Písomná informácia pre používateľov


Príloha č. 2 k notifikácii zmeny v registrácii, ev. č.: 2011/03750

PÍSOMNÁ INFORMÁCIA PRE POUŽÍVATEĽOV

Gemcitabin EGIS 200 mg
Gemcitabin EGIS 1 g
prášok na infúzny roztok

gemcitabín


Pozorne si prečítajte celú písomnú informáciu skôr, ako začnete
používať Váš liek.
1. Túto písomnú informáciu si uschovajte. Možno bude potrebné, aby ste si
ju znovu prečítali.
2. Ak máte akékoľvek ďalšie otázky, obráťte sa na svojho lekára, zdravotnú
sestru alebo lekárnika.
3. Tento liek bol predpísaný Vám. Nedávajte ho nikomu inému. Môže mu
uškodiť, dokonca aj vtedy, ak má rovnaké príznaky ako Vy.
4. Ak začnete pociťovať akýkoľvek vedľajší účinok ako závažný alebo ak
spozorujete vedľajšie účinky, ktoré nie sú uvedené v tejto písomnej
informácii pre používateľov, povedzte to, prosím, svojmu lekárovi,
zdravotnej sestre alebo lekárnikovi.


V tejto písomnej informácii pre používateľov sa dozviete:
1. Čo je Gemcitabin EGIS a na čo sa používa
2. Skôr ako použijete Gemcitabin EGIS
3. Ako používať Gemcitabin EGIS
4. Možné vedľajšie účinky
5. Ako uchovávať Gemcitabin EGIS
6. Ďalšie informácie


1. ČO JE GEMCITABIN EGIS A NA ČO SA POUŽÍVA

Gemcitabin EGIS patrí do skupiny liekov nazývaných „cytotoxické látky“.
Tieto lieky zabíjajú deliace sa bunky, vrátane rakovinových buniek.

Gemcitabin EGIS sa môže používať samostatne alebo v kombinácii s inými
protirakovinovými liekmi, v závislosti od typu rakoviny.

Gemcitabin EGIS sa používa na liečbu nasledujúcich typov rakoviny:
. nemalobunkového karcinómu pľúc (NSCLC), samostatne alebo v kombinácii
s cisplatinou.
. rakoviny podžalúdkovej žľazy.
. rakoviny prsníka, spolu s paklitaxelom.
. rakoviny vaječníkov, spolu s karboplatinou.
. rakoviny močového mechúra, spolu s cisplatinou.


2. SKÔR AKO POUŽIJETE GEMCITABIN EGIS

Nepoužívajte Gemcitabin EGIS
- keď ste alergický (precitlivený) na gemcitabín alebo na ktorúkoľvek
z ďalších zložiek lieku Gemcitabin EGIS.
- keď dojčíte.

Buďte zvlášť opatrný pri používaní Gemcitabinu EGIS
Pred prvou infúziou Vám odoberú vzorky Vašej krvi, aby zistili, či je
funkcia Vašich obličiek a pečene dostatočná. Pred každou infúziou Vám
odoberú vzorky krvi na zhodnotenie, či máte dostatočné množstvo krvných
buniek, aby ste mohli dostávať Gemcitabin EGIS. Váš lekár sa môže
rozhodnúť, že zmení dávku alebo oddiali liečbu v závislosti od Vášho
zdravotného stavu a ak máte príliš nízke množstvá krvných buniek. Vzorky
krvi Vám budú odoberať pravidelne na zhodnotenie funkcie Vašich obličiek
a pečene.

Oznámte, prosím, svojmu lekárovi:
. ak máte alebo ste niekedy mali ochorenie pečene, srdca alebo ciev
. ak ste nedávno podstúpili rádioterapiu alebo sa na ňu chystáte
. ak ste boli nedávno očkovaný
. ak sa u Vás vyskytnú problémy s dýchaním alebo pocit veľkej slabosti
a ste veľmi bledý (môže to byť znak obličkového zlyhania).

Mužom sa odporúča nesplodiť dieťa počas liečby a ešte 6 mesiacov po
skončení liečby Gemcitabinom EGIS. Ak chcete splodiť dieťa počas liečby
alebo počas 6 mesiacov po skončení liečby, poraďte sa o tom so svojím
lekárom alebo lekárnikom. Možno budete mať záujem o informácie týkajúce sa
uchovania spermií pred začiatkom liečby.

Používanie iných liekov
Ak užívate alebo ste v poslednom čase užívali ešte iné lieky, vrátane
vakcín a liekov, ktorých výdaj nie je viazaný na lekársky predpis, oznámte
to, prosím, svojmu lekárovi alebo nemocničnému lekárnikovi.

Tehotenstvo a dojčenie
Ak ste tehotná alebo plánujete otehotnieť, oznámte to svojmu lekárovi.
Používaniu Gemcitabinu EGIS počas tehotenstva sa má vyhýbať. Váš lekár Vás
oboznámi o možnom riziku podávania Gemcitabinu EGIS počas tehotenstva.

Ak dojčíte, oznámte to svojmu lekárovi.
Počas liečby Gemcitabinom EGIS musíte dojčenie prerušiť.

Vedenie vozidla a obsluha strojov
Gemcitabin EGIS môže vyvolať pocit ospalosti, hlavne ak ste požili alkohol.
Neveďte vozidlo ani neobsluhujte stroje, pokiaľ si nie ste istý, že liečba
Gemcitabinom EGIS u Vás nevyvoláva pocit ospalosti.

Dôležité informácie o niektorých zložkách lieku Gemcitabin EGIS
Gemcitabin EGIS obsahuje 3,6 mg (< 1 mmol) sodíka v každej 200 mg injekčnej
liekovke a 17,8 mg
(< 1 mmol) sodíka v každej 1 g injekčnej liekovke. Pacienti s diétou
s obmedzeným príjmom sodíka by to mali vziať do úvahy.


3. AKO POUŽÍVAŤ GEMCITABIN EGIS

Zvyčajná dávka lieku Gemcitabin EGIS je 1 000 – 1 250 mg na každý štvorcový
meter povrchovej plochy Vášho tela. Na určenie povrchovej plochy Vášho tela
Vám odmerajú Vašu výšku a hmotnosť. Túto povrchovú plochu tela použije Váš
lekár na určenie správnej dávky pre Vás. Toto dávkovanie sa môže upraviť
alebo sa liečba môže oddialiť v závislosti od počtu Vašich krvných buniek
a od Vášho celkového zdravotného stavu.

Ako často dostávate infúziu Gemcitabin EGIS závisí od typu rakoviny, na
ktorú sa liečite.

Nemocničný lekárnik alebo lekár prášok Gemcitabin EGIS pred podaním
rozpustí.
Gemcitabin EGIS budete dostávať vždy formou infúzie do jednej z Vašich žíl.
Infúzia bude trvať približne 30 minút.

Ak máte ďalšie otázky týkajúce sa použitia tohto lieku, opýtajte sa svojho
lekára alebo lekárnika.


4. MOŽNÉ VEDĽAJŠIE ÚČINKY

Tak ako všetky lieky, aj Gemcitabin EGIS môže spôsobovať vedľajšie účinky,
hoci sa neprejavia u každého.

Frekvencie pozorovaných vedľajších účinkov sú definované takto:
. veľmi častý: postihuje viac ako 1 z 10 pacientov
. častý: postihuje 1 až 10 zo 100 pacientov
. menej častý: postihuje 1 až 10 z 1 000 pacientov
. zriedkavý: postihuje 1 až 10 z 10 000 pacientov
. veľmi zriedkavý: postihuje menej ako 1 z 10 000 pacientov
. neznámy: z dostupných údajov

Ak sa u Vás objaví ktorýkoľvek z nasledujúcich účinkov, ihneď musíte
vyhľadať svojho lekára:
. Horúčka alebo infekcia (často): ak máte teplotu 38°C alebo vyššiu,
potenie alebo iné znaky infekcie (mohli by ste mať menej bielych
krviniek ako je normálna hodnota, čo je veľmi časté).
. Nepravidelný rytmus srdca (arytmia) (frekvencia neznáma).
. Bolesť, začervenanie, opuch alebo ranky v ústach (často).
. Alergické reakcie: ak sa u Vás objaví kožná vyrážka (veľmi často) /
svrbenie (často) alebo horúčka (veľmi často).
. Vyčerpanie, mdloby, ľahko sa zadýchate alebo vyzeráte bledý (mohli by
ste mať menej hemoglobínu ako je normálna hodnota, čo je veľmi časté).
. Krvácanie z ďasien, nosa alebo úst alebo akékoľvek krvácanie, ktoré sa
nezastavuje, červenkastý alebo ružovkastý moč, nečakané pomliaždeniny
(mohli by ste mať menej krvných doštičiek ako je normálna hodnota, čo
je veľmi časté).
. Problémy s dýchaním (mierne problémy s dýchaním sa vyskytujú veľmi
často krátko po infúzii Gemcitabinu EGIS, ktoré čoskoro ustupujú,
avšak menej často alebo zriedkavo sa môžu vyskytnúť závažnejšie
problémy s pľúcami).

Vedľajšie účinky Gemcitabinu EGIS môžu zahŕňať:

Veľmi časté vedľajšie účinky
Nízka hladina hemoglobínu (anémia)
Nízky počet bielych krviniek
Nízky počet krvných doštičiek
Problémy s dýchaním
Vracanie
Nevoľnosť
Kožná vyrážka – alergická kožná vyrážka, často svrbiaca
Strata vlasov
Pečeňové problémy: zistené prostredníctvom nezvyčajných výsledkov krvných
testov
Krv v moči
Nezvyčajné testy moču: bielkoviny v moči
Príznaky podobné chrípke vrátane horúčky
Edém (opuch členkov, prstov, chodidiel, tváre)

Časté vedľajšie účinky
Horúčka sprevádzaná nízkym počtom bielych krviniek (febrilná neutropénia)
Anorexia (slabá chuť do jedla)
Bolesť hlavy
Nespavosť
Ospalosť
Kašeľ
Nádcha
Zápcha
Hnačka
Bolesť, začervenanie, opuch alebo ranky v ústach
Svrbenie
Potenie
Bolesť svalov
Bolesť chrbta
Horúčka
Slabosť
Zimnica

Menej časté vedľajšie účinky
Intersticiálna pneumonitída (zjazvenie vzduchových vačkov v pľúcach)
Spazmus dýchacích ciest (pískanie)
Nezvyčajný röntgen/röntgenový snímok hrudníka (zjazvenie pľúc)
Cievna mozgová príhoda
Nepravidelná činnosť srdca (arytmia)
Zlyhanie srdca
Závžné poškodenie pečene, vrátane zlyhania pečene
Zlyhanie obličiek

Zriedkavé vedľajšie účinky
Srdcový infarkt (infarkt myokardu)
Nízky krvný tlak
Tvorba šupín, vriedkov alebo pľuzgierov na koži
Reakcie v mieste vpichu
Tekutina v pľúcach
Syndróm respiračnej tiesne u dospelých (závažný zápal pľúc vyvolávajúci
zlyhanie dýchania)
Klinické príznaky zápalu obvodových ciev a gangrény (odumieranie tkaniva)
prstov na rukách alebo na nohách
Návrat reakcie z ožiarenia (kožná vyrážka podobná závažnému spáleniu),
ktorá sa môže objaviť na koži, ktorá bola nedávno vystavená rádio- alebo
chemoterapii
Radiačná toxicita - zjazvenie vzduchových vačkov v pľúcach, alebo zápal
čreva, alebo zápal pažeráka v súvislosti s rádioterapiou

Veľmi zriedkavé vedľajšie účinky
Zvýšený počet krvných doštičiek
Anafylaktická reakcia (závažná hypersenzitívna/alergická reakcia)
Olupovanie kože a závažná tvorba pľuzgierov
Ischemická kolitída (zápal výstelky hrubého čreva spôsobený zníženým
zásobovaním krvi

Môže sa u Vás objaviť ktorýkoľvek z týchto príznakov a/alebo ochorení. Ak
sa ktorýkoľvek z týchto vedľajších účinkov u Vás vyskytne, ihneď to musíte
oznámiť svojmu lekárovi.

Ak máte obavy z ktoréhokoľvek vedľajšieho účinku, oznámte to svojmu
lekárovi.

Ak začnete pociťovať akýkoľvek vedľajší účinok ako závažný alebo ak
spozorujete vedľajšie účinky, ktoré nie sú uvedené v tejto písomnej
informácii pre používateľov, povedzte to, prosím, svojmu lekárovi.


5. AKO UCHOVÁVAŤ GEMCITABIN EGIS

Uchovávajte mimo dosahu a dohľadu detí.
Nepoužívajte po dátume exspirácie (EXP), ktorý je uvedený na obale a
škatuľke.

Neotvorená injekčná liekovka: Tento liek nevyžaduje žiadne zvláštne
podmienky na uchovávanie.

Rekonštituovaný roztok: Liek sa má použiť ihneď. Ak sa pripraví podľa
pokynov, chemická a fyzikálna stabilita pri používaní rekonštituovaných
roztokov gemcitabínu sa stanovila na 24 hodín pri 25(C. Zdravotnícky
pracovník môže roztok ďalej riediť. Roztoky rekonštituovaného gemcitabínu
sa nemajú uchovávať v chladničke, pretože sa môžu vytvárať kryštály.

Tento liek je len na jednorazové použitie; nepoužitý roztok sa má
zlikvidovať v súlade s národnými požiadavkami.


6. ĎALŠIE INFORMÁCIE

Čo Gemcitabin EGIS prášok na infúzny roztok obsahuje

Liečivo je gemcitabín. Každá injekčná liekovka obsahuje 200 mg alebo 1 g
gemcitabínu (vo forme gemcitabíniumchloridu).
Ďalšie zložky sú manitol (E421), trihydrát octanu sodného a hydroxid sodný
(na úpravu pH).

Ako vyzerá prášok Gemcitabin EGIS a obsah balenia

Gemcitabin EGIS je biely až takmer biely prášok na infúzny roztok
v injekčnej liekovke. Každá injekčná liekovka obsahuje 200 mg alebo 1 g
gemcitabínu. Každé balenie lieku Gemcitabin EGIS obsahuje 1 injekčnú
liekovku.

Prášok Gemcitabin EGIS je balený v sklenených injekčných liekovkách.
Injekčné liekovky môžu byť balené v ochranných plastových obaloch.

Držiteľ rozhodnutia o registrácii a výrobca

/Držiteľ rozhodnutia o registrácii/
EGIS Pharmaceuticals PLC
H-1106 Budapešť, Keresztúri út 30-38
Maďarsko

/Výrobca/
S.C. Sindan-Pharma S.R.L.
11 Ion Mihalache Blvd.
Bucharest, 011171
Rumunsko

a

EGIS Pharmaceuticals PLC
H-1106 Budapešť, Keresztúri út 30-38
Maďarsko

Liek je schválený v členských štátoch Európskeho hospodárskeho priestoru
(EHP) pod nasledovnými názvami:

Veľká Británia Gemcitabine 200 mg powder for solution for
infusion
Gemcitabine 1g powder for solution for infusion

Bulharsko: Gemcitabine EGIS 200 mg powder for solution for
infusion
Gemcitabine EGIS 1g powder for solution for infusion

Česká Republika: Gemcitabine EGIS 200 mg powder for solution for
infusion
Gemcitabine EGIS 1g powder for solution for infusion

Maďarsko: Gemcitabine EGIS 200 mg powder for solution for
infusion
Gemcitabine EGIS 1g powder for solution for infusion

Litva: Gemcitabine EGIS 200 mg powder for solution
for infusion
Gemcitabine EGIS 1g powder for solution for infusion

Lotyšsko: Gemcitabine EGIS 200 mg, miteliai infuziniam
tirpalui
Gemcitabine EGIS 1g, miteliai infuziniam tirpalui

Poľsko: Gemcitabine EGIS 200 mg powder for solution
for infusion
Gemcitabine EGIS 1g powder for solution for infusion

Rumunsko: Gemcitabina EGIS 200 mg pulbere pentru solutie
perfuzabila
Gemcitabina EGIS 1g pulbere pentru solutie
perfuzabila

Slovensko: Gemcitabin EGIS 200 mg prášok na infúzny roztok
Gemcitabin EGIS 1 g prášok na infúzny roztok


Táto písomná informácia pre používateľov bola naposledy schválená 10/2011.
Nasledujúca informácia je určená len pre lekárov alebo zdravotníckych
pracovníkov:

Pokyny na použitie, zaobchádzanie s liekom a likvidáciu

1. Použite aseptickú techniku počas rekonštitúcie a následnom riedení
gemcitabínu na podanie intravenóznej infúzie.

2. Vypočítajte si potrebnú dávku a potrebný počet injekčných liekoviek
lieku Gemcitabin EGIS.

3. Rozpustite 200 mg injekčné liekovky v 5 ml sterilného injekčného roztoku
chloridu sodného 9 mg/ml (0,9 %), bez konzervačných látok, alebo pridajte
25 ml sterilného injekčného roztoku chloridu sodného, bez konzervačných
látok, do 1 g injekčnej liekovky. Zatraste, aby sa prášok rozpustil.
Celkový objem po rekonštitúcii je 5,26 ml (200 mg injekčná liekovka)
alebo 26,3 ml (1 000 mg injekčná liekovka). Týmto zriedením sa získa
koncentrácia gemcitabínu 38 mg/ml, ktorá zohľadňuje aj objem
lyofilizovaného prášku. Roztok sa môže ďalej riediť sterilným injekčným
roztokom chloridu sodného 9 mg/ml (0,9 %), bez konzervačných látok.
Výsledný roztok je číry a jeho farba je bezfarebná až mierne slamovo
žltá.

4. Parenterálne lieky sa majú pred podaním vizuálne skontrolovať, či sa v
nich nevyskytujú častice alebo či nedošlo ku zmene farby. Ak sa objavia
častice, liek nepoužívajte.

5. Roztoky rekonštituovaného Gemcitabinu EGIS sa nemajú uchovávať
v chladničke, pretože sa môžu tvoriť kryštály. Chemická a fyzikálna
stabilita pri používaní sa stanovila na 24 hodín pri 25(C.
Z mikrobiologického hľadiska sa liek má použiť ihneď. Ak sa nepoužije
ihneď, za čas použiteľnosti a podmienky pred použitím je zodpovedný
používateľ a nemali by byť za normálnych okolností dlhšie ako 24 hodín
pri izbovej teplote, pokiaľ sa rekonštitúcia/riedenie nevykoná za
kontrolovaných a validovaných aseptických podmienok.

6. Roztoky gemcitabínu sú určené na jednorazové použitie. Všetky nepoužité
lieky alebo odpad vzniknutý z liekov majú byť zlikvidované v súlade
s národnými požiadavkami.

Opatrenia pri príprave a podávaní

Pri príprave a likvidácii infúzneho roztoku sa musí postupovať podľa
obvyklých bezpečnostných pokynov pre cytotoxické látky. S infúznym roztokom
sa má manipulovať v bezpečnostnom boxe a pri tom používať ochranné plášte a
rukavice. Ak nie je k dispozícii bezpečnostný box, vybavenie má obsahovať
tiež masku a ochranné okuliare.
Ak sa roztok dostane do kontaktu s očami, môže dôjsť k závažnému
podráždeniu. Oči treba ihneď dôkladne vypláchnuť vodou. Ak podráždenie
pretrváva, poraďte sa s lekárom. Ak sa roztok vyleje na kožu, dôkladne
umyte kožu vodou.

Likvidácia
Nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku má byť zlikvidovaný v súlade s
národnými požiadavkami.

Súhrn charakteristických vlastnosti lieku


Príloha č. 1 k notifikácii zmeny v registrácii, ev. č.: 2011/03750

SÚHRN CHARAKTERISTICKÝCH VLASTNOSTÍ LIEKU


1. NÁZOV LIEKU

Gemcitabin EGIS 200 mg
Gemcitabin EGIS 1 g

prášok na infúzny roztok


2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE

Každá injekčná liekovka obsahuje gemcitabíniumchlorid, čo zodpovedá 200 mg
gemcitabínu.
Každá injekčná liekovka obsahuje gemcitabíniumchlorid, čo zodpovedá 1 000
mg gemcitabínu.

Po rekonštitúcii, roztok obsahuje 38 mg/ml gemcitabínu.

Pomocné látky
Jedna 200 mg injekčná liekovka obsahuje 3,6 mg (0,15 mmol) sodíka.

Jedna 1 000 mg injekčná liekovka obsahuje 17,8 mg (0,77 mmol) sodíka.

Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.


3. LIEKOVÁ FORMA

Prášok na infúzny roztok.

Biely až takmer biely zhluk.
Po rekonštitúcii v 0,9% chloride sodnom je roztok číry až svetlo
opalizujúci, bezfarebný až slabožltý.


4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikácie

Gemcitabín je indikovaný na liečbu lokálne pokročilého alebo
metastázujúceho karcinómu močového mechúra v kombinácii s cisplatinou.

Gemcitabín je indikovaný na liečbu pacientov s lokálne pokročilým alebo
metastázujúcim adenokarcinómom pankreasu.

Gemcitabín, v kombinácii s cisplatinou, je indikovaný ako liečba prvej
voľby u pacientov s lokálne pokročilým alebo metastázujúcim nemalobunkovým
karcinómom pľúc (NSCLC). Monoterapia gemcitabínom sa môže zvážiť u starších
pacientov alebo u pacientov s výkonnostným stavom 2.

Gemcitabín je indikovaný na liečbu pacientok s lokálne pokročilým alebo
metastázujúcim epiteliálnym karcinómom vaječníkov, v kombinácii
s karboplatinou, u pacientok s relapsom po minimálne 6- mesačnom období bez
recidívy po liečbe prvej línie platinou.

Gemcitabín, v kombinácii s paklitaxelom, je indikovaný na liečbu pacientok
s neresekovateľným, lokálne rekurentným alebo metastázujúcim karcinómom
prsníka, s relapsom po adjuvantnej/neoadjuvantnej chemoterapii.
Predchádzajúca chemoterapia by mala obsahovať antracyklíny, pokiaľ nie sú
klinicky kontraindikované.

4.2 Dávkovanie a spôsob podávania

Gemcitabín môže predpísať len lekár vyškolený v používaní protirakovinovej
chemoterapie.

Odporúčané dávkovanie

/Karcinóm močového mechúra/
/Používanie v kombinácii/
Odporúčaná dávka gemcitabínu je 1 000 mg/m2, podávaná formou 30-minútovej
infúzie. Dávka sa má podávať 1., 8. a 15. deň každého 28-dňového cyklu v
kombinácii s cisplatinou. Cisplatina sa podáva v odporúčanej dávke 70
mg/m2 v 1. deň po gemcitabíne alebo 2. deň každého 28-dňového cyklu. Tento
4-týždňový cyklus sa potom opakuje. Dávkovanie vo všetkých cykloch alebo
v jednom z cyklov sa môže znížiť v závislosti od miery toxicity pozorovanej
u pacienta.

/Karcinóm pankreasu/
Odporúčaná dávka gemcitabínu je 1 000 mg/m2, podávaná formou 30-minútovej
vnútrožilovej infúzie. Toto sa má opakovať raz za týždeň počas 7 týždňov,
potom nasleduje jednotýždňová prestávka. Ďalšie cykly majú pozostávať
z injekcií raz týždenne počas 3 po sebe nasledujúcich týždňov, každý 4.
týždeň je bez liečby. Dávkovanie vo všetkých cykloch alebo v jednom z
cyklov sa môže znížiť v závislosti od miery toxicity pozorovanej u
pacienta.

/Nemalobunkový karcinóm pľúc/
/Monoterapia/
Odporúčaná dávka gemcitabínu je 1 000 mg/m2 podávaná formou 30-minútovej
vnútrožilovej infúzie. Toto sa má opakovať raz za týždeň počas 3 týždňov a
potom nasleduje jednotýždňová prestávka. Tento 4-týždňový cyklus sa potom
opakuje. Dávkovanie vo všetkých cykloch alebo v jednom z cyklov sa môže
znížiť v závislosti od miery toxicity pozorovanej u pacienta.

/Používanie v kombinácii/
Odporúčaná dávka gemcitabínu je 1 250 mg/m2 povrchovej plochy tela podávaná
formou 30-minútovej vnútrožilovej infúzie 1. a 8. deň liečebného cyklu (21
dní). Dávkovanie vo všetkých cykloch alebo v jednom z cyklov sa môže znížiť
v závislosti od miery toxicity pozorovanej u pacienta.
Cisplatina sa používala v dávkach v rozmedzí 75-100 mg/m2 raz za 3 týždne.

/Karcinóm prsníka/
/Používanie v kombinácii/
Odporúča sa gemcitabín v kombinácii s paklitaxelom, pričom paklitaxel
(175 mg/m2) sa podáva 1. deň počas cca 3 hodín vo forme intravenóznej
infúzie, nasledovaný gemcitabínom (1 250 mg/m2) vo forme 30-minútovej
intravenóznej infúzie 1. a 8. deň každého 21-dňového cyklu. Dávkovanie vo
všetkých cykloch alebo v jednom z cyklov sa môže znížiť v závislosti od
miery toxicity pozorovanej u pacienta. Pred začatím podávania kombinácie
gemcitabínu s paklitaxelom majú mať pacientky absolútny počet granulocytov
minimálne 1 500 (x106/l).


/Karcinóm vaječníkov/

/Používanie v kombinácii/
Odporúča sa gemcitabín v kombinácii s karboplatinou, pričom gemcitabín
1 000 mg/m2 sa podáva 1. a 8. deň každého 21-dňového cyklu formou 30-
minútovej vnútrožilovej infúzie. Po gemcitabíne sa podáva karboplatina 1.
deň do dosiahnutia hodnoty plochy pod krivkou (AUC) 4,0 mg/ml/min.
Dávkovanie vo všetkých cykloch alebo v jednom z cyklov sa môže znížiť
v závislosti od miery toxicity pozorovanej u pacienta.
Monitorovanie toxicity a úprava dávkovania z dôvodu toxicity
/Úprava dávky z dôvodu nehematologickej toxicity/
Na odhalenie nehematologickej toxicity sú potrebné pravidelné vyšetrenia a
kontroly obličkových a pečeňových funkcií. Dávkovanie vo všetkých cykloch
alebo v jednom z cyklov sa môže znížiť v závislosti od miery toxicity
pozorovanej u pacienta. Vo všeobecnosti pri závažnej (3. alebo 4. stupeň)
nehematologickej toxicite, s výnimkou nevoľnosti/vracania, sa liečba
gemcitabínom má prerušiť alebo znížiť v závislosti od posúdenia
ošetrujúceho lekára. Dávky sa nemajú podávať, až kým podľa názoru lekára
toxicita nevymizne.

Úpravu dávkovania cisplatiny, karboplatiny a paklitaxelu pri kombinovanej
liečbe nájdete v príslušnom Súhrne charakteristických vlastností lieku.

/Úprava dávky v prípade hematologickej toxicity/

/Začiatok cyklu/
Pri všetkých indikáciách sa pred každou dávkou musí u pacienta sledovať
počet krvných doštičiek a granulocytov. Pred začiatkom cyklu majú mať
pacienti absolútny počet granulocytov minimálne 1 500 (x106/l) a krvných
doštičiek 100 000 (x106/l).

/V priebehu cyklu/
Dávky gemcitabínu sa v priebehu cyklu majú upravovať podľa nasledujúcich
tabuliek:

|Úprava dávky gemcitabínu v priebehu cyklu pri karcinóme močového |
|mechúra, nemalobunkovom karcinóme pľúc a karcinóme pankreasu, |
|podávaného v monoterapii alebo v kombinácii s cisplatinou |
|Absolútny počet granulocytov|Počet krvných |Percento štandardnej|
| |doštičiek |dávky gemcitabínu |
|(x 106/l) |(x 106/l) |(%) |
|> 1 000 |> 100 000 |100 |
|a | | |
|500-1 000 |50 000-100 000 |75 |
|alebo | | |
|<500 |< 50 000 |Vynechajte dávku* |
|alebo | | |


*Vynechaná liečba sa v priebehu cyklu neobnoví, kým absolútny počet
granulocytov nedosiahne minimálne 500 (x 106/l) a počet krvných doštičiek
nedosiahne 50 000 (x 106/l).


|Úprava dávky gemcitabínu v priebehu cyklu pri karcinóme prsníka, |
|podávaného v kombinácii s paklitaxelom |
|Absolútny počet granulocytov|Počet krvných |Percento štandardnej|
| |doštičiek |dávky gemcitabinu |
|(x 106/l) |(x 106/l) |(%) |
|? 1 200 |>75 000 |100 |
|a | | |
|1 000 - <1 200 |50 000 -75 000 |75 |
|alebo | | |
|700 - <1 000 |? 50 000 |50 |
|a | | |
|<700 |<50 000 |Vynechajte dávku* |
|alebo | | |


*Vynechaná liečba sa v priebehu cyklu neobnoví. Liečba sa začne 1. deň
nasledujúceho cyklu, ak absolútny počet granulocytov dosiahne minimálne
1 500 (x 106/l) a počet krvných doštičiek dosiahne 100 000 (x 106/l).


|Úprava dávky gemcitabínu v priebehu cyklu pri karcinóme vaječníkov, |
|podávaného v kombinácii s karboplatinou |
|Absolútny počet granulocytov|Počet krvných |Percento štandardnej|
| |doštičiek |dávky gemcitabinu |
|(x 106/l) |(x 106/l) |(%) |
|> 1 500 |? 100 000 |100 |
|a | | |
|1 000 - 1500 |75 000 – 100 000 |50 |
|alebo | | |
|< 1 000 |< 75 000 |Vynechajte dávku* |
|alebo | | |


*Vynechaná liečba sa v priebehu cyklu neobnoví. Liečba sa začne 1. deň
nasledujúceho cyklu, ak absolútny počet granulocytov dosiahne minimálne
1 500 (x 106/l) a počet krvných doštičiek dosiahne 100 000 (x 106/l).

/Úprava dávkovania z dôvodu hematologickej toxicity v nasledujúcich cykloch,/
/pre všetky indikácie/
Dávka gemcitabínu sa má znížiť na 75 % počiatočnej dávky pôvodného cyklu
v prípade nasledujúcich hematologických toxicít:

. absolútny počet granulocytov < 500 x 106/l viac ako 5 dní
. absolútny počet granulocytov < 100 x 106/l viac ako 3 dni
. febrilná neutropénia
. krvné doštičky < 25 000 x 106/l
. odklad cyklu o viac ako 1 týždeň kvôli toxicite

Spôsob podávania

Gemcitabín sa počas infúzie dobre znáša a môže sa podávať ambulantne. Ak sa
objaví extravazácia, infúzia sa musí zvyčajne ihneď zastaviť a môže sa
znovu aplikovať do inej krvnej cievy. Po podaní treba pacienta starostlivo
sledovať.

Pokyny na rekonštitúciu, pozri časť 6.6.

Špeciálne skupiny pacientov

/Pacienti s poškodením obličiek alebo pečene/
Gemcitabín sa má používať opatrne u pacientov s insuficienciou pečene alebo
obličiek, pretože nedostatok informácií z klinických štúdií nedovoľuje
odporučiť presné dávkovanie pre tieto skupiny pacientov (pozri časti 4.4
a 5.2).

/Starší pacienti (> 65 rokov)/
Pacienti vo veku nad 65 rokov znášali gemcitabín dobre. Neexistuje žiadny
dôkaz o potrebe úpravy dávok u starších pacientov, s výnimkou tých, ktoré
sa odporúčajú u všetkých pacientov (pozri časť 5.2).

/Pediatrickí pacienti (< 18 rokov)/
Gemcitabín sa neodporúča používať u detí mladších ako 18 rokov kvôli
nedostatočným údajom o bezpečnosti a účinnosti.


4.3 Kontraindikácie

Precitlivenosť na liečivo alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok.
Dojčenie (pozri časť 4.6)

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Ukázalo sa, že predĺženie doby infúzie a zvýšená frekvencia dávok zvyšujú
toxicitu.

Hematologická toxicita
Gemcitabín môže potlačiť funkciu kostnej drene, čo sa prejavuje
leukopéniou, trombocytopéniou a anémiou.
Pred každou dávkou sa u pacientov užívajúcich gemcitabín má sledovať počet
krvných doštičiek, leukocytov a granulocytov. Ak sa potvrdí depresia
kostnej drene vyvolaná liekom, má sa uvažovať o prerušení alebo úprave
liečby (pozri časť 4.2). Myelosupresia je však krátkodobá a zvyčajne
nevyžaduje zníženie dávky a zriedkavo je potrebné prerušenie liečby. Po
skončení podávania gemcitabínu môže periférny krvný obraz aj naďalej
klesať. U pacientov s poruchou funkcie kostnej drene sa má liečba začať
opatrne. Rovnako ako pri iných cytotoxických látkach, keď sa liečba
gemcitabínom podáva spolu s inou chemoterapiou, musí sa zobrať do úvahy
riziko kumulatívnej supresie kostnej drene.

Nedostatočnosť pečene
Podávanie gemcitabínu pacientom s prítomnými pečeňovými metastázami alebo s
anamnézou prekonanej hepatitídy, alkoholizmu alebo pečeňovej cirhózy môže
viesť k zhoršeniu existujúcej nedostatočnosti pečene.

Laboratórne hodnotenie funkcie obličiek a pečene (vrátane virologických
testov) sa má vykonávať pravidelne.

Gemcitabín sa má používať opatrne u pacientov s insuficienciou pečene alebo
s poruchou funkcie obličiek, pretože nedostatok informácií z klinických
štúdií nedovoľuje odporučiť presné dávkovanie pre túto skupinu pacientov
(pozri časti 4.2).


Súbežná rádioterapia
Súbežná rádioterapia (podávaná súčasne alebo s odstupom ( 7 dní): bola
hlásená toxicita (pozri časť 4.5, kde sú podrobnosti a odporúčania na
používanie).

Živé vakcíny
Vakcína proti žltej zimnici a iné živé oslabené vakcíny sa neodporúčajú
u pacientov liečených gemcitabínom (pozri časť 4.5).

Kardiovaskulárne
Z dôvodu rizika srdcových a/alebo cievnych porúch v súvislosti
s gemcitabínom je potrebná špeciálna opatrnosť u pacientov
s kardiovaskulárnymi príhodami v anamnéze.

Pľúcne
V súvislosti s liečbou gemcitabínom boli hlásené pulmonálne účinky, niekedy
závažného charakteru (ako sú edém pľúc, intersticiálna pneumonitída alebo
syndróm respiračnej tiesne u dospelých (ARDS)). Etiológia týchto účinkov
nie je známa. Ak sa takéto účinky objavia, treba zvážiť ukončenie liečby
gemcitabínom. Rýchle nasadenie podpornej liečby môže pomôcť k zlepšeniu
zdravotného stavu.

Renálne
U pacientov užívajúcich gemcitabín boli veľmi zriedkavo hlásené klinické
nálezy zodpovedajúce hemolytickému uremickému syndrómu (HUS) (pozri časť
4.8). Gemcitabín sa má vysadiť pri prvých znakoch mikroangiopatickej
hemolytickej anémie, ako sú náhly pokles hemoglobínu súčasne
s trombocytopéniou, zvýšenie sérového bilirubínu, sérového kreatinínu,
dusíka močoviny v krvi alebo LDH. Renálne zlyhanie nemusí byť reverzibilné
ani po skončení liečby a možno bude potrebná dialýza.

Fertilita
V reprodukčných štúdiách spôsoboval gemcitabín hypospermatogenézu u myších
samcov (pozri časť 5.3). Preto mužov, ktorí budú liečení gemcitabínom,
treba upozorniť, aby nesplodili dieťa počas liečby a ešte 6 mesiacov po jej
skončení a aby sa informovali o možnosti kryokonzervácie spermií pred
liečbou z dôvodu možnej neplodnosti spôsobenej liečbou gemcitabínom (pozri
časť 4.6).

Sodík
Gemcitabin EGIS 200 mg obsahuje 3,56 mg (<1 mmol) sodíka v injekčnej
liekovke. Pacienti s diétou s obmedzeným príjmom sodíka by to mali vziať do
úvahy.

Gemcitabin EGIS 1 g obsahuje 17,81 mg (<1 mmol) sodíka v injekčnej
liekovke. Pacienti s diétou s obmedzeným príjmom sodíka by to mali vziať do
úvahy.

4.5 Liekové a iné interakcie

Neuskutočnili sa žiadne špecifické interakčné štúdie (pozri časť 5.2)

Rádioterapia
Súbežná (podávaná súčasne alebo s odstupom ( 7 dní) – toxicita spojená s
touto multimodalitnou liečbou je závislá na mnohých faktoroch, vrátane
dávky gemcitabínu, frekvencie podania gemcitabínu, dávky ožiarenia,
rádioterapeutickej plánovacej techniky, cieľového tkaniva a cieľového
objemu. Predklinické a klinické štúdie ukázali rádiosenzibilizačnú aktivitu
gemcitabínu. V jedinej štúdii, kde bol gemcitabín v dávke 1 000 mg/m2
podaný súbežne počas až 6 po sebe idúcich týždňov s liečebným hrudným
ožiarením pacientov s nemalobunkovým karcinómom pľúc, bola pozorovaná
významná toxicita vo forme závažnej a potenciálne život ohrozujúcej
mukozitídy, hlavne ezofagitídy a pneumonitídy, zvlášť u pacientov s veľkými
ožarovanými objemami [medián ožarovaného objemu 4 795 cm3]. Následne
vykonané štúdie naznačili, že je možné podať gemcitabín v nižších dávkach
súbežne s rádioterapiou s predvídateľnou toxicitou, ako napr. v štúdii fázy
II u nemalobunkového karcinómu pľúc, kde dávky ožiarenia hrudníku 66 Gy
boli aplikované súčasne s podaním gemcitabínu (600 mg/m2, štyrikrát) a
cisplatiny (80 mg/m2, dvakrát) v priebehu 6 týždňov. Optimálny režim pre
bezpečné podanie gemcitabínu súčasne s terapeutickými dávkami radiácie ešte
nebol určený pre všetky typy nádoru.

Nesúbežné (podané s odstupom >7 dní) – analýza dát neukazuje žiadne
zvýraznenie toxicity, pokiaľ je gemcitabín podaný viac ako 7 dní pred alebo
po ožarovaní, s výnimkou návratu reakcie z ožiarenia. Údaje napovedajú, že
liečba gemcitabínom môže začať po odznení akútnych účinkov ožiarenia alebo
najmenej jeden týždeň po ožiarení.

V súvislosti so súbežným aj nesúbežným podaním gemcitabínu bolo hlásené
radiačné poškodenie v cieľových tkanivách (napr. ezofagitída, kolitída a
pneumonitída).

Iné
Vakcína proti žltej zimnici a iné živé oslabené vakcíny sa neodporúčajú z
dôvodu rizika systémového, možného fatálneho ochorenia, najmä u pacientov
s potlačenou imunitou.

4.6 Gravidita a laktácia

Gravidita
Nie sú k dispozícii dostatočné údaje o použití gemcitabínu u gravidných
žien. Štúdie na zvieratách preukázali reprodukčnú toxicitu (pozri časť
5.3). Na základe výsledkov zo štúdií na zvieratách a mechanizmu účinku
gemcitabínu sa táto látka nemá používať počas gravidity, pokiaľ to nie je
evidentne nevyhnutné. Ženy treba informovať, aby neotehotneli počas liečby
gemcitabínom a aby ihneď upozornili svojho lekára, ak predsa otehotnejú.

Dojčenie
Nie je známe, či sa gemcitabín vylučuje do materského mlieka u ľudí
a nežiaduce účinky na dojčené dieťa sa nedajú vylúčiť. Počas liečby
gemcitabínom sa musí dojčenie ukončiť.

Fertilita
V reprodukčných štúdiách spôsoboval gemcitabín hypospermatogenézu u myších
samcov (pozri časť 5.3). Preto mužov, ktorí budú liečení gemcitabínom treba
upozorniť, aby nesplodili dieťa počas liečby a ešte 6 mesiacov po jej
skončení a aby sa informovali o možnosti kryokonzervácie spermií pred
liečbou z dôvodu možnej neplodnosti spôsobenej liečbou gemcitabínom.

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Neuskutočnili sa žiadne štúdie o účinkoch na schopnosť viesť vozidlá a
obsluhovať stroje. Ukázalo sa však, že gemcitabín spôsobuje miernu až
stredne závažnú ospalosť, obzvlášť v kombinácii s požívaním alkoholu.
Pacientov treba upozorniť, aby neviedli motorové vozidlá a neobsluhovali
stroje, pokiaľ na sebe po podaní gemcitabínu pozorujú príznaky ospalosti.


4.8 Nežiaduce účinky

Najčastejšie hlásené nežiaduce liekové reakcie v súvislosti s liečbou
Gemcitabinom EGIS sú: nevoľnosť s vracaním alebo bez neho, zvýšenie
pečeňových transamináz (AST/ALT) a alkalickej fosfatázy, hlásené
u približne 60 % pacientov; proteinúria a hematúria boli hlásené
u približne 50 % pacientov; dýchavičnosť bola hlásená u 10-40 % pacientov
(najvyšší výskyt u pacientov s karcinómom pľúc); alergické kožné vyrážky sa
objavujú u približne 25 % pacientov a sú spojené so svrbením u 10 %
pacientov.

Dávka, rýchlosť infúzie a intervaly medzi dávkami môžu ovplyvňovať
frekvenciu a závažnosť nežiaducich reakcií (pozri časť 4.4). Nežiaduce
reakcie, ako sú zníženie počtu trombocytov, leukocytov a granulocytov,
obmedzujú veľkosť dávky (pozri časť 4.2).

Údaje z klinických štúdií
Frekvencie sú definované ako: Veľmi časté (( 1/10), Časté (( 1/100 až <
1/10), Menej časté (( 1/1 000 až < 1/100), Zriedkavé (( 1/10 000 až
< 1/1 000), Veľmi zriedkavé (< 1/10 000).

Nasledujúca tabuľka nežiaducich účinkov a frekvencií vychádza z údajov
z klinických štúdií. V rámci jednotlivých skupín frekvencií sú nežiaduce
účinky usporiadané v poradí klesajúcej závažnosti.


|Trieda orgánových |Skupina frekvencie |
|systémov | |
|Poruchy krvi a |Veľmi časté |
|lymfatického systému|Leukopénia (neutropénia 3. stupeň = 9,3%; 4. stupeň =|
| |je 6%). |
| |Supresia kostnej drene je zvyčajne mierna až stredne |
| |závažná a väčšinou ovplyvňuje počet granulocytov |
| |(pozri časť 4.2) |
| |Trombocytopénia |
| |Anémia |
| | |
| |Časté |
| |Febrilná neutropénia |
| | |
| |Veľmi zriedkavé |
| |Trombocytóza |
|Poruchy imunitného |Veľmi zriedkavé |
|systému |Anafylaktická reakcia |
|Poruchy metabolizmu |Časté |
|a výživy |Anorexia |
|Poruchy nervového |Časté |
|systému |Bolesť hlavy |
| |Nespavosť |
| |Somnolencia |
| | |
| |Menej časté |
| |? Cerebrovaskulárna príhoda |
|Poruchy srdca a |Menej časté |
|srdcovej činnosti |? Arytmie, predovšetkým supraventrikulérneho |
| |pôvodu |
| |? Srdcové zlyhanie |
| | |
| |Zriedkavé |
| |Infarkt myokardu |
|Poruchy ciev |Zriedkavé |
| |? Klinické príznaky periférnej vaskulitídy a |
| |gangrény |
| |Hypotenzia |
|Poruchy dýchacej |Veľmi časté |
|sústavy, hrudníka a |Dýchavičnosť - zvyčajne mierna a ustupuje rýchlo bez |
|mediastína |liečby |
| | |
| |Časté |
| |Kašeľ |
| |Rinitída |
| | |
| |Menej časté |
| |Intersticiálna pneumonitída (pozri časť 4.4) |
| |Bronchospazmus – zvyčajne mierny a prechodný, môže |
| |však vyžadovať parenterálnu liečbu |
| | |
| |Zriedkavé |
| |? Pľúcny edém |
| |? Syndróm akútnej respiračnej tiesne u dospelých |
| |(pozri časť 4.4) |
|Poruchy |Veľmi časté |
|gastrointestinálneho|Vracanie |
|traktu |Nevoľnosť |
| | |
| |Časté |
| |Hnačka |
| |Stomatitída a ulcerácia v ústach |
| |Zápcha |
| | |
| |Veľmi zriedkavé |
| |? Ischemická kolitída |
|Poruchy pečene a |Veľmi časté |
|žlčových ciest |Zvýšenie pečeňových transamináz (AST a ALT) a |
| |alkalickej fosfatázy |
| | |
| |Časté |
| |Zvýšenie bilirubínu |
| | |
| |Menej časté |
| |? Závažná hepatotoxita vrátane zlyhania pečene a |
| |smrti |
| | |
| |Zriedkavé |
| |Zvýšenie gamma-glutamyl transferázy (GGT) |
|Poruchy kože a |Veľmi časté |
|podkožného tkaniva |Alergická kožná vyrážka často spojená so svrbením |
| |Alopécia |
| | |
| |Časté |
| |Svrbenie |
| |Potenie |
| | |
| |Zriedkavé |
| | |
| | |
| | |
| | |
| | |
| | |
| |Závažné kožné reakcie vrátane deskvamácie a bulóznych|
| |kožných exantémov |
| |Ulcerácia |
| |Tvorba pľuzgierov a rán |
| |Tvorba šupín |
| | |
| |Veľmi zriedkavé |
| |? Toxická epidermálna nekrolýza |
| |? Stevens- Johnsonov syndróm |
|Poruchy kostrovej a |Časté |
|svalovej sústavy a |Bolesť chrbta |
|spojivového tkaniva |Myalgia |
|Poruchy obličiek a |Veľmi časté |
|močových ciest |Hematúria |
| |Mierna proteinúria |
| | |
| |Menej časté |
| |? Renálne zlyhanie (pozri časť 4.4) |
| |? Hemolytický uremický syndróm (pozri časť 4.4) |
|Celkové poruchy a |Veľmi časté |
|reakcie v mieste |Príznaky podobné chrípke – najčastejšie príznaky sú |
|podania |horúčka, bolesť hlavy, zimnica, myalgia, asténia |
| |a anorexia. Boli tiež hlásené kašeľ, rinitída, |
| |malátnosť, potenie a problémy so spánkom. |
| |Edém/periférny edém - vrátane edému tváre. Edém je |
| |zvyčajne reverzibilný po skončení liečby |
| | |
| |Časté |
| |Horúčka |
| |Asténia |
| |Zimnica |
| | |
| |Zriedkavé |
| |Reakcie v mieste vpichu, prevažne mierneho charakteru|
|Úrazy, otravy |Zriedkavé |
|a komplikácie |? Radiačná toxicita (pozri časť 4.5). |
|liečebného postupu |? Návrat reakcie z ožarovania („radiation recall")|
| | |





















/Používanie v kombinácii pri karcinóme prsníka/
Frekvencia hematologickej toxicity 3. a 4. stupňa, najmä neutropénie, sa
zvyšuje, keď sa gemcitabín používa v kombinácii s paklitaxelom. Zvýšenie
týchto nežiaducich reakcií nie je však spojené so zvýšeným výskytom
infekcií alebo hemoragických príhod. Únava a febrilná neutropénia sa
vyskytujú častejšie, keď sa gemcitabín používa v kombinácii s paklitaxelom.
Únava, ktorá nie je spojená s anémiou, zvyčajne ustúpi po prvom cykle.

|Nežiaduce reakcie 3. a 4. stupňa |
|Paklitaxel verzus gemcitabín plus paklitaxel |
| |Počet (%) pacientov |
| |Paklitaxelové rameno |Gemcitabín plus |
| |(N = 259) |paklitaxel |
| | |(N = 262) |
| |3. stupeň |4. stupeň |3. stupeň |4. stupeň |
|Laboratórne | | | | |
| Anémia |5 (1,9) |1 (0,4) |15 (5,7) |3 (1,1) |
| Trombocytopénia |0 |0 |14 (5,3) |1 (0,4) |
| Neutropénia |11 (4,2) |17 (6,6) |82 (31,3) |45 (17,2) |
|Nelaboratórne | | | | |
| Febrilná|3 (1,2) |0 |12 (4,6) |1(0,4) |
|neutropénia | | | | |
| Únava |3 (1,2) |1 (0,4) |15 (5,7) |2 (0,8) |
| Hnačka |5 (1,9) |0 |8 (3,1) |0 |
| Motorická |2(0,8) |0 |6(2,3) |1(0,4) |
|neuropatia | | | | |
| Senzorická |9(3,5) |0 |14(5,3) |1(0,4) |
|neuropatia | | | | |


* Neutropénia 4. stupňa trvajúca viac ako 7 dní sa vyskytovala u 12,6 %
pacientov v kombinovanom ramene a u 5,0 % pacientov v paklitaxelovom
ramene.

/Používanie v kombinácii pri karcinóme močového mechúra/

|Nežiaduce reakcie 3. a 4. stupňa |
|MVAC verzus gemcitabín plus cisplatina |
| |Počet (%) pacientov |
| |Rameno MVAC (metotrexát,| Gemcitabín plus |
| |vinblastín, doxorubicín |cisplatina |
| |a cisplatina) |(N = 200) |
| |(N = 196) | |
| |3. stupeň |4. stupeň |3. stupeň |4. stupeň |
|Laboratórne | | | | |
| Anémia |30(16) |4(2) |47(24) |7(4) |
| Trombocytopénia |15(8) |25(13) |57(29) |57(29) |
|Nelaboratórne | | | | |
| Nevoľnosť|37(19) |3(2) |44(22) |0(0) |
|a vracanie | | | | |
| Hnačka |15(8) |1(1) |6(3) |0(0) |
| Infekcia |19(10) |10(5) |4(2) |1(1) |
| |34(18) |8(4) |2(1) |0(0) |
|Stomatitída | | | | |


/Používanie v kombinácii pri karcinóme vaječníkov/

|Nežiaduce reakcie 3. a 4. stupňa |
|Karboplatina verzus gemcitabín plus karboplatina |
| |Počet (%) pacientov |
| |Karboplatinové rameno |Gemcitabín plus |
| |(N = 174) |karboplatina |
| | |(N = 175) |
| |3. stupeň |4. stupeň |3. stupeň |4. stupeň |
|Laboratórne | | | | |
| Anémia |10(5,7) |4(2,3) |39(22,3) |9(5,1) |
| |19(10,9) |2(1,1) |73(41,7) |50(28,6) |
|Neutropénia | | | | |
| Trombocytopénia |18(10,3) |2(1,1) |53(30,3) |8(4,6) |
| |11(6,3) |1(0,6) |84(48,0) |9(5,1) |
|Leukopénia | | | | |
|Nelaboratórne | | | | |
| Hemorágia|0(0,0) |0(0,0) |3(1,8) |(0,0) |
| Febrilná |0(0,0) |0(0,0) |2(1,1) |(0,0) |
| | | | | |
|neutropénia | | | | |
| Infekcia |0(0) |0(0,0) |(0,0) |1(0,6) |
|bez | | | | |
|neutropénie | | | | |

Senzorická neuropatia bola tiež častejšia v kombinovanom ramene ako pri
samotnej karboplatine.

4.9 Predávkovanie

Nie je známe žiadne antidotum pri predávkovaní gemcitabínom. Dávky vo výške
5 700 mg/m2 sa podávali formou intravenóznej infúzie po dobu 30 minút každé
2 týždne s klinicky prijateľnou toxicitou. V prípade podozrenia na
predávkovanie sa má pacient sledovať, kontrolovať krvný obraz a v prípade
potreby poskytnúť podpornú liečbu.


5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: analógy pyrimidínu, ATC: L01BC05.

Cytotoxická aktivita v modeloch bunkových kultúr
Gemcitabín vykazuje významné cytotoxické účinky proti veľkému počtu
kultivovaných myších a ľudských nádorových buniek. Jeho účinok je fázovo
špecifický, gemcitabín primárne zabíja bunky, v ktorých prebieha syntéza
DNA (S-fáza) a za určitých okolností blokuje progresiu buniek z G1 do S
fázy. /In vitro/ je cytotoxický účinok gemcitabínu závislý od koncentrácie aj
času.

Protinádorová aktivita na predklinických modeloch
Na zvieracích modeloch nádorov je protinádorová aktivita gemcitabínu
závislá na frekvencii podávania. Keď sa gemcitabín podáva denne, pozoruje
sa vysoká mortalita zvierat, ale minimálna protinádorová aktivita. Ak sa
však gemcitabín podáva každý tretí alebo štvrtý deň, je možné ho podávať
v neletálnych dávkach s významnou protinádorovou aktivitou proti širokému
spektru myších nádorov.

Mechanizmus účinku
Bunkový metabolizmus a mechanizmus účinku: Gemcitabín (dFdC), ktorý je
antimetabolitom pyrimidínu, sa intracelulárne metabolizuje pomocou
nukleozidkinázy na aktívny nukleoziddifosfát (dFdCDP) - a
nukleozidtrifosfát (dFdCTP). Cytotoxický účinok gemcitabínu spočíva v
inhibícii syntézy DNA dvomi mechanizmami účinku prostredníctvom dFdCDP a
dFdCTP. Pri prvom dFdCDP inhibuje ribonukleotid reduktázu, ktorá jediná
zodpovedá za katalýzu reakcií generujúcich deoxynukleozidtrifosfáty (dCTP)
na syntézu DNA. Inhibícia tohto enzýmu pomocou dFdCDP
všeobecne znižuje koncentráciu deoxynukleozidov, a predovšetkým
koncentrácie dCTP. Pri druhom dFdCTP súťaží s dCTP o zaradenie do reťazca
DNA (autopotenciácia).
Rovnako môže byť malé množstvo gemcitabínu zaradené do RNA. Takýmto
spôsobom znížená intracelulárna koncentrácia dCTP potencuje zaradenie
dFdCTP do DNA. DNA polymeráza epsilon nie je schopná odstraňovať gemcitabín
a opraviť vytvárané reťazce DNA. Po zaradení gemcitabínu do DNA sa do
vytváraného reťazca pridá ďalší nukleotid. Po tomto pridaní dôjde
v podstate k úplnej inhibícii ďalšej syntézy DNA (skryté ukončenie
reťazca). Po zaradení do DNA sa zdá, že gemcitabín indukuje programovú
bunkovú smrť známu ako apoptóza.

Klinické údaje
/Karcinóm močového mechúra/
Randomizovaná štúdia fázy III so 405 pacientmi s pokročilým alebo
metastazujúcim karcinómom močového mechúra z prechodného
epitelu nepreukázala žiadny rozdiel medzi oboma liečebnými ramenami,
gemcitabín/cisplatina oproti metotrexát/vinblastín/adriamycín/cisplatina
(MVAC) v zmysle mediánu prežitia (12,8 a 14,8 mesiaca, p = 0,547), času do
progresie ochorenia (7,4 a 7,6 mesiaca, p = 0,842) a početnosti odpovedí
(49,4 % a 45,7 %, p = 0,512). Kombinácia gemcitabínu s cisplatinou mala
však lepší profil toxicity ako MVAC.

/Karcinóm pankreasu/
V randomizovanej štúdii fázy III so 126 pacientmi s pokročilým alebo
metastazujúcim karcinómom pankreasu preukázal gemcitabín štatisticky
významne vyššiu početnosť odpovedí v zmysle klinického zlepšenia ako 5-
fluorouracil (23,8 % a 4,8 %, p = 0,0022). Taktiež bolo pozorované
štatisticky významné predĺženie času do progresie z 0,9 na 2,3 mesiaca (log-
rank p < 0,0002) a štatisticky významné predĺženie mediánu prežitia zo 4,4
na 5,7 mesiaca (log-rank p < 0,0024) u pacientov liečených gemcitabínom v
porovnaní s pacientmi liečenými 5-fluoruracilom.

/Nemalobunkový karcinóm pľúc/
V randomizovanej štúdii fázy III s 522 pacientmi s lokálne pokročilým alebo
metastazujúcim nemalobunkovým karcinómom pľúc, u ktorých nebola možná
operácia, preukázal gemcitabín v kombinácii s cisplatinou štatisticky
signifikantne vyššiu početnosť odpovedí ako cisplatina samotná (31,0 % a
12,0 %, p < 0,0001). Pozorovalo sa tiež štatisticky významné predĺženie
času do progresie z 3,7 na 5,6 mesiaca (log-rank p < 0,0012) a štatisticky
významné predĺženie mediánu prežitia zo 7,6 mesiaca na 9,1 mesiaca (log-
rank p < 0,004) u pacientov liečených kombináciou gemcitabín/cisplatina v
porovnaní s pacientmi liečenými cisplatinou.
V ďalšej randomizovanej štúdii fázy III s 135 pacientmi s nemalobunkovým
karcinómom pľúc v štádiu IIIb alebo IV preukázala kombinácia gemcitabínu a
cisplatiny štatisticky významne vyššiu početnosť odpovedí ako kombinácia
cisplatina a etopozid (40,6 % a 21,2 %, p = 0,025). Pozorovalo sa
štatisticky významné predĺženie času do progresie zo 4,3 na 6,9 mesiaca
(p = 0,014) u pacientov liečených kombináciou gemcitabín/cisplatina
v porovnaní s pacientmi liečenými kombináciou etopozid/cisplatina. V oboch
štúdiách sa zistilo, že tolerovateľnosť bola podobná v oboch liečebných
ramenách.

/Karcinóm vaječníkov/
V randomizovanej štúdii fázy III bolo 356 pacientok s pokročilým
epiteliálnym karcinómom vaječníkov s relapsom najmenej 6 mesiacov po
ukončení liečby platinou randomizovaných na liečbu gemcitabínom s
karboplatinou (GCb) alebo liečbu karboplatinou (Cb). Štatisticky významné
predĺženie času do progresie ochorenia 5,8 na 8,6 mesiaca (log-rank
p = 0,0038) sa pozorovalo u pacientok liečených s GCb v porovnaní
s pacientkami liečenými s Cb. Rozdiely v početnosti odpovedí 47,2 % v GCb
ramene verzus 30,9 % v Cb ramene (p = 0,0016) a v mediáne prežitia 18
mesiacov (GCb) verzus 17,3 (Cb) (p = 0,73) pre GCb rameno.

/Karcinóm prsníka/
V randomizovanej štúdii fázy III s 529 pacientkami s neoperovateľným,
lokálne recidivujúcim alebo metastázujúcim karcinómom prsníka s relapsom po
adjuvantnej/neoadjuvantnej chemoterapii preukázal gemcitabín v kombinácii s
paklitaxelom štatisticky významné predĺženie času do dokumentovanej
progresie ochorenia z 3,98 na 6,14 mesiaca (log-rank p = 0,0002) u
pacientok liečených kombináciou
gemcitabín/paklitaxel v porovnaní s pacientkami liečenými paklitaxelom. Po
377 úmrtiach bolo celkové prežitie 18,6 mesiacov verzus 15,8 mesiacov (log-
rank p = 0,0489, HR 0,82) u pacientok liečených kombináciou
gemcitabín/paklitaxel v porovnaní s pacientkami liečenými paklitaxelom
a celková početnosť odpovedí bola 41,4 % a 26,2 % (p = 0,0002).

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Farmakokinetika gemcitabínu sa sledovala v siedmich štúdiách s 353
pacientmi. Vek 121 žien a 232 mužov sa pohyboval v rozmedzí 29 až 79 rokov.
Približne 45 % z týchto pacientov trpelo nemalobunkovým karcinómom pľúc
a 35 % karcinómom pankreasu. Pre dávky v rozmedzí 500 až 2 592 mg/m2, ktoré
boli podávané infúziou trvajúcou od 0,4 do 1,2 hodiny, sa získali
nasledovné farmakokinetické parametre.

Maximálne plazmatické koncentrácie (dosiahnuté v priebehu 5 minút po
skončení infúzie) boli 3,2 až 45,5 ?g/ml. Plazmatické koncentrácie
východiskovej látky po podaní dávky 1 000 mg/m2/30 minút sú vyššie ako
5 µg/ml počas približne 30 minút po skončení infúzie a vyššie ako 0,4 µg/ml
počas ďalšej hodiny.

Distribúcia
Distribučný objem v centrálnom kompartmente bol 12,4 l/m2 u žien
a 17,5 l/m2 u mužov (interindividuálna variabilita bola 91,9 %).
Distribučný objem v periférnom kompartmente bol 47,4 l/m2. Objem
v periférnom kompartmente nezávisel na pohlaví.
Väzba na plazmatické proteíny bola považovaná za zanedbateľnú.
Polčas: Pohybuje sa od 42 do 94 minút, v závislosti na veku a pohlaví. Pri
odporúčanom dávkovacom režime sa gemcitabín takmer úplne eliminuje
v priebehu 5 až 11 hodín od začiatku infúzie. Pri podávaní raz týždenne sa
gemcitabín nekumuluje.

Metabolizmus
Gemcitabín sa rýchle metabolizuje cytidíndeaminázou v pečeni, obličkách,
krvi a iných tkanivách. V rámci intracelulárneho metabolizmu vytvára
gemcitabín monofosfáty, difosfáty a trifosfáty (dFdCMP, dFdCDP a dFdCTP),
z ktorých difosfáty a trifosfáty sa považujú za aktívne. Tieto
intracelulárne metabolity sa v plazme ani v moči nenašli. Primárny
metabolit 2’-deoxy-2’, 2’-difluorouridín (dFdU) nie je aktívny a nachádza
sa v plazme a v moči.

Vylučovanie
Systémový klírens sa pohyboval sa od 29,2 l/hod/m2 do 92,2 l/hod/m2,
v závislosti na pohlaví a veku (interindividuálna variabilita bola 52,2 %).
Klírens u žien bol asi o 25 % nižší ako hodnoty u mužov. Ukazuje sa pokles
klírensu s vekom u mužov aj žien, stále však zostáva rýchly. Pri
odporúčanej dávke gemcitabínu 1 000 mg/m2, podanej vo forme 30-minútovej
infúzie, nižšie hodnoty klírensu u žien ani u mužov si nemusia vyžadovať
zníženie dávky gemcitabínu.
Eliminácia močom: Menej ako 10 % sa vylúči v nezmenenej forme.
Renálny klírens bol 2 až 7 l/hod/m2.

V priebehu týždňa po podaní sa vylúči 92 až 98 % dávky podaného
gemcitabínu, 99 % močom, prevažne vo forme dFdU a 1 % dávky sa vylučuje
stolicou.

Kinetika dFdCTP
Tento metabolit sa môže nachádzať v mononukleárnych bunkách v periférnej
krvi a nižšie uvedené informácie sa týkajú týchto buniek. Intracelulárne
koncentrácie sa zvyšujú proporcionálne s dávkami gemcitabínu 35-
350 mg/m2/30 minút, čoho výsledkom sú koncentrácie v rovnovážnom stave 0,4-
5 ?g/ml. Pri plazmatických koncentráciách gemcitabínu vyšších ako 5 ?g/ml
sa hladiny dFdCTP nezvyšujú, čo naznačuje saturáciu v týchto bunkách.

Polčas terminálnej eliminácie: 0,7-12 hodín.

Kinetika dFdU
Maximálne plazmatické koncentrácie (3-15 minút po skončení 30-minútovej
infúzie dávky 1 000 mg/m2): 28-52 ?g/ml.

Najnižšia koncentrácia po podávaní raz týždenne: 0,07-1,12 ?g/ml, bez
zjavnej kumulácie.

Trojfázový graf plazmatickej koncentrácie a času, stredný polčas
terminálnej fázy - 65 hodín (rozmedzie 33-84 hodín).

Tvorba dFdU z východiskovej látky: 91 % - 98 %.

Stredný distribučný objem v centrálnom kompartmente: 18 l/m2 (rozmedzie 11-
22 l/m2).

Stredný distribučný objem v rovnovážnom stave (Vss): 150 l/m2 (rozmedzie 96-
228 l/m2).

Distribúcia v tkanivách: rozsiahla.

Stredný zjavný klírens: 2,5 l/h/m2 (rozmedzie 1-4 l/h/m2)

Vylučovanie močom: úplné.

Kombinovaná liečba gemcitabínom a paklitaxelom

Kombinovaná liečba neovplyvňovala farmakokinetiku gemcitabínu ani
paklitaxelu.

Kombinovaná liečba gemcitabínom a karboplatinou

Pri podávaní kombinácie s karboplatinou nebola farmakokinetika gemcitabínu
ovplyvnená.

Porucha funkcie obličiek


/Mierna až stredne závažná obličková nedostatočnosť (GFR od 30 ml/min do/
/80 ml/min) nemala žiadny trvalý, významný vplyv na farmakokinetiku/
/gemcitabínu./


5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

V štúdiách toxicity po opakovanom podaní trvajúcich až do 6 mesiacov u myší
a psov bolo hlavným nálezom potlačenie hematopoézy v závislosti na
dávkovaní a dávke a ktorá bola reverzibilná.

Gemcitabín je mutagénny v /in vitro/ teste na mutagenitu a v /in/
/vivo/ mikronukleus teste kostnej drene. Dlhodobé štúdie na zvieratách na
hodnotenie karcinogénneho potenciálu gemcitabínu sa neuskutočnili.

V štúdiách na hodnotenie fertility spôsoboval gemcitabín reverzibilnú
hypospermatogenézu u myších samcov. Vplyv na fertility samíc sa
nepozoroval.

Zhodnotenie experimentálnych štúdií na zvieratách preukázalo reprodukčnú
toxicitu, napr. vrodené chyby a iné účinky na vývoj embrya alebo plodu,
priebeh gravidity alebo peri- a postnatálny vývoj.


6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

Manitol
Trihydrát octanu sodného
Hydroxid sodný (na úpravu pH)

6.2 Inkompatibility

Tento liek sa nesmie miešať s inými liekmi okrem tých, ktoré sú uvedené v
časti 6.6.

6.3 Čas použiteľnosti

Neotvorené injekčné liekovky: 3 roky

/Rekonštituovaný roztok:/
Chemická a fyzikálna stabilita pri používaní sa stanovila na 24 hodín pri
25 (C. Z mikrobiologického hľadiska sa liek má použiť ihneď. Ak sa
nepoužije ihneď, za čas použiteľnosti a podmienky pred použitím je
zodpovedný používateľ a nemali by byť za normálnych okolností dlhšie ako 24
hodín pri izbovej teplote, pokiaľ sa rekonštitúcia (a ďalšie riedenie, ak
je to relevantné) nevykoná za kontrolovaných a validovaných aseptických
podmienok.

Roztoky rekonštituovaného gemcitabínu sa nemajú uchovávať v chladničke,
pretože sa môžu tvoriť kryštály.

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Žiadne zvláštne požiadavky.
Podmienky na uchovávanie rekonštituovaného roztoku, pozri časť 6.3

6.5 Druh obalu a obsah balenia

200 mg prášok je balený v 10 ml bezfarebnej sklenenej injekčnej liekovke
(typ I, Ph. Eur.) s brómobutylovou zátkou. Injekčné liekovky môžu byť
balené v ochranných plastových obaloch.

1 g prášok je balený v 50 ml bezfarebnej sklenenej injekčnej liekovke (typ
I, Ph. Eur.) s brómobutylovou zátkou. Injekčné liekovky môžu byť balené v
ochranných plastových obaloch.

/Veľkosti balenia:/
Jedna injekčná liekovka obsahujúca 200 mg gemcitabínu.
Jedna injekčná liekovka obsahujúca 1 g gemcitabínu.

Nie všetky veľkosti balenia musia byť uvedené na trh.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu a iné zaobchádzanie s liekom

Zaobchádzanie
Pri príprave a likvidácii infúzneho roztoku sa musí postupovať podľa
obvyklých bezpečnostných pokynov pre cytotoxické látky. S infúznym roztokom
sa má manipulovať v bezpečnostnom boxe a používať pri tom ochranné plášte a
rukavice. Ak nie je k dispozícii bezpečnostný box, vybavenie má obsahovať
tiež masku a ochranné okuliare.
Ak sa roztok dostane do kontaktu s očami, môže dôjsť k závažnému
podráždeniu. Oči treba ihneď a dôkladne vypláchnuť vodou. Ak podráždenie
pretrváva, poraďte sa s lekárom. Ak sa roztok vyleje na kožu, dôkladne
umyte kožu vodou.

Pokyny na rekonštitúciu (a ďalšie riedenie, ak je potrebné)
Jediným schváleným rozpúšťadlom na rekonštitúciu sterilného gemcitabínového
prášku je 9 mg/ml (0,9%) injekčný roztok chloridu sodného (bez
konzervačných látok). S ohľadom na rozpustnosť je maximálna koncentrácia
gemcitabínu po rekonštitúcii 40 mg/ml. Pri rekonštitúcii v koncentráciách
vyšších ako 40 mg/ml môže dôjsť k neúplnému rozpusteniu a tomu sa treba
vyhýbať.

1. Použite aseptickú techniku počas rekonštitúcie a následného riedenia
gemcitabínu na podanie intravenóznej infúzie.

2. Na rekonštitúciu pridajte 5 ml sterilného injekčného roztoku chloridu
sodného 9 mg/ml (0,9%), bez konzervačných látok, do 200 mg injekčnej
liekovky alebo 25 ml sterilného injekčného roztoku chloridu sodného
9 mg/ml (0,9%), bez konzervačných látok, do 1 000 mg injekčnej liekovky.
Celkový objem po rekonštitúcii je 5,26 ml (200 mg injekčná liekovka)
alebo 26,3 ml(1 000 mg injekčná liekovka). Takto sa získa koncentrácia
gemcitabínu 38 mg/ml, ktorá zohľadňuje aj objem lyofilizovaného prášku.
Zatraste, aby sa prášok rozpustil. Roztok sa môže ďalej riediť sterilným
injekčným roztokom chloridu sodného 9 mg/ml (0,9%), bez konzervačných
látok. Rekonštituovaný roztok je číry, bezfarebný až svetložltý.

3. Parenterálne lieky sa majú pred podaním vizuálne skontrolovať, či sa v
nich nevyskytujú častice alebo či nedošlo ku zmene farby. Ak sa objavia
častice, liek nepoužívajte.

Nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku má byť zlikvidovaný v súlade s
národnými požiadavkami.



7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

EGIS Pharmaceuticals PLC
H-1106 Budapešť, Keresztúri út 30-38
Maďarsko


8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO (ČÍSLA)

44/0820/09-S
44/0821/09-S


9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/ PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE


10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU


Október 2011