Písomná informácia pre používateľov


Príloha č.2 k rozhodnutiu o zmene v registrácii, ev.č.: 2011/04053


PÍSOMNÁ INFORMÁCIA PRE POUŽÍVATEĽOV

ATG-Fresenius, 20 mg/ml infúzny koncentrát
králičí imunoglobulín proti ľudským T-lymfocytom


Pozorne si prečítajte celú písomnú informáciu skôr, ako začnete užívať Váš
liek.
. Túto písomnú informáciu si uschovajte. Možno bude potrebné, aby ste si ju
znovu prečítali.
. Ak máte akékoľvek ďalšie otázky, obráťte sa na svojho lekára.
. Ak začnete pociťovať akýkoľvek vedľajší účinok ako závažný alebo ak
spozorujete vedľajšie účinky, ktoré nie sú uvedené v tejto písomnej
informácii pre používateľov, povedzte to, prosím, svojmu lekárovi.

V tejto písomnej informácii pre používateľov sa dozviete:
1. Čo je ATG-Fresenius a na čo sa používa
2. Skôr ako vám podajú ATG-Fresenius
3. Ako sa podáva ATG-Fresenius
4. Možné vedľajšie účinky
5 Ako uchovávať ATG-Fresenius
6. Ďalšie informácie


1. ČO JE ATG-FRESENIUS A NA ČO SA POUžÍVA

ATG-Fresenius patrí do skupiny liekov nazývaných imunosupresíva.
Imunosupresíva sa používajú na to, aby sa zabránilo telu odmietnuť
transplantovaný orgán alebo transplantované bunky.

ATG-Fresenius vám môžu podať, ak ste podstúpili alebo máte podstúpiť
orgánovú transplantáciu. Je to kvôli tomu, aby sa zabránilo imunitnému
systému tela odmietnuť nový orgán. ATG-Fresenius pomáha predchádzať alebo
zastaviť túto odmietavú reakciu blokovaním vývoja špeciálnych buniek, ktoré
by sa normálnych okolností zaútočili na transplantovaný orgán.

Pred transplantáciou kmeňových buniek (napr. transplantáciou kostnej drene)
môžu vám tiež podať liek ATG-Fresenius, aby sa predišlo stavu označovanému
ako‚choroba z reakcie štepu proti hostiteľovi. Je to bežná, ale závažná
komplikácia, ktorá sa môže vyvinúť po transplantácii kmeňovej bunky, kde
dochádza k reakcii darovaných buniek proti pacientovým vlastným tkanivám.

ATG-Fresenius sa používa ako súčasť imunosupresívnej liečby spolu s ďalšími
imunosupresívnymi liekmi.


2. SKÔR AKO VÁM PODAJÚ ATG-FRESENIUS

V žiadnom prípade neužívajte ATG-Fresenius a povedzte svojmu lekárovi:
. ak ste alergický (precitlivený) na aktívnu zložku lieku ATG-Fresenius
(králičí imunoglobulín proti ľudským T-lymfocytom) alebo na ktorúkoľvek
z ďalších zložiek ATG-Fresenius
. ak trpíte nejakou infekciou, u ktorej nezaberá liečba
. ak máte problémy so zastavením krvácania,
. ak máte nádor, pokiaľ vám netransplantovali kmeňové bunky.


Buďte zvlášť opatrný pri podávaní lieku ATG-Fresenius
Je dôležité, aby ste povedali svojmu lekárovi, ak trpíte nasledujúcimi
ťažkosťami. Môžete byť schopní používať ATG-Fresenius, no najprv sa musíte
porozprávať so svojím lekárom, ak:
. ste na tieto lieky (imunosupresíva) alebo na králičie proteíny mali
v minulosti alergické reakcie,
. ak máte chorobu pečene,
. ak máte problémy so srdcom.

Infekcie pri používaní lieku ATG-Fresenius
ATG-Fresenius potláča vlastný obranný systém tela. Výsledkom toho je stav,
v ktorom vaše telo nebude schopné bojovať s infekciami tak dobre, ako za
normálnych okolností. Váš lekár bude tieto infekcie primerane liečiť.

Ak užívate iné lieky
Ak užívate alebo ste v poslednom čase užívali ešte iné lieky, vrátane
liekov, ktorých výdaj nie je viazaný na lekársky predpis, oznámte to,
prosím, svojmu lekárovi. Tieto lieky môžu rušiť účinok lieku ATG-Fresenius.

. ATG-Fresenius sa používa spolu s inými imunosupresívnymi liekmi, ako sú
napríklad kortikosteroidy. Používanie lieku ATG-Fresenius spolu s týmito
ďalšími imunosupresívami môže zvýšiť riziko infekcie, abnormálneho
krvácania a anémie (porucha krvi).

. Kvôli vašej imunosupresívnej liečbe vám nemôžu byť podané živé vakcíny.
Ak by vám chceli podať neživú vakcínu, povedzte to, prosím, svojmu
lekárovi. Ak tieto vakcíny dostanete v rovnakom čase ako ATG-Fresenius,
nemusia účinkovať tak dobre ako obvykle.

Tehotenstvo
Ak ste tehotná alebo si myslíte, že môžete byť tehotná, povedzte to svojmu
lekárovi. Ak musíte použiť liek ATG-Fresenius počas tehotenstva, váš lekár
s vami prediskutuje riziká a prínosy jeho používania.

Dojčenie
Ak dojčíte, povedzte to svojmu lekárovi. ATG-Fresenius môže prechádzať do
materského mlieka.

Dôležité informácie o výrobe lieku ATG-Fresenius
Pri výrobe lieku ATG-Fresenius sa používajú ľudské materiály (napríklad
červené krvinky). Pre zabránenie prechodu nákazlivých látok na pacientov sa
uplatňujú isté preventívne opatrenia. Medzi ne patrí starostlivý výber
darcov, aby sa zabezpečilo vylúčenie takých, u ktorých je riziko prenosu
infekcie, a každý odber sa skúša na známky vírusov/infekcií. Pri spracovaní
ľudských materiálov sú do výrobného procesu zahrnuté kroky, ktoré dokážu
inaktivovať alebo odstrániť vírusy. Napriek týmto opatreniam nemožno pri
podaní liekov vyhotovených z ľudských materiálov celkom vylúčiť možnosť
prenosu infekcií. To môže platiť aj pre akékoľvek neznáme alebo objavujúce
sa vírusy a ďalšie typy infekcií.

Vykonané preventívne opatrenia sa považujú za účinné proti obaleným
vírusom, ako sú napríklad vírus ľudskej imunodeficiencie (HIV), vírus
hepatitídy typu B (HBV) a vírus hepatitídy typu C (HCV). Takéto preventívne
opatrenia môžu mať obmedzenú účinnosť proti neobaleným vírusom, ako je
napríklad vírus hepatitídy A alebo parvovírus B19.

Infekcia parvovírusom B19 môže byť nebezpečná pre tehotné ženy (infekcia
plodu) a pre osoby, ktorých imunitný systém je utlmený alebo majú niektoré
typy anémie (napr. chorobu kosáčikovitých buniek alebo hemolytickú anémiu).


3. AKO SA PODÁVA ATG-FRESENIUS

Vašu liečbu liekom ATG-Fresenius vám predpísal kvalifikovaný lekár so
skúsenosťami s imunosupresívnou liečbou.

ATG-Fresenius vám budú podávať v nemocnici. ATG-Fresenius budete dostávať
vo forme infúzie do žily. Pred podaním infúzie bude zriedený roztokom
chloridu sodného.

Dospelí a deti môžu dostať niektorú z nasledujúcich dávok podľa ich
hmotnosti a stavu:

Ak máte podstúpiť transplantáciu orgánu
Denná dávka je 2 – 5 mg/kg telesnej hmotnosti. Liečba trvá 5 až 14 dní.

Ak ste podstúpili transplantáciu orgánu
Obvyklá denná dávka je 3 – 5 mg/kg telesnej hmotnosti. Liečba bude trvať 5
až 14 dní.

Dospelí, u ktorých sa má vykonať transplantácia kmeňových buniek
Obvyklou dávkou je 20 mg/kg telesnej hmotnosti, s ktorou sa obvykle začína
v deň –3 a pokračuje až po deň –1 pred transplantáciou kmeňových buniek.

Ak ste omylom dostali priveľkú dávku lieku ATG-Fresenius
Podávanie lieku ATG-Fresenius sa zastaví a ďalšia imunosupresívna liečba sa
pozmení. Priveľká dávka ATG-Fresenius môže oslabiť váš imunitný systém,
takže vám môžu podať lieky na zastavenie vzniku infekcií.

Ak máte ďalšie otázky týkajúce sa použitia tohto lieku, spýtajte sa svojho
lekára.


4. MOŽNÉ VEDĽAJŠIE ÚČINKY

Tak ako všetky lieky, aj ATG-Fresenius môže spôsobovať vedľajšie účinky,
hoci sa neprejavia u každého.

Ak spozorujete akékoľvek vedľajšie účinky vo forme alergických reakcií
a anafylaktického šoku, ktoré sú uvedené nižšie, okamžite to oznámte svojmu
lekárovi:

|Alergické reakcie sú časté |U troch z viac ako 240 pacientov sa|
|vedľajšie účinky v dôsledku liečby |alergické reakcie vyvinuli do |
|ATG-Fresenius. U menej ako 1 z 10 |anafylaktického šoku. To je |
|pacientov sa môže vyskytnúť: |nebezpečný a potenciálne život |
| |ohrozujúci stav, v ktorom sa u |
| |pacienta môžu prejaviť nasledujúce |
| |príznaky: |
|bolesť v hrudníku, |vysoká horúčka, |
|sipot, |kožná vyrážka, |
|bolesť svalov, |opuch, |
|sčervenanie kože. |problémy s dýchaním, |
| |nízky krvný tlak. |


Povedzte svojmu lekárovi, ak spozorujete niektoré z nižšie uvedených
vedľajších účinkov:

Veľmi časté vedľajšie účinky, ktoré sa môžu vyskytnúť u viac ako 1
z 10 pacientov:
|horúčka, |hnačka, |
|zimnica, |bolesť brucha, |
|bolesť hlavy, |problémy s dýchaním, |
|tremor, |rumenec, |
|vracanie, |zvýšený počet infekcií. |
|nevoľnosť, | |

Časté vedľajšie účinky, ktoré sa môžu vyskytnúť u menej ako 1
z 10 pacientov:
|chudokrvnosť, trombocytopénia, |zvýšené hodnoty laboratórnych |
|leukopénia, pancytopénia (poruchy |parametrov, |
|krvi), |krv v moči, |
|zápal sliznice, |kašeľ, |
|opuch, |krvácanie z nosa, |
|pocit únavy, |sčervenanie kože, |
|bolesť v hrudníku, |svrbenie, |
|bolesť kĺbov a svalov, |vyrážky, |
|bolesť chrbta, |tubulárna nekróza obličiek |
|svalová stuhnutosť |(zlyhanie funkcie obličiek), |
|nízky alebo vysoký krvný tlak, |lymfoproliferatívna porucha (typ |
|pocit brnenia, svrbenia alebo |rakoviny zapríčinenej istými |
|zníženej citlivosti kože, |bielymi krvinkami), |
|rýchly tlkot srdca, |venookluzívna choroba (upchanie |
|precitlivenosť na svetlo, |tenkých žíl v pečeni). |

Menej časté vedľajšie účinky, ktoré sa môžu vyskytnúť u menej ako 1
zo 100 pacientov:
|problémy s trávením, |hernia (vysunutie tkaniva alebo |
|zápal sliznice spôsobený refluxom |orgánu), |
|žalúdočnej šťavy do pažeráka, |šok, |
|zvýšené hodnoty pečeňových |zvýšený počet červených krviniek, |
|laboratórnych parametrov, |abnormálne nahromadenie lymfy, |
|zvýšené hodnoty cholesterolu, |zadržiavanie vody. |

Zriedkavé, ale lekársky významné vedľajšie účinky, ktoré sa môžu vyskytnúť
u menej ako 1 z 1 000 pacientov:
. hemolýza (abnormálny rozklad červených krviniek).

V zriedkavých prípadoch, najmä ak sa liek podáva po dlhšiu dobu, sa môže
rozvinúť sérová choroba, ktorá je istým typom alergickej reakcie na cudzie
proteíny a prejavuje sa takými príznakmi, ako je horúčka, bolesť svalov
a kĺbov a svrbivá kožná vyrážka.

Ak začnete pociťovať akýkoľvek vedľajší účinok ako závažný alebo ak
spozorujete vedľajšie účinky, ktoré nie sú uvedené v tejto písomnej
informácii pre používateľov, povedzte to okamžite, prosím, svojmu lekárovi.


5. AKO UCHOVÁVAť ATG-FRESENIUS

. Uchovávajte mimo dohľadu a dosahu detí.

. ATG-Fresenius sa nesmie používať po dátume exspirácie, ktorý je uvedený
na štítku po EXP. Dátum exspirácie sa vzťahuje na posledný deň v mesiaci.

. ATG-Fresenius sa musí skladovať v chladničke (2(C – 8(C) v neotvorenej
injekčnej liekovke uloženej vo vonkajšom obale na ochranu pred svetlom.

. ATG-Fresenius sa musí po zriedení ihneď použiť.

. ATG-Fresenius sa nesmie použiť, ak je roztok zakalený.

. Všetok nepoužitý liek zlikviduje váš lekár.


6. ĎALŠIE INFORMÁCIE

Čo obsahuje liek ATG-Fresenius
Liečivo je 20 mg/ml králičieho imunoglobulínu proti ľudským T-lymfocytom.
Ďalšie zložky sú: dihydrát dihydrogenfosforečnanu sodného, kyselina
fosforečná (85 %) a voda na injekciu.

Ako vyzerá ATG-Fresenius a obsah balenia
ATG-Fresenius sa dodáva ako tekutina v sklenenej injekčnej liekovke. 5 ml
injekčná liekovka obsahuje 100 mg lieku ATG-Fresenius.

ATG-Fresenius sa dodáva v škatuľke obsahujúcej 1 injekčnú liekovku alebo
10 injekčných liekoviek.

Držiteľ rozhodnutia o registrácii a výrobca

Fresenius Biotech GmbH
Am Haag 6–7
82166 Graefelfing
Nemecko


Táto písomná informácia pre používateľov bola naposledy schválená
v novembri 2011.

Súhrn charakteristických vlastnosti lieku




PRÍLOHA Č.1 K ROZHODNUTIU O ZMENE V REGISTRÁCII, EV.Č.: 2011/04053




SÚHRN CHARAKTERISTICKÝCH VLASTNOSTÍ LIEKU


1. NÁZOV LIEKU

ATG-Fresenius, 20 mg/ml infúzny koncentrát


2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE

Jeden ml koncentrátu obsahuje 20 mg králičieho imunoglobulínu proti ľudským
T-lymfocytom.

Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.


3. LIEKOVÁ FORMA

Infúzny koncentrát.

Číry až opalizujúci žltý koncentrát.


4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikácie

ATG-Fresenius je indikovaný v kombinácii s ďalšími imunosupresívnymi liekmi
na potlačenie imunitne pôsobiacich buniek, ktoré sú príčinou akútnej
rejekcie alebo choroby z reakcie štepu proti hostiteľovi (graft versus host
disease – GVHD). Obvykle sa podáva pri nasledujúcich indikáciách:

Prevencia akútnej rejekcie transplantátu u pacientov, ktorí dostali
alogénne transplantáty solídnych orgánov
ATG-Fresenius je indikovaný v kombinácii s ďalšími imunosupresívnymi liekmi

(napr. glukokortikosteroidmi, purínovými antagonistami, inhibítormi
kalcineurínu alebo inhibítormi mTOR) na posilnenie imunosupresie po
alogénnej transplantácii solídnych orgánov.

Liečba akútnej rejekcie v dôsledku rezistencie voči kortikosteroidom po
alogénnej transplantácii solídnych orgánov
ATG-Fresenius je indikovaný na liečbu rejekčných epizód spôsobených akútnou
rezistenciou voči kortikosteroidom po alogénnej transplantácii solídnych
orgánov, ak sa terapeutický účinok liečby metylprednizolónom preukáže ako
neuspokojivý.

Prevencia choroby z reakcie štepu proti hostiteľovi (GVHD) u dospelých po
alogénnej transplantácii kmeňových buniek (SCT)
Liek ATG-Fresenius je indikovaný na prevenciu choroby z reakcie štepu proti
hostiteľovi (GVHD) u dospelých s hematologickými malignitami, ktoré
nasledujú po transplantácii kmeňových buniek od najvhodnejších nepríbuzných
darcov v kombinácii so štandardnou profylaxiou cyklosporínom
A/metotrexátom.

2. Dávkovanie a spôsob podávania

ATG-Fresenius smie predpisovať len lekár so skúsenosťami s používaním
imunosupresívnej liečby po orgánovej transplantácii alebo s ohľadom na
kondicionovanie pred transplantáciou kmeňových buniek. ATG-Fresenius sa
musí podávať pod kvalifikovanou lekárskou kontrolou.


Dávkovanie


Dávka lieku ATG-Fresenius závisí od indikácie. Odporúčané dávky sú založené
na telesnej hmotnosti.

Prevencia akútnej rejekcie transplantátu u pacientov, ktorí dostali
alogénne transplantáty solídnych orgánov
Odporúčaný rozsah dávok je 2 až 5 mg/kg/deň lieku ATG-Fresenius.
Najbežnejšie dávky sú v rozsahu 3 až 4 mg/kg/deň. Liečba by sa mala začať v
deň transplantácie pred, počas alebo bezprostredne po operácii. V
závislosti od stavu pacienta, zvolenej dennej dávky a sprievodného
imunosupresívneho liečebného režimu je odporúčaná dĺžka liečby 5 až 14 dní.

Liečba akútnej rejekcie v dôsledku rezistencie voči kortikosteroidom po
alogénnej transplantácii solídnych orgánov
Odporúčaný rozsah dávok je 3 až 5 mg/kg/deň lieku ATG-Fresenius.
Najbežnejšie dávky sú v rozsahu 3 až 4 mg/kg/deň. Trvanie liečby sa bude
meniť v závislosti od stavu transplantovaného orgánu a klinickej odpovede,
obvykle medzi 5 až 14 dňami.

Prevencia choroby z reakcie štepu proti hostiteľovi (GVHD) u dospelých po
alogénnej transplantácii kmeňových buniek (SCT)
Ako súčasť myeloablatívneho kondicionačného režimu pre transplantáciu
kmeňových buniek sa odporúča dávka 20 mg/kg/d prípravku ATG-Fresenius,
pričom sa obvykle začína od –3 až do –1 dňa pred SCT.



Spôsob podávania

ATG-Fresenius je hypotonický infúzny koncentrát s hodnotou pH 3,7 ( 0,3 a
nie je určený pre priamu injekciu. Pred intravenóznym podaním pacientovi sa
musí zriediť roztokom chloridu sodného s koncentráciou 9 mg/ml (0,9 %).
Odporúčaný riediaci objem je 250 – 500 ml. Štandardné trvanie infúzie u
transplantácie solídnych orgánov je 4 hodiny, zatiaľ čo u transplantácie
kmeňových buniek sa odporúčajú doby infúzie medzi 4 až 12 hodinami.
V prípade podania počas operácie je obvyklé trvanie infúzie 0,5 až
2 hodiny.

Počas podávania sa musia u pacienta dôkladne sledovať príznaky
precitlivenosti alebo anafylaxie. Prvá dávka lieku ATG-Fresenius sa má
podávať počas prvých 30 minút so zníženou rýchlosťou infúzie. Ak sa
neobjavia žiadne príznaky neznášanlivosti, môže sa rýchlosť infúzie zvýšiť.
V prípade anafylaktických alebo anafylaktoidných reakcií musí byť
zodpovedný lekár pripravený promptne reagovať na takúto príhodu a použiť
primeranú liečbu.

Ako alternatíva k infúzii centrálnym venóznym katétrom sa môže zvoliť veľká
periférna žila s vysokým prietokom. Na zlepšenie systémovej a lokálnej
znášanlivosti sa odporúča podať pred infúziou metylprednizolón a/alebo
antihistaminiká. Je potrebné zvážiť štandardné hygienické ošetrenie miesta
podania injekcie, zníženie rýchlosti infúzie a/alebo zmenu venózneho
prístupového miesta.

Sodná soľ heparínu sa nesmie pridávať do infúzneho roztoku lieku ATG-
Fresenius, ani podávať tou istou cestou.

ATG-Fresenius sa nesmie použiť, ak roztok nie je číry až opalizujúci.

4.3 Kontraindikácie

Precitlivenosť na liečivo alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok (pozri
časť 6.1).

ATG-Fresenius je kontraindikovaný u pacientov s bakteriálnymi, vírusovými
alebo mykotickými a parazitárnymi infekciami, ktoré nie sú pod primeranou
terapeutickou kontrolou.

ATG-Fresenius je kontraindikovaný u pacientov s transplantátom solídneho
orgánu, ktorí majú závažnú trombocytopéniu, t. j. menej ako 50 000 krvných
doštičiek/(l, pretože ATG-Fresenius môže zvýšiť trombocytopéniu, a teda
zvýšiť riziko krvácania.

ATG-Fresenius je kontraindikovaný u pacientov s malígnymi nádormi
s výnimkou prípadov, keď je súčasťou liečby transplantácia kmeňových
buniek.

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Pacienti, ktorí dostávajú ATG-Fresenius, musia byť liečení v zariadeniach,
ktoré sú prístrojovo a personálne primerane vybavené laboratórnymi a
podpornými liečebnými prostriedkami, aby boli schopné v prípade potreby
poskytnúť záchrannú liečbu. ATG-Fresenius sa musí podávať a monitorovať pod
kvalifikovanou lekárskou kontrolou.

Reakcie z precitlivenosti
Pri podávaní lieku ATG-Fresenius boli pozorované reakcie z precitlivenosti.
Pred prvým podaním lieku ATG-Fresenius sa odporúča zistiť, či má pacient
podľa anamnézy alergickú predispozíciu, najmä na králičie proteíny.
V prípade opätovnej expozície vo forme opätovnej liečby liekom ATG-
Fresenius alebo liečby prípravkami králičích imunoglobulínov od iných
výrobcov sa zvyšuje riziko vzniku anafylaktickej reakcie v dôsledku možnej
senzibilizácie počas predchádzajúcej liečby.


Závažná trombocytopénia

Liečba liekom ATG-Fresenius sa musí prerušiť alebo zastaviť u pacientov
s transplantátom solídneho orgánu, u ktorých sa vyvíja závažná
trombocytopénia (t. j. menej ako 50 000 krvných doštičiek/(l), pretože ATG-
Fresenius môže zvýšiť trombocytopéniu, a teda zvýšiť riziko krvácania.
Klinický personál by mal byť pripravený na vhodné núdzové opatrenia.


Hepatické poruchy

ATG-Fresenius sa má podávať obzvlášť opatrne pacientom s chorobami pečene.
Skôr existujúce poruchy zrážanlivosti sa môžu zhoršiť. Odporúča sa
starostlivé monitorovanie trombocytov a koagulačných parametrov.


Kardiovaskulárne poruchy

ATG-Fresenius sa má podávať obzvlášť opatrne pacientom so známymi alebo
predpokladanými kardiovaskulárnymi poruchami. U pacientov s hypotenziou
alebo dekompenzáciou srdca s ortostatickými príznakmi (napr. bezvedomie,
slabosť, vracanie, nauzea) sa má zvážiť spomalenie/prerušenie infúzie.


Infekcie

Imunosupresívna liečba vo všeobecnosti zvyšuje riziko infekcií. Pacienti
liečení liekom ATG-Fresenius sú vystavení zvýšenému riziku rozvoja
bakteriálnych, vírusových, mykotických a/alebo parazitárnych infekcií.
Indikované sú primerané liečebné opatrenia a monitorovanie.


Vakcinácia

Počas liečby liekom ATG-Fresenius musia byť pacienti informovaní o tom, že
vakcinácia neživou vakcínou môže byť menej účinná. Vakcinácia živým
oslabeným vírusom je u pacientov podstupujúcich imunosupresívnu liečbu
kontraindikovaná.


Upozornenie na nákazlivé látky

Štandardné opatrenia zamerané na predchádzanie infekciám vznikajúcim ako
dôsledok použitia liekov pripravených z ľudského materiálu zahŕňajú výber
darcov, skríning jednotlivých darov na špecifické markery infekcie
a začlenenie efektívnych výrobných postupov na inaktiváciu alebo
odstránenie vírusov. Napriek tomu sa možnosť prenosu nákazlivých látok
podávaním liekov, ktoré boli vyrobené z ľudských materiálov, nedá celkom
vylúčiť. To platí aj o neznámych alebo novoobjavených vírusoch a iných
patogénoch.

Opatrenia, ktoré sa vykonali u lieku ATG-Fresenius, sú považované za účinné
pre obalené vírusy, ako napríklad HIV, HBV a HCV. Takéto opatrenia môžu mať
obmedzenú účinnosť proti neobaleným vírusom, ako napríklad HAV a
parvovírus B19. Infekcia parvovírusom B19 môže byť závažná pre tehotné ženy
(infekcia plodu) a pre osoby s nedostatočnou imunitou alebo zvýšenou
erytropoézou (napr. hemolytická anémia).

4.5 Liekové a iné interakcie


Neuskutočnili sa žiadne interakčné štúdie.



Imunosupresívne lieky

Okrem lieku ATG-Fresenius sa bežne podávajú ďalšie sprievodné
imunosupresívne lieky. Nebola pozorovaná žiadna priama interakcia medzi
liekom ATG-Fresenius a kortikosteroidmi, purínovými antagonistami,
inhibítormi kalcineurínu alebo inhibítormi mTOR. Avšak súčasné podávanie
týchto liekov môže zvýšiť riziko infekcie, trombocytopénie a anémie. Preto
je nutné starostlivo monitorovať pacientov, ktorým sa podáva kombinovaná
imunosupresívna liečba a odporúča sa primerané prispôsobenie liečebného
režimu.


Vakcinácia

Vakcinácia živým oslabeným vírusom je u pacientov podstupujúcich
imunosupresívnu liečbu kontraindikovaná. Odpoveď protilátok na iné vakcíny
môže byť zmenšená (pozri časť 4.4).

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

Nie sú k dispozícii žiadne údaje získané skúmaním u zvierat. Klinické údaje
získané skúmaním u gravidných alebo dojčiacich žien nie sú k dispozícii.


Gravidita

Potenciálne riziko pre plod nie je známe. Pri predpisovaní lieku gravidným
ženám je potrebná obozretnosť.


Laktácia

Prinajmenšom ľudský imunoglobulín môže potenciálne preniknúť cez
placentárnu bariéru alebo sa vylúčiť do ľudského materského mlieka. Preto
rozhodnutie o liečení gravidných alebo dojčiacich žien musí urobiť
ošetrujúci lekár na základe vyhodnotenia pomeru rizík a prínosov.


Fertilita

Nie sú k dispozícii žiadne údaje o plodnosti.

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Netýka sa.

8. Nežiaduce účinky

ATG-Fresenius je imunoglobulínový liek s imunosupresívnymi vlastnosťami.
Nežiaduce účinky všeobecne známych kategórií zahŕňajú symptómy súvisiace
s uvoľňovaním cytokínu, reakcie z precitlivenosti, ako napríklad anafylaxia
a iné alergické fenomény, zvýšenú náchylnosť k infekciám a výskyt malignít.

Charakter a frekvencia nežiaducich reakcií popísaných v tejto časti boli
analyzované v integrovanej bezpečnostnej analýze na základe 6 klinických
štúdií pozostávajúcich z 242 pacientov u indikácií prevencie rejekcie
u pacientov, ktorí dostali obličkový transplantát (136 pacientov) a úpravy
stavu pred autológnou transplantáciou kmeňových buniek (106 pacientov). U
94 % analyzovaných pacientov sa prejavil najmenej jeden nežiaduci účinok.
Skladba hlásených nežiaducich účinkov reflektuje bežné komplikácie typicky
sa objavujúce po patričných procedúrach; transplantácia obličiek (infekcia
močových ciest, zlyhanie obličiek ) a autológna transplantácia kmeňových
buniek (pancytopénia, mukózne podráždenie).
V nižšie uvedenej tabuľke sú uvedené a klasifikované nežiaduce účinky
pozorované u lieku ATG-Fresenius podľa frekvencií výskytu a tried
orgánových systémov. Frekvencie výskytu sú definované podľa nasledovnej
konvencie:
veľmi časté ((1/10), časté ((1/100 až <1/10), menej časté
((1/1 000 až <1/100).
V rámci jednotlivých skupín frekvencií sú nežiaduce účinky usporiadané
v poradí klesajúcej závažnosti.

Nežiaduce reakcie lieku ATG-Fresenius
|Poruchy krvi a lymfatického systému |
|Časté |pancytopénia, trombocytopénia, anémia, |
| |leukopénia |
|Menej časté |polycytémia |
|Poruchy srdca a srdcovej činnosti |
|Časté |tachykardia |
|Poruchy oka |
|Časté |svetloplachosť |
|Poruchy gastrointestinálneho traktu |
|Veľmi časté |vracanie, nauzea, hnačka, bolesť brucha |
|Časté |stomatitída |
|Menej časté |ingvinálna hernia*, refluxná ezofagitída, |
| |dyspepsia |
|Celkové poruchy a reakcie v mieste podania |
|Veľmi časté |pyrexia, zimnica |
|Časté |asténia, bolesť v hrudníku, prehriatie, zápal |
| |sliznice, periférny edém |
|Menej časté |edém |
|Poruchy pečene a žlčových ciest |
|Časté |hyperbilirubinémia |
|Poruchy imunitného systému |
|Časté |anafylaktický šok, anafylaktická reakcia, |
| |precitlivenosť |
|Infekcie a nákazy |
|Veľmi časté |Infekcia CMV, infekcia močových ciest |
|Časté |bakteriálna sepsa, pneumónia, |
| |pyelonefritída*, herpesová infekcia, chrípka, |
| |orálna kandidóza, bronchitída, rinitída, |
| |sinusitída, nazofaryngitída, kožná infekcia |
|Menej časté |infekcia v mieste vpichu katétra, infekcia |
| |Epstein-Barrovým vírusom, gastrointestinálna |
| |infekcia, erysipelas, infekcia rany |
|Laboratórne a funkčné vyšetrenia |
|Časté |zvýšenie krvného kreatinínu*, pozitívny test na |
| |antigén cytomegalovírusu, zvýšenie C-reaktívneho |
| |proteínu |
|Menej časté |zvýšenie pečeňových enzýmov |
|Poruchy metabolizmu a výživy |
|Časté |hyperlipidémia |
|Menej časté |retencia tekutín, hypercholesterolémia |
|Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva |
|Časté |myalgia, artralgia, bolesť chrbta, |
| |muskuloskeletálna stuhnutosť |
|Benígne a malígne nádory, vrátane nešpecifikovaných novotvarov (cysty a |
|polypy) |
|Časté |lymfoproliferatívna porucha* |
|Poruchy nervového systému |
|Veľmi časté |bolesť hlavy, triaška |
|Časté |parestézia |
|Poruchy obličiek a močových ciest |
|Časté |tubulárna nekróza obličiek*, hematúria |
|Menej časté |zlyhanie obličiek, nekróza obličiek* |
|Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína |
|Veľmi časté |dyspnoe |
|Časté |kašeľ, krvácanie z nosa |
|Poruchy kože a podkožného tkaniva |
|Časté |erytém, pruritus, vyrážka |
|Menej časté |liekový exantém |
|Poruchy ciev |
|Veľmi časté |rumenec |
|Časté |hypotenzia*, venookluzívna choroba, hypertenzia |
|Menej časté |šok, lymfokéla |


* závažná reakcia
závažná reakcia, v ojedinelých prípadoch s fatálnym výsledkom

Nežiaduce reakcie osobitného záujmu
Symptómy súvisiace s uvoľňovaním cytokínov
Tieto reakcie sa vyskytujú v dôsledku uvoľňovania cytokínov a zahŕňajú
horúčku, bolesť hlavy, nauzeu, vracanie, tachykardiu a zmeny krvného obehu.
Tieto reakcie možno zhrnúť pod klinickú jednotku syndrómu uvoľňovania
cytokínov. Často sa pozorujú počas podávania alebo po podaní lieku ATG-
Fresenius. Tieto symptómy sa obvykle dajú dobre zvládnuť. Na zmiernenie
symptómov možno podať profylaktickú medikáciu.

Reakcie z precitlivenosti
Reakcie ako rumenec, vyrážka, erytém, edém, dyspnoe s bronchospazmom alebo
bez neho a kašeľ sú často pozorované počas podávania a po jeho skončení.
Tieto reakcie obvykle dobre reagujú na liečbu. Podanie vhodnej
profylaktickej medikácie môže tieto symptómy zmierniť. Výskyt
anafylaxie/anafylaktického šoku si vyžaduje okamžité ukončenie infúzie.
Sérová choroba, ktorá býva pozorovaná pri podávaní lieku ATG-Fresenius
počas dlhotrvajúcej liečby a v menších dávkach, je zriedkavo závažná a
obvykle dobre reaguje na symptomatickú liečbu.

Hematologické zmeny
Po podaní lieku ATG-Fresenius sa často pozorujú prechodné zmeny počtu
trombocytov a leukocytov, inak dokumentované ako trombocytopénia a
leukopénia. Po podaní lieku ATG-Fresenius sa často pozoruje anémia.

Infekcie
Pacienti liečení imunosupresívnou liečbou majú zvýšenú náchylnosť k
infekciám. V prvom roku po transplantácii solídneho orgánu u väčšiny
pacientov, ktorí dostali liek ATG-Fresenius, sa rozvinula infekcia
bakteriálneho, vírusového alebo mykotického pôvodu. Veľmi častou
bakteriálnou infekciou je infekcia močových ciest; vírusové infekcie sú
veľmi často zapríčinené CMV. Medzi často pozorované infekcie patrí
bakteriálna sepsa, bakteriálna pneumónia, pyelonefritída, herpetické
vírusové infekcie a orálna kandidóza. Infekcie EBV, pneumónia CMV a
gastroenteritída CMV sú menej časté vírusové infekcie. Systémová kandidóza
je menej častá plesňová infekcia. Väčšina infekcií sa dá obvykle dobre
zvládnuť liečbou. Ojedinele boli pozorované aj infekcie ohrozujúce život
alebo dokonca smrteľné infekcie. Primerané sledovanie a profylaktická
liečba môžu znížiť výskyt infekcií.

Malignita
Výskyt malignity objavujúcej sa po liečbe liekom ATG-Fresenius je v rámci
štúdií a publikácií vo všeobecnosti nízky a porovnateľný s výskytom
pozorovaným u iných kombinácií imunosupresívnych medikácií.
Posttransplantačné lymfoproliferatívne choroby boli hlásené výhradne u
pacientov, ktorí podstúpili autológnu transplantáciu kmeňových buniek
(1,7 %).Iné medicínsky významné reakcie

V spojitosti s podaním prípravku ATG-Fresenius boli pozorované zriedkavé
prípady (menej ako u 1 z 1 000 pacientov), ktoré mali v ojedinelých
prípadoch fatálne vyústenie.


4.9 Predávkovanie

V prípade predávkovania sa odporúča okamžité nasadenie širokospektrálnych
antibiotík, antimykotickej a antivírusovej liečby. Liečba liekom ATG-
Fresenius sa musí prerušiť a každá iná súbežná imunosupresívna liečba sa
musí upraviť podľa hemogramu (najmä v prípade leukocytov a lymfocytov).
Pozorne sa musí sledovať počet krvných doštičiek a podľa vhodnosti nasadiť
substitučná liečba.


5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Imunopreparáty, selektívne imunosupresívum.

ATC kód: L04AA04

ATG-Fresenius je izolovaný zo séra králikov imunizovaných ľudskými T-
lymfoblastmi z ľudskej Jurkatovej bunkovej línie.
ATG-Fresenius ako roztok polyklonálnych protilátok proti T-bunkám má priamy
efekt na T-bunky, ktorý vedie k ich deplécii.
Hlavným mechanizmom deplécie T-buniek je opsonizácia a lýza aktiváciou
komplementového systému.
Publikované výsledky in vivo aj in vitro testov ukazujú, že účinok je popri
ostatných účinkoch vyvolaný viazaním na receptory CD2+, CD3+, CD4+/CD28+,
CD5+, CD7+, LFA-1+ a ICAM-1+ lymfocyty, s ktorými súvisia najmä T-
lymfocyty. CD5 je tiež exprimovaný na povrch proliferujúcich B-lymfocytov.
Spontánnej tvorbe roziet ľudských T-lymfocytov sa liekom ATG-Fresenius
zabráni. Transplantačné prežitie alogenických kožných transplantátov pri
opici druhu Rhezus sa predĺži následným použitím lieku.

Štúdia o transplantácii kmeňových buniek
Štúdia dvojročného sledovania výsledkov transplantácie kmeňových buniek so
spárovanými nepríbuznými darcami štepov ukázala, že výskyt akútnej choroby
z reakcie štepu proti hostiteľovi (aGVHD), chronickej GVHD (cGVHD)
a mortality v dôsledku GVHD sa znížil u pacientov, ktorí dostávali ATG-
Fresenius ako dodatok k štandardnej profylaxii GVHD.

Metódy:
Táto prospektívna, otvorená, multicentrická štúdia sa uskutočnila v 10
krajinách a 31 centrách naprieč Európou. 202 dospelých pacientov
s hematologickými malignitami bolo centrálne randomizovaných do
terapeutických skupín, ktoré dostávali cyklosporín a metotrexát spolu
s alebo bez dodatočnej dávky prípravku ATG-Fresenius. Pacientom bolo
podávaných 20 mg/kg telesnej hmotnosti prípravku ATG-Fresenius v deň –3, –2
a –1 pred SCT. 201 pacientov, ktorí sa podrobili transplantácii štepov
periférnej krvi (n=164; 82 %) alebo kostnej drene (N=37; 18 ) od
nepríbuzných darcov po myeloablatívnom kondiciovaní bolo začlenených do
kompletnej analytickej súpravy a analyzovaných podľa ich náhodne
pridelenej liečby (ATG-Fresenius n=103, kontrolná skupina n=98). Primárnym
koncovým bodom štúdie bolo včasné zlyhanie liečby: ťažká aGVHD III.-IV.
stupňa alebo smrť v priebehu 100 dní po transplantácii.

Výsledky:
Pridanie prípravku ATG-Fresenius k štandardnej profylaxii GVHD malo za
následok zníženie výskytu všetkých foriem GVHD: akútna GVHD (skupiny
závažnosti: I-IV, II-IV a III-IV) a chronická GVHD (skupiny závažnosti:
limitovaná a extenzívna). Pokiaľ ide o relaps, nerelapsovú mortalitu
a celkové prežitie neboli medzi liečebnými skupinami žiadne rozdiely.

Primárny koncový bod: výskyt včasného zlyhania liečby bol 21,4 % oproti
34,7 % v kontrolnej skupine (upravený pomer pravdepodobnosti 0,56, CI
[0,28–1,11]; p=0,0983).

Kumulatívny výskyt aGVHD III—IV. stupňa bol v skupine ATG-Fresenius 1,7 %
oproti 25,5% v kontrolnej skupine (upravený pomer rizika [hazard ratio –
HR] 0,48, CI [0,24–0,96]; p=0,0392). Kumulatívny výskyt reakcie aGVHD
II.–IV. stupňa bol v skupine ATG-Fresenius 33,0 % oproti 52,0 % v
kontrolnej skupine (prispôsobené HR 0,55, CI [0,35-0,85]; p=0,0077).

2-ročný kumulatívny výskyt extenzívnej chronickej GVHD bol 12,2 % oproti
45,0 % (upravený HR 0,196, CI [0,10-0,39]; p<0,001).

Obrázok 1 Relatívne riziko ATG-Fresenius v porovnaní s
kontrolnou skupinou u primárnych a sekundárnych parametrov
účinnosti upravené podľa zdroja kmeňových buniek a stavu
ochorenia (bodový odhad a interval spoľahlivosti CI 95 %)

[pic]

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

ATG-Fresenius sa podáva intravenózne a tým má 100 % biodostupnosť.
ATG-Fresenius je v organizme metabolizovaný rovnako ako iné telesné
bielkoviny. Žiadne nefyziologické metabolity neboli zistené.
Polčas ATG-Fresenius je asi 14 dní (pri dávkovaní 4 mg/kg telesnej
hmotnosti viac ako 7 dní).

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Testy na akútnu toxicitu sa uskutočnili na králikoch a na opiciach druhu
Rhesus.
Ani pri vnútrožilovom podávaní 900 mg/kg telesnej hmotnosti neboli
preukázané patologické zmeny klinického stavu na králikoch alebo vo
výsledku hematologického testu.
Pri dávkovaní 100 mg/kg telesnej hmotnosti sa pri opiciach druhu Rhesus
pozorovalo len prvé 3 dni ľahké obmedzenie motoriky, zmena v neutrofilných
granulocytoch v hemograme a časovo obmedzené zníženie retikulocytov a
trombocytov.
Subakútna (chronická) toxicita sa uskutočnila na opici Rhesus. Intravenózna
aplikácia 300 a 500 mg/kg telesnej hmotnosti/deň viedla na 7. deň (300 mg)
a na 5. deň (500 mg) k uhynutiu experimentálnych zvierat. Toxické symptómy
indikovali anafylaktický šok s kolapsom obehového systému ako príčinu
uhynutia experimentálnych zvierat.
V porovnaní s kontrolnou skupinou bol zistený znížený počet lymfocytov vo
všetkých dávkových skupinách. Histologické nálezy a ostatné hematologické
nálezy boli v normálnom rozsahu. Aktivácia lymfatických orgánov sa nemohla
určiť pri žiadnych experimentálnych zvieratách.
Vplyv na CNS použitím lieku ATG-Fresenius možno vylúčiť podľa výsledkov
testov uskutočnených na mačke pri vedomí. Pokusy neukázali žiadne nežiaduce
kardiovaskulárne účinky.
Ďalej, liek ATG-Fresenius nemá žiadny mutagénny účinok na základe výsledkov
vykonaných v troch rozličných /in vitro/ testoch, s metabolickou aktiváciou
aj bez nej.


6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

Dihydrát dihydrogénfosforečnanu sodného
Kyselina fosforečná (85 %) (na úpravu pH)
Voda na injekciu

6.2 Inkompatibility

Infúzny koncentrát ATG-Fresenius sa nesmie miešať s glukózou, krvou,
krvnými derivátmi, roztokmi obsahujúcimi lipidy ani so sodnou soľou
heparínu.

6.3 Čas použiteľnosti

Čas použiteľnosti ATG-Fresenius je 24 mesiacov.
Po otvorení liekovky sa musí obsah hneď použiť.

4. Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Uchovávajte v chladničke (2°C – 8°C). Injekčnú liekovku uchovávajte vo
vonkajšom obale chránenú pred svetlom.

Pokyny pre prípravu a podávanie tohto lieku, pozri časť 4.2.

5. Druh obalu a obsah balenia

Balenie s 1 alebo 10 injekčnými liekovkami obsahujúce 5 ml roztoku

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu

Nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku má byť zlikvidovaný v súlade
s národnými požiadavkami.


7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Fresenius Biotech GmbH
Am Haag 6 – 7
82166 Gräfelfing, Nemecko.
tel: +49 (0)6172 608-2240


8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO

59/0229/01 –S



9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE / PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

16.07.2001/


10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU

November 2011