

V aktualizovanej analýze 11,1% pacientov zo skupiny letrozolu nahlásilo
počas liečby kardiovaskulárne udalosti, v porovnaní s 8,6% pacientov
placebo skupiny. Tieto udalosti zahŕňali infarkt myokardu (letrozol 1,3%
oproti placebo 0,9 %), angina pectoris vyžadujúca chirurgický zásah
(letrozol 1,0% oproti placebo 0,8% ), zhoršenie alebo nová udalosť anginy
pectoris (letrozol 1,7% oproti placebo 1,2%), tromboembolické udalosti
(letrozol 1,0 % oproti placebo 0,6%) a cerebrovaskulárne príhody (letrozol
1,7% oproti placebo1,3%).

Štatisticky významný rozdiel hodnôt nebol spozorovaný v spojitosti s
celkovým fyzickým a psychickým stavom, to naznačuje, že letrozol neznižuje
kvalitu života oproti placebu. Rozdiely v prospech placebo skupiny boli
spozorované pri hodnotení pacientov, obzvlášť čo sa týka fyzických funkcií,
telesnej bolesti, vitality, sexuality a vazomotorických parametrov. Napriek
tomu, že tieto rozdiely boli štatisticky podstatné, nie sú považované za
klinicky relevantné.

Liečba prvej línie

Kontrolovaná dvojito zaslepená štúdia bola uskutočnená pre porovnanie
letrozolu 2,5 mg a tamoxifénu 20 mg ako liečby prvej línie pre
postmenopauzálne ženy s karcinómom prsníka v pokročilom štádiu. U 907 žien
bol letrozol účinnejší ako tamoxifén čo sa týka doby progresie (primárny
ukazovateľ) a v celkovej objektívnej reakcii na nádor, času do zlyhania
liečby a klinického prínosu. Špecifické výsledky obsahuje tabuľka 5.

Tabuľka 5- Výsledky následného sledovania 32 mesiacov (priemer) .


|veličina |štatistika |Letrozol |Tamoxifén |
| | |n=453 |n=454 |
|Čas do progresie|medián |9,4 mesiacov |6,0 mesiacov |
|(priemer) | | | |
| |(CI 95% pre |(8,9; 11,6 |(5,4; 6,3 |
| |medián) |mesiacov) |mesiacov) |
| |HR | 0,72 |
| |(CI 95% pre HR) | (0,62; 0,83) |
| |P | < 0,0001 |
|Celková klinická|CR+ PR + NC > 24|226 (50 %) |173 (38%) |
|prospešnosť - |týždňov | | |
|podiel | | | |
| |pomer šancí | 1,62 |
| |(CI 95% pre | (1,24; 2,11) |
| |pomer šancí) | |
| |P | 0,0004 |
|Čas do zlyhania |medián |9,1 mesiacov |5,7 mesiacov |
|liečby | | | |
| |(CI 95% pre |(8,6; 9,7 |(3,7; 6,1 |
| |medián) |mesiacov) |mesiacov) |
| |HR | 0,73 |
| |(CI 95% pre HR)| (0,64; 0,84) |
| |P | < 0,0001 |

Čas do progresie a rýchlosť reakcie boli podstatne vyššie u pacientov
liečených letrozolom s nádormi, u ktorých bol stav receptorov neznámy alebo
s nádormi s pozitívnymi receptormi, v porovnaní s pacientmi liečenými
tamoxifénom. Tak isto čas do progresie a rýchlosť reakcie boli podstatne
vyššie u pacientov liečených letrozolom, nezávisle od podávania alebo
nepodávania antiestrogénnej liečby. Čas na progresiu pri použití
letrozolu bol významne dlhší, nezávisle od dominantnej polohy ochorenia.
Medián času do progresie bol takmer dvojnásobný u pacientov liečených
letrozolom ktorí mali zasiahnuté iba mäkké tkanivá (medián 12,1 mesiacov
pre letrozol a 6,4 mesiaca pre tamoxifén) a u pacientov s viscerálnou
metastázou (medán 8,3 mesiaca pre letrozol a 4,6 mesiaca pre tamoxifén).
Rýchlosť odpovede bola podstatne vyššia u pacientov liečených letrozolom,
ktorí mali zasiahnuté iba mäkké tkanivá (50% pre letrozol oproti 34% pre
tamoxifén) a pacientov s viscerálnými metastázami (28% pre letrozol oproti
17% pre tamoxifén).

Forma štúdie umožnila pacientom, u ktorých nastala progresia ochorenia,
prejsť na druhý spôsob liečby alebo opustiť štúdiu. Približne 50% pacientov
zmenilo skupinu, zmena liečby nastala po 36 mesiacoch. Medián času do zmeny
liečby bol 17 mesiacov (z letrozolu na tamoxifén) a 13 mesiacov (z
tamoxifénu na letrozol).

Liečba letrozolom ako liečba prvej línie pre karcinóm prsníka v pokročilom
štádiu vyústila do mediánu celkového prežívania 34 mesiacov v porovnaní s
30 mesiacmi pre tamoxifén (logrank test P=0,53, nevýznamný). Liečba
letrozolom poskytla lepšie výsledky z hľadiska prežívania minimálne 24
mesiacov. Miera prežívania na úrovni 24 mesiacov bola 64% pre skupinu
liečenú letrozolom oproti 58% pre skupinu liečenú tamoxifénom. Absenciu
prevahy pre letrozol v pomere k celkovej miere prežívania možno odôvodniť
skutočnosťou, že štúdia bola krížená.

Celkové trvanie endokrinnej liečby (“čas na chemoterapiu”) bolo podstatne
dlhšie u letrozolu (medián 16,3 mesiacov, CI 95% pri 15 až do 18 mesiacov)
v porovnaní s tamoxifénom (medián 9,3 mesiacov, CI 95% pri 8 až do 12
mesiacov)(P= 0,0047), logrank test).

Liečba druhej línie

Uskutočnili sa dve kontrolované klinické štúdie porovnávajúce dve dávky
letrozolu (0,5 mg a 2,5 mg) s megestrolacetátom a aminoglutetimidom, v
uvedenom poradí, u postmenopauzálnych žien s karcinómom prsníka v
pokročilom štádiu, ktoré boli predtým liečené antiestrogénmi.

Čas do progresie nebol podstatne rozdielny medzi letrozolom 2,5 mg a
megestrolacetátom (P=0,07). Štatisticky významné rozdiely boli zaznamenané
v prospech letrozolu 2,5 mg v porovnaní s megestrolacetátom z hľadiska
celkovej miery objektívnej odpovede na nádor (24% oproti 16% P=0,04), a
času do zlyhania liečby (P=0,04). Pri celkovej miere prežívania nebol
spozorovaný zásadný rozdiel medzi oboma skupinami (P=0,2).

V druhej štúdii nebola miera odpovede významne odlišná medzi letrozolom 2,5
mg a aminoglutetimidom (P=0,06). Výsledky pre liečbu letrozolom 2,5 mg boli
štatisticky vyššie ako výsledky dosiahnuté aminoglutetimidom, z hľadiska
času do progresie (P=0,008), času do zlyhania liečby (P=0,003) a celkovej
doby prežívania (P=0,002).

5.2 Farmakokinetické vlastnosti


Absorpcia

Letrozol sa rýchlo a úplne resorbuje z gastrointestinálneho traktu
(priemerná absolútna biodostupnosť je 99,9%). Jedlo mierne znižuje rýchlosť
vstrebania (priemerná tmax: 1 hodina nalačno oproti 2 hodinám po jedle; a
priemerná hodnota Cmax: 129 ± 20,3 nmol/liter nalačno oproti 98,7 ± 18,6
nmol/liter po jedle), ale úroveň vstrebania (AUC) sa nemení. Menej dôležitý
vplyv na úroveň vstrebania sa nepovažuje za klinicky relevantný a tak
letrozol možno užívať bez ohľadu na čas jedla.




Distribúcia

Približne 60% letrozolu sa viaže na plazmatický proteín, hlavne na albumín
(55%). Koncentrácia letrozolu v erytrocytoch je približne 80% v pomere ku
koncentrácii v plazme. Po požití 2,5 mg 14C značeného letrozolu, približne
82% rádioaktivity v plazme tvorila nezmenená zlúčenina. Systémová
expozícia metabolitov je teda nízke. Letrozol sa rýchlo a extenzívne
distribuuje do tkanív. Jeho zdanlivý objem distribúcie v rovnovážnom stave
je okolo 1,87 ± 0,47 l/kg.


Metabolizmus a eliminácia

Metabolický klírens s farmakologicky inaktívnym karbinolovým metabolitom je
hlavnou eliminačnou cestou letrozolu (CLm= 2,1 l/h), ktorý je však
relatívne pomalý v porovnaní s prietokom krvi v pečeni (asi 90 l/h).
Zistilo sa, že izoenzýmy 3A4 a 2A6 cytochrómu P450 sú schopné premeniť
letrozol na tento metabolit. Vznik menej dôležitých neidentifikovaných
metabolitov, a priame vylučovanie močom a stolicou majú iba druhoradú
úlohu pri celkovej eliminácii letrozolu. Do dvoch týždňov od podania 2,5 mg
14C značeného letrozolu zdravým postmenopauzálnym dobrovoľníčkam, sa 88,2
± 7,6% rádioaktivity stanovilo v moči a 3,8 ± 0,9% v stolici. Prinajmenej
75% rádioaktivity nájdenej v moči až do 216 hodín (84,7 ± 7,8% dávky) sa
pripisovalo glukuronidu z karbinol metabolitu, asi 9% dvom
neidentifikovaným metabolitom, a 6% nezmenenému letrozolu.

Zdanlivý konečný eliminačný plazmatický polčas je približne 2 dni. Po
dennom užívaní 2,5 mg sú rovnovážne stavy dosiahnuté v priebehu 2 až 6
týždňov. Koncentrácie v plazme v rovnovážnom stave sú približne 7-násobne
vyššie ako koncentrácie merané po jedinej dávke 2,5 mg, zatiaľ čo sú 1,5-
až 2-násobne vyššie ako rovnovážne hodnoty predpovedané z koncentrácií
meraných po jedinej dávke, čo indikuje miernu nelineárnosť vo
farmakokinetike letrozolu pri dennom užívaní dávky 2,5 mg. Keďže rovnovážny
stav sa následne dlhodobo udržuje, možno usudzovať, že nedochádza k
neustálej akumulácii letrozolu.

Vek nemal vplyv na farmakokinetiku letrozolu.

Osobitné skupiny
Štúdia, do ktorej sa zapojilo 19 dobrovoľníkov s rôznym rozsahom
obličkových funkcií (24 hodinový klírens kreatinínu 9-116 ml/min),
nezistila žiadny účinok na farmakokinetiku letrozolu po jedinej dávke 2,5
mg. V štúdii, do ktorej sa zapojili osoby s rôznym rozsahom pečeňových
funkcií, boli priemerné hodnoty AUC dobrovoľníkov s miernym pečeňovým
poškodením (stupeň B podľa Childa-Pugha) o 37% vyššie ako u zdravých osôb,
avšak stále v rozmedzí vykazovanom osobami bez poškodenia funkcií. V
štúdii porovnávajúcej farmakokinetiku letrozolu po jedinej perorálne
podanej dávke 8 mužom s cirhózou pečene a ťažkým poškodením pečene
(stupeň C podľa Childa-Pugha) so zdravými dobrovoľníkmi (N=8), hodnoty AUC
sa zvýšili o 95% a t1/2 o 187%. Z toho vyplýva, že letrozol sa má podávať
opatrne a až po zhodnotení potenciálneho rizika/prínosu pre týchto
pacientov.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

V rade predklinických štúdií bezpečnosti, vykonaných na štandardných
druhoch zvierat, sa nedokázala systémová toxicita alebo toxicita pre
cieľové orgány.

Letrozol vykazoval nízky stupeň akútnej toxicity u hlodavcov vystavených
dávke do 2 000 mg/kg. U psov letrozol vyvolal príznaky miernej toxicity pri
100 mg/kg.

V štúdiách toxicity pri opakovanom podávaní potkanom a psom po dobu až
12 mesiacov možno najdôležitejšie pozorované výsledky pripísať
farmakologickému účinku zlúčeniny. Hladina bez nežiaducich účinkov bola u
oboch druhov 0,3 mg/kg.

V sledovaniach mutagénneho potenciálu letrozolu /in vitro/ aj /in vivo/ sa
nezistili žiadne náznaky genotoxicity.

V štúdii karcinogenity na potkanoch trvajúcej 104 týždňov sa u samcov
nezaznamenali žiadne nádory, ktoré súviseli s liečbou. U samíc sa zistila
znížená incidencia benígnych a malígnych nádorov mliečnej žľazy pri
všetkých dávkach letrozolu.

Perorálne podávanie letrozolu gravidným potkanom vyvolalo u sledovaných
zvierat mierne zvýšenie incidencie malformácií plodov. Nedalo sa však
zistiť, či to bol nepriamy následok farmakologických vlastností liečiva
(inhibícia biosyntézy estrogénov), alebo priamy účinok samotného letrozolu
(pozri časti 4.3 a 4.6).

Predklinické pozorovania sa obmedzili na sledovania súvisiace so známym
farmakologickým účinkom, čo sú z hľadiska bezpečnosti použitia u ľudí
jediné významné poznatky získané v skúšaniach na zvieratách.


6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

/Jadro tablety:/
monohydrát laktózy, mikrokryštalická celulóza, kukuričný škrob, sodná soľ
karboxymetylškrobu ( typ A), magnéziumstearát a bezvodý koloidný oxid
kremičitý

/Obal tablety:/
polyvinylalkohol, mastenec, oxid titaničitý E 171, makrogol 3350 , hlinitý
lak chinolínovej žltej E 104, žltý a biely oxid železitý E 172 (OPADRY II
85F32444 Yellow)
.

6.2 Inkompatibility

Neaplikovateľné.

6.3 Čas použiteľnosti

4 roky
6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Tento liek nevyžaduje žiadne zvláštne podmienky na uchovávanie.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

Tablety sú balené v blistri ALU/PVDC/PVC/PE/PVDC

10, 30 alebo 60 tabliet v balení.


Nie všetky veľkosti balenia musia byť uvedené na trh.


6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu a iné zaobchádzanie s liekom

Žiadne zvláštne požiadavky.


7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Temapharm Sp. z o.o.
ul. Żwirki i Wigury, 8102-091 Varšava,
Poľsko


8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO

44/0249/09-S


9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE
27. 4. 2009

10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU

Január 2012