Písomná informácia pre používateľov


Príloha č. 2 K OZNÁMENIU O ZMENE , EV.Č.: 2012/00193

PÍSOMNÁ INFORMÁCIA PRE POUŽÍVATEĽOV




THYMOGLOBULINE 5 mg/ml, prášok na prípravu infúzneho koncentrátu

Králičí imunoglobulín proti ľudským tymocytom

Pozorne si prečítajte celú písomnú informáciu skôr, ako začtene používať
Váš liek.
- Túto písomnú informáciu si uschovajte. Možno bude potrebné, aby ste si ju
znovu prečítali.
- Tento liek Vám podá lekár alebo sestra v nemocnici.
- Ak máte akékoľvek ďalšie otázky, obráťte sa na svojho lekára alebo
zdravotnú sestru.
- Ak začnete pociťovať akýkoľvek vedľajší účinok ako závažný alebo
nepríjemný, alebo ak spozorujete vedľajšie účinky, ktoré nie sú uvedené v
tejto písomnej informácii pre používateľov, povedzte to, prosím, svojmu
lekárovi.

V tejto písomnej informácií pre používateľov sa dozviete:
1. Čo je Thymoglobuline a na čo sa používa
2. Skôr ako Vám bude podaný Thymoglobuline
3. Ako používať Thymoglobuline
4. Možné vedľajšie účinky
5. Ako uchovávať Thymoglobuline
6. Ďalšie informácie




1. ČO JE THYMOGLOBULINE A NA ČO SA POUŽÍVA

Thymoglobuline sa dodáva vo forme lyofilizovaného prášku na prípravu
infúzneho koncentrátu (25 mg – 1 injekčná liekovka v balení).
Thymoglobuline je imunoglobulín proti ľudským tymocytom vyrobený z krvi
králikov, ktorým sa do krvného obehu aplikujú bunky z ľudského
týmusu. Patrí do skupiny liekov, ktoré sa nazývajú imunosupresíva (lieky
proti rejekcii). Tieto lieky pomáhajú pri prevencii odvrhnutia
transplantovaných orgánov. Môžu sa tiež použiť pri liečbe iných nežiaducich
imunitných reakcií.

Používa sa na:
- imunosupresiu pri transplantácii: prevenciu a liečbu rejekcie
(odvrhnutia) transplantátu. Je to typ lieku, ktorý sa označuje ako
imunosupresívum (liek proti rejekcii). Keď pacient dostane orgán,
prirodzený obranný systém tela chce cudzí orgán odvrhnúť (rejektovať).
Thymoglobuline mení obranné mechanizmy tela a tým pomáha prijať
transplantovaný orgán.
- liečbu akútnej reakcie štep versus príjemca(t.j. reakcie, pri ktorej
funkčné imunitné bunky v transplantovanej kostnej dreni považujú príjemcu
za „cudzí“ organizmus a spustia imunitný útok), keď neúčinkujú iné lieky,
známe ako kortikosteroidy.
- v hematológii: pri liečbe aplastickej anémie. Aplastická anémia je
zriedkavé ochorenie krvi, pri ktorom si telo nevytvára dostatok krvných
buniek. Môžete pri tom pociťovať únavu a vyzerať bledo. Okrem toho môžete
byť náchylnejší na infekcie, môžu sa vám ľahko tvoriť modriny alebo
môžete často krvácať z nosa.



2. SKÔR AKO VÁM BUDE PODANÝ THYMOGLOBULINE


Nepoužívajte Thymoglobuline

- keď máte akútnu alebo chronickú infekciu, kvôli ktorej nie je možná
ďalšia imunosupresia (pretože Thymoglobuline znižuje schopnosť vášho
organizmu bojovať proti infekciám).
- keď máte alergiu na králičie proteíny alebo na ktorúkoľvek z ďalších
zložiek lieku Thymoglobuline (pozri časť 6).

Buďte zvlášť opatrný pri používaní Thymoglobuline.

Thymoglobuline sa musí vždy podávať pod prísnym lekárskym dohľadom v
nemocničných podmienkach.

Ak ste už niekedy mali alergickú reakciu na zvieratá alebo iné lieky,
povedzte to svojmu lekárovi. Lekár Vás bude dôkladne sledovať a pri
príznakoch alergickej reakcie na Thymoglobuline včas zastaví liečbu.

Niektoré závažné nežiaduce reakcie môžu súvisieť s rýchlosťou infúzie.
Pacientov treba starostlivo monitorovať po dobu celej infúzie.

V prípade nežiaducej reakcie je možné znížiť rýchlosť podávania infúzie
alebo zastaviť infúziu, až kým príznaky nevymiznú.
V prípade výskytu celkovej alergickej reakcie sa podávanie infúzie musí
okamžite zastaviť a natrvalo vylúčiť. Ak sa vyskytne šok (náhlá malátnosť a
pokles krvného tlaku), musí sa zahájiť symtomatická liečba šokového stavu.

Ak máte akékoľvek ochorenie krvi, napríklad trombocytopéniu (znížený počet
krvných doštičiek) alebo leukopéniu (znížený počet bielych krviniek),
povedzte to svojmu lekárovi. Vaša dávka bude závisieť od počtu bielych
krviniek alebo krvných doštičiek vo Vašej krvi, ktorá sa bude kontrolovať
pred liečbou, počas liečby a po nej.

Thymoglobuline sa často podáva v kombinácii s inými imunosupresívnymi
liekmi. Po podaní takýchto kombinácií boli zaznamenané infekcie,
reaktivácia infekcií, sepsa (vážna infekcia, ktorá je prítomná v krvi
a šíri sa do ostatných častí tela), a febrilná neutropénia (horúčka spojená
so znížením počtu niektorých bielych krviniek)..
V prípade aplastickej anémie sa pri imunosupresívnej liečbe zvyšuje riziko
infekcie (najmä hubovej) spojené už so samotnou aplastickou anémiou.

Podaním imunosupresívnych liekov vrátane Thymoglobuline sa môže zvýšiť
riziko vzniku rakoviny, vrátane lymfómu alebo lymfoproliferatívneho
ochorenia (pri ktorom sa abnormálne zvyšuje počet bielych krviniek).

Bezpečnosť imunizácie oslabenými (utlmenými, menej agresívnymi) živými
vakcínami po liečbe liekom Thymoglobuline nebola preskúmaná; preto sa
imunizácia oslabenými živými vakcínami u pacientov krátko po liečbe liekom
Thymoglobuline neodporúča (pozri časť „Užívanie iných liekov“).

Pri výrobe lieku Thymoglobuline sa používajú ľudské krvné zložky
(formaldehydom ošetrené červené krvinky) a bunky z týmusu. Ak sa liek
vyrába z ľudskej krvi alebo plazmy, na zabránenie prenosu infekcií na
pacientov sa využíva niekoľko opatrení. Je to najmä starostlivý výber
darcov krvi a plazmy, aby sa vylúčili tí, u ktorých existuje riziko, že sú
prenášačmi infekcií, a testovanie každej odobranej krvi a poolovanej plazmy
na prítomnosť vírusov alebo infekcií. Výrobcovia týchto produktov okrem
toho používajú pri spracovaní krvi a plazmy postupy, ktorými sa prípadné
vírusy deaktivujú alebo odstránia. Napriek týmto opatreniam sa pri podávaní
liekov vyrobených z ľudských krvných zložiek nedá úplne vylúčiť možnosť
prenosu infekcie. Toto riziko sa vzťahuje aj na akékoľvek neznáme alebo
nové vírusy alebo iné typy infekcií.
Uvedené opatrenia sa považujú za účinné proti obaleným vírusom, ako vírus
ľudskej imunitnej nedostatočnosti (HIV), vírus hepatitídy typu B,
hepatitídy typu C a neobalenému vírusu HAV.
Uvedené opatrenia môžu mať obmedzený účinok na neobalené vírusy, ako
parvovírus B19.

Užívanie iných liekov

Pri užívaní imunosupresív (cyklosporín, takrolimus alebo mykofenolát
mofetil) existuje riziko nadmernej imunosupresie, ktorá môže viesť
k lymfoproliferácii (abnormálnemu zvýšeniu počtu bielych krviniek). Preto
Váš lekár musí vedieť o tom, že užívate takéto lieky.

Počas a krátko po liečbe liekom Thymoglobuline sa nedávajte očkovať bez
toho, aby ste sa o tom poradili s lekárom, pretože očkovanie by mohlo
spôsobiť vedľajšie účinky (ak ide o živú vakcínu) alebo by mohlo byť
neúčinné, pretože Váš imunitný systém naň nemôže reagovať.

Ak užívate alebo ste v poslednom čase užívali ešte iné lieky, vrátane
liekov, ktorých výdaj nie je viazaný na lekársky predpis, oznámte
to, prosím, svojmu lekárovi.

Používanie Thymoglobuline s jedlom a nápojmi

Je nepravdepodobné, že by jedlo alebo pitie mohlo ovplyvniť účinok lieku.



Tehotenstvo a dojčenie


Tehotenstvo
Kvôli nedostatku informácií sa Thymoglobuline nesmie podávať gravidným
ženám, pokiaľ to nie je absolútne nevyhnutné.

Dojčenie
Nedojčite, ak je Vám podávaný Thymoglobuline, pretože sa môže dostať do
Vášho materského mlieka a účinkovať na dojčené dieťa.

Vedenie vozidla a obsluha strojov
Neveďte žiadne vozidlo, nepoužívajte žiadne nástroje a neobsluhujte stroje,
pretože Thymoglobuline môže spôsobiť, že budete pociťovať nevoľnosť, únavu
alebo závraty.


3. AKO POUŽÍVAŤ THYMOGLOBULINE

Tento liek Vám podá lekár alebo sestra v nemocnici. Thymoglobuline sa
podáva cez plastovú hadičku (katéter) priamo do Vášho krvného obehu
(intravenóznou infúziou) najmenej počas 4 hodín. Podanie prvej dávky môže
trvať dlhšie.

Dávka, ktorú dostanete, môže byť rôzna a závisí od Vašej hmotnosti, od
liečeného zdravotného problému a od toho, či súčasne dostávate iné lieky.

Imunosupresia pri transplantácii
/. aby nedošlo k odvrhnutia pri transplantácii orgánu:/
od 1,25 mg do 2,5 mg na každý kilogram hmotnosti každý deň počas
1 – 3 týždňov po transplantácii obličky, pankreasu alebo pečene a 3
– 10 dní po transplantácii srdca.
/. liečba epizód odvrhnutia pri transplantácii orgánu:/
od 2,5 do 5 mg na každý kilogram hmotnosti každý deň až do
zlepšenia stavu.


Liečba akútnej reakcie štep versus príjemca (GvHD):
od 2,5 do 5 mg na každý kilogram hmotnosti každý deň až do zlepšenia stavu.

Aplastická anémia
Od 2,5 do 5 mg na každý kilogram hmotnosti každý deň počas 5 po sebe
idúcich dní.


Lekár alebo sestra bude pravidelne kontrolovať Váš stav najmä počas prvej
dávky, pretože vtedy je najväčšie riziko výskytu vedľajších účinkov. Budú
sledovať, či nevzniká začervenanie kože, merať pulz, krvný tlak
a kontrolovať dýchanie. Občas si lekár môže vyžiadať váš krvný test, aby
mohol sledovať počty krvných buniek. Ak máte nízky počet bielych krviniek,
lekár Vám môže podať lieky na prevenciu alebo liečbu infekcií; ak máte
nízky počet krvných doštičiek, lekár Vám môže podať transfúziu krvných
doštičiek.
/Ak sa u Vás vyskytnú vedľajšie účinky, lekár môže zmeniť dávkovanie lieku/
/Thymoglobuline./

Iné lieky, ktoré Vám lekár môže podať
Súčasne s liekom Thymoglobuline alebo pred jeho podaním Vám lekár môže
podať niekoľko iných liekov. Tieto lieky slúžia na prevenciu alebo liečbu
možných vedľajších účinkov a môžu to byť:
/- antipyretiká (napr. paracetamol) na zníženie horúčky,/
/- kortikosteroidy (napr. hydrokortizon) na prevenciu/ odvrhnutia orgánu
a vedľajších účinkov,
/- antihistaminiká (napr. cetirizine) na prevenciu alergických reakcií,/
/- heparín na zníženie rizika tvorby krvných zrazenín./

Ak dostanete viac Thymoglobuline ako máte dostať
Je nepravdepodobné, že dostanete viac lieku Thymoglobuline než máte dostať,
pretože počas liečby budete pod prísnym dohľadom lekára alebo sestry. Ak sa
to však stane, môže u Vás vzniknúť trombocytopenia (znížený počet krvných
doštičiek) alebo leukopénia (nižší počet bielych krviniek). Môže sa to
prejaviť horúčkou, zimnicou, bolesťou hrdla, vredmi v ústach a krvácaním
alebo zvýšenou náchylnosťou na tvorbu modrín.

Čo by mal lekár urobiť, ak nedostanete dávku Thymoglobuline?
Lekár Vám podá ďalšiu dávku v zvyčajnom čase, ale nedá Vám dvojnásobnú
dávku, aby nahradil vynechanú dávku.


4. MOŽNÉ VEDĽAJŠIE ÚČINKY

Tak ako všetky lieky, aj Thymoglobuline môže spôsobovať vedľajšie účinky,
hoci sa neprejavia u každého. Niektoré vedľajšie účinky, ako horúčka,
vyrážka, bolesť hlavy a iné účinky ovplyvňujúce pulz, krvný tlak
a dýchanie, ako aj niektoré reakcie podobné alergickým, majú vyššiu
pravdepodobnosť výskytu pri prvej alebo druhej dávke lieku Thymoglobuline,
než pri ďalších dávkach.

Svojmu lekárovi okamžite oznámte, ak sa u Vás objavia:
. vystupujúca svrbiaca vyrážka,
. ťažkosti s dýchaním,
. bolesť žalúdka,
. opuch tváre, jazyka alebo hrdla.

Môžu to byť život ohrozujúce príznaky alergickej reakcie.

Infúzia Thymoglobuline môže niekedy mať aj ďalšie vedľajšie účinky. Svojho
lekára čo najskôr informujte v prípade výskytu týchto vedľajších účinkov:

. ťažké dýchanie, dýchavičnosť alebo kašeľ,
. pocit nevoľnosti alebo choroby,
. závraty alebo slabosť,
. bolesť kĺbov,
. bolesť hlavy,
. zvýšená náchylnosť na krvácanie alebo tvorbu modrín,
. nepravidelná alebo zrýchlená činnosť srdca,
. príznaky infekcie, ako horúčka, zimnica, bolesť hrdla, vredy v ústach.

V priebehu liečby liekom Thymoglobuline dochádza u niektorých pacientov k
prechodnému zvýšeniu niektorých hodnôt pečeňových testov (laboratórne
testy, ktoré popisujú ako dobre funguje vaša pečeň). Všeobecne možno
konštatovať, že sa neobjavujú žiadne príznaky a funkcie pečene sa bez
liečby vracajú k normálnym hodnotám.

Počas pozorovacieho skúšobného obdobia boli zaznamenané aj ďalej uvedené
vedľajšie účinky. To však neznamená, že museli byť spôsobené s liekom
Thymoglobuline.

Veľmi časté (viac než 1 z 10 pacientov) vedľajšie účinky sú:
. zníženie počtu bielych krviniek, krvných doštičiek,
. horúčka,
. infekcia.

Časté (maximálne 1 z 10 pacientov) vedľajšie účinky sú:
. hnačka, ťažké prehĺtanie, nauzea, vracanie,
. triaška,
. sérová choroba, ktorú vyvolávajú protilátky proti lieku Thymoglobuline
a prejavuje sa vyrážkou, svrbením, žihľavkou (svrbiace, červené lemy),
bolesťami kĺbov, poruchami obličiek a opuchom lymfatických uzlín,
a ktorá sa vyvinie do 5 až 15 dní. Sérová choroba má zvyčajne mierny
priebeh a ustúpi spontánne alebo po krátkej liečbe steroidmi.
. bolesť svalov,
. malignity,
. nedostatočnosť dychu,
. svrbenie, vyrážka,
. nízky krvný tlak.

Tieto vedľajšie účinky môžu byť mierne a ustúpia po liečbe inými liekmi.
Zmierniť sa môžu aj zmenou dávkovania Thymoglobuline alebo po predĺžení
trvania infúzie.

Niektoré nežiaduce účinky sa môžu prejaviť až o niekoľko mesiacov.
U pacientov, ktorí dostávali Thymoglobuline v kombinácii s inými
imunosupresívami, sa môžu objaviť oneskorené účinky, ako napríklad zvýšená
náchylnosť na infekcie a niektoré typy rakoviny.


Po podaní lieku Thymoglobuline v kombinácii s viacerými inými
imunosupresívami boli zaznamenané infekcie, reaktivácia infekcií,
febrilná neutropénia a sepsa. Zriedkavo boli zaznamenané malignity,
ako napríklad lymfoproliferatívne poruchy a iné lymfómy, ako aj
solídne nádory. Tieto prípady boli niekedy spájané s úmrtím. Tieto
nežiaduce účinky vždy súviseli s podaním kombinácie viacerých
imunosupresív.

Ak je Vám podávaný Thymoglobuline spolu s inými liekmi na potlačenie
imunitného systému, môžete byť náchylnejší na infekcie krvi alebo iné
infekcie.

Ak začnete pociťovať akýkoľvek vedľajší účinok ako závažný, alebo ak
spozorujete vedľajšie účinky, ktoré nie sú uvedené v tejto písomnej
informácii pre používateľov, povedzte to, prosím, svojmu lekárovi.



5. AKO UCHOVÁVAŤ THYMOGLOBULINE

Váš liek bude uchovávať lekár alebo sestra v nemocnici mimo dohľadu a
dosahu detí.
Neotvorené injekčné liekovky Thymoglobuline sa musia uchovávať v chladničke
pri teplote
(2 °C – 8 °C) a nesmú sa zmraziť. Injekčná liekovka sa musí uchovávať vo
vonkajšom obale na ochranu pred svetlom.
Pred prípravou roztoku lekár alebo sestra skontroluje, či liek nie je po
dátume exspirácie.
Thymoglobuline sa nesmie používať, ak sú v roztoku v injekčnej liekovke
prítomné tuhé čiastočky, ktoré sa nerozpustia po krúžení s liekovkou.



ĎALŠIE INFORMÁCIE


Čo Thymoglobuline obsahuje
Liečivom je 25 mg králičieho imunoglobulínu proti ľudským tymocytom.
Ďalšie zložky sú: manitol, glycín a chlorid sodný (jedlá soľ).

Ako vyzerá Thymoglobuline a obsah balenia
Thymoglobuline sa dodáva ako smotanovobiely prášok v sklenenej injekčnej
liekovke. Pred použitím sa prášok zmieša s 5 mililitrami (ml) sterilnej
vody a vytvorí sa roztok. Jeden mililiter (ml) roztoku obsahuje 5 mg
králičieho imunoglobulínu proti ľudským tymocytom. Po rekonštitúcii je
roztok číry alebo mierne opalizujúci.
Tento roztok sa potom zmieša s roztokom chloridu sodného alebo glukózy, aby
sa cez plastovú hadičku (katéter) mohol pomaly (infúziou) aplikovať cez
veľkú žilu do krvného obehu.
Každé balenie obsahuje jednu injekčnú liekovku.

Držiteľ rozhodnutia o registrácii

/Držiteľ rozhodnutia o registrácii:/
Genzyme Europe B.V.
Gooimeer 10
1411 DD Naarden
Holandsko

Táto písomná informácia pre používateľov bola naposledy schválená v máji
2012.

----------------------------------------------------------------------------
----------------------------------------

Nasledujúca informácia je určená len pre lekárov a zdravotníckych
pracovníkov:


Každá injekčná liekovka Thymoglobuline je určená len na jedno použitie.

V závislosti na dennej dávke, môže sa na vytvorenie roztoku použiť viacero
injekčných liekoviek s práškom Thymoglobuline.
Zistite potrebný počet injekčných liekoviek a zaokrúhlite ich počet nahor,
na najbližšiu celú injekčnú liekovku.
Prášok rozpustite za sterilných podmienok v 5 ml sterilnej vody na
injekciu, čím získate roztok s obsahom 5 mg proteínu na ml. Roztok by mal
byť číry alebo mierne opalizujúci. Rekonštituovaný roztok vizuálne
skontrolujte, či neobsahuje nerozpustené čiastočky alebo či nie je
zafarbený. Nepoužívajte injekčné liekovky s nerozpustenými čiastočkami
alebo zafarbeným obsahom.


Odporúča sa použiť okamžite po nariedení, aby nedošlo k mikrobiálnej
kontaminácii.
Ak sa liek nespotrebuje okamžite, za čas skladovania a podmienky pred
použitím je zodpovedný používateľ, pričom za normálnych okolností by čas
skladovania nemal presiahnuť 24 hodín pri teplote 2 - 8 °C, pokiaľ
rekonštitúcia a riedenie boli vykonané za kontrolovaných a aseptických
podmienok.


Príprava infúzneho roztoku Thymoglobuline (použite sterilnú metódu)
Odoberte požadovaný objem nariedeného roztoku z injekčných liekoviek
Thymoglobuline. Pridajte dennú dávku do infúzneho roztoku (roztoku 9 mg/ml
chloridu sodného (0,9 %) alebo 5 % roztoku glukózy) tak, aby infúzia mala
celkový objem 50 až 500 ml (zvyčajne 50 ml/ injekčná liekovka).
Roztok sa má podať ten istý deň. Odporúča sa zaradiť filter 0,2 µm.

Všetky nepoužité lieky alebo odpad vzniknutý z liekov majú byť zlikvidované
v súlade s národnými požiadavkami.

Súhrn charakteristických vlastnosti lieku



PRÍLOHA Č. 1 K OZNÁMENIU O ZMENE , EV.Č.: 2012/00193


Súhrn charakteristických vlastností lieku


1. Názov lieku




THYMOGLOBULINE 5 mg/ml, prášok na prípravu infúzneho koncentrátu.






2. Kvalitatívne a kvantitatívne zloženie lieku

Jedna injekčná liekovka obsahuje 25 mg králičieho imunoglobulínu proti
ľudským tymocytom.
Po rekonštitúcii s 5 ml vody na injekciu roztok obsahuje 5 mg
králičieho ATG/ml (koncentrát).


Úplný zoznam Pomocných látok, pozri časť 6.1.




3. Lieková forma


Prášok na prípravu infúzneho koncentrátu.
Thymoglobuline je smotanovobiely lyofilizovaný prášok.




4. Klinické údaje
1. Terapeutické indikácie


- Transplantácia orgánov: prevencia a liečba epizód rejekcie
(odvrhnutia) pri transplantácii obličky, srdca, pankreasu alebo
pečene.
- Hematológia: liečba aplastickej anémie. Liečba reakcie štep versus
príjemca.


4.2 Dávkovanie a spôsob podávania

Dávkovanie



Dávkovanie závisí od indikácie, režimu podávania a možnosti
kombinovania s inými imunosupresívami.
Ako návod je možné použiť nasledujúce odporúčané dávkovanie. Liečba sa
môže ukončiť bez postupného znižovania dávky.


/Imunosupresia pri transplantácii:/
/. Profylaxia proti odvrhnutiu štepu:/
1,25 až 2,5 mg/kg/deň počas 1 – 3 týždňov po transplantácii
obličky, pankreasu alebo pečene, 3 – 10 dní po transplantácii
srdca.

. /Liečba epizód rejekcie:/
2,5 až 5 mg/kg/deň až do vymiznutia klinických a biologických
symptómov.



Liečba akútnej reakcie štep versus príjemca:

2,5 až 5 mg/kg/deň až do vymiznutia klinických a biologických
symptómov.





/Aplastická anémia:/
2,5 až 5 mg/kg/deň počas piatich po sebe nasledujúcich dní.


Úpravy dávkovania
Pri podávaní sa môže vyskytnúť trombocytopénia a/alebo leukopénia
(vrátane lymfopénie a neutropénie), ktoré je možné potlačiť úpravou
dávkovania. Ak trombocytopénia a/alebo leukopénia nie sú súčasťou
základného ochorenia a nesúvisia so stavom, kvôli ktorému sa
Thymoglobuline podáva, odporúča sa znížiť dávkovanie týmto spôsobom:
. Ak je počet krvných doštičiek 50 000 až 75 000 buniek/ mm3, alebo ak
je počet bielych krviniek 2 000 až 3 000 buniek/mm3, je nutné zvážiť
možnosť zníženia dávok.
. Pri výskyte trvalej a závažnej trombocytopénie
(< 50 000 buniek/mm3), alebo ak sa vyvinie leukopénia (<
2 000 buniek/mm3), je nutné zvážiť zastavenie podávania lieku
Thymoglobuline.


Spôsob podávania

Králičí imunoglobulím proti ľudským tymocytom sa zvyčajne podáva v
rámci terapeutického režimu v kombinácii s ďalšími imunosupresívami. .
Pred infúziou králičieho imunoglobulínu proti ľudským tymocytom je
nutné intravenózne podať dávku kortikosteroidov a antihistaminík.
Po rekonštitúcii je roztok číry alebo mierne opalizujúci.
Infúziu podávajte pomaly do veľkej žily. Rýchlosť infúzie nastavte tak,
aby infúzia celej dávky trvala najmenej 4 hodiny.
Pokyny na rekonštitúciu a riedenie, pozri časť 6.6.

4.3 Kontraindikácie


- akútne alebo chronické infekcie, ktoré sú kontraindikáciou
akejkoľvek ďalšej imunosupresie.
- precitlivenosť na králičie proteíny alebo na ktorúkoľvek z pomocných
látok



4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní



Thymoglobuline sa musí podávať len pod prísnym lekárskym dohľadom pri
hospitalizácii, pričom počas celého priebehu infúzie sa musí pozorne
sledovať stav pacienta.


Upozornenia


/Imunitne sprostredkované reakcie/
V zriedkavých prípadoch boli v súvislosti s podávaním lieku
Thymoglobuline zaznamenané závažné imunitne sprostredkované reakcie
v podobe anafylaxie alebo vážneho syndrómu uvoľnenia cytokínov (CRS –
cytokine release syndrome). Veľmi zriedkavo bola zaznamenaná fatálna
anafylaxia (pozri časť 4.8). Ak sa vyskytne anafylaktická reakcia,
infúzia sa musí okamžite ukončiť a musí sa okamžite začať záchranná
liečba. Pacientovi, u ktorého sa v minulosti vyskytla anafylaxia v
súvislosti s podaním lieku Thymoglobuline, sa Thymoglobuline môže podať
len po dôkladnom zvážení rizík.


Závažné, akútne reakcie spojené s infúziou (IAR) majú podobu syndrómu
CRS, prisudzovaného uvoľňovaniu cytokínov aktivovaných monocytmi
a lymfocytmi. V zriedkavých prípadoch boli v súvislosti s týmito
reakciami zaznamenané závažné kardiorespiračné príhody a/alebo smrť
(pozri časť „Opatrenia“ a časť 4.8).








/Infekcia/
Thymoglobuline sa bežne podáva v kombinácii s inými imunosupresívami.
Po podaní lieku Thymoglobuline v kombinácii s viacerými inými
imunosupresívami boli zaznamenané infekcie (bakteriálne, hubové,
vírusové a protozoálne), reaktivácie infekcií (najmä
cytomegalovírusových [CMV]) a sepsa. V zriedkavých prípadoch boli tieto
infekcie smrteľné.

Opatrenia


/Všeobecné/
Vhodné dávkovanie lieku Thymoglobuline sa líši od dávkovania iných
liekov s anti-tymocytovým globulínom (ATG), pretože zloženie proteínov
a koncentrácie sa líšia v závislosti od použitého zdroja ATG. Lekár
preto musí zabezpečiť, aby bolo predpísané dávkovanie vhodné vzhľadom
na podávaný liek s ATG.


Prísnym dodržiavaním odporúčaného dávkovania a dĺžky infúzie sa môže
znížiť riziko výskytu a závažnosť reakcií IAR. Spomalením dávkovania je
navyše možné minimalizovať mnohé reakcie IAR. Premedikáciou
antipyretikami, kortikosteroidmi a/alebo antihistaminikami je možné
znížiť riziko výskytu aj závažnosť týchto nežiaducich reakcií.


Príliš rýchle podávanie infúzie sa spája s prípadmi výskytu CRS.
V zriedkavých prípadoch môže mať CRS smrteľné následky.


/Hematologické účinky/
Pri podávaní sa môže vyskytnúť trombocytopénia a/alebo leukopénia
(vrátane lymfopénie a neutropénie), ktoré je možné potlačiť upravením
dávkovania. Ak trombocytopénia a/alebo leukopénia nie sú súčasťou
základného ochorenia a nesúvisia so stavom, kvôli ktorému sa
Thymoglobuline podáva, odporúča sa znížiť dávkovanie (pozri časť 4.2).

Počas podávania a po podaní lieku Thymoglobuline sa musí sledovať počet
bielych krviniek a krvných doštičiek.


/Infekcia/
Po podaní lieku Thymoglobuline v kombinácii s viacerými inými
imunosupresívami boli zaznamenané infekcie, reaktivácia infekcií a
sepsa. Odporúča sa vykonávať dôkladné sledovanie stavu pacienta
a aplikovať vhodnú antiinfekčnú profylaxiu.


/Malignita/
Podávanie imunosupresív, vrátane Thymoglobuline, môže spôsobiť zvýšenie
výskytu malignít, ako sú lymfómy alebo lymfoproliferatívne ochorenia
(ktoré môžu byť sprostredkované vírusmi). Tieto prípady boli niekedy
spájané s úmrtím.(pozri časť 4.8).


/Riziko prenosu infekčných agens/
Pri výrobe lieku Thymoglobuline sa používajú ľudské krvné zložky
(formaldehydom ošetrené červené krvinky) ako aj bunky z týmusu. Medzi
štandardné opatrenia na zabránenie infekcií pri podávaní liekov
vyrobených z ľudských krvných zložiek patrí výber vhodných darcov,
testovanie jednotlivých odobraných vzoriek a poolovanej plazmy na
výskyt špecifických infekčných markerov a používanie účinných
výrobných postupov na inaktiváciu/odstránenie vírusov. Napriek týmto
opatreniam sa pri podávaní liekov vyrobených z ľudských krvných zložiek
nedá úplne vylúčiť možnosť prenosu infekčných agens. Toto riziko sa
vzťahuje aj na neznáme alebo nové vírusy a iné patogény.
Uvedené opatrenia sa považujú za účinné proti obaleným vírusom, ako
HIV, HBV a HCV a neobalenému vírusu HAV.
Uvedené opatrenia môžu mať obmedzený účinok na neobalené vírusy, ako
parvovírus B19.


/Špeciálne zretele pri infúzii lieku Thymoglobuline/
Tak ako pri každej infúzii, môžu sa vyskytnúť reakcie v mieste vpichu
napríklad v podobe bolesti, opuchu a začervenania.
Thymoglobuline sa odporúča podávať intravenóznou infúziou do žily
s veľkým prietokom krvi; môže sa však podať aj cez periférnu žilu. Ak
sa Thymoglobuline podáva cez periférnu žilu, aplikuje sa v infúznom
roztoku, súčasne s heparínom a hydrokortizonom v izotonickom roztoku
chloridu sodného 9 mg/ml (0,9 %), čím sa minimalizuje možnosť vzniku
povrchovej tromboflebitídy a hlbokej žilovej trombózy. Kombinácia lieku
Thymoglobuline, heparínu a hydrokortizónu v glukózovom infúznom roztoku
sa zvykne zrážať a preto sa neodporúča (pozri časť 6.2).


/Imunizácia/
Bezpečnosť imunizácie oslabenými živými vakcínami po liečbe liekom
Thymoglobuline nebola sledovaná, preto sa imunizácia oslabenými živými
vakcínami u pacientov krátko po liečbe liekom Thymoglobuline neodporúča
(pozri časť 4.5).


4.5 Liekové a iné interakcie


Pri podaní v kombinácii s inými imunosupresívami hrozí riziko nadmernej
imunosupresie.


Bezpečnosť imunizácie oslabenými živými vakcínami po liečbe liekom
Thymoglobuline nebola skúmaná; preto sa imunizácia oslabenými živými
vakcínami u pacientov krátko po liečbe liekom Thymoglobuline
neodporúča.


Krv a krvné deriváty sa nesmú podávať súčasne s liekom Thymoglobuline.

Králičí globulín proti ľudským tymocytom môže vyvolať tvorbu
protilátok, ktoré reagujú s inými králičími imunoglobulínmi.


Zatiaľ sa nezistilo, že by Thymoglobuline interferoval s ktorýmkoľvek
bežným klinickým laboratórnym testom, pri ktorom sa používajú
imunoglobulíny. Avšak, Thymoglobuline môže interferovať
s imunologickými vyšetreniami, pri ktorých sa používajú králičie
protilátky a s krížovými alebo panelovo-reaktívnymi testami
protilátkovej cytotoxicity.


4.6 Gravidita a laktácia


Štúdie na zvieratách neposkytujú dostatok údajov o účinkoch
počas gravidity (pozri časť 5.3). Nie je známe potenciálne riziko u
ľudí. Thymoglobuline sa má užívať počas gravidity iba v nevyhnutných
prípadoch.


Nie je známe, či sa králičí imunoglobulín proti ľudským tymocytom
vylučuje do ľudského materského mlieka. Keďže iné imunoglobulíny sa do
ľudského materského mlieka vylučujú, počas liečby liekom Thymoglobuline
sa musí prerušiť dojčenie.


4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje


Vzhľadom na možné vedľajšie účinky, ktoré sa môžu prejaviť v čase
podávania lieku Thymoglobuline, a to najmä CRS, sa neodporúča, aby
pacient počas liečby liekom Thymoglobuline viedol vozidlá a obsluhoval
stroje.






4.8 Nežiaduce účinky

Vedľajšie účinky z francúzskej multicentrickej postmarketingovej štúdie
Na francúzskej multicentrickej postmarketingovej pozorovacej štúdii
00PTF0 sa podieľalo 18 francúzskych transplantačných centier od júna
1997 do marca 1998.
Na tejto prospektívnej, jednoramennej, pozorovacej kohortnej štúdii sa
zúčastnilo celkovo 240 pacientov. Všetkým pacientom bol podávaný
Thymoglobuline ako profylaxia akútnej rejekcie transplantovanej
obličky.
Údaje o bezpečnosti v tabuľke predstavujú všetky nežiaduce účinky
zaznamenané v rámci štúdie bez ohľadu na to, či súvisia s liekom
Thymoglobuline.


|Ochorenia krvi a lymfatického systému |
|Veľmi časté*: |lymfopénia, neutropénia, trombocytopénia |
|Ochorenia dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína |
|Časté: |dyspnoe |
|Poruchy a ochorenia gastrointestinálneho traktu |
|Časté: |hnačka, dysfágia, nauzea, vracanie |
|Poruchy kože a podkožného tkaniva |
|Časté: |pruritus, vyrážka |
|Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva |
|Časté: |myalgia |
|Infekcie a nákazy |
|Veľmi časté: |infekcia |
|Benígne a malígne nádory, vrátane nešpecifikovaných novotvarov (cysty a |
|polypy) |
|Časté: |malignita |
|Cievne poruchy |
|Časté: |hypotenzia |
|Celkové ochorenia a reakcie v mieste podania |
|Veľmi časté |horúčka |
|Časté |triaška |
|Poruchy imunitného systému |
|Časté |sérová choroba |

/* Veľmi časté ((1/10)/
/Časté: ((1/100 až <1/10)/
Reakcie spojené s infúziou (IAR) a poruchy imunitného systému
Po podaní lieku Thymoglobuline sa môžu vyskytnúť IAR, pričom objaviť sa
môžu pri prvej alebo až pri druhej infúzii v priebehu jednej liečebnej
kúry liekom Thymoglobuline. Medzi klinické prejavy IAR patria tieto
znaky a symptómy: horúčka, zimnica/triaška, dyspnoe, nauzea/vracanie,
hnačka, hypotenzia alebo hypertenzia, malátnosť, vyrážka, žihľavka
a/alebo bolesť hlavy. IAR súvisiace s podaním lieku Thymoglobuline sú
zvyčajne mierne a je možné ich zvládnuť znížením rýchlosti infúzie
a/alebo pomocou liekov (pozri časť 4.4). Boli zaznamenané aj závažné
a v zriedkavých prípadoch aj fatálne anafylaktické reakcie (pozri časť
4.4). V priebehu podávania lieku Thymoglobuline bolo tiež hlásené
prechodné reverzibilné zvýšenie transamináz bez akýchkoľvek klinických
príznakov alebo symptómov. Smrť sa vyskytla v prípadoch, keď pacientovi
s takouto reakciou nebol podaný adrenalín.
Boli zaznamenané aj IAR v podobe syndrómu CRS (pozri časť 4.4).
Zriedkavo boli zaznamenané aj závažné a potenciálne život ohrozujúce
prípady CRS. Postmarketingové záznamy o závažných prípadoch syndrómu
CRS boli spojené s kardiorespiračnou poruchou (hypotenziou, akútnym
syndrómom respiračnej tiesne ARDS, pľúcnym edémom, infarktom myokardu,
tachykardiou a/alebo smrťou).


Počas postmarketingového sledovania boli zaznamenané reakcie ako
horúčka, vyrážka, žihľavka, artralgia a/alebo myalgia, ktoré môžu byť
príznakmi sérovej choroby. Sérová choroba sa zvyčajne objavuje 5 až 15
dní po začatí liečby liekom Thymoglobuline. Symptómy zvyčajne vymiznú
spontánne alebo ich je možné rýchlo odstrániť pomocou kortikosteroidov.


Boli tiež zaznamenané lokálne nežiaduce reakcie, ako bolesť v mieste
vpichu a tromboflebitída periférnych žíl.


Vedľajšie účinky spôsobené imunosupresiou
Po podaní lieku Thymoglobuline v kombinácii s viacerými inými
imunosupresívami boli zaznamenané infekcie, reaktivácia infekcií,
febrilná neutropénia a sepsa. Zriedkavo boli tieto prípady infekcie
smrteľné(pozri časť 4.4). Zriedkavo boli zaznamenané malignity, ako
napríklad lymfoproliferatívne ochorenia (LPD) a iné lymfómy (ktoré môžu
byť sprostredkované vírusmi), ako aj solídne nádory. Tieto prípady boli
niekedy spájané s úmrtím. (pozri časť 4.4). Tieto vedľajšie účinky vždy
súviseli s podaním kombinácie viacerých imunosupresív.


Bezpečnostné informácie týkajúce sa prenosných agens si prečítajte
v časti 4.4.


4.9 Predávkovanie


Neúmyselné predávkovanie môže spôsobiť leukopéniu (vrátane lymfopénie
a neutropénie) a trombocytopéniu. Tieto javy je možné zvrátiť úpravou
dávkovania alebo zastavením liečby (pozri časť 4.2). Neexistuje žiadne
antidotum.




5. Farmakologické vlastnosti
5.1 Farmakodynamické vlastnosti


Farmakoterapeutická skupina: imunopreparáty, imunosupresívum
ATC kód: L04AA04


Králičí globulín proti ľudským tymocytom je selektívny imunosupresívny
agens (pôsobiaci na T lymfocyty).
Hlavným mechanizmom imunosupresie vyvolanej králičím imunoglobulínom
proti ľudským tymocytom je pravdepodobne deplécia lymfocytov.


Thymoglobuline rozoznáva väčšinu molekúl zapojených v kaskáde T-buniek
počas rejekcie štepu ako CD2, CD3, CD4, CD8, CD11a, CD18, CD25, HLA-DR
a HLA trieda I.


T-bunky sú z obehu vylúčené lýzou závislou na komplemente a mechanizmom
opsonizácie závislej na Fc receptoroch sprostredkovaných systémom
monocytov a fagocytov.
Okrem redukcie počtu T-buniek pôsobia aj ďalšie javy účinkujúce na
funkciu lymfocytov, ktoré súvisia s imunosupresívnou aktivitou.


In vitro pri koncentrácii približne 0,1 mg/ml Thymoglobuline aktivuje T-
bunky a stimuluje ich proliferáciu (rovnakoj pre subpopulácie CD4+ a
CD8+) prostedníctvom syntézy IL-2 a IFN-( a expresie CD25. Táto
mitogénna aktivita primárne využíva cestičku CD2. Pri vyššej
koncentrácii králičí globulín proti ľudským tymocytom inhibuje
proliferatívne odozvy lymfocytov na iné mitogény s post-transkripčnou
blokádou syntézy INF-( a CD25, ale bez zníženia sekrécie IL-2.




/In vitro/, Thymoglobuline neaktivuje B-bunky.
Nízke riziko výskytu lymfómu B-buniek u pacientov, ktorým bol
podávaný Thymoglobuline, je možné vysvetliť týmito mechanizmami:


- nedostatkom aktivácie B-buniek ako následok nediferencovania
plazmocytov;
- antiproliferatívnou aktivitou proti B-bunkám a určitým líniám
lymfoblastových buniek.

V priebehu imunosupresie v súvislosti s transplantáciou orgánu sa
u pacientov, ktorým sa podáva králičí imunoglobulín proti ľudským
tymocytom objavuje výrazná lymfopénia (definovaná redukciou o viac ako
50 % oproti počiatočnej hodnote) už 1 deň po začatí liečby. Táto
lymfopénia pretrváva počas celej liečby aj po nej. Priemerne sa u 40 %
pacientov obnoví do troch mesiacov viac ako 50 % z pôvodného počtu
lymfocytov.


Monitorovanim podskupín lymfocytov (CD2, CD3, CD4, CD8, CD14, CD19 a
CD25) sa potvrdila rozmanitosť T-bunkových špecifík lieku
Thymoglobuline. Počas prvých dvoch týždňov liečby sa ukázal výrazný
pokles absolútneho počtu vo všetkých podskupinách okrem B-lymfocytov
a monocytov (viac ako 85 % v podskupinách CD2, CD3, CD4, CD8, CD25,
CD56 a CD57). Na začiatku liečby podliehajú monocyty menej výraznej
deplécii.
Počet B-lymfocyty sa takmer nemení. Vo väčšine podskupín sa do dvoch
mesiacov obnovilo viac ako 50 % pôvodného počtu buniek. Pokles počtu
buniek CD4 je veľmi trvalý, pričom pretrváva až 6 mesiacov s následkom
obrátenia pomeru CD4/CD8.


5.2 Farmakokinetické vlastnosti


Po prvej infúzii dávky 1,25 mg/kg lieku Thymoglobuline (u príjemcu
transplantovanej obličky) sa hladina králičieho IgG v sére pohybuje od
10 do 40 µg/ml. Hladiny v sére rovnomerne klesajú až do podania ďalšej
infúzie, pričom odhad polčasu eliminácie je 2 až 3 dni.






Spodné hodnoty hladiny králičieho IgG postupne rastú a na konci 11-
dňovej liečebnej kúry dosiahnu hodnotu 20 až 170 µg/ml. Po ukončení
liečby králičím imunoglobulínom proti ľudským tymocytom sa úroveň
postupne znižuje. Králičí IgG je však u 80 % pacientov možné detegovať
aj po 2 mesiacoch.






Približne u 40 % pacientov sa prejaví značná imunizácia proti
králičiemu IgG. Imunizácia sa väčšinou vyvinie do 15 dní od začatia
liečby. U pacientov s vyvinutou imunizáciou sa prejavuje rýchlejšie
klesanie spodnej hladiny králičieho IgG.


Táto imunizácia však neznamená automatické vylúčenie ďalšej liečby
liekom Thymoglobuline. Napríklad v prípade liečby akútnej rejekcie pri
transplantácii obličky je úplný návrat pôvodného stavu (úplné
vymiznutie IgG) možné pozorovať približne u 70 % pacientov, ktorým boli
predtým podané antitymocytové globulíny ako indukcia, a u 80 %
pacientov, ktorým bol Thymoglobuline podaný prvý raz.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti


Predklinické údaje na základe obvyklých štúdií toxicity po jednorazovom
a opakovanom podávaní neodhalili žiadne osobitné riziko pre ľudí.
Neuskutočnili sa žiadne štúdie mutagenity, reprodukčnej toxicity
a genotoxicity pri podávaní lieku Thymoglobuline.






6. Farmaceutické informácie
6.1 Zoznam pomocných látok


- glycín
- chlorid sodný
- manitol


2. Inkompatibility


Na základe otvorenej štúdie kompatibility sa zistilo, že kombinácia
lieku Thymoglobuline, heparínu a hydrokortizónu v glukózovom infúznom
roztoku sa zráža a preto sa neodporúča. Nevykonali sa iné štúdie
kompatibility, preto sa tento liek nesmie miešať s inými liekmi,
a najmä sa nesmie miešať s lipidmi v jednej infúzii.


6.3 Čas použiteľnosti


3 roky
Odporúča sa použiť okamžite po nariedení, aby nedošlo k mikrobiálnej
kontaminácii.
Ak sa liek nespotrebuje okamžite, za čas skladovania a podmienky pred
použitím je zodpovedný používateľ, pričom za normálnych okolností by
čas skladovania nemal presiahnuť 24 hodín pri teplote 2 až 8 °C, pokiaľ
rekonštitúcia a riedenie neboli vykonané za kontrolovaných
a aseptických podmienok.


6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie


Uchovávajte v chladničke pri teplote (2 °C – 8 °C). Neuchovávajte
v mrazničke.
Ak sa teplota pri preprave bude pohybovať do 25 °C maximálne počas 3
dní, vlastnosti lieku sa nezmenia.
Injekčnú liekovku uchovávajte vo vonkajšom obale na ochranu pred
svetlom.
Podmienky na uchovávanie nariedeného lieku, pozri časť 6.3.


6.5 Druh obalu a obsah balenia

Prášok v injekčnej liekovke (sklo typu I.) so zátkou (chlorobutyl) -
jedna injekčná liekovka v balení.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu a iné zaobchádzania s liekom


Prášok rozpustíte v 5 ml sterilnej vody na injekcie, čím získate roztok
s obsahom 5 mg proteínu na ml. Roztok je číry alebo mierne opalizujúci.
Rekonštituovaný roztok vizuálne skontrolujte, či neobsahuje
nerozpustené čiastočky alebo či nie je zafarbený. Ak sú v roztoku
nerozpustené čiastočky, injekčnú liekovku jemne otáčajte, až kým sa
čiastočky úplne nerozpustia. Ak sa čiastočky nerozpúšťajú, injekčnú
liekovku zlikvidujte. Rekonštituovaný roztok odporúčame použiť ihneď.
Každá injekčná liekovka je určená len na jedno použitie. V závislosti
od dennej dávky, môžte na vytvorenie roztoku potrebovať viac injekčných
liekoviek s nariedeným práškom Thymoglobuline. Určite potrebný počet
injekčných liekoviek a zaokrúhlite počet nahor, na najbližšiu celú
injekčnú liekovku. Aby nedošlo k neúmyselnému podaniu roztoku
s nerozpustenými čiastočkami, odporúčame Thymoglobuline podávať so
zaradeným filtrom 0,2 ?m. Dennú dávku zrieďte v infúznom roztoku
(roztok 9 mg/ml chloridu sodného (0,9 %) alebo 5 % glukóza) tak, aby
infúzia mala celkový objem 50 až 500 ml (zvyčajne 50 ml/injekčná
liekovka).
Roztok by sa mal podať ten istý deň.
Nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku musí byť zlikvidovaný v
súlade s národnými požiadavkami.




7. Držiteľ rozhodnutia o registrácii


Genzyme Europe B.V.
Gooimeer 10
1411 DD Naarden
Holandsko

8. Registračné číslo


59/0222/89-C/S


9. Dátum prvej registrácie/ dátum predĺženia registrácie


6.10.1989/ bez časového obmedzenia


10. Dátum poslednej revízie textu


Máj 2012