Písomná informácia pre používateľov


SCHVÁLENÝ TEXT K ZMENE V REGISTRÁCII LIEKU EČ.: 2011/03128


PÍSOMNÁ INFORMÁCIA PRE POUžÍVATEľOV

Duodart 0,5/0,4 mg tvrdé kapsuly
Dutasterid/tamsulozíniumchlorid

Pozorne si prečítajte celú písomnú informáciu skôr, ako začnete užívať Váš
liek.
- Túto písomnú informáciu si uschovajte. Možno bude potrebné, aby ste
si ju znovu prečítali.
- Ak máte akékoľvek ďalšie otázky, obráťte sa na svojho lekára alebo
lekárnika.
- Tento liek bol predpísaný Vám. Nedávajte ho nikomu inému. Môže mu
uškodiť, dokonca aj vtedy, ak má rovnaké príznaky ako Vy.
- Ak začnete pociťovať akýkoľvek vedľajší účinok ako závažný alebo ak
spozorujete vedľajšie účinky, ktoré nie sú uvedené v tejto písomnej
informácii pre používateľov, povedzte to, prosím, svojmu lekárovi alebo
lekárnikovi.

V tejto písomnej informácii pre používateľov sa dozviete:
1. Čo je Duodart a na čo sa používa
2. Skôr ako užijete Duodart
3. Ako užívať Duodart
4. Možné vedľajšie účinky
5. Ako uchovávať Duodart
6. Ďalšie informácie



1. ČO JE DUODART A NA ČO SA POUžÍVA


Duodart sa používa na liečbu mužov, ktorí majú zväčšenú prostatu (/benígnu/
/hyperpláziu prostaty/) - nerakovinové zväčšenie prostaty, ktoré je spôsobené
prílišnou tvorbou hormónu nazývaného dihydrotestosterón.

Duodart je kombináciou dvoch rôznych liečiv nazývaných dutasterid
a tamsulozín. Dutasterid patrí do skupiny liekov nazývaných /inhibítory/
/enzýmu 5-alfa-reduktázy/ a tamsulozín patrí do skupiny liekov nazývaných
/alfa blokátory/.

Keď sa prostata zväčšuje, môže to viesť k problémom s močením, ako je
sťažené močenie a objavuje sa potreba častejšie chodiť na toaletu. Môže to
spôsobiť aj pomalší a slabší prúd moču. Ak sa ponechá bez liečby, existuje
riziko úplného zablokovania prietoku moču (/akútna retencia moču/). V takomto
prípade je potrebná okamžitá liečba. V niektorých situáciách je nevyhnutný
chirurgický zákrok, pomocou ktorého sa prostata odstráni alebo sa zmenší
jej veľkosť.

Dutasterid znižuje tvorbu hormónu nazývaného dihydrotestosterón, čím pomáha
zmenšiť zväčšenú prostatu a zmierniť príznaky. V dôsledku toho sa zníži
riziko akútnej retencie moču a potreba chirurgického zákroku. Tamsulozín
pôsobí tak, že uvoľňuje svaly vo Vašej prostate, čo uľahčuje močenie a
rýchlo zlepšuje Vaše príznaky.


2. SKÔR AKO UžIJETE DUODART

Neužívajte Duodart
- keď ste alergický (/precitlivený/) na dutasterid, na iné inhibítory
enzýmu 5-alfa-reduktázy, na tamsulozín, na sóju, arašidy alebo na
ktorúkoľvek z ďalších zložiek Duodartu.
- keď máte nízky krvný tlak, ktorý Vám spôsobuje závrat, točenie hlavy
alebo mdlobu (/ortostatickú hypotenziu/)
- keď máte ťažké ochorenie pečene.
? Ak si myslíte, že sa Vás niečo z tohto týka, povedzte to svojmu
lekárovi.

Tento liek je len pre mužov. Nesmú ho užívať ženy, deti ani mladiství.

Buďte zvlášť opatrný pri užívaní Duodartu
- V niektorých klinických štúdiách sa u pacientov, ktorí užívali
dutasterid a ďalší liek nazývaný alfa-blokátor, ako tamsulozín, zistil
častejší výskyt srdcového zlyhania ako u pacientov, ktorí užívali iba
dutasterid, alebo iba alfa-blokátor. Srdcové zlyhanie znamená, že
srdce neprečerpáva krv tak dobre, ako by malo.

- Uistite sa, že Váš lekár vie o Vašich ťažkostiach s pečeňou. Ak ste
mali akékoľvek ochorenie postihujúce Vašu pečeň, možno bude potrebné,
aby ste počas užívania Duodartu absolvovali ďalšie vyšetrenia.

- Operácia sivého zákalu (zakalené šošovky). Ak sa pripravujete na
chirurgický zákrok na odstránenie sivého zákalu, lekár Vás môže
požiadať, aby ste nejaký čas pred operáciou ukončili užívanie
Duodartu. Pred operáciou povedzte svojmu očnému lekárovi, že užívate
Duodart alebo tamsulozín (alebo ste ho predtým užívali). Váš odborný
lekár bude musieť vykonať primerané opatrenia, aby tak pomohol
zabrániť vzniku komplikácií počas Vašej operácie.


- Ženy, deti a mladiství nesmú manipulovať s vytekajúcimi kapsulami
Duodartu, pretože liečivo sa môže vstrebať cez kožu. Ak došlo ku
kontaktu s kožou, miesto kontaktu okamžite umyte mydlom a vodou.


- Počas pohlavného styku používajte prezervatív. Dutasterid sa zistil
v spermiách mužov, ktorí užívali Duodart. Ak je Vaša partnerka tehotná
alebo ak môže byť tehotná, musíte zabrániť tomu, aby bola vystavená
Vašim spermiám, pretože dutasterid môže ovplyvniť normálny vývoj
dieťaťa mužského pohlavia. Dokázalo sa, že dutasterid znižuje počet
spermií, objem spermy a pohyblivosť spermií. Môže to znížiť Vašu
plodnosť.

- Duodart ovplyvňuje krvný test na PSA (/prostatický špecifický antigén/),
ktorý sa v niektorých prípadoch používa na zistenie nádoru prostaty.
Váš lekár si má byť vedomý tohto účinku a ešte vždy môže použiť test
na zistenie nádoru prostaty. Ak Vám robia krvný test na PSA, povedzte
svojmu lekárovi, že užívate Duodart. U mužov, ktorí užívajú Duodart,
sa musia krvné testy na PSA vykonávať pravidelne.

- V klinickej štúdii s mužmi, ktorí mali zvýšené riziko vzniku rakoviny
prostaty, sa u mužov užívajúcich Duodart zistil častejší
výskyt závažnej formy rakoviny prostaty ako u mužov, ktorí neužívali
Duodart. Vplyv Duodartu na túto závažnú formu rakoviny prostaty nie je
jasný.

- Duodart môže spôsobovať zväčšenie a bolestivosť prsníkov. Ak Vám to
začne spôsobovať problémy, alebo ak spozorujete hrčky v prsníku alebo
výtok z bradaviek, musíte sa o týchto zmenách porozprávať so svojím
lekárom, pretože môžu byť prejavmi závažného ochorenia, akým je
rakovina prsníka.


? Ak máte akékoľvek otázky o užívaní Duodartu, obráťte sa na svojho lekára
alebo lekárnika.


Užívanie iných liekov

Ak užívate alebo ste v poslednom čase užívali ešte iné lieky, vrátane
liekov, ktorých výdaj nie je viazaný na lekársky predpis, oznámte to,
prosím, svojmu lekárovi alebo lekárnikovi.

Duodart neužívajte s týmito liekmi:
- iné alfa-blokátory (na liečbu zväčšenej prostaty alebo vysokého
krvného tlaku)

Niektoré lieky sa s Duodartom môžu vzájomne ovplyvňovať a môžu zvýšiť
pravdepodobnosť, že sa u Vás prejavia vedľajšie účinky. Medzi tieto lieky
patria:
- verapamil alebo diltiazem (na liečbu vysokého krvného tlaku)
- ritonavir alebo indinavir (proti HIV)
- itrakonazol alebo ketokonazol (proti hubovitým infekciám)
- nefazodon (antidepresívum)
- cimetidín (na liečbu žalúdočných vredov)
- warfarín (proti zrážaniu krvi)
? Ak užívate niektorý z týchto liekov, povedzte to svojmu lekárovi.


Užívanie Duodartu s jedlom a nápojmi

Duodart sa má užívať 30 minút po jedle v tom istom čase každý deň.

Tehotenstvo a dojčenie
Ženy, ktoré sú tehotné (alebo ktoré môžu byť tehotné) nesmú manipulovať
s vytekajúcimi kapsulami. Dutasterid sa vstrebáva cez kožu a môže narušiť
normálny vývoj dieťaťa mužského pohlavia. Toto riziko existuje hlavne
v priebehu prvých 16 týždňov tehotenstva.

Počas pohlavného styku používajte prezervatív. Dutasterid sa zistil
v spermiách mužov, ktorí užívali Duodart. Ak je Vaša partnerka tehotná
alebo ak môže byť tehotná, musíte zabrániť tomu, aby bola vystavená Vašim
spermiám.

Dokázalo sa, že Duodart znižuje počet spermií, objem spermy a pohyblivosť
spermií. Preto sa môže znížiť plodnosť mužov.
? Ak sa tehotná žena dostane do kontaktu s Duodartom, poraďte sa so svojím
lekárom.


Vedenie vozidla a obsluha strojov

Duodart spôsobuje niektorým ľuďom závraty, tým môže ovplyvniť Vašu
schopnosť viesť vozidlo alebo bezpečne obsluhovať stroje.
? Ak ste týmto spôsobom ovplyvnený, neveďte vozidlo ani neobsluhujte
stroje.

Dôležité informácie o niektorých zložkách Duodartu
Tento liek obsahuje farbivo oranžovú žlť (E110), ktoré môže vyvolať
alergické reakcie.
Tento liek obsahuje lecitín zo sóje, ktorý môže obsahovať sójový olej. Ak
ste alergický na arašidy alebo sóju, neužívajte tento liek.


3. AKO UžÍVAť DUODART

Vždy užívajte Duodart presne tak, ako Vám povedal Váš lekár. Ak ho nebudete
užívať pravidelne, môže to ovplyvniť výsledky sledovania Vašich hladín PSA.
Ak si nie ste niečím istý, overte si to u svojho lekára alebo lekárnika.

Koľko kapsúl užívať
Zvyčajná dávka je jedna kapsula užívaná jedenkrát denne, 30 minút po jedle
v tom istom čase každý deň.

Ako kapsuly užívať
Kapsuly sa prehĺtajú celé a zapíjajú sa vodou. Kapsula sa nesmie žuvať
alebo lámať otváraním. Kontakt s obsahom kapsúl môže spôsobiť bolesť úst
alebo hrdla.


Ak užijete viac Duodartu, ako máte

Ak užijete príliš veľa kapsúl Duodartu, poraďte sa so svojím lekárom alebo
lekárnikom.


Ak zabudnete užiť Duodart

Neužívajte kapsuly navyše, aby ste tým nahradili vynechanú dávku. Užite
Vašu nasledujúcu dávku vo zvyčajnom čase.

Ak prestanete užívať Duodart
Neprestaňte užívať Duodart bez toho, že by ste sa o tom poradili so svojím
lekárom.

Ak máte ďalšie otázky týkajúce sa použitia tohto lieku, opýtajte sa svojho
lekára alebo lekárnika.


4. MOžNÉ VEDľAJšIE ÚČINKY

Tak ako všetky lieky, aj Duodart môže spôsobovať vedľajšie účinky, hoci sa
neprejavia u každého.

Alergické reakcie
Znaky alergických reakcií môžu zahŕňať:
- kožnú vyrážku (ktorá môže byť svrbiaca)
- žihľavku (podobnú ako po popŕhlení žihľavou)
- opuch očných viečok, tváre, pier, rúk alebo nôh.
? Ak máte akýkoľvek z týchto príznakov, okamžite vyhľadajte lekára
a ukončite užívanie Duodartu.

Závrat a točenie hlavy
Duodart môže spôsobiť závrat, točenie hlavy a v zriedkavých prípadoch
mdlobu. Buďte opatrný ak vstávate z ľahu alebo sedu do sedu alebo stoja,
predovšetkým keď sa prebúdzate v noci, pokiaľ ešte neviete ako na Vás
pôsobí tento liek. Ak pociťujete závrat alebo točenie hlavy kedykoľvek
počas liečby, sadnite si alebo si ľahnite, pokiaľ príznaky nevymiznú.

Časté vedľajšie účinky
/Môžu postihnúť 1 z 10 mužov užívajúcich Duodart:/
- impotencia (/neschopnosť dosiahnuť alebo udržať erekciu/)
- znížený sexuálna túžba (/libido/)
- ťažkosti s ejakuláciou
- zväčšenie alebo bolestivosť prsníkov (/gynekomastia/)
- závrat.

Menej časté vedľajšie účinky
/Môžu postihnúť 1 zo 100 mužov/
- zrýchlený tlkot srdca (/palpitácie/)
/- zápcha, hnačka, vracanie, pocit nevoľnosti (nauzea)/
/- slabosť alebo strata sily/
- nízky krvný tlak pri vstávaní
- bolesť hlavy
/- svr/benie, upchatý nos alebo nádcha (/rinitída/)
- kožná vyrážka, žihľavka, svrbenie.
- strata telesného ochlpenia alebo nadmerný rast ochlpenia.

Zriedkavé vedľajšie účinky
/Môžu postihnúť 1 z 1 000 mužov/
- opuch očných viečok, tváre, pier, rúk alebo nôh (/angioedém/)
- mdloba.


Veľmi zriedkavé vedľajšie účinky
/Môžu postihnúť 1 z 10 000 mužov/
- Pretrvávajúca bolestivá erekcia penisu (/priapizmus/)
? Ak začnete pociťovať akýkoľvek vedľajší účinok ako závažný alebo ak
spozorujete vedľajšie účinky, ktoré nie sú uvedené v tejto písomnej
informácii pre používateľov, povedzte to, prosím, svojmu lekárovi alebo
lekárnikovi.


5. AKO UCHOVÁVAŤ DUODART

Uchovávajte mimo dosahu a dohľadu detí.

Nepoužívajte Duodart po dátume exspirácie, ktorý je uvedený na škatuľke
alebo na fľaši. Dátum exspirácie sa vzťahuje na posledný deň v mesiaci.

Duodart uchovávajte pri teplote neprevyšujúcej 30 °C.

Ak máte nejaké nepoužité kapsuly Duodartu, nesmú sa likvidovať odpadovou
vodou alebo domovým odpadom. Vezmite ich späť Vášmu lekárnikovi, ktorý ich
zlikviduje spôsobom, ktorý nepoškodí životné prostredie.



6. ĎALšIE INFORMÁCIE


Čo Duodart obsahuje
Liečivá sú dutasterid a tamsulozíniumchlorid. Každá kapsula obsahuje 0,5 mg
dutasteridu a 0,4 mg tamsulozíniumchloridu.
Ďalšie zložky sú:

- v obale tvrdej kapsuly: hypromelóza, karagén (E407), chlorid
draselný, oxid titaničitý (E171), červený oxid železitý (E172),
oranžová žlť (E110), karnaubský vosk, kukuričný škrob.


- vo vnútri tvrdej kapsuly: mono- di-glyceridy oktánovej/dekánovej
kyseliny a butylhydroxytoluén (E321), želatína, glycerol, oxid
titaničitý (E171), žltý oxid železitý (E172), stredne nasýtené
triacyglyceroly, lecitín, mikrokryštalická celulóza, kopolymér
kyseliny metakrylovej a etylakrylátu (obsahujúci polysorbát
80 a laurylsulfát sodný), mastenec, trietylcitrát.


- v čiernom atramente na potlač (SW-9010 alebo SW-9008): šelak,
propylénglykol, čierny oxid železitý (E172), hydroxid draselný (len
v čiernom atramente SW-9008).

Ako vyzerá Duodart a obsah balenia
Tento liek je podlhovastá tvrdá kapsula s hnedým telom a oranžovým uzáverom
kapsuly s čiernym atramentom vytlačeným GS 7CZ. Sú dostupné v baleniach so
7, 30 a 90 kapsulami. Nie všetky veľkosti balenia musia byť uvedené na trh.

Držiteľ rozhodnutia o registrácii a výrobca



Držiteľ rozhodnutia o registrácii:
GlaxoSmithKline Slovakia s.r.o.,
Galvaniho 7/A
821 04 Bratislava
Slovenská republika

Výrobca:
Catalent Germany Schorndorf GmbH
Steinbeisstrasse 2
73614 Schorndorf
Nemecko

Liek je schválený v členských štátoch Európskeho hospodárskeho priestoru
(EHP) pod nasledovnými názvami:
/Duodart -/ Rakúsko, Bulharsko, Cyprus, Česká republika, Fínsko, Nemecko,
Grécko, Maďarsko, Island, Nórsko, Poľsko, Rumunsko, Slovenská republika,
Španielsko
/Combodart/ – Belgicko, Dánsko, Estónsko, Francúzsko, Taliansko, Lotyšsko,
Holandsko, Írsko, Litva, Luxembursko, Malta, Portugalsko, Slovinsko, Veľká
Británia

Táto písomná informácia pre používateľov bola naposledy schválená v apríli
2012.

Súhrn charakteristických vlastnosti lieku


SCHVÁLENÝ TEXT K ZMENE V REGISTRÁCII LIEKU EV. Č: 2011/03128


SÚHRN CHARAKTERISTICKÝCH VLASTNOSTÍ LIEKU





1. NÁZOV LIEKU




Duodart 0,5 mg/0,4 mg tvrdé kapsuly


2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOžENIE

Každá tvrdá kapsula obsahuje 0,5 mg dutasteridu a 0,4 mg
tamsulozíniumchloridu (čo zodpovedá 0,367 mg tamsulozínu.

Obsahuje oranžovú žlť (E 110). Každá kapsula obsahuje ? 0,1 mg oranžovej
žlte.

Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.


3. LIEKOVÁ FORMA

Tvrdá kapsula.

Podlhovastá, tvrdá kapsula s hnedým telom a oranžovým uzáverom kapsuly
s čiernym atramentom vytlačeným GS 7CZ.

Každá tvrdá kapsula obsahuje tamsulozíniumchlorid v peletách s riadeným
uvoľňovaním a dutasterid v mäkkej želatínovej kapsule.


4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikácie

Liečba stredne ťažkých až ťažkých symptómov benígnej hyperplázie prostaty
(BPH).

Zníženie rizika akútnej retencie moču (AUR) a chirurgického zákroku u
pacientov so stredne ťažkými až ťažkými symptómami BPH.

Informácie o účinkoch liečby a populáciách pacientov skúmaných v klinických
skúšaniach, prosím, pozri časť 5.1.

4.2 Dávkovanie a spôsob podávania

/Dospelí (vrátane starších ľudí):/

Odporúčaná dávka Duodartu je jedna kapsula (0,5 mg/0,4 mg), ktorá sa užíva
perorálne približne 30 minút po jedle v rovnakom čase každý deň. Kapsuly
sa majú prehltnúť celé a nie rozhryzené alebo otvorené. Kontakt s obsahom
kapsuly, ktorá obsahuje dutasterid v kapsule s tvrdým obalom môže vyvolať
podráždenie orofaryngeálnej sliznice.

Ak je to vhodné, Duodart možno použiť na nahradenie súbežného užívania
dutasteridu a tamsulozíniumchloridu pri prebiehajúcej duálnej terapii, aby
sa liečba zjednodušila.

Ak je to klinicky vhodné, možno zvážiť priame prestavenie z monoterapie
dutasteridom alebo tamsulozíniumchloridom na Duodart.
/Porucha funkcie obličiek/

Vplyv poruchy funkcie obličiek na farmakokinetiku dutasteridu-
tamsulozíniumchloridu sa neskúmal. U pacientov s poruchou funkcie obličiek
sa nepredpokladá potreba úpravy dávkovania (pozri časť 4.4 a 5.2).

/Porucha funkcie pečene/

Vplyv poruchy funkcie pečene na farmakokinetiku dutasteridu-
tamsulozíniumchloridu sa neskúmal, ale je potrebná opatrnosť u pacientov
s miernou až stredne ťažkou poruchou funkcie pečene (pozri časť 4.4 a časť
5.2). U pacientov s ťažkými poruchami funkcií pečene je použitie Duodartu
kontraindikované (pozri časť 4.3).

4.3 Kontraindikácie

Duodart je kontraindikovaný u:
- žien, detí a mladistvých (pozri časť 4.6).
- pacientov s precitlivenosťou na dutasterid, na iné inhibítory 5-alfa-
reduktázy, tamsulozín (vrátane angioedému vyvolaného tamsulozínom), na
sóju, arašidy, alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok.
- pacientov s ortostatickou hypotenziou v anamnéze.
- pacientov s ťažkými poruchami funkcií pečene.

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Kombinovaná liečba sa má vzhľadom na potenciálne zvýšené riziko nežiaducich
príhod (vrátane srdcového zlyhania) predpísať po starostlivom vyhodnotení
pomeru rizika k prínosu a po zohľadnení alternatívnych liečebných možností
vrátane monoterapií.

/Srdcové zlyhanie/
V dvoch štvorročných klinických štúdiách bola incidencia srdcového zlyhania
(kombinácia termínov hlásených príhod, primárne srdcové zlyhanie
a kongestívne zlyhanie srdca) vyššia medzi jedincami, ktorí užívali
kombináciu dutasterid a alfa-blokátor, predovšetkým tamsulozín, než medzi
jedincami, ktorí kombináciu neužívali. V týchto dvoch štúdiách bola
incidencia srdcového zlyhania nízka (? 1 %) a premenlivá medzi štúdiami
(pozri časť 5.1).

/Účinky na prostatický špecifický antigén (PSA) a detekcia rakoviny prostaty/
U pacientov sa pred začatím terapie Duodartom, a potom pravidelne po ňom,
musí vykonať palpačné vyšetrenie konečníka, ako aj ďalšie vyšetrenia na
rakovinu prostaty alebo iné stavy, ktoré môžu vyvolať podobné príznaky, ako
má BPH.

Sérová koncentrácia prostatického špecifického antigénu (PSA) je dôležitou
súčasťou pri detekcii rakoviny prostaty. Duodart spôsobuje zníženie
priemerných sérových hladín PSA o približne 50% po 6 mesiacoch liečby.

U pacientov užívajúcich Duodart sa má stanoviť nová bazálna hodnota PSA po
6 mesiacoch liečby Duodartom. Potom sa odporúča monitorovať hodnoty PSA v
pravidelných intervaloch. Každé potvrdené zvýšenie z najnižšej hladiny PSA,
ku ktorému dôjde počas liečby Duodartom, môže signalizovať prítomnosť
rakoviny prostaty (najmä karcinóm vysokého stupňa) alebo nedodržiavanie
liečby Duodartom zo strany pacienta a treba ho starostlivo vyhodnotiť,
dokonca aj vtedy, ak sú namerané hodnoty stále v rozpätí referenčných
hodnôt pre mužov, ktorí neužívajú inhibítor 5(-reduktázy (pozri časť 5.1).
U pacienta užívajúceho dutasterid treba hodnotu PSA interpretovať
na základe porovnania s jeho predchádzajúcimi hodnotami PSA.

Liečba Duodartom nebráni používať PSA ako pomôcku pri diagnostikovaní
rakoviny prostaty po stanovení novej bazálnej hodnoty (pozri časť 5.1).

Celkové sérové hladiny PSA sa vrátia do bazálnych hodnôt do 6 mesiacov po
prerušení liečby. Pomer voľného k celkovému PSA zostáva nemenný aj napriek
vplyvu Duodartu. Ak lekári zvolia použitie voľného PSA ako pomôcku pri
detekcii rakoviny prostaty u mužov, ktorí podstupujú terapiu Duodartom,
úprava jeho hodnoty sa nejaví ako potrebná.

/Rakovina prostaty a nádory vysokého stupňa/
Výsledky jednej klinickej štúdie (štúdia REDUCE) s mužmi, ktorí mali
zvýšené riziko rakoviny prostaty, odhalili vyššiu incidenciu karcinómov
prostaty s Gleasonovým skóre 8 - 10 u mužov liečených dutasteridom
v porovnaní s mužmi užívajúcimi placebo. Súvislosť medzi dutasteridom
a rakovinou prostaty vysokého stupňa nie je jasný. U mužov užívajúcich
Duodart treba pravidelne vyhodnocovať riziko vzniku rakoviny prostaty,
vrátane vyšetrovania PSA (pozri časť 5.1).

/Porucha funkcie obličiek/
K liečbe pacientov s ťažkými poruchami funkcie obličiek (klírens kreatinínu
nižší než 10 ml/min) sa má pristupovať s opatrnosťou, pretože s týmito
pacientmi sa nevykonali žiadne štúdie.

/Ortostatická hypotenzia/
Tak ako pri iných alfa-blokátoroch aj počas liečby tamsulozínom sa môže
znížiť krvný tlak, následkom čoho sa môže zriedkavo vyskytnúť synkopa.
Pacienti, ktorí začínajú liečbu Duodartom majú byť upozornení, aby si pri
začiatočných príznakoch ortostatickej hypotenzie (závrat, slabosť), sadli
alebo ľahli, kým príznaky nevymiznú.

/Peroperačný syndróm vlajúcej dúhovky/
U niektorých pacientov teraz alebo v minulosti liečených tamsulozínom sa
počas operácie sivého zákalu pozoroval peroperačný syndróm vlajúcej dúhovky
(Intraoperative Floppy Iris Syndrome, IFIS, variant syndrómu úzkej
zrenice). IFIS môže viesť k zvýšeným procedurálnym komplikáciám počas
operácie. Neodporúča sa začínať liečbu Duodartom u pacientov, u ktorých je
naplánovaná operácia sivého zákalu.

Počas predoperačného vyšetrenia majú oftalmochirurgovia a operačné tímy
stanoviť, či pacienti určení na operáciu sivého zákalu sú alebo boli
liečení Duodartom, aby sa zabezpečili príslušné opatrenia, ktoré budú
vhodné na manažment IFIS počas operácie.

Prerušenie užívania tamsulozínu 1-2 týždne pred operáciou sivého zákalu sa
v zásade považuje za prospešné, no prínos a dĺžka požadovaného ukončenia
liečby pred operáciou sivého zákalu sa dosiaľ nestanovili.

/Vytekajúce kapsuly/
Dutasterid sa vstrebáva cez kožu, a preto ženy, deti a mladiství sa musia
vyhnúť kontaktu s vytekajúcimi kapsulami (pozri časť 4.6). Ak došlo ku
kontaktu s vytekajúcimi kapsulami, miesto kontaktu sa musí okamžite umyť
mydlom a vodou.

/Porucha funkcie pečene/
Duodart sa neskúmal u pacientov s ochorením pečene. Duodart sa má podávať s
opatrnosťou pacientom s miernym až stredne ťažkým ochorením pečene (pozri
časť 4.2, časť 4.3 a časť 5.2).

/Pomocné látky/
Tento liek obsahuje farbivo oranžovú žlť (E110), ktoré môže vyvolať
alergické reakcie.

/Neoplázia prsníkov/
U mužov, ktorí užívali dutasterid v klinických štúdiách (pozri časť 5.1)
a v období po uvedení lieku na trh, bola hlásená rakovina prsníka. Lekári
majú poučiť svojich pacientov, aby okamžite hlásili akékoľvek zmeny
v tkanive prsníka, akými sú hrčky alebo výtok z bradaviek. V súčasnosti nie
je jasné, či je medzi výskytom rakoviny prsníka u mužov a dlhodobým
používaním dutasteridu príčinný vzťah.

4.5 Liekové a iné interakcie

Pre Duodart sa nevykonali žiadne štúdie interakcií. Nasledovné údaje
odrážajú informácie dostupné pre jednotlivé zložky.

/Dutasterid/

Informáciu o znížení sérových hladín PSA počas liečby dutasteridom
a odporúčania týkajúce sa detekcie rakoviny prostaty, pozri časť 4.4.


/Účinky iných liekov na farmakokinetiku dutasteridu/


/Použitie spolu s inhibítormi CYP3A4 a/alebo inhibítormi P-glykoproteínu:/

Dutasterid je vylučovaný prevažne metabolizmom. /In vitro/ štúdie ukazujú, že
tento metabolizmus je katalyzovaný prostredníctvom CYP3A4 a CYP3A5.
Neuskutočnili sa žiadne formálne interakčné štúdie s potentnými inhibítormi
CYP3A4. V populačnej farmakokinetickej štúdii však boli sérové koncentrácie
dutasteridu v priemere 1,6 až 1,8-násobne vyššie u malého počtu pacientov
liečených súčasne verapamilom alebo diltiazemom (mierne inhibítory CYP3A4 a
inhibítory P-glykoproteínu) ako u iných pacientov.

Dlhodobá kombinácia dutasteridu a iných liekov, ktoré sú potentnými
inhíbitormi enzýmu CYP3A4 (napr. ritonavir, indinavir, nefazodon,
itrakonazol, ketokonazol podávané perorálne) môže zvýšiť sérové
koncentrácie dutasteridu. Ďalšia inhibícia 5-alfa-reduktázy pri zvýšenej
expozícii dutasteridu nie je pravdepodobná. Zníženie frekvencie dávok
dutasteridu sa však môže zvážiť, ak sa spozorujú vedľajšie účinky. Je
potrebné vziať na vedomie, že v prípade inhibície enzýmu sa môže dlhý
polčas ďalej predĺžiť a môže trvať viac ako 6 mesiacov súbežnej liečby, kým
sa dosiahne nový rovnovážny stav.

Podávanie 12 g cholestyramínu hodinu po podaní 5 mg jednorazovej dávky
dutasteridu nemá vplyv na farmakokinetiku dutasteridu.

/Účinky dutasteridu na farmakokinetiku iných liekov/

V malej dvojtýždňovej štúdii (N=24) u zdravých mužov dutasterid (0,5 mg
denne) nemal žiaden účinok na farmakokinetiku tamsulozínu alebo terazosínu.
V tejto štúdii neboli ani žiadne znaky farmakodynamickej interakcie.

Dutasterid nemá žiadny účinok na farmakokinetiku warfarínu alebo digoxínu.
To svedčí o tom, že dutasterid neinhibuje/neindukuje CYP2C9 alebo
transportér P-glykoproteínu. /In vitro/ interakčné štúdie ukazujú, že
dutasterid neinhibuje enzýmy CYP1A2, CYP2D6, CYP2C9, CYP2C19 alebo CYP3A4.

/Tamsulozín/

Súbežné podávanie tamsulozíniumchloridu s liečivami, ktoré môžu znižovať
krvný tlak vrátane anestetík a iných alfa1-adrenergných blokátorov môže
viesť k zvýšeným hypotenzným účinkom. Dutasterid-tamsulozín sa nemá
používať v kombinácii s inými alfa1-adrenergnými blokátormi.

Súbežné podávanie tamsulozíniumchloridu (0,4 mg) a cimetidínu (400 mg
každých šesť hodín počas šiestich dní) malo za následok znížený klírens
(26 %) a zvýšenú AUC (44 %) tamsulozíniumchloridu. Ak sa dutasterid-
tamsulozín používa v kombinácii s cimetidínom je potrebná opatrnosť.

Definitívna štúdia interakcií liečiv medzi tamsulozíniumchloridom
a warfarínom sa nevykonala. Výsledky obmedzených štúdií /in vitro/ a /in/
/vivo/ nič nedokazujú. Pri súbežnom podávaní warfarínu
a tamsulozíniumchloridu sa vyžaduje opatrnosť.

Nepozorovali sa žiadne interakcie pri podávaní tamsulozíniumchloridu
súbežne s atenololom, enalaprilom, nifedipínom alebo teofylínom. Súbežne
podávaný furosemid znižuje plazmatické koncentrácie tamsulozínu, no keďže
koncentrácia tamsulozínu zotrváva v normálnom rozmedzí, nie je potrebné
upravovať dávkovanie.

Ani diazepam, ani propranolol, trichlórmetiazid, chlúrmadinón,
amitriptylín, diklofenak, glibenklamid, a simvastatín /in vitro/ nemenia
voľnú frakciu tamsulozínu v ľudskej plazme. Ani tamsulozín nemení voľné
frakcie diazepamu, propranololu, trichlórmetiazidu a chlórmadinónu.

Žiadne interakcie na úrovni pečeňového metabolizmu sa nepozorovali počas /in/
/vitro/ štúdií s pečeňovými mikrozómovými frakciami (reprezentujúcimi
metabolizujúci enzýmový systém súvisiaci s cytochrómom P450) vrátane
amitriptylínu, salbutamolu a glibenklamidu. Diklofenak však môže zvyšovať
mieru vylučovania tamsulozínu.

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

Používanie Duodartu je u žien kontraindikované. Nie sú žiadne štúdie, ktoré
skúmajú účinok Duodartu na graviditu, laktáciu a fertilitu. Nasledovné
údaje odrážajú informácie dostupné zo štúdií pre jednotlivé zložky (pozri
časť 5.3).

/Fertilita/

Bolo hlásené, že dutasterid má vplyv na charakteristické vlastnosti spermy
(zníženie počtu spermií, objem spermy a motilita spermií) u zdravých mužov
(pozri časť 5.1). Možnosť zníženej mužskej fertility nie je možné vylúčiť.

Účinky tamsulozíniumchloridu na počet spermií alebo funkciu spermií sa
nehodnotili.


/Gravidita/


Dutasterid tak ako iné inhibítory 5-alfa-reduktázy inhibuje konverziu
testosterónu na dihydrotestosterón, a ak je podávaný žene, ktorá nosí
mužský plod, môže zabrániť vývoju vonkajších pohlavných orgánov plodu
(pozri časť 4.4). Malé množstvá dutasteridu sa získali zo spermií jedincov
užívajúcich dutasterid. Nie je známe, či bude mužský plod nepriaznivo
postihnutý, ak je jeho matka vystavená spermiám pacienta liečeného
Duodartom (takéto riziko je vyššie počas prvých 16 týždňov gravidity).

Tak ako u iných inhibítorov 5-alfa-reduktázy sa odporúča, aby v prípadoch,
kedy pacientova partnerka je alebo pravdepodobne môže byť gravidná, pacient
zabránil expozícii partnerky spermiám použitím prezervatívu.

Podávanie tamsulozíniumchloridu gravidným samiciam potkanov a králikov
neukázalo žiadne známky poškodenia plodu.

Informácie o predklinických údajoch si pozrite v časti 5.3.

/Laktácia/

Nie je známe, či sa dutasterid alebo tamsulozín vylučujú do materského
mlieka u ľudí.

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Nevykonali sa žiadne štúdie o účinkoch Duodartu na schopnosť viesť vozidlá
a obsluhovať stroje.
Pri užívaní Duodartu však pacienti majú byť informovaní o možnom výskyte
symptómov súvisiacich s ortostatickou hypotenziou, ako je závrat.

4.8 Nežiaduce účinky

S Duodartom sa nevykonali žiadne terapeutické klinické skúšania; avšak
bioekvivalencia Duodartu a súbežného podávania dutasteridu s tamsulozínom
sa dokázala (pozri časť 5.2). Tu uvedené údaje sa vzťahujú k súbežnému
podávaniu dutasteridu s tamsulozínom zo štvorročnej analýzy štúdie CombAT
(Combination of Avodart and Tamsulosin), porovnávajú dutasterid 0,5 mg
a tamsulozín 0,4 mg raz denne počas štyroch rokov ako súbežné podávanie
alebo ako monoterapiu. Poskytnuté sú aj informácie o profile nežiaducich
účinkov jednotlivých zložiek (dutasterid a tamsulozín).

DUTASTERID V KOMBINÁCII S TAMSULOZÍNOM

Údaje z klinického skúšania

Údaje zo 4-ročnej štúdie CombAT ukázali, že incidencia všetkých skúšajúcimi
-posúdených nežiaducich udalostí súvisiacich s liekom počas
prvého, druhého, tretieho a štvrtého roku liečby bola pri liečbe
kombináciou dutasterid/tamsulozín 22 %, 6 %, 4 % a 2 %, v uvedenom poradí,
pri monoterapii dutasteridom 15 %, 6 %, 3 % a 2 %, v uvedenom poradí,
a pri monoterapii tamsulozínom 13 %, 5 %, 2 % a 2 %, v uvedenom poradí.
Vyššia incidencia nežiaducich udalostí v skupine s kombinovanou liečbou
počas prvého roku liečby bola v dôsledku vyššej incidencie ochorení
reprodukčného systému, osobitne porúch ejakulácie pozorovaných v tejto
skupine.

Nasledovné skúšajúcimi - posudzované nežiaduce udalosti súvisiace s liekom
sa hlásili s incidenciou vyššou alebo rovnou 1 % počas prvého roku liečby
v štúdii CombAT; incidencia týchto udalostí počas štyroch rokov liečby je
znázornená v tabuľke uvedenej nižšie:

| |Nežiaduca reakcia|Incidencia počas obdobia liečby |
|Trieda | | |
|orgánových | | |
|systémov | | |
| | |1. rok |2. rok |3. rok |4. rok |
| | Kombináciaa (n) |(n=1 610)|(n=1 428)|(n=1 283)|(n=1 200|
| | | | | |) |
| | Dutasterid |(n=1 623)|(n=1 464)|(n=1 325)|(n=1 200|
| | | | | |) |
| | Tamsulozín |(n=1 611)|(n=1 468)|(n=1 281)|(n=1 112|
| | | | | |) |
|Poruchy |Závraty | | | | |
|nervového | | | | | |
|systému | | | | | |
| | Kombináciaa |1,4 % |0,1 % |< 0,1 % |0,2 % |
| | Dutasterid |0,7 % |0,1 % |< 0,1 % |< 0,1 % |
| | Tamsulozín |1,3 % |0,4 % |< 0,1 % |0 % |
|Poruchy srdca |Srdcové zlyhanie | | | | |
|a srdcovej | | | | | |
|činnosti |(kombinovaný | | | | |
| |termínb) | | | | |
| | Kombináciaa |0,2 % |0,4 % |0,2 % |0,2 % |
| | Dutasterid |< 0,1 % |0,1 % |< 0,1 % |0 % |
| | Tamsulozín |0,1 % |< 0,1 % |0,4 % |0,2 % |
|Poruchy |Impotencia | | | | |
|reprodukčného | | | | | |
|systému | | | | | |
|a prsníkov, | | | | | |
|Psychické | | | | | |
|poruchy, | | | | | |
|Laboratórne a | | | | | |
|funkčné | | | | | |
|vyšetrenia | | | | | |
| | Kombináciaa |6,3 % |1,8 % |0,9 % |0,4 % |
| | Dutasterid |5,1 % |1,6 % |0,6 % |0,3 % |
| | Tamsulozín |3,3 % |1,0 % |0,6 % |1,1 % |
| |Zmenené (znížené | | | | |
| |libido | | | | |
| | Kombináciaa |5,3 % |0,8 % |0,2 % |0 % |
| | Dutasterid |3,8 % |1,0 % |0,2 % |0 % |
| | Tamsulozín |2,5 % |0,7 % |0,2 % |< 0,1 % |
| |Poruchy | | | | |
| |ejakulácie | | | | |
| | Kombináciaa |9,0 % |1,0 % |0,5 % |< 0,1 % |
| | Dutasterid |1,5 % |0,5 % |0,2 % |0,3 % |
| | Tamsulozín |2,7 % |0,5 % |0,2 % |0,3 % |
| |Ochorenia | | | | |
| |prsníkovc | | | | |
| | Kombináciaa |2,1 % |0,8 % |0,9 % |0,6 % |
| | Dutasterid |1,7 % |1,2 % |0,5 % |0,7 % |
| | Tamsulozín |0,8 % |0,4 % |0,2 % |0 % |


a Kombinácia = dutasterid 0,5 mg jedenkrát denne plus tamsulozín 0,4 mg
jedenkrát denne.
b Srdcové zlyhanie ako kombinovaný termín zahŕňalo kongestívne zlyhanie
srdca, srdcové zlyhanie, zlyhanie ľavej srdcovej komory, akútne srdcové
zlyhanie, kardiogénny šok, akútne zlyhanie ľavej srdcovej komory,
zlyhanie pravej srdcovej komory, akútne zlyhanie pravej srdcovej
komory, zlyhanie oboch srdcových komôr, kardiopulmonálne zlyhanie,
kongestívnu kardiomyopatiu.
c Zahŕňa citlivosť prsníkov a zväčšenie prsníkov.

DUTASTERID AKO MONOTERAPIA

Údaje z klinického skúšania
V troch fázach III placebom kontrolovaných štúdií s liečbou dutasteridom (n
= 2167) v porovnaní s placebom (n = 2158) boli skúšajúcimi - posudzované
nežiaduce udalosti súvisiace s liekom po jednom a dvoch rokoch liečby
podobné druhu a frekvencii účinkov, ktoré sa pozorovali v ramene štúdie
CombAT s monoterapiou dutasteridom (pozri tabuľku vyššie).
Počas ďalších 2 rokov sa v rozšírených otvorených štúdiách nepozorovala
žiadna zmena profilu nežiaducich udalostí.

Údaje po uvedení lieku na trh

Nežiaduce udalosti po uvedení lieku na trh boli identifikované zo
spontánnych postmarketingových hlásení, preto presná incidencia nie je
známa.

Poruchy imunitného systému
Neznáme: alergické reakcie zahŕňajúce vyrážku, pruritus, urtikáriu,
lokalizovaný edém a angioedém.

Poruchy kože a podkožného tkaniva
Menej časté: alopécia (predovšetkým strata telesného ochlpenia),
hypertrichóza.

TAMSULOZÍN AKO MONOTERAPIA

Údaje z klinického skúšania a po uvedení lieku na trh

Nežiaduce účinky a kategórie frekvencií uvedené v tabuľke nižšie sa
zakladajú na informáciách dostupných verejne. Časté a menej časté účinky sú
v súlade s tými, ktoré boli identifikované v klinických skúšaniach a
kategórie frekvencií všeobecne odrážajú výskyt voči placebu. Zriedkavé
a veľmi zriedkavé účinky sú v súlade s tými, ktoré boli identifikované
v hláseniach po uvedení lieku na trh a kategórie frekvencií odrážajú pomer
hlásení.

| |Kategória frekvencie |
|Trieda |Časté |Menej časté |Zriedkavé |Veľmi |
|orgánových |(>1/100 až |(>1/1000 až |(>1/10 000 až|zriedkavé |
|systémov | |<1/100) | |(<1/10 000) |
| |<1/10) | |<1/1000) | |
| | | | |vrátane |
| | | | |jednotlivých|
| | | | |hlásení |
|Poruchy |Závraty |Bolesť hlavy |Synkopa | |
|nervového | | | | |
|systému | | | | |
|Poruchy srdca | |Palpitácie | | |
|a srdcovej | | | | |
|činnosti | | | | |
|Poruchy ciev | |Posturálna | | |
| | |hypotenzia | | |
|Poruchy | |Rinitída | | |
|dýchacej | | | | |
|sústavy, | | | | |
|hrudníka a | | | | |
|mediastína | | | | |
|Poruchy | |Zápcha | | |
|gastrointestin| |Hnačka | | |
|álneho traktu | |Nauzea | | |
| | |Vracanie | | |
|Poruchy kože | |Vyrážka |Angioedém | |
|a podkožného | |Svrbenie | | |
|tkaniva | |Urtikária | | |
|Poruchy | |Abnormálna | |Priapizmus |
|reprodukčného | |ejakulácia | | |
|systému | | | | |
|a prsníkov | | | | |
|Celkové | |Asténia | | |
|poruchy a | | | | |
|reakcie | | | | |
|v mieste | | | | |
|podania | | | | |

Počas operácie sivého zákalu sa syndróm vlajúcej dúhovky (Intraoperative
Floppy Iris Syndrome, IFIS), variant syndrómu úzkej zrenice v
postmarketingovom sledovaní spájal s liečbou ?1-adrenergným blokátorom
vrátane tamsulozínu (pozri časť 4.4).

ĎALŠIE ÚDAJE

Štúdia REDUCE odhalila vyššiu incidenciu karcinómov prostaty s Gleasonovým
skóre 8 - 10 u mužov liečených dutasteridom v porovnaní s mužmi užívajúcimi
placebo (pozri časť 4.4 a 5.1). Nestanovilo sa, či účinok dustateridu na
zníženie objemu prostaty, alebo faktory súvisiace so štúdiou, ovplyvnili
výsledky tejto štúdie.

Pri používaní dutasteridu v klinických štúdiách a v období po uvedení lieku
na trh bol hlásený nasledujúci nežiaduci účinok: rakovina prsníka u mužov
(pozri časť 4.4).

4.9. Predávkovanie

Čo sa týka predávkovanie Duodartom nie sú dostupné žiadne údaje. Nasledovné
údaje odrážajú informácie dostupné pre jednotlivé zložky.

/Dutasterid/

V štúdiách s dobrovoľníkmi sa dutasterid podával v jednorazových denných
dávkach až do
40 mg/deň (80-násobok terapeutickej dávky) počas 7 dní bez signifikantných
znepokojení ohľadom bezpečnosti. V klinických štúdiách, v ktorých boli
osobám podávané 5 mg dávky denne počas 6 mesiacov, sa nezaznamenali ďalšie
nežiaduce účinky okrem tých, ktoré sa pozorovali pri terapeutických dávkach
0,5 mg. Neexistuje žiadne špecifické antidotum pre dutasterid, a preto sa
pri podozrení na predávkovanie musí podľa potreby poskytnúť symptomatická a
podporná liečba.

/Tamsulozín/

Po 5 mg tamsulozíniumchloridu sa nehlásili žiadne prípady akútneho
predávkovania. Pozorovala sa akútna hypotenzia (systolický tlak krvi 70 mm
Hg), vracanie a hnačka, ktoré sa liečili náhradou tekutín a pacienta možno
prepustiť domov v ten istý deň. V prípade výskytu akútnej hypotenzie po
predávkovaní sa má poskytnúť podpora kardiovaskulárnym funkciám. Krvný tlak
možno upraviť a srdcovú frekvenciu vrátiť do normálu uložením pacienta do
ležiacej polohy. Ak to nepomôže, možno použiť lieky na zväčšenie
intravazálneho objemu a, ak je to nutné, možno nasadiť vazopresory. Má sa
sledovať renálna funkcia a zaviesť celkové podporné opatrenia. Dialýza
pravdepodobne nepomôže, pretože tamsulozín sa vo vysokej miere viaže na
plazmatické proteíny.

Na zabránenie absorpcie možno zvážiť opatrenia, ako je vracanie. Po požití
veľkých dávok lieku možno vykonať výplach žalúdka a podať aktívne uhlie a
osmotické laxatívum, ako je síran sodný.


5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1. Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: antagonisty alpha-adrenergických receptorov.
ATC kód: G04CA52.

Dutasterid-tamsulozín je kombinácia dvoch liečiv: dutasterid, duálny
inhibítor 5-alfa- reduktázy (5 ARI) a tamsulozíniumchlorid, antagonista ?1a
a ?1d adrenergných receptorov. Tieto liečivá majú komplementrárny
mechanizmus účinku, ktorý rýchlo zlepšuje symptómy, prietok moču a znižuje
riziko akútnej retencie moču (AUR) a potrebu operácie v súvislosti s BPH.

Dutasterid inhibuje typ 1 aj typ 2 izoenzýmov 5-alfa-reduktázy, ktoré sú
zodpovedné za konverziu testosterónu na dihydrotestosterón (DHT). DHT je
androgén primárne zodpovedný za rast prostaty a vývoj BPH. Tamsulozín
inhibuje ?1a a ?1d adrenergné receptory v hladkých svaloch strómy prostaty
a uretry. Približne 75 % ?1-receptorov v prostate je ?1a podtyp.

DUTASTERID V KOMBINÁCII S TAMSULOZÍNOM

S Duodartom sa nevykonali žiadne klinické skúšania. Nasledovné údaje
odrážajú informácie dostupné zo súbežného podávania dutasteridu s
tamsulozínom.

Dutasterid 0,5 mg/deň (n=1 623), tamsulozín 0,4 mg/deň (n=1 611) alebo
kombinácia dutasteridu 0,5 mg plus tamsulozín 0,4 mg (n=1 610) sa
vyhodnocovala u mužov so stredne závažnými až závažnými symptómami benígnej
hyperplázie prostaty (BHP), ktorí mali prostatu >30 ml a hodnotu PSA
v rozmedzí 1,5-10 ng/ml v štvorročnej multicentrickej, medzinárodnej,
randomizovanej dvojito zaslepenej štúdii s paralelnými skupinami. Približne
53 % jedincov bolo predtým liečených inhibítorom 5-alfa reduktázy alebo
alfablokátorom. Primárnym koncovým ukazovateľom účinnosti počas prvých
dvoch rokov liečby bola zmena medzinárodného skóre symptómov prostaty
(International Prostate Symptom Score, IPSS), čo je dotazník s ôsmymi
otázkami vychádzajúci z AUA-SI s dodatočnou otázkou o kvalite života.
Sekundárne koncové ukazovatele účinnosti po 2 rokoch liečby
zahŕňali maximálnu rýchlosť prietoku moču (Qmax) a objem prostaty. Pri
kombinácii sa dosiahlo významné zlepšenie skóre IPSS od 3. mesiaca
v porovnaní s dutasteridom a od 9. mesiaca v porovnaní
s tamsulozínom. Pokiaľ ide o Qmax, pri kombinácii sa dosiahlo významné
zlepšenie od 6. mesiaca v porovnaní s dutasteridom aj tamsulozínom.

Kombinácia dutasteridu s tamsulozínom poskytuje superioritu v zlepšení
príznakov voči jednotlivým samotným zložkám. Po dvoch rokoch liečby ukázala
súbežná liečba štatisticky významnú úpravu priemerného zlepšenia v skóre
symptómov z východiskovej hodnoty -6,2 jednotiek.

Tieto zlepšenia v rýchlosti prietoku a BII boli štatisticky významné pri
súbežnom podávaní v porovnaní s oboma monoterapiami.

Zníženie celkového objemu prostaty a objemu prechodnej zóny prostaty po
dvoch rokoch liečby bolo štatisticky významné pri súbežnom podávaní
v porovnaní so samotným tamsulozínom v monoterapii.

Primárnym koncovým ukazovateľom účinnosti po 4 rokoch liečby bol čas do
objavenia sa prvej epizódy AUR alebo do potreby chirurgického zákroku
súvisiaceho s BPH. Po 4 rokoch liečby sa pri kombinovanej liečbe
štatisticky významne znížilo riziko AUR alebo chirurgického zákroku
súvisiaceho s BPH (65,8 % zníženie rizika, p<0,001 [95 % CI 54,7 % až
74,1 %]) v porovnaní s monoterapiou tamsulozínom. Incidencia AUR alebo
chirurgického zákroku súvisiaceho s BPH do 4. roka bola 4,2 % pri
kombinovanej liečbe a 11,9 % pri tamsulozíne (p<0,001). V porovnaní
s monoterapiou dutasteridom sa pri kombinovanej liečbe znížilo riziko AUR
alebo chirurgického zákroku súvisiaceho s BPH o 19,6 % (p=0,18 [95 % CI
-10,9 % až 41,7 %]). Incidencia AUR alebo chirurgického zákroku súvisiaceho
s BPH do 4. roka bola 4,2 % pri kombinovanej liečbe a 5,2 %
pri dutasteride.

Sekundárne koncové ukazovatele účinnosti po 4 rokoch liečby zahŕňali čas do
klinickej progresie (definovanej kombinovane ako: zhoršenie skóre IPSS o
( 4 body, epizódy AUR súvisiace s BPH, inkontinencia, infekcia močových
ciest (UTI) a renálna insuficiencia), zmenu medzinárodného skóre symptómov
prostaty (IPSS), maximálnu rýchlosť prietoku moču (Qmax) a objem prostaty.
IPSS je dotazník s ôsmymi otázkami vychádzajúci z AUA-SI s dodatočnou
otázkou o kvalite života. Výsledky po 4 rokoch liečby sú uvedené nižšie:

|Parameter |Časový ukazovateľ |Kombináci|Dutasteri|Tamsulozí|
| | |a |d |n |
|AUR alebo |Incidencia v 48. |4,2 |5,2 |11,9a |
|chirurgický |mesiaci | | | |
|zákrok súvisiaci| | | | |
|s BPH (%) | | | | |
|Klinická |48. mesiac |12,6 |17,8b |21,5a |
|progresia* (%) | | | | |
|IPSS (jednotky) |[Východisková hodnota]|[16,6] |[16,4] |[16,4] |
| | |-6,3 |-5,3b |-3,8a |
| |48. mesiac (Zmena | | | |
| |oproti východiskovej | | | |
| |hodnote) | | | |
|Qmax (ml/sec) |[Východisková hodnota]|[10,9] |[10,6] |[10,7] |
| | |2,4 |2,0 |0,7a |
| |48. mesiac (Zmena | | | |
| |oproti východiskovej | | | |
| |hodnote) | | | |
|Objem prostaty |[Východisková hodnota]|[54,7] |[54,6] |[55,8] |
|(ml) | |-27,3 |-28,0 |+4,6a |
| |48. mesiac (% zmena | | | |
| |oproti východiskovej | | | |
| |hodnote) | | | |
|Objem prechodnej|[Východisková hodnota]|[27,7] |[30,3] |[30,5] |
|zóny prostaty | |-17,9 |-26,5 |18,2a |
|(ml)# |48. mesiac (% zmena | | | |
| |oproti východiskovej | | | |
| |hodnote) | | | |
|BPH Index dopadu|[Východisková hodnota]|[5,3] |[5,3] |[5,3] |
|(BII) (jednotky)| |-2,2 |-1,8b |-1,2a |
| |48. mesiac (Zmena | | | |
| |oproti východiskovej | | | |
| |hodnote) | | | |
|IPSS otázka 8 |[Východisková hodnota]|[3,6] |[3,6] |[3,6] |
|(BPH - súvisiaca| |-1,5 |-1,3b |-1,1a |
|so zdravotným |48. mesiac (Zmena | | | |
|stavom) |oproti východiskovej | | | |
|(jednotky) |hodnote) | | | |


Východiskové hodnoty sú priemerné hodnoty a zmeny od východiskového stavu
sú upravené priemerné zmeny.
* Klinická progresia bola definovaná kombinovane ako: zhoršenie skóre IPSS
o ( 4 body, epizódy AUR súvisiace s BPH, inkontinencia, UTI a renálna
insuficiencia.
# Meraný vo vybraných miestach štúdie (13 % randomizovaných pacientov)
a. Pri kombinácii sa dosiahlo významné zlepšenie (p<0,001) oproti
tamsulozínu v 48. mesiaci
b. Pri kombinácii sa dosiahlo významné zlepšenie (p<0,001) oproti
dutasteridu v 48. mesiaci

DUTASTERID

Dutasterid v dávke 0,5 mg/deň alebo placebo boli vyhodnotené u 4325 mužov
so stredne ťažkými až ťažkými symptómami BPH, ktorí mali prostatu ( 30 ml a
hodnotu PSA v rozsahu 1,5 – 10 ng/ml, v troch 2-ročných multicentrických,
medzinárodných, placebom-kontrolovaných, dvojito-zaslepených štúdiách
primárnej účinnosti. Štúdie potom pokračovali do 4 rokov ako predĺžené
otvorené so všetkými pacientmi zostávajúcimi v štúdii, ktorí užívali
dutasterid v rovnakej dávke 0,5 mg. 37 % pacientov pôvodne randomizovaných
k placebu a 40 % pacientov randomizovaných k dutasteridu zostalo v štúdii 4
roky. Väčšina (71 %) z 2 340 jedincov v predĺženej otvorenej štúdii
dokončila ďalšie 2 roky otvorenej liečby.

Najdôležitejšími parametrami klinickej účinnosti bol Index symptómov
Americkej urologickej asociácie (AUA-SI), maximálny prietok moču (Qmax) a
výskyt akútnej retencie moču a chirurgického zákroku súvisiaceho s BPH.

AUA-SI je sedempoložkový dotazník o symptómoch týkajúcich sa BPH
s maximálnym bodovým skóre 35. Na začiatku štúdií mali pacienti priemerné
skóre približne 17. Po šesťmesačnej, jednoročnej a dvojročnej liečbe mala
skupina s placebom priemerné zlepšenia o 2,5, 2,5 a 2,3 bodov, zatiaľ čo
skupina s Avodartom sa zlepšila o 3,2, 3,8 a 4,5 bodov. Rozdiely medzi
skupinami boli štatisticky signifikantné. Zlepšenie uvedené v AUA-SI
pozorované počas prvých 2 rokov dvojito zaslepenej liečby sa zachovalo
počas ďalších 2 rokov predĺžených otvorených štúdií.

/Q//max/ /(maximálny prietok moču):/

Priemerná bazálna hodnota Qmax v štúdiách bola približne 10 ml/sekundu
(normálny Qmax ( 15 ml/sek.). Po jednom a dvoch rokoch liečby sa prietok
v skupine s placebom zlepšil o 0,8 a 0,9 ml/sek. a 1,7 a 2,0 ml/sek.
v skupine s Avodartom. Rozdiel medzi skupinami bol štatisticky
signifikantný od 1. mesiaca po 24. mesiac. Zvýšenie maximálnej rýchlosti
prietoku moču pozorované počas prvých 2 rokov dvojito zaslepenej liečby sa
zachovalo počas ďalších 2 rokov predĺžených otvorených štúdií.


/Akútna retencia moču a chirurgická intervencia/


Po dvoch rokoch liečby bol výskyt AUR v skupine s placebom 4,2 % oproti 1,8
% v skupine s Avodartom (57 % zníženie rizika). Tento rozdiel je
štatisticky signifikantný a znamená, že 42 pacientov (95 % CI 30-73) musí
byť liečených po dobu dvoch rokov, aby sa zabránilo 1 prípadu AUR.

Výskyt chirurgického zákroku súvisiaceho s BPH po dvoch rokoch bol 4,1 %
v skupine s placebom a 2,2 % v skupine s Avodartom (48 % zníženie rizika).
Tento rozdiel je štatisticky signifikantný a znamená, že 51 pacientov (95 %
CI 33-109) musí byť liečených po dobu dvoch rokov, aby sa zabránilo jednej
chirurgickej intervencii.


/Distribúcia vlasov/


Účinok dutasteridu na rozloženie vlasov sa počas fázy III programu formálne
neskúmal, inhibítory 5-alfa-reduktázy však môžu znížiť vypadávanie vlasov a
môžu vyvolať rast vlasov u osôb s mužským typom vypadávania vlasov (mužskou
androgenetickou alopéciou).

/Funkcia štítnej žľazy:/

Funkcia štítnej žľazy u zdravých mužov bola vyhodnotená v jednoročnej
štúdii. Hladiny voľného tyroxínu boli počas liečby dutasteridom stabilné,
ale hladiny TSH boli na konci jednoročnej liečby v porovnaní s placebom
mierne zvýšené (o 0,4 MCIU/ml). Hladiny TSH boli variabilné, ale priemerné
rozsahy TSH (1,4 – 1,9 MCIU/ml) zostali v rámci normálnych limitov (0,5 –
5/6 MCIU/ml), hladiny voľného tyroxínu boli stabilné v rámci normálneho
rozsahu a podobné v liečbe placebom a aj v liečbe dutasteridom, zmeny v TSH
neboli považované za klinicky signifikantné. V klinických štúdiách sa
nedokázal nepriaznivý vplyv dutasteridu na funkciu štítnej žľazy.

/Neoplázia prsníkov:/

V dvojročných klinických skúškach, ktoré poskytujú 3374 pacient-rokov
expozície dutasteridu, a v čase registrácie v predĺženej dvojročnej
otvorenej štúdii, boli hlásené 2 prípady rakoviny prsníka u pacientov
liečených dutasteridom a 1 prípad u pacienta užívajúceho placebo. V 4-
ročných klinických skúškach CombAT a REDUCE, ktoré poskytujú 17 489 pacient-
rokov expozície dutasteridu a 5 027 pacient-rokov expozície kombinácii
dutasteridu a tamsulozínu, neboli hlásené žiadne prípady rakoviny prsníka
v žiadnej z liečebných skupín.

V súčasnosti nie je jasné, či je medzi výskytom rakoviny prsníka u mužov a
dlhodobým používaním dutasteridu príčinný vzťah.

/Účinky na mužskú fertilitu/

Účinky dutasteridu v dávke 0,5 mg/deň na charakteristické vlastnosti spermy
boli hodnotené u zdravých dobrovoľníkov vo veku 18 až 52 rokov (n=27 pre
dutasterid, n=23 pre placebo) počas 52 týždňov liečby a 24 týždňov
sledovania po liečbe. V 52. týždni bolo v skupine s dutasteridom priemerné
percentuálne zníženie od bazálnych hodnôt v celkovom počte spermií 23%, v
objeme spermy 26% a v motilite spermií 18%, po prepočte na zmeny od
bazálnych hodnôt v skupine s placebom. Koncentrácia spermií a morfológia
spermií nebola ovplyvnená. Po 24 týždňoch sledovania zostala priemerná
percentuálna zmena v celkovom počte spermií v skupine s dutasteridom o 23%
nižšia ako boli bazálne hodnoty. Zatiaľ čo priemerné hodnoty pre všetky
parametre zostali vo všetkých časových bodoch v rámci normálnych rozsahov
a nesplnili vopred definované kritériá pre klinicky významnú zmenu (30%),
dvaja jedinci v skupine s dutasteridom mali v 52. týždni zníženia v počte
spermií vyššie ako 90% od bazálnych hodnôt, s čiastočným obnovením počas 24-
týždňového sledovania. Možnosť zníženej mužskej fertility nie je možné
vylúčiť.

/Srdcové zlyhanie:/

V štvorročnej štúdii BPH s dutasteridom v kombinácii s tamsulozínom, ktorá
bola vykonaná so 4 844 mužmi (štúdia CombAT), bola incidencia srdcového
zlyhania ako kombinovaného termínu v skupine liečenej kombináciou
(14/1 610; 0,9 %) vyššia než v skupinách liečených monoterapiou: dutasterid
(4/1 623; 0,2 %) a tamsulozín (10/1 611; 0,6 %).

V samostatnej 4-ročnej štúdii s 8 231 mužmi vo veku 50 až 75 rokov,
s predchádzajúcou negatívnou biopsiou overujúcou rakovinu prostaty
a s bazálnou hodnotou PSA pohybujúcou sa medzi 2,5 ng/ml a 10,0 ng/ml
v prípade 50- až 60-ročných mužov, alebo medzi 3 ng/ml a 10,0 ng/ml
v prípade mužov starších ako 60 rokov (štúdia REDUCE), sa zistila vyššia
incidencia srdcového zlyhania ako kombinovaného termínu u jedincov, ktorí
užívali 0,5 mg dutasteridu jedenkrát denne (30/4 105, 0,7 %) v porovnaní
s jedincami, ktorí užívali placebo (16/4 126, 0,4 %). /Post-hoc/ analýza
tejto štúdie preukázala vyššiu incidenciu srdcového zlyhania ako
kombinovaného termínu u jedincov, ktorí užívali dutasterid a alfa-blokátor
súbežne (12/1 152, 1,0 %), v porovnaní s jedincami, ktorí užívali
dutasterid a neužívali alfa-blokátor (18/2 953, 0,6 %), ktorí užívali
placebo a alfa-blokátor (1/1 399, < 0,1 %), alebo ktorí užívali placebo
a neužívali alfa-blokátor (15/2 727, 0,6 %).

Rakovina prostaty a nádory vysokého stupňa

V 4-ročnom porovnaní placeba a dutasteridu u 8 231 mužov vo veku
50 až 75 rokov, s predchádzajúcou negatívnou biopsiou overujúcou rakovinu
prostaty a s bazálnou hodnotou PSA pohybujúcou sa medzi 2,5 ng/ml
a 10,0 ng/ml v prípade 50- až 60-ročných mužov, alebo medzi 3 ng/ml
a 10,0 ng/ml v prípade mužov starších ako 60 rokov (štúdia REDUCE), boli
u 6 706 jedincov k dispozícii údaje o ihlovej biopsii prostaty
(predovšetkým vyžiadanej protokolom) na analýzu zameranú na určenie
Gleasonovho skóre. V tejto štúdii sa u 1 517 jedincov stanovila diagnóza
rakoviny prostaty. Väčšina karcinómov prostaty detegovateľných biopsiou
v oboch liečebných skupinách bola diagnostikovaná ako karcinómy nízkeho
stupňa (Gleasonovo skóre 5 - 6, 70 %).

Zaznamenala sa vyššia incidencia karcinómov prostaty s Gleasonovým skóre 8 -
10 v skupine s dutasteridom (n = 29, 0,9 %) v porovnaní so skupinou s
placebom (n = 19, 0,6 %) (p = 0,15). V 1. - 2. roku liečby bol počet
jedincov s karcinómami s Gleasonovým skóre 8 - 10 v skupine s dutasteridom
(n = 17, 0,5 %) a v skupine s placebom (n = 18, 0,5 %) podobný. V 3. -
4. roku liečby sa diagnostikoval vyšší počet karcinómov s Gleasonovým
skóre 8 - 10 v skupine s dutasteridom (n = 12, 0,5 %) v porovnaní so
skupinou s placebom (n = 1, < 0,1 %) (p = 0,0035). K dispozícii nie sú
údaje o vplyve dutasteridu po 4 rokoch liečby u mužov s rizikom vzniku
rakoviny prostaty. Percento jedincov, ktorí mali diagnostikovaný karcinóm
s Gleasonovým skóre 8 - 10, bolo v rámci časových období štúdie (1. -
2. rok a 3. - 4. rok) zhodné v skupine s dutasteridom (0,5 % v každom
časovom období), kým v skupine s placebom bolo percento jedincov, ktorí
mali diagnostikovaný karcinóm s Gleasonovým skóre 8 - 10, nižšie v priebehu
3. - 4. roku ako v priebehu 1. - 2. roku (< 0,1 % oproti 0,5 %, v uvedenom
poradí) (pozri časť 4.4). V incidencii karcinómov s Gleasonovým skóre 7 -
10 sa nezistil žiaden rozdiel (p = 0,81).

V 4-ročnej štúdii BPH (CombAT), v rámci ktorej sa nerobili žiadne
protokolom vyžiadané biopsie a všetky diagnózy rakoviny prostaty sa
zakladali na /for-cause/ (diagnostických) biopsiách, bol výskyt karcinómu
s Gleasonovým skóre 8 - 10 pri dutasteride (n = 8, 0,5 %), pri tamsulosíne
(n = 11, 0,7 %) a pri kombinovanej liečbe (n = 5, 0,3 %).

Súvislosť medzi dutasteridom a rakovinou prostaty vysokého stupňa nie je
jasný.

TAMSULOZÍN

Tamsulozín zvyšuje maximálny prietok moču. Zmierňuje obštrukciu relaxáciou
hladkého svalstva prostaty a uretry, a tým zlepšuje symptómy
vyprázdňovania. Zlepšuje aj symptómy udržiavania moču, pri ktorom hrá
dôležitú úlohu nestabilita močového mechúra. Tieto účinky na symptómy
udržiavania moču a na vyprázdňovanie sa počas dlhodobej liečby uchovávajú.
Potreba chirurgickej liečby alebo katetrizácia sa významne oddiaľujú.

Antagonisti ?1-adrenoreceptorov môžu znižovaním krvného tlaku znižovať
periférnu rezistenciu. Počas štúdií s tamsulozínom sa nepozorovalo klinicky
významné zníženie krvného tlaku .

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Medzi dutasterid-tamsulozínom a súbežným podávaním samotných kapsúl
dutasteridu a tamsulozínu sa potvrdila bioekvivalencia.

Bioekvivalenčná štúdia s jednorazovou dávkou sa vykonala nalačno aj v stave
nasýtenia. 30 % zníženie Cmax sa pozorovalo pre tamsulozín, zložku
dutasterid-tamsulozínu v stave nasýtenia v porovnaní so stavom nalačno.
Jedlo nemá vplyv na AUC tamsulozínu.


/Absorpcia/


Dutasterid
Po perorálnom podaní jednorazovej dávky 0,5 mg dutasteridu sú maximálne
sérové koncentrácie dutasteridu dosiahnuté za 1 až 3 hodiny. Absolútna
biologická dostupnosť je približne 60 %. Biologická dostupnosť dutasteridu
nie je ovplyvnená jedlom.

Tamsulozín
Tamsulozín sa vstrebáva z čriev a jeho biologická dostupnosť je takmer
úplná. Rýchlosť aj rozsah absorpcie sa znižujú, ak sa užije v priebehu 30
minút po jedle. Uniformitu vstrebávania možno zlepšiť ak pacient vždy užíva
Duodart po tom istom jedle. Tamsulozín vykazuje dávkovo proporcionálnu
expozíciu v plazme.

Maximálne plazmatické hladiny sa dosahujú približne šesť hodín po
jednorazovej dávke tamsulozínu užitej v stave nasýtenia a pri opakovanom
podávaní sa rovnovážny stav dosiahne na 5. deň, keď je Cmax u pacientov
približne o dve tretiny vyššia než koncentrácia dosiahnutá po jednorazovej
dávke. Hoci sa to pozorovalo iba u starších pacientov, rovnaké nálezy možno
tiež očakávať aj u mladších pacientov.


/Distribúcia/


Dutasterid
Dutasterid má veľký distribučný objem (300 až 500 l) a je vysoko viazaný na
plazmatické proteíny ((99,5 %). Po dennom dávkovaní dosiahnu sérové
koncentrácie dutasteridu 65 % rovnovážnej koncentrácie v sére po 1 mesiaci
a približne 90 % po 3 mesiacoch.
Rovnovážne koncentrácie v sére (CSS) v hodnote približne 40 ng/ml sa
dosiahnu po 6 mesiacoch pri dávke 0,5 mg jedenkrát denne. Oddelenie
dutasteridu zo séra do spermií bolo v priemere 11,5 %.

Tamsulozín
U ľudí sa asi 99 % tamsulozínu viaže na plazmatické bielkoviny. Distribučný
objem je nízky (približne 0,2 l/kg).

/Metabolizmus/

Dutasterid

Dutasterid je v rozsiahlej miere metabolizovaný /in vivo. In vitro/ je
dutasterid metabolizovaný cytochrómom P450 3A4 a 3A5 na tri monohydroxylové
metabolity a jeden dihydroxylový metabolit.

Po perorálnej dávke dutasteridu 0,5 mg/deň do rovnovážneho stavu, sa 1,0 %
až 15,4 % (5,4 % priemer) podanej dávky vylučuje vo forme nezmeneného
dutasteridu stolicou. Zvyšok sa vylučuje stolicou vo forme 4 hlavných
metabolitov, z ktorých každý obsahuje 39 %, 21 %, 7 % a 7 % látok
súvisiacich s liekom a 6 vedľajších metabolitov (každý v hodnote menej ako
5 %). V ľudskom moči sú detekované len stopové množstvá nezmeneného
dutasteridu (menej ako 0,1 % dávky).

Tamsulozín
U ľudí nedochádza k enantiomerickej biokonverzii
z tamsulozíniumhydrochloridu [R(-) izomér] na S(+) izomér.
Tamsulozíniumchlorid sa rýchlo metabolizuje prostredníctvom enzýmov
cytochrómu P450 v pečeni a menej než 10 % dávky sa vylučuje nezmenenej
močom. Farmakokinetický profil metabolitov však nie je u ľudí stanovený. /In/
/vitro/ výsledky naznačujú, že CYP3A4 a CYP2D6 sú zahrnuté v metabolizme
tamsulozínu, ako aj spoluúčasť určitých iných menej významných izoenzýmov
CYP. Inhibícia pečeňových enzýmov metabolizujúcich liečivá môže viesť
k zvýšenej expozícii tamsulozínu. Metabolity tamsulozíniumchloridu
podstupujú pred renálnou exkréciou rozsiahlu konjugáciu na glukuronidy
alebo sulfáty.


/Eliminácia/


Dutasterid
Eliminácia dutasteridu je závislá od dávky a zdá sa, že pre proces sú
charakteristické dve paralelné eliminačné cesty, jedna je saturovateľná pri
klinicky relevantných koncentráciách a jedna nie je saturovateľná. Pri
nízkych sérových koncentráciách (menej ako 3 ng/ml) je dutasterid rýchlo
odstránený oboma eliminačnými cestami, cestou závislou od koncentrácie a aj
cestou nezávislou od koncentrácie. Pri jednorazových dávkach 5 mg alebo
menej bol dokázaný rýchly klírens a krátky polčas 3 až 9 dní.

Pri terapeutických koncentráciách, po opakovanom podávaní 0,5 mg/deň,
prevláda pomalšia, lineárna eliminačná cesta a polčas je približne 3-5
týždňov.

Tamsulozín
Tamsulozín i jeho metabolity sa vylučujú prevažne močom a približne 9 %
dávky je prítomných v nezmenenej forme.

Po intravenóznom alebo perorálnom podávaní liekových foriem s okamžitým
uvoľňovaním je eliminačný polčas tamsulozínu v plazme od 5 do 7 hodín.
V dôsledku kontrolovanej farmakokinetiky rýchlosti absorpcie kapsúl
tamsulozínu s riadeným uvoľňovaním je zdanlivý polčas vylučovania
tamzulosínu v stave nasýtenia približne 10 hodín a v rovnovážnom stave
približne 13 hodín.

/Staršie osoby/

Dutasterid
Farmakokinetické vlastnosti dutasteridu sa hodnotili u 36 zdravých mužov vo
veku medzi 24 a 87 rokmi po podávaní jednorazovej 5 mg dávky dutasteridu.
Nebol pozorovaný žiadny signifikantný vplyv veku na expozíciu dutasteridu,
ale u mužov mladších ako 50 rokov bol polčas kratší. Polčas nebol
štatisticky rozdielny pri porovnaní skupiny 50 až 69-ročných so skupinou
starších ako 70-ročných.

Tamsulozín
Skrížená štúdia porovnávajúca celkovú expozíciu tamsulozíniumchloridu (AUC)
a polčas eliminácie naznačila, že farmakokinetika tamsulozíniumchloridu sa
môže mierne predĺžiť u starších mužov v porovnaní s mladšími zdravými
dobrovoľníkmi. Skutočný klírens nie je závislý od väzby
tamsulozíniumchloridu na AAG, no klesá s vekom, čo vedie k 40 % celkovej
vyššej expozícii (AUC) u jedincov vo veku 55 až 75 rokov v porovnaní
s jedincami vo veku 20 až 32 rokov.


/Porucha funkcie obličiek/


Dutasterid
Vplyv poruchy funkcie obličiek na farmakokinetiku dutasteridu sa neskúmal.
Menej ako 0,1% 0,5 mg dávky dutasteridu v rovnovážnom stave je však
izolované v ľudskom moči, a tak sa u pacientov s poruchou funkcie obličiek
nepredpokladá žiadne klinicky signifikantné zvýšenie plazmatických
koncentrácií dutasteridu (pozri časť 4.2).

Tamsulozín
Farmakokinetika tamsulozíniumchloridu sa porovnávala u 6 jedincov s miernym-
stredne ťažkým (30 ? Clcr < 70 ml/min/1,73m2) alebo stredne ťažkým-ťažkým
(10 ? Clcr < 30 ml/min/1,73m2) poškodením funkcie obličiek a u 6 normálnych
jedincov (Clcr > 90 ml/min/1,73m2). Bola pozorovaná zmena celkovej
koncentrácie tamsulozíniumchloridu v plazme ako následok zmenenej väzby na
AAG, no voľná (aktívna) koncentrácia tamsulozíniumchloridu ako aj skutočný
klírens sa uchovali relatívne konštantné. Preto sa u pacientov s poškodením
funkcie obličiek nevyžaduje úprava dávkovania kapsúl s
tamsulozíniumchloridom. Pacienti s konečným štádiom renálneho ochorenia
(Clcr < 10 ml/min/1,73m2) sa však neštudovali.


/Porucha funkcie pečene/


Dutasterid
Vplyv poruchy funkcie pečene na farmakokinetiku dutasteridu sa neskúmal
(pozri časť 4.3). Keďže sa dutasterid vylučuje hlavne cez metabolizmus,
očakáva sa, že u týchto pacientov sú zvýšené plazmatické hladiny
dutasteridu a predĺžený polčas dutasteridu (pozri časť 4.2 a časť 4.4).

Tamsulozín
Farmakokinetika tamsulozíniumchloridu sa porovnávala u 8 jedincov so
stredne ťažkým
poškodením funkcie pečene (Child-Pughova klasifikácia: Štádium A a B) a u 8
normálnych jedincov. Bola pozorovaná zmena celkovej koncentrácie
tamsulozíniumchloridu v plazme ako následok zmenenej väzby na AAG, no voľná
(aktívna) koncentrácia tamsulozíniumchloridu sa významne nemenila, iba
skutočný klírens voľného tamsulozíniumchloridu sa mierne zmenil (32 %).
Preto sa u pacientov so stredne ťažkým poškodením funkcie pečene nevyžaduje
úprava dávkovania tamsulozíniumchloridu. Tamsulozíniumchlorid sa neskúmal
u pacientov s ťažkým poškodením funkcie pečene.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Predklinické štúdie sa s Duodartom nevykonali. Dutasterid
a tamsulozíniumchlorid sa jednotlivo značne hodnotili v testoch toxicity na
zvieratách a nálezy zodpovedali známym farmakologickým účinkom inhibítorov
5-alfa- reduktázy a antagonistom alfa-adrenergných receptorov. Nasledovné
údaje odrážajú informácie dostupné o jednotlivých zložkách.

/Dutasterid/

Súčasné štúdie všeobecnej toxicity, genotoxicity a karcinogenity
nepreukázali žiadne konkrétne nebezpečenstvo pre človeka.

Štúdie reprodukčnej toxicity u samčích potkanov ukázali zníženú hmotnosť
prostaty a semenných mechúrikov, zníženú sekréciu z vedľajších genitálnych
žliaz a redukciu v indexoch fertility (spôsobenú farmakologickým účinkom
dutasteridu). Klinická relevancia týchto zistení nie je známa.

Tak ako u iných inhibítorov 5-alfa-reduktázy bola zaznamenaná feminizácia
samčích plodov u potkanov a králikov, keď bol dutasterid podávaný počas
gestácie. Dutasterid bol zistený v krvi zo samičích potkanov po párení so
samcami liečenými dutasteridom. Keď bol dutasterid podávaný počas gestácie
primátom, nebola pozorovaná žiadna feminizácia samčích plodov pri krvných
expozíciách, ktoré značne prevyšovali tie, ktorých výskyt je pravdepodobný
v spermiách človeka. Nie je pravdepodobné, že mužský plod bude nepriaznivo
postihnutý po transfere dutasteridu spermiami.

/Tamsulozín/

Štúdie celkovej toxicity a genotoxicity nepreukázali žiadne osobitné riziko
pre ľudí iné než to, ktoré sa spájalo s farmakologickými vlastnosťami
tamsulozínu.

V štúdiách karcinogenity na potkanoch a myšiach viedol tamsulozíniumchlorid
k zvýšenému výskytu proliferatívnych zmien na mliečnych žľazách samíc.
Tieto nálezy, ktoré sa pravdepodobne spájali so zvýšenými hladinami
prolaktínu a vyskytli sa iba pri vysokých dávkových hladinách, sa
nepovažujú za klinicky významné.

Vysoké dávky tamsulozíniumchloridu viedli k reverzibilnému zníženiu
fertility u samcov potkanov, čo sa predpokladá pravdepodobne z dôvodu
zmien zloženia spermy alebo zníženej ejakulácie. Účinky tamsulozínu na
počet spermií alebo funkciu spermií sa neskúmal.

Podávanie tamsulozíniumchloridu brezivým samiciam potkanov a králikov
v dávkach vyšších než terapeutické dávky neukázalo žiadne známky poškodenia
plodu.


6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

Obal tvrdej kapsule:
Hypromelóza
Karagén (E407)
Chlorid draselný
Oxid titaničitý (E171)
Červený oxid železitý (E172)
Oranžová žlť (E110)
Karnaubský vosk
Kukuričný škrob

Obsah mäkkej kapsuly s dutasteridom:
Monoglyceridy a diglyceridy oktánovej/dekánovej kyseliny
butylhydroxytoluén (E321).



Obal mäkkej kapsuly:

Želatína
Glycerol
Oxid titaničitý (E171)
Žltý oxid železitý (E172)
Stredne nasýtené triacylglyceroly
Lecitín.


Pelety tamsulozínu:
Mikrokryštalická celulóza
Kopolymér kyseliny metakrylovej a etylakrylátu 1:1 disperzia 30 percent
(obsahuje aj polysorbát 80 a laurylsulfát sodný)
Mastenec
Trietylcitrát


Čierny atrament (SW-9010 alebo SW-9008):
Šelak
Propylénglykol
Čierny oxid železitý (E172)
Hydroxid draselný (len v čiernom atramente SW-9008)

6.2 Inkompatibility

Neaplikovateľné.

6.3 Čas použiteľnosti

2 roky

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Uchovávajte pri teplote neprevyšujúcej 30°C.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

Nepriehľadné biele fľaše z polyetylénu s vysokou hustotou (HDPE)
s polypropylénovým uzáverom bezpečným pred deťmi, ktorý je pokrytý
polyetylénom, fólia teplom zatavená na okrajoch fľaše:
7 tvrdých kapsúl v 40 ml fľaši
30 tvrdých kapsúl v 100 ml fľaši
90 tvrdých kapsúl v 200 ml fľaši
Nie všetky veľkosti balenia musia byť uvedené na trh.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu a iné zaobchádzanie s liekom

Dutasterid sa vstrebáva cez kožu, a preto sa musí zabrániť kontaktu s
vytekajúcimi kapsulami. Ak došlo ku kontaktu s vytekajúcimi kapsulami,
miesto kontaktu sa musí okamžite umyť mydlom a vodou (pozri časť 4.4).

Nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku má byť zlikvidovaný v súlade
s národnými požiadavkami.


7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

GlaxoSmithKline Slovakia s.r.o.,
Galvaniho 7/A
821 04 Bratislava
Slovenská republika


8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO

77/0268/10-S


9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

17.05.2010

10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU 4/2012