Písomná informácia pre používateľov


Príloha č. 3 k rozhodnutiu o registrácii lieku, evid. č. 44/0300/11-S


PÍSOMNÁ INFORMÁCIA PRE POUŽÍVATEĽOV

Letrovena 2,5 mg filmom obalené tablety
(letrozol)

Pozorne si prečítajte celú písomnú informáciu skôr, ako začnete užívať Váš
liek.
- Túto písomnú informáciu si uschovajte. Možno bude potrebné, aby ste si
ju znovu prečítali.
- Ak máte akékoľvek ďalšie otázky, obráťte sa na svojho lekára alebo
lekárnika.
- Tento liek bol predpísaný Vám. Nedávajte ho nikomu inému. Môže mu
uškodiť, dokonca aj vtedy, ak má rovnaké príznaky ako Vy.
- Ak začnete pociťovať akýkoľvek vedľajší účinok ako závažný alebo ak
spozorujete vedľajšie účinky, ktoré nie sú uvedené v tejto písomnej
informácii pre používateľov, povedzte to, prosím, svojmu lekárovi
alebo lekárnikovi.


V tejto písomnej informácii pre používateľov sa dozviete:
1. Čo je Letrovena a na čo sa používa
2. Skôr ako užijete Letrovenu
3. Ako užívať Letrovenu
4. Možné vedľajšie účinky
5. Ako uchovávať Letrovenu
6. Ďalšie informácie


1. ČO JE LETROVENA A NA ČO SA POŽÍVA

Čo je Letrovena

Letrozol, účinná látka Letroveny, je jedným zo skupiny liekov nazývaných
inhibítory aromatázy. Je to liek na hormonálnu (alebo „endokrinnú“) liečbu
rakoviny prsníka.

Na čo sa používa Letrovena

Letrovena sa používa na predchádzanie návratu rakoviny prsníka. /Môže sa/
/použiť/ ako prvá liečba u pacientok po operácii prsníka alebo po 5- ročnej
liečbe tamoxifénom.
Letrovena sa používa aj na zabránenie šírenia nádoru prsníka do iných častí
tela u pacientok s pokročilým ochorením.

Letrovena sa môže používať /iba/
. na liečbu rakoviny prsníka s pozitívnym nálezom estrogénových
receptorov a
. iba u žien po menopauze (prechode), t.j. u žien, ktoré už nemávajú
menštruáciu.

Ako pôsobí Letrovena

Rast rakovinového nádoru prsníka často podporujú ženské pohlavné hormóny
estrogény. Letrovena znižuje množstvo estrogénov blokovaním enzýmu
(aromatázy), ktorý sa podieľa na tvorbe estrogénov. Dôsledkom je spomalenie
alebo zastavenie rastu rakovinových buniek a/alebo šírenia ochorenia do
iných častí tela.

Sledovanie Vašej liečby Letrovenou

Tento liek /môžete užívať/ iba pod prísnym dohľadom lekára. Aby Váš lekár
zistil, či sa dostavil /očakávaný/ efekt, bude Vás pravidelne sledovať. V
súvislosti so znížením hladiny estrogénov vo Vašom tele Letrovena môže
spôsobiť rednutie alebo ubúdanie kostnej hmoty (osteoporózu). Lekár sa
preto môže rozhodnúť merať hustotu kostnej hmoty (/spôsob sledovania/
/osteoporózy/) pred, počas a po ukončení liečby.

Ak máte akékoľvek otázky ako Letrovena pôsobí alebo prečo Vám bola
predpísaná, spýtajte sa svojho lekára.


2. SKÔR AKO UŽIJETE LETROVENU

Starostlivo dodržiavajte všetky pokyny lekára. Môžu sa odlišovať od
všeobecných informácií v tejto písomnej informácii pre používateľov.

Neužívajte Letrovenu:

. ak ste alergická (precitlivená) na letrozol alebo na ktorúkoľvek z
ďalších zložiek lieku Letrovena. (tie sú uvedené v časti 6.)
. keď ešte stále mávate menštruáciu, t.j. neprešli ste menopauzou.
. keď ste tehotná.
. keď dojčíte.


Ak sa Vás týka ktorákoľvek z vyššie uvedených podmienok, /tento liek/
/neužívajte a obráťte sa na Vášho lekára//./


Buďte zvlášť opatrná pri užívaní lieku Letrovena

. ak máte závažné ochorenie obličiek;
. ak máte závažné ochorenie pečene;
. ak máte anamnézu osteoporózy alebo zlomenín (pozri aj časť 1 „Sledovanie
liečby liekom Letrovena“).


Ak sa Vás týka ktorákoľvek z vyššie uvedených podmienok, oznámte to svojmu
lekárovi. Váš lekár to zohľadní počas liečby liekom Letrovena.

Užívanie iných liekov

Ak užívate alebo ste v poslednom čase užívali ešte iné lieky, vrátane
liekov, ktorých výdaj nie je
viazaný na lekársky predpis, oznámte to, prosím, svojmu lekárovi alebo
lekárnikovi.

Deti a mladiství (mladší ako 18 rokov)

/Deti a mladiství/ nesmú užívať /tento liek/.

Starší ľudia (vo veku 65 a viac rokov)

/Tento liek môžu užívať/ aj pacientky vo veku 65 rokov a viac. Dávka pre
staršie pacientky je taká istá ako pre iné dospelé pacientky.


Tehotenstvo a dojčenie

- Neužívajte Letrovenu, ak ste tehotná alebo dojčíte, pretože to môže
poškodiť Vaše dieťa.
- Keďže Letrovena je určená len pre postmenopauzálne ženy, obmedzenia ako
tehotenstvo a dojčenie sa Vás s najväčšou pravdepodobnosťou nebudú
týkať.
- Ak ste však iba nedávno prešli menopauzou alebo ste v perimenopauze, Váš
lekár Vám vysvetlí nutnosť tehotenského testu pred užívaním Letroveny
a nutnosť antikoncepcie, keďže je u Vás ešte stále možnosť otehotnenia.


Vedenie vozidla a obsluha strojov

Ak pociťujete závraty, únavu, ospalosť, alebo ak sa celkovo necítite dobre,
neveďte vozidlo, neobsluhujte žiadne stroje ani nepoužívajte nástroje, až
kým sa necítite v poriadku.

Dôležité informácie o niektorých zložkách Letroveny

Letrovena obsahuje laktózu (mliečneho cukru). Ak Vám Váš lekár povedal, že
neznášate niektoré cukry, opýtajte sa Vášho lekára pred užívaním tohto
lieku.


3. AKO UŽÍVAŤ LETROVENU

Vždy užívajte Letrovenu presne tak, ako Vám povedal Váš lekár.
Ak si nie ste niečím istá, overte si to u svojho lekára alebo lekárnika.

Koľko tabliet Letroveny užívať

Zvyčajná dávka Letroveny je jedna tableta jedenkrát denne. Užívanie
Letroveny v ten istý čas Vám pomôže zapamätať si, kedy tabletu užiť.

Ako užívať Letrovenu

Tableta sa má prehltnúť celá a zapiť pohárom vody alebo inej tekutiny.

Ako dlho užívať Letrovenu

Letrovenu užívajte denne tak dlho, ako Vám určil Váš lekár. Možno bude
potrebné, aby ste ju užívali mesiace alebo dokonca roky. Ak máte otázky
ohľadom dĺžky užívania Letroveny, opýtajte sa svojho lekára.


Ak užijete viac Letroveny, ako máte

Ak ste užili príliš veľa tabliet lieku Letrovena alebo ak niekto iný omylom
užil Vaše tablety, okamžite kontaktujte svojho lekára alebo nemocnicu.
Ukážte im balenie lieku. Môže byť potrebná lekárska starostlivosť.

Ak zabudnete užiť Letrovenu

. Ak už je čas takmer na ďalšiu dávku (t.j. 2 až 3 hodiny pred ďalšou
dávkou), nenahradzujte vynechanú dávku a užite až ďalšiu dávku v
správnom čase.
. V ostatných prípadoch užite vynechanú dávku čím skôr, a ďalšiu tabletu
užite potom v obvyklom čase.
. Neužívajte dvojnásobnú dávku, aby ste nahradili vynechanú dávku.

Ak prestanete užívať Letrovenu

Neprestaňte užívať Letrovenu, ak Vám to nepovie Váš lekár. Pozri tiež
vyššie uvedenú časť „Ako dlho užívať Letrovenu“.

4. MOŽNÉ VEDĽAJŠIE ÚČINKY

Tak ako všetky lieky, aj Letrovena môže spôsobovať vedľajšie účinky, hoci
sa neprejavia u každého.
Väčšina vedľajších účinkov sú mierne až stredne závažné a spravidla vymiznú
po niekoľkých dňoch až týždňoch liečby.
Niektoré z týchto vedľajších účinkov ako. návaly tepla, vypadávanie vlasov
alebo krvácanie z pošvy môžu byť spôsobené nedostatkom estrogénov vo Vašom
tele.
Nemajte strach z tohto zoznamu možných vedľajších účinkov. Žiadny z nich sa
u Vás nemusí objaviť.

Niektoré vedľajšie účinky môžu byť závažné

Zriedkavé alebo menej časté (t.j. môžu sa prejaviť u 1 až 100 z 10 000
liečených pacientok):
. ak sa u Vás vyskytne slabosť, paralýza (ochrnutie), strata citlivosti v
ramene, nohe alebo ktorejkoľvek časti tela, strata koordinácie,
nevoľnosť alebo ťažkosti s rozprávaním alebo dýchaním (príznak
poškodenia mozgu ako je napr. mozgová mŕtvica)
. ak pocítite náhlu ochromujúcu bolesť na hrudníku (príznak ochorenia
srdca)
. ak sa u Vás vyskytnú ťažkosti pri dýchaní, bolesť na hrudníku, mdloby,
zrýchlený srdcový tep, modravé sfarbenie kože, alebo náhla bolesť v
hornej alebo dolnej končatine (príznaky vzniku krvnej zrazeniny)
. ak sa u Vás vyskytne opuch a začervenanie pozdĺž žily, ktorá je
mimoriadne citlivá až bolestivá na dotyk
. ak dostanete vysokú horúčku, zimnicu alebo vredy v ústach spôsobené
infekciou (príznaky nízkeho počtu bielych krviniek)
. ak sa u Vás vyskytne závažné pretrvávajúce rozmazané videnie.

U niektorých pacientov sa vyskytnú ďalšie vedľajšie účinky počas liečby
Letrovenou:
. opuch najmä tváre a hrdla (príznaky alergickej reakcie)
. žltnutie kože a očí, nevoľnosť, strata chuti do jedla, tmavo zafarbený
moč (príznaky hepatitídy)
. vyrážka, sčervenanie kože, pľuzgiere na perách, očiach alebo ústach,
olupovanie kože, horúčka (príznaky kožného ochorenia).
Ak sa u Vás vyskytne niektorý z vyššie uvedených vedľajších účinkov, ihneď
o tom informujte svojho lekára.

Niektoré vedľajšie účinky sú veľmi časté. /Môžu postihovať viac ako 1 zo 10/
/pacientok./

. návaly tepla
. únava
. zvýšené potenie
. bolesť kostí a kĺbov (artralgia)
Ak Vás ktorýkoľvek z týchto vedľajších účinkov postihuje závažne, oznámte
to svojmu lekárovi.

Niektoré vedľajšie účinky sú časté. /Môžu postihovať 1 až 10 zo 100/
/pacientok./

. kožná vyrážka
. bolesť hlavy
. závraty
. malátnosť (celkový pocit nepohody)
. gastrointestinálne poruchy ako nevoľnosť, vracanie, poruchy trávenia,
zápcha, hnačka
. zvýšenie alebo zníženie chuti do jedla
. bolesť svalov
. rednutie alebo ubúdanie kostnej hmoty (osteoporóza), čo vedie k
zlomeninám (pozri aj časť 1 „Sledovanie liečby Letrovenou“),
. opuch ramien, rúk, chodidiel a členkov (edém)
. smutná nálada (depresia)
. zvýšenie telesnej hmotnosti
. vypadávanie vlasov
Ak Vás ktorýkoľvek z týchto vedľajších účinkov závažne postihuje, oznámte
to svojmu lekárovi.

Iné vedľajšie účinky sú menej časté. /Môžu postihovať 1 až 10 z 1000/
/pacientok./
. nervové poruchy ako úzkosť, nervozita, podráždenosť, ospalosť, problémy
s pamäťou, spavosť, nespavosť
. porucha citlivosti, najmä hmatu
. poruchy zraku ako napr. rozmazané videnie, podráždenie očí
. búšenie srdca (palpitácie), rýchla srdcová činnosť, zvýšený tlak krvi
(hypertenzia)
. choroby kože ako je svrbenie (žihľavka), suchosť kože
. poruchy pošvy ako je krvácanie z pošvy, výtok alebo suchosť pošvy
. bolesť brucha
. stuhnutosť kĺbov (artritída)
. bolesť prsníkov
. horúčka
. smäd, porucha chuti, sucho v ústach
. suchosť slizníc
. pokles telesnej hmotnosti
. infekcie močových ciest, časté močenie
. kašeľ
Ak Vás ktorýkoľvek z týchto vedľajších účinkov závažne postihuje, oznámte
to svojmu lekárovi.

Počas užívania Letroveny sa môžu vyskytnúť poruchy krvných testov, t.j.
vysoká hladina cholesterolu (hypercholesterolémia) alebo vysoké hladiny
pečeňových enzýmov.

Ak začnete pociťovať akýkoľvek vedľajší účinok ako závažný alebo ak
spozorujete vedľajšie účinky, ktoré nie sú uvedené v tejto písomnej
informácii pre používateľov, povedzte to, prosím, svojmu lekárovi alebo
lekárnikovi.


5. AKO UCHOVÁVAŤ LETROVENU

. Uchovávajte mimo dosahu a dohľadu detí.
. Neužívajte Letrovenu po dátume exspirácie, ktorý je uvedený na škatuli a
blistri po „EXP“.
Dátum exspirácie sa vzťahuje na posledný deň v mesiaci.
. Uchovávajte pri teplote do 25°C.
. Nepoužívajte žiadne balenie, ktoré je poškodené alebo vykazuje známky
použitia.


6. ĎALŠIE INFORMÁCIE

Čo Letrovena obsahuje

Liečivo je letrozol. Jedna tableta obsahuje 2,5 mg letrozolu.
Ďalšie zložky sú:
Jadro tablety:
mikrokryštalická celulóza,
koloidný oxid kremičitý, bezvodý
monohydrát laktózy,
kukuričný škrob,
sodná soľ karboxymetylškrobu,
magnéziumstearát

Obal tablety:
polyvinylalkohol,
oxid titaničitý (E-171),
mastenec,
makrogol,
hliníkový lak s chinolínovou žltou (E-104),
hliníkový lak s oranžovou žlťou (E-110),
hliníkový lak s indigokarmínom (E-132)

Ako vyzerá Letrovena a obsah balenia

Letrovena tablety sú zelené, okrúhle, bikonvexné filmom obalené tablety.
Letrovena je dostupná v krabičkách obsahujúcich 30 alebo 100 filmom
obalených tabliet zabalených v 3 alebo 10 blistroch po 10 tabliet.


Držiteľ rozhodnutia o registrácii

Oncogenerika Sp. z o.o.
5/7 Krzywickiego
02-078 Varšava
Poľsko

Výrobca

Vipharm S.A.
11 Przwoźników
03-691 Varšava
Poľsko

Liek je schválený v členských štátoch Európskeho hospodárskeho priestoru
(EHP) pod nasledovnými názvami:

Portugalsko: Letrovena 2,5 mg comprimidos revestidos
Nemecko: Letrovena 2,5 mg Filmtabletten
Česká republika: Letrovena 2,5 mg potahované tablety
Maďarsko: Letrovena 2,5 mg filmtabletta
Slovinsko: Letrozol Oncogenerika 2,5 mg filmsko obložene tablete


Táto písomná informácia pre používateľov bola naposledy schválená
v 04/2011.

Súhrn charakteristických vlastnosti lieku


Príloha č. 2 k rozhodnutiu o registrácii lieku ev.č: 2009/09054-REG

SÚHRN CHARAKTERISTICKÝCH VLASTNOSTÍ LIEKU


1. NÁZOV LIEKU

Letrovena 2, 5 mg filmom obalené tablety


2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE

Liečivo: 4, 4'-[(1H-1, 2, 4-triazol-1-yl)-metylén] bis-benzonitril
(letrozol).
Jedna tableta obsahuje 2,5 mg letrozolu/./

Jedna tableta obsahuje 63,0 mg monohydrátu laktózy.

Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.


3. LIEKOVÁ FORMA

Filmom obalená tableta
Zelené, okrúhle, bikonvexné filmom obalené tablety.


4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikácie

. Adjuvantná liečba postmenopauzálnych žien s receptorovo pozitívnym
karcinómom prsníka vo včasnom štádiu.
. Predĺžená adjuvantná liečba včasného hormonálne dependentného karcinómu
prsníka u postmenopauzálnych žien, ktoré podstúpili predchádzajúcu 5-
ročnú štandardnú adjuvantnú liečbu tamoxifénom.
. Liečba prvej línie pokročilého hormonálne dependentného pokročilého
karcinómu prsníka u postmenopauzálnych žien.
. Pokročilý karcinóm prsníka u žien v prirodzenom alebo umelo navodenom
postmenopauzálnom stave po recidíve alebo progresii ochorenia, ktoré
boli predtým liečené antiestrogénmi.

U pacientok s receptorovo negatívnym karcinómom prsníka sa účinnosť
nepreukázala.


4.2 Dávkovanie a spôsob podávania

/Dospelé a staršie pacientky/
Letrovena sa užíva perorálne vo forme tabliet v dávke 2,5 mg jedenkrát
denne.
Odporúča sa adjuvantná liečba trvajúca 5 rokov alebo dovtedy, kým nedôjde
k recidíve ochorenia. K dispozícii sú klinické skúsenosti s adjuvantnou
liečbou trvajúcou 2 roky (medián dĺžky liečby bol 25 mesiacov).
K dispozícii sú klinické skúsenosti s predĺženou adjuvantnou liečbou
trvajúcou 4 roky (medián dĺžky liečby).
U pacientok s metastázujúcim ochorením má liečba Letrovenou pokračovať až
do zjavnej progresie nádoru.
U starších pacientok nie je potrebná úprava dávky.

Deti
Užívanie u detí sa neodporúča.

/Pacientky s poruchou funkcie pečene a/alebo obličiek/
U pacientok s renálnou insuficienciou, ktoré majú klírens kreatinínu nad
30 ml/min, nie je potrebná úprava dávky.
U pacientok s renálnou insuficienciou, ktoré majú klírens kreatinínu pod
30 ml/min a u pacientok so závažnou hepatálnou insuficienciou nie sú
k dispozícii dostatočné údaje (pozri časti 4.4 a 5.2).


4.3 Kontraindikácie

. Známa precitlivenosť na liečivo alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok,
. Ženy pred menopauzou, gravídne a dojčiace (pozri časť 4.6 Gravidita a
Laktácia a 5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti).


4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

U pacientok, ktorých postmenopauzálny stav sa zdá byť neistý, sa pred
začiatkom liečby musia vyšetriť hladiny LH, FSH a/alebo estradiolu, aby sa
stav menopauzy jasne potvrdil.

Porucha funkcie obličiek
Letrozol sa neskúmal u dostatočného počtu pacientok s klírensom kreatinínu
nižšieho ako <10 ml/min. U takýchto pacientok sa má pred podaním Letroveny
starostlivo zvážiť pomer medzi možnými rizikami a prínosmi liečby.

Porucha funkcie pečene
Letrozol sa skúmal iba u obmedzeného počtu pacientok bez metastáz s rôznymi
stupňami poruchy funkcie pečene: mierna až stredne závažná a závažná
hepatálna insuficiencia. U neonkologických mužských dobrovoľníkov so
závažnou poruchou funkcie pečene (cirhóza pečene a stupeň C Childovej-
Pughovej klasifikácie) sa systémová expozícia a konečný polčas zvýšili 2-
až 3-násobne v porovnaní so zdravými dobrovoľníkmi. Letrovena sa preto má
takýmto pacientkam podávať opatrne a po starostlivom zvážení pomeru medzi
možným rizikom a prínosom liečby (pozri časť 5.2 Farmakokinetické
vlastnosti).

Vplyv na kosti
Letrovena má silný účinok na znižovanie hladín estrogénov, možno
predpokladať zníženie minerálnej denzity kostného tkaniva. Medián dĺžky
sledovania 30 mesiacov pri adjuvantnej liečbe resp. 49 mesiacov pri
predĺženej adjuvantnej liečbe nie je dostatočný na komplexné zhodnotenie
rizika zlomenín spojeného s dlhodobým užívaním letrozolu.
U žien s osteoporózou alebo s rizikom osteoporózy sa má v priebehu
adjuvantnej liečby s Letrovenou, formálne vyšetriť denzita kostných
minerálov pomocou denzitometrického vyšetrenia napr: DEXA skenovanie, pri
začatí liečby a sledovať rozvoj osteoporózy v priebehu a po liečbe
letrozolom.
Hoci nie sú k dispozícii adekvátne údaje, ktoré ukazujú účinok terapie pri
liečbe straty kostnej denzity spôsobenej letrozolom, liečba alebo
prevencia osteoporózy sa má začať podľa potreby a pacientky liečené
Letrovenou musia byť starostlivo sledované.

Pacientky so zriedkavými dedičnými problémami galaktózovej intolerancie,
lapónskeho deficitu laktázy alebo glukózo-galaktózovej malabsorpcie nesmú
užívať Letrovenu.

4.5 Liekové a iné interakcie

Klinické štúdie interakcií s cimetidínom a warfarínom ukázali, že súbežné
užívanie letrozolu s týmito liečivami nevedie ku klinicky významným
liekovým interakciám.
Okrem toho, po preskúmaní údajov z databázy klinických skúšaní sa
nepreukázali klinicky významné interakcie s inými bežne predpisovanými
liekmi.

Doposiaľ nie sú klinické skúsenosti s použitím letrozolu v kombinácii s
inými protinádorovými látkami.

Letrozol inhibuje /in vitro/ izoenzým 2A6 a mierne aj 2C19 cytochrómu P450. Z
tohto dôvodu je potrebná opatrnosť pri súbežnom podávaní liečiv, ktorých
eliminácia závisí hlavne od týchto izoenzýmov a ktoré majú úzky
terapeutický index.


4.6 Gravidita a laktácia

/Ženy v perimenopauze alebo vo fertilnom veku/
Pred začiatkom liečby letrozolom má lekár vysvetliť pacientke nevyhnutnosť
vykonať tehotenský test a ženám vo fertilnom veku (t.j. ženám v
perimenopauze alebo na začiatku postmenopauzy) má odporučiť vhodnú
antikoncepciu, pokiaľ sa postmenopauzálny stav jednoznačne nepotvrdí (pozri
časti 4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní a 5.3 Predklinické
údaje o bezpečnosti).

/Gravidita/
Letrovena je kontraindikovaná počas gravidity (pozri časti 4.3 a 5.3).

/Laktácia/
Letrovena je kontraindikovaná počas laktácie (pozri časť 4.3).


4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlo a obsluhovať stroje

Keďže počas liečby letrozolom sa pozorovala únava a závraty a menej často
bola hlásená somnolencia, odporúča sa opatrnosť pri vedení vozidla alebo
obsluhe strojov.


4.8 Nežiaduce účinky

Letrozol bol vo všeobecnosti dobre znášaný vo všetkých štúdiách v rámci
liečby pokročilého karcinómu prsníka prvej línie a druhej línie ako aj v
adjuvantnej liečbe včasného štádia karcinómu prsníka ako aj v liečve žien,
ktoré predtým dostávali štandardnú terapiu tamofixénom. Nežiaduce reakcie
sa vyskytli približne u jednej tretiny pacientok liečených letrozolom kvôli
metastázam, u približne 70 – 75 % pacientok pri adjuvantnej liečbe (v oboch
skupinách – letrozol aj tamoxifén) a u približne 40 % pacientok pri
dlhodobej adjuvantnej liečbe (v oboch skupinách – letrozol aj placebo). Vo
všeobecnosti sú pozorované nežiaduce reakcie prevažne mierne až stredne
závažné. Väčšinu nežiaducich reakcií možno pripísať normálnym
farmakologickým následkom deficitu estrogénov (napr. návaly tepla).

Najčastejšie hlásenými nežiaducimi reakciami v klinických štúdiách boli
návaly tepla, artralgia, nauzea a únava. Viaceré nežiaduce reakcie možno
pripísať normálnym farmakologickým následkom deficitu estrogénov (napr.
návaly tepla, alopécia a vaginálne krvácanie).

Po štandardnej adjuvantnej liečbe tamoxifénom bol na základe sledovania – s
mediánom 28 mesiacov – zaznamenaný významne častejší výskyt nežiaducich
udalostí v skupine s letrozolom oproti placebu, a to bez ohľadu na
kauzalitu: návaly tepla (50,7 % oproti 44,3 %), artralgia/artritída (28,5 %
oproti 23,2 %) a myalgia (10,2 % oproti 7,0 %). Väčšina týchto nežiaducich
udalostí sa pozorovala v priebehu prvého roku liečby. U pacientok liečených
letrozolom v porovnaní so skupinou s placebom, bol výskyt osteoporózy a
fraktúr kostí vyšší, ale nie významný (7,5 % oproti 6,3 % a 6,7 % oproti
5,9 %).

V aktualizovanej analýze dlhodobej adjuvantnej liečby s mediánom dĺžky
liečby 47 mesiacov pre letrozol a 28 mesiacov pre placebo boli v skupine s
letrozolom v porovnaní so skupinou s placebom hlásené významne častejšie
nasledujúce nežiaduce udalosti, a to bez ohľadu na kauzalitu: návaly tepla
(60,3 % oproti 52,6 %), artralgia/artritída (37,9 % oproti 26,8 %) a
myalgia (15,8 % oproti 8,9 %). Väčšina týchto nežiaducich udalostí bola
pozorovaná v priebehu prvého roku liečby. U pacientok užívajúcich placebo,
ktoré prešli do skupiny s letrozolom, sa pozorovala podobná schéma
celkových nežiaducich reakcií. U pacientok, ktoré užívali letrozol, bol
výskyt osteoporózy a fraktúr kostí, v ktoromkoľvek čase po randomizácii,
vyšší oproti skupine s placebom (12,3 % oproti 7,4 % a 10,9 % oproti 7,2
%). U pacientok, ktoré prešli na liečbu letrozolom, bola v ktoromkoľvek
čase po zmene liečby novodiagnostikovaná osteoporóza hlásená u 3,6 %
pacientok, zatiaľ čo fraktúra kostí bola hlásená u 5,1 % pacientok.

Pri adjuvantnej liečbe sa v ktoromkoľvek danom čase po náhodnom priradení
liečby vyskytli v skupine s letrozolom oproti skupine s tamoxifénom
nasledujúce nežiaduce udalosti, a to bez ohľadu na kauzalitu:
tromboembolické príhody (1,5 % oproti 3,2 %, p<0,001), angina pectoris
(0,8 % oproti 0,8 %), infarkt myokardu (0,7 % oproti 0,4 %) a srdcové
zlyhanie (0,9 % oproti 0,4 %, p/=/0,006).

Nasledovné nežiaduce reakcie letrozolu, uvedené v tabuľke 1, boli hlásené z
klinických štúdií a postmarketingového sledovania.

Tabuľka 1
Nežiaduce reakcie sú zoradené podľa frekvencie výskytu, v poradí klesajúcej
závažnosti a s použitím nasledujúcej konvencie: veľmi časté (( 1/10); časté
(( 1/100 až ( 1/10); menej časté ((1/1 000 až <1/100); zriedkavé ((
1/10 000 až ( 1/1 000); veľmi zriedkavé (( 1/10 000), neznáme (z dostupných
údajov).

|Infekcie a nákazy |
|Menej časté: |infekcia močových ciest |
|Benígne a malígne nádory, vrátane nešpecifikovaných novotvarov (cysty a |
|polypy) |
|Menej časté: |nádorová bolesť (6) |
|Poruchy krvi a lymfatického systému |
|Menej časté: |leukopénia |
|Poruchy metabolizmu a výživy |
|Časté: |anorexia, zvýšenie chuti do jedla, |
| |hypercholesterolémia |
|Menej časté: |celkový edém |
|Psychické poruchy |
|Časté: |depresia |
|Menej časté: |úzkosť (1) |
|Poruchy nervového systému |
|Časté: |bolesť hlavy, závraty |
|Menej časté: |somnolencia, insomnia, zhoršenie pamäti, |
| |dyzestézia (2) , |
| |poruchy chuti, cerebrovaskulárna príhoda |
|Poruchy oka |
|Menej časté: |katarakta, podráždenie oka, rozmazané videnie |
|Poruchy srdca a srdcovej činnosti |
|Menej časté: |palpitácie, tachykardia |
|Poruchy ciev |
|Menej časté: |tromboflebitída (3), hypertenzia, ischemické |
| |srdcové príhody |
|Zriedkavé: |pľúcna embólia, arteriálna trombóza, |
| |cerebrovaskulárny infarkt |
|Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína |
|Menej časté: |dyspnoe, kašeľ |
|Poruchy gastrointestinálneho traktu |
|Časté: |nauzea, vracanie, dyspepsia, zápcha, hnačka |
|Menej časté: |bolesť brucha, stomatitída, suchosť v ústach |
|Poruchy pečene a žlčových ciest |
|Menej časté: |zvýšenie hodnôt pečeňových enzýmov |
|Neznáme: |hepatitída |
|Poruchy kože a podkožného tkaniva |
|Veľmi časté: |zvýšené potenie |
|Časté: |alopécia, vyrážka (4) |
|Menej časté: |pruritus, suchá pokožka, urtikária |
|Neznáme: |anafylaktické reakcie, angioedém, toxická |
| |epidermálna nekrolýza, erythema multiforme |
|Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva |
|Veľmi časté: |artralgia |
|Časté: |myalgia, bolesť kostí, osteoporóza, fraktúry |
| |kostí |
|Menej časté: |artritída |
|Poruchy obličiek a močových ciest |
|Menej časté: |časté močenie |
|Poruchy reprodukčného systému a prsníkov |
|Menej časté: |vaginálne krvácanie, vaginálny výtok, suchosť |
| |vagíny, bolesť prsníkov |
|Celkové poruchy a reakcie v mieste podania |
|Veľmi časté: |návaly tepla, únava (5) |
|Časté: |nevoľnosť, periférny edém |
|Menej časté: |pyrexia, suchosť slizníc, smäd |
|Laboratórne a funkčné vyšetrenia |
|Časté: |nárast telesnej hmotnosti |
|Menej časté: |úbytok telesnej hmotnosti |


*Vrátane:
(1) vrátane nervozity, podráždenosť
(2) vrátane parestézie a hypestézie
(3) vrátane povrchovej a hlbokej žilovej tromboflebitídy
(4) vrátane erytematózneho, makulopapulárneho, psoriatiformného a
vezikulárneho exantému
(5) vrátane asténie
(6) iba v metastázickom ochorení

4.9 Predávkovanie

Boli zaznamenané ojedinelé prípady predávkovania letrozolom.
Neexistuje žiadne špecifické antidotum na Letrovenu. Vo všeobecnosti platí,
že je vhodná podporná liečba, symptomatická liečba a časté monitorovanie
vitálnych funkcií.


5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: inhibítory enzýmov. Nesteroidný inhibítor
aromatázy (inhibítor biosyntézy estrogénov); antineoplastická látka.
ATC kód: L02BG04

Odstránenie estrogénom sprostredkovaných stimulačných účinkov na rast je
predpokladom odpovede nádoru na liečbu v prípade, keď rast nádorového
tkaniva závisí od prítomnosti estrogénov a keď sa používa endokrinná
liečba. U postmenopauzálnych žien sú estrogény tvorené hlavne pôsobením
enzýmu aromatázy, ktorá premieňa nadobličkové androgény – predovšetkým
androsténdión a testosterón – na estrón(E1) a estradiol(E2). Supresia
biosyntézy estrogénov v periférnych tkanivách a v samotnom nádorovom
tkanive sa preto dá dosiahnuť špecifickou inhibíciou aromatázy.

Letrozol je nesteroidný inhibítor aromatázy. Inhibuje aromatázu
kompetitívnou väzbou na hém cytochrómu P450 aromatázy, čo má za následok
zníženie biosyntézy estrogénov vo všetkých tkanivách, kde sa nachádza.

U zdravých postmenopauzálnych žien znižujú jednorazové dávky 0,1 mg, 0,5 mg
a 2,5 mg letrozolu sérové hladiny estrónu o 75 – 78 % a estradiolu o 78 %
oproti východiskovým hodnotám. Maximálny pokles sa dosiahne za 48 – 78
hodín.

U postmenopauzálnych pacientok s pokročilým karcinómom prsníka znížia dávky
0,1 – 5 mg plazmatickú koncentráciu estradiolu, estrónu a estrónsulfátu u
všetkých liečených pacientok o 75 – 95 % oproti východiskovým hodnotám. Pri
dávkach 0,5 mg a vyšších sú viaceré hodnoty estrónu a estrónsulfátu pod
hranicou detekcie, čo naznačuje, že týmito dávkami sa dosiahne vyššia
supresia estrogénov. Supresia tvorby estrogénov pretrvávala u všetkých
takýchto pacientok počas celej liečby.

Letrozol je v inhibícii činnosti aromatázy veľmi špecifický. Porucha tvorby
steroidov v nadobličkách sa nepozorovala. U postmenopauzálnych pacientok
liečených dennými dávkami letrozolu 0,1 – 5 mg sa nezistili žiadne klinicky
významné zmeny v hodnotách plazmatických koncentrácií kortizolu,
aldosterónu, 11-deoxykortizolu, 17-hydroxyprogesterónu a ACTH alebo
aktivity renínu v plazme. ACTH stimulačný test vykonaný po 6 a 12 týždňoch
liečby dennými dávkami 0,1 mg, 0,25 mg, 0,5 mg, 1 mg, 2,5 mg a 5 mg
nenaznačil žiadny útlm tvorby aldosterónu ani kortizolu. Suplementácia
glukokortikoidov a mineralokortikoidov preto nie je potrebná.

Nezaznamenali sa žiadne zmeny plazmatických koncentrácií androgénov
(androsténdiónu a testosterónu) u zdravých postmenopauzálnych žien po
jednorazových dávkach 0,1 mg, 0,5 mg a 2,5 mg letrozolu alebo plazmatických
koncentrácií androsténdiónu u postmenopauzálnych pacientok liečených
dennými dávkami 0,1 - 5 mg, čo naznačuje, že blokáda biosyntézy estrogénov
nevedie ku kumulácii androgénnych prekurzorov. Plazmatické hladiny LH a
FSH, ani funkcia štítnej žľazy - stanovená testom na vychytávanie TSH, T4 a
T3 - nie sú letrozolom u pacientok ovplyvnené.

/Adjuvantná liečba/
V multicentrickej, dvojito zaslepenej klinickej štúdii bolo randomizovaných
viac ako 8 000 postmenopauzálnych žien s resekovaným receptorovo pozitívnym
karcinómom prsníka vo včasnom štádiu do jedného z nasledujúcich variantov
liečby:
/Variant 1:/
A: 5-ročná liečba tamoxifénom
B: 5-ročná liečba letrozolom
C: 2-ročná liečba tamoxifénom s následnou 3-ročnou liečbou letrozolom
D: 2-ročná liečba letrozolom s následnou 3-ročnou liečbou tamoxifénom

/Variant 2:/
A: 5-ročná liečba tamoxifénom
B: 5-ročná liečba letrozolom

Údaje v tabuľke 2 predstavujú výsledky monitorovania skupín v rámci každého
náhodne prideleného variantu liečby a údaje získané do 30 dní po prechode
na inú liečbu u dvoch skupín, kde došlo k zmene liečby. Analýza monoterapie
v porovnaní so sekvenčnou endokrinnou liečbou sa vykoná po dosiahnutí
potrebného počtu udalostí.

Medián dĺžky sledovania pacientok bol 26 mesiacov, 76 % pacientok bolo
sledovaných viac ako 2 roky a 16 % (1252 pacientok) 5 rokov a dlhšie.

Primárnym cieľovým ukazovateľom klinického skúšania bolo prežívanie bez
príznakov ochorenia (DFS), ktoré bolo definované ako čas od randomizácie do
najbližšej udalosti, ktorou bola lokoregionálna alebo vzdialená recidíva
(metastázy) primárneho ochorenia, rozvoj invazívneho kontralaterálneho
karcinómu prsníka, vznik druhého primárneho nádoru mimo prsníka alebo smrť
z akýchkoľvek príčin bez predchádzajúcej udalosti súvisiacej s nádorom.
Letrozol znížil riziko recidívy v porovnaní s tamoxifénom o 19 % (hazard
ratio/pomer rizík/HR 0,81; p = 0,003). Podiel DFS po 5 rokoch bol 84,0 % u
pacientok liečených letrozolom a 81,4 % tamoxifénom. Zlepšenie DFS pri
liečbe letrozolom sa pozoruje už po 12 mesiacoch a pretrváva po viac ako 5
rokoch.
Letrozol tiež významne znížil riziko recidívy v porovnaní s tamoxifénom, či
už predtým bola podaná adjuvantná chemoterapia (HR 0,72; p = 0,018), alebo
nie (HR 0,84; p = 0,044).

V rámci sekundárneho cieľového ukazovateľa, ktorým bolo celkové prežívanie,
bolo hlásených spolu 358 úmrtí (166 pri letrozole a 192 pri tamoxiféne). Z
pohľadu celkového prežívania nebol medzi oboma druhmi liečby významný
rozdiel (HR 0,86; p = 0,15). Prežívanie bez vzdialeného ochorenia
(vzdialené metastázy), náhradný ukazovateľ za celkové prežívanie, sa
významne líšilo v celom súbore (HR 0,73; p = 0,001), aj vo vopred
špecifikovaných stratifikovaných podskupinách. V porovnaní s tamoxifénom
letrozol významne znížil riziko systémového zlyhania o 17 % (HR 0,83; p =
0,02).

Letrozol síce znížil riziko výskytu kontralaterálneho karcinómu prsníka,
rozdiel vo výsledku však nebol štatisticky významný (HR 0,61; p=0,09).
Explanatórna analýza DFS podľa stavu uzlín ukázala, že letrozol bol oproti
tamoxifénu štatisticky významne účinnejší v znižovaní rizika recidívy u
pacientok s pozitívnymi uzlinami (HR 0,71; 95 % interval
spoľahlivosti/confidence interval/CI 0,59; 0,85; p = 0,0002), zatiaľ čo u
pacientok s negatívnymi uzlinami nebol rozdiel medzi oboma druhmi liečby
štatisticky významný (HR 0,98; 95 % CI 0,77; 1,25; p = 0,89). Tento znížený
prínos liečby u pacientok s negatívnymi uzlinami bol potvrdený
explanatórnou analýzou interakcií (p = 0,03).

U pacientok užívajúcich letrozol sa v porovnaní s tamoxifénom pozoroval
nižší počet sekundárnych malignít (1,9 % oproti 2,4 %). Najmä výskyt
karcinómu endomentria bol pri liečbe letrozolom oproti liečbe tamoxifénom
nižší (0,2 % oproti 0,4 %).

Výsledky sú zhrnuté v tabuľkách 2 a 3. Analýzy zhrnuté v tabuľke 4 sa
netýkajú 2 sekvenčne liečených podskupín prvého variantu randomizácie, t.j.
týkajú sa len podskupín liečených monoterapiou:

Tabuľka 2 Prežívanie bez príznakov ochorenia a celkové prežívanie (ITT
populácia)

| |letrozol |tamoxifén |Pomer |p1-hodn|
| |n=4003 |n=4007 |rizika |ota |
| | | |(95 % CI) | |
|Prežívanie bez príznakov |351 |428 |0,81 |0,0030 |
|ochorenia | | |(0,70, | |
|(primárny cieľový | | |0,93) | |
|ukazovateľ) | | | | |
|- udalosti (definícia | | | | |
|podľa protokolu, celkovo)| | | | |
|Prežívanie bez |184 |249 |0,73 |0,0012 |
|vzdialeného ochorenia | | |(0,60, | |
|(metastázy) (sekundárny | | |0.88) | |
|cieľový ukazovateľ) | | | | |
|Celkové prežívanie |166 |192 |0,86 |0,1546 |
|(sekundárny cieľový | | |(0,70, | |
|ukazovateľ) | | |1,06) | |
|- počet úmrtí (celkovo) | | | | |
|Prežívanie bez |323 |383 |0,83 |0,0172 |
|systémových príznakov | | |(0,72, | |
|(sekundárny cieľový | | |0,97) | |
|ukazovateľ) | | | | |
| | | | | |
|Kontralaterálny karcinóm |19 |31 |0,61 |0,0910 |
|prsníka | | |(0,35, | |
|(invazívny) | | |1,08) | |
|(sekundárny cieľový | | | | |
|ukazovateľ) | | | | |
| | | | | |
|CI = confidence interval, interval spoľahlivosti |
|1 log-rank test, stratifikovaný podľa zvoleného variantu |
|randomizácie a použitia predchádzajúcej adjuvantnej chemoterapie |


Tabuľka 3 Prežívanie bez príznakov ochorenia a celkové prežívanie podľa
stavu uzlín a predchádzajúcej adjuvantnej chemoterapie (ITT populácia)

| |Pomer rizika, 95% CI pre |p1-hodnota |
| |pomer rizika | |
|Prežívanie bez príznakov ochorenia |
|Stav uzlín | | |
|- Pozitívny |0,71 (0,59, 0,85) |0,0002 |
|- Negatívny |0,98 (0,77, 1,25) |0,8875 |
|Predchádzajúca adjuvantná | | |
|chemoterapia |0,72 (0,55, 0,95) |0,0178 |
|- Áno |0,84 (0,71, 1,00) |0,0435 |
|- Nie | | |
|Celkové prežívanie |
|Stav uzlín | | |
|- Pozitívny |0,81 (0,63, 1,05) |0,1127 |
|- Negatívny |0,88 (0,59, 1,30) |0,5070 |
|Predchádzajúca adjuvantná | | |
|chemoterapia |0,76 (0,51, 1,14) |0,1848 |
|- Áno |0,90 (0,71, 1,15) |0,3951 |
|- Nie | | |
|Prežívanie bez vzdialeného ochorenia |
|Stav uzlín | | |
|- Pozitívny |0,67 (0,54, 0,84) |0,0005 |
|- Negatívny |0,90 (0,60, 1,34) |0,5973 |
|Predchádzajúca adjuvantná | | |
|chemoterapia |0,69 (0,50, 0,95) |0,0242 |
|- Áno |0,75 (0,60, 0,95) |0,0184 |
|- Nie | | |
|CI = confidence interval, interval spoľahlivosti |
|1 Coxov model hladiny významnosti |


Tabuľka 4 Hlavná primárna analýza - cieľové ukazovatele účinnosti v
randomizovaných skupinách liečených monoterapiou (ITT populácia)

|Cieľový ukazovateľ |Variant |Štatistické|letrozol |tamoxifén |
| | |hľadisko | | |
|Prežívanie bez príznakov |1 |Events / n |100 / 1546 |137 / 1548 |
|ochorenia | | | | |
|(primárny cieľový | | | | |
|ukazovateľ, definícia | | | | |
|podľa protokolu) | | | | |
| | |HR (95% |0,73 (0,56, 0,94), |
| | |CI), P |0,0159 |
| |2 |Udalosti / |177 / 917 |202 / 911 |
| | |n | | |
| | |HR (95% |0,85 (0,69, 1,04), |
| | |CI), P |0,1128 |
| |Celkovo |Udalosti / |277 / 2463 |339 / 2459 |
| | |n | | |
| | |HR (95% |0,80 (0,68, 0,94), |
| | |CI), P |0,0061 |
|Prežívanie bez príznakov |1 |Udalosti / |80 / 1546 |110 / 1548 |
|ochorenia (okrem | |n | | |
|sekundárnych malignít) | | | | |
| | |HR (95% |0,73 (0,54, 0,97), |
| | |CI), P |0,0285 |
| |2 |Udalosti / |159 / 917 |187 / 911 |
| | |n | | |
| | |HR (95% |0,82 (0,67, 1,02), |
| | |CI), P |0,0753 |
| |Celkovo |Udalosti / |239 / 2463 |297 / 2459 |
| | |n | | |
| | |HR (95% |0,79 (0,66, 0,93), |
| | |CI), P |0,0063 |
|Prežívanie bez vzdialeného|1 |Udalosti / |57 / 1546 |72 / 1548 |
|ochorenia (sekundárny | |n | | |
|cieľový ukazovateľ) | | | | |
| | |HR (95% |0,79 (0,56, 1,12), |
| | |CI), P |0,1913 |
| |2 |Udalosti / |98 / 917 |124 / 911 |
| | |n | | |
| | |HR (95% |0,77 (0,59, 1,00), |
| | |CI), P |0,0532 |
| |Celkovo |Udalosti / |155 / 2463 |196 / 2459 |
| | |n | | |
| | |HR (95% |0,78 (0,63, 0,96), |
| | |CI), P |0,0195 |
|Celkové prežívanie |1 |Udalosti / |41 / 1546 |48 / 1548 |
|(sekundárny cieľový | |n | | |
|ukazovateľ) | | | | |
| | |HR (95% |0,86 (0,56, 1,30), |
| | |CI), P |0,4617 |
| |2 |Udalosti / |98 / 917 |116 / 911 |
| | |n | | |
| | |HR (95% |0,84 (0,64, 1,10), |
| | |CI), P |0,1907 |
| |Celkovo |Udalosti / |139 / 2463 |164 / 2459 |
| | |n | | |
| | |HR (95% |0,84 (0,67, 1,06), |
| | |CI), P |0,1340 |
|Hodnota p vychádza z log rank testu stratifikovaného podľa adjuvantnej |
|chemoterapie pre každý náhodne priradený variant liečby a podľa náhodne |
|priradeného variantu liečby a adjuvantnej chemoterapie pre celkovú |
|analýzu |

Medián dĺžky liečby (populácia pre analýzu bezpečnosti) bol 25 mesiacov, 73
% pacientok bolo liečených dlhšie ako 2 roky, 22 % pacientok dlhšie ako 4
roky. Medián dĺžky sledovania bol u oboch – letrozolu aj tamoxifénu – 30
mesiacov.

Nežiaduce udalosti, pravdepodobne súvisiace so skúšaným liekom, sa
zaznamenali u 78 % pacientok liečených letrozolom v porovnaní so 73 %
pacientok liečených tamoxifénom. Najčastejšie sa vyskytujúce nežiaduce
udalosti pri liečbe letrozolom boli návaly tepla, nočné potenie, artralgia,
zvýšenie telesnej hmotnosti a nauzea. Z týchto nežiaducich udalostí sa len
artralgia vyskytovala významne častejšie pri liečbe letrozolom ako pri
liečbe tamoxifénom (20 % oproti 13 %). Liečba letrozolom bola spojená s
vyšším rizikom výskytu osteoporózy (2,2 % oproti 1,2 % pri tamoxiféne).
Celkový počet kardiovaskulárnych/cerebrovaskulárnych príhod, bez ohľadu na
kauzalitu, hlásený v ktoromkoľvek čase po randomizácii, bol u pacientok v
oboch liečených skupinách podobný (10,8 % pri letrozole, 12,2 % pri
tamoxiféne). Z toho boli tromboembolické príhody hlásené významne menej
často pri liečbe letrozolom (1,5 %) ako pri liečbe tamoxifénom (3,2 %) (p <
0,001), zatiaľ čo zlyhanie srdca bolo hlásené významne častejšie pri liečbe
letrozolom (0,9 %) ako pri liečbe tamoxifénom (0,4 %) (p = 0,006). U
pacientok, ktorých východiskové hodnoty celkového sérového cholesterolu
boli v referenčnom rozpätí, sa zvýšenie celkového sérového cholesterolu nad
1,5 násobok hornej hranice referenčného rozpätia (ULN) pozorovalo u 5,4 %
pacientok v skupine s letrozolom oproti 1,1 % pacientok v skupine s
tamoxifénom.

/Rozšírená adjuvantná liečba tamoxifénom/
V multicentrickej dvojito zaslepenej randomizovanej placebom kontrolovanej
štúdii, ktorá sa vykonala u viac ako 5 100 postmenopauzálnych pacientok s
primárnym karcinómom prsníka s pozitívnym alebo neznámym stavom receptorov,
bola pacientkám bez príznakov ochorenia po ukončení adjuvantnej liečby
tamoxifénom (4,5 až 6 ročnej) náhodne priradená buď liečba letrozolom alebo
liečba placebom.

Primárna analýza vykonaná s mediánom dĺžky sledovania približne 28 mesiacov
(25 % pacientok bolo sledovaných minimálne 38 mesiacov) ukázala, že
letrozol znížil riziko recidívy v porovnaní s placebom o 42 % (HR 0,58; p =
0,00003). Štatisticky významný prínos pre DFS v prospech letrozolu sa
pozoroval bez ohľadu na stav uzlín - negatívny stav uzlín: HR 0,48; p =
0,002; pozitívny stav uzlín: HR 0,61; p = 0,002.
V rámci sekundárneho cieľového ukazovateľa, ktorým bolo celkové prežívanie
(OS), bolo hlásených celkovo 113 úmrtí (51 pri liečbe letrozolom, 62 pri
liečbe placebom). Rozdiel v celkovom prežívaní nebol medzi liečbami celkovo
významný (HR 0,82; p = 0,29).

Následne štúdia pokračovala nezaslepeným spôsobom a pacientky v placebo
skupine mohli prejsť do skupiny s letrozolom, ak si to želali. Po odslepení
štúdie sa viac ako 60 % pacientok v placebo skupine rozhodlo prejsť na
liečbu letrozolom (t.j. neskorá populácia v dlhodobej adjuvantnaj liečbe).
Pacientky zo skupiny s placebom, ktoré prešli na liečbu letrozolom boli bez
adjuvantej liečby tamoxifénom počas doby s mediánom 31 mesiacov (rozpätie
14 až 79 mesiacov).

Aktualizované analýzy podľa liečebného zámeru (intent-to-treat analyses) sa
vykonali s mediánom dĺžky sledovania 49 mesiacov. V skupine s letrozolom
bolo najmenej 30 % pacientok sledovaných 5 rokov a 59 % najmenej 4 roky.
Letrozol v tejto aktualizovanej analýze DFS významne znížil riziko recidívy
karcinómu prsníka v porovnaní s placebom (HR 0,68; 95 % CI 0,55; 0,83; p =
0,0001). Letrozol tiež významne znížil pravdepodobnosť nového invazívneho
kontralaterálneho karcinómu prsníka o 41 % v porovnaní s placebom (pomer
šancí 0,59; 95 % CI 0,36; 0,96; p = 0,03). Rozdiel v prežívaní bez
vzdialeného ochorenia alebo v celkovom prežívaní nebol významný.

Aktualizované výsledky (medián dĺžky sledovania bol 40 mesiacov) čiastkovej
štúdie (zúčastnilo sa jej 226 pacientok) overujúcej denzitu kostných
minerálov (bone mineral density, BMD) preukázali, že po 2 rokoch došlo u
pacientok liečených letrozolom k väčšiemu poklesu BMD v celej bedrovej
oblasti oproti východiskovej hodnote (medián poklesu 3,8 % BMD v bedrovej
oblasti oproti mediánu poklesu 2,0 % v skupine s placebom p = 0,012; po
úprave vzhľadom na použitie bisfosfonátov p = 0,018). U pacientok liečených
letrozolom došlo k väčšiemu, aj keď štatisticky nevýznamnému, poklesu BMD v
oblasti lumbálnej chrbtice.

V čiastkovej štúdii overujúcej BMD bola povinná súbežná suplementácia
kalciom a vitamínom D.

Aktualizované výsledky (medián dĺžky sledovania bol 50 mesiacov) čiastkovej
štúdie overujúcej hodnoty lipidov (zúčastnilo sa jej 347 pacientok)
nepreukázali medzi skupinou s letrozolom a skupinou s placebom významný
rozdiel v hodnote celkového cholesterolu ani v hodnote akejkoľvek lipidovej
frakcie.

Aktualizovaná analýza hlavnej štúdie ukázala, že kardiovaskulárne nežiaduce
príhody boli počas liečby hlásené u 11,1 % pacientok v skupine s letrozolom
oproti 8,6 % pacientok v skupine s placebom. Tieto príhody zahŕňali infarkt
myokardu (letrozol 1,3 %, placebo 0,9 %); angínu pectoris vyžadujúcu
chirurgickú intervenciu (letrozol 1,0 %, placebo 0,8 %), novovzniknutú
alebo zhoršujúcu sa angínu pectoris (letrozol 1,7 % oproti placebu 1,2 %),
tromboembolické príhody (letrozol 1,0 %, placebo 0,6 %) a cerebrovaskulárne
príhody (letrozol 1,7 % oproti placebu 1,3 %).

V súhrnných výsledkoch celkových fyzických a mentálnych parametrov sa
nepozorovali žiadne významné rozdiely, čo celkovo poukazuje na to, že
letrozol v porovnaní s placebom nezhoršuje kvalitu života. Rozdiely
súvisiace s liečbou sa podľa hodnotení pacientkami pozorovali v prospech
placeba najmä vo fyzickom fungovaní, telesnej bolesti, vitalite, sexuálnom
fungovaní a vazomotorických funkciách. Aj keď boli tieto rozdiely
štatisticky významné, nepovažovali sa za klinicky relevantné.

/Liečba prvej línie/
Vykonalo sa jedno kontrolované dvojito zaslepené klinické skúšanie, v
ktorom sa porovnával letrozol 2,5 mg s tamoxifénom 20 mg ako liečba prvej
línie u postmenopauzálnych žien s pokročilým karcinómom prsníka. U 907 žien
bol letrozol účinnejší ako tamoxifén vzhľadom na čas do progresie ochorenia
(primárny cieľový ukazovateľ) a celkovú objektívnu odpoveď, čas do zlyhania
liečby a klinický prínos.

Výsledky sú uvedené v tabuľke 5:

Tabuľka 5 Výsledky pri mediáne dĺžky sledovania 32 mesiacov

|Ukazovateľ |Štatistické |letrozol |tamoxifén |
| |hľadisko |n=453 |n=454 |
|Čas do progresie |medián |9,4 mesiacov |6,0 mesiacov |
|ochorenia | | | |
| |(95% CI pre |(8,9, 11,6 |(5,4, 6,3 |
| |medián) |mesiacov) |mesiacov) |
| |Hazard ratio (HR)|0,72 |
| |(95% CI pre HR) |(0,62, 0,83) |
| |P |<0,0001 |
|Miera objektívnej |CR+PR |145 (32%) |95 (21%) |
|odpovede na liečbu | | | |
|(objective response | | | |
|rate, ORR) | | | |
| |(95% CI pre mieru|(28, 36%) |(17, 25%) |
| |odpovede na | | |
| |liečbu) | | |
| |pomer šancí |1,78 |
| |(95% CI pre pomer|(1,32, 2,40) |
| |šancí ) | |
| |P |0,0002 |
|Celková miera |CR+PR+NC(24 |226 (50%) |173 (38%) |
|klinického prínosu |týždňov | | |
| |pomer šancí |1,62 |
| |(95% CI pre pomer|(1,24, 2,11) |
| |šancí) | |
| |P |0,0004 |
|Čas do zlyhania |medián |9,1 mesiacov |5,7 mesiacov |
|liečby | | | |
| |(95% pre medián) |(8,6, 9,7 |(3,7, 6,1 |
| | |mesiacov) |mesiacov) |
| |HR |0,73 |
| |(95% CI pre HR) |(0,64, 0,84) |
| |P |<0,0001 |


U pacientok s neznámym ako aj s pozitívnym stavom receptorov bol pri liečbe
letrozolom v porovnaní s tamoxifénom čas do progresie ochorenia významne
dlhší a miera odpovede na liečbu významne vyššia. Podobne bol pri liečbe
letrozolom čas do progresie ochorenia významne dlhší a miera odpovede na
liečbu významne vyššia, a to bez ohľadu na to, či bola alebo nebola predtým
podaná adjuvantná antiestrogénová liečba. Čas do progresie ochorenia bol
pri liečbe letrozolom významne dlhší, a to bez ohľadu na dominantné miesto
ochorenia. Medián času do progresie ochorenia bol pri liečbe letrozolom
takmer dvojnásobne dlhší u pacientok s ochorením samotného mäkkého tkaniva
(medián 12,1 mesiaca pre letrozol, 6,4 mesiaca pre tamoxifén) a u pacientok
s viscerálnymi metastázami (medián 8,3 mesiaca pre letrozol, 4,6 mesiaca
pre tamoxifén). Miera odpovede na liečbu bola v prípade letrozolu významne
vyššia u pacientok s ochorením samotného mäkkého tkaniva (50 % pre letrozol
oproti 34 % pre tamoxifén) a u pacientok s viscerálnymi metastázami (28 %
pre letrozol oproti 17 % pre tamoxifén).

Usporiadanie štúdie umožňovalo pacientkám pri progresii ochorenia prejsť na
druhý spôsob liečby alebo ukončiť účasť v štúdii. Približne 50 % pacientok
/prešlo do/ skupiny druhej liečby a zmena liečby sa prakticky ukončila do 36
mesiacov. Medián času /do zmeny liečby/ bol 17 mesiacov (z letrozolu na
tamoxifén) a 13 mesiacov (z tamoxifénu na letrozol).

Pri podávaní letrozolu ako liečby prvej línie pokročilého karcinómu prsníka
sa dosiahol medián celkového prežívania 34 mesiacov oproti 30 mesiacom pri
podávaní tamoxifénu (logrank test, p = 0,53, štatisticky nevýznamné).
Liečba letrozolom sa spájala s lepším prežívaním počas minimálne 24
mesiacov. Miera prežívania po 24 mesiacoch bola 64 % v skupine liečenej
letrozolom oproti 58 % v skupine liečenej tamoxifénom. Absenciu výhody
liečby letrozolom vzhľadom na celkové prežívanie možno vysvetliť
usporiadaním štúdie („cross over“) umožňujúcim zmenu liečby.

Celkové trvanie endokrinnej liečby (čas do chemoterapie) bolo významne
dlhšie pri liečbe letrozolom (medián 16,3 mesiaca, 95 % CI 15 až 18
mesiacov) ako pri liečbe tamoxifénom (medián 9,3 mesiaca, 95 % CI 8 až 12
mesiacov) (logrank test, p = 0,0047).

/Liečba druhej línie:/
Boli uskutočnené dve dobre kontrolované klinické skúšania, v ktorých sa
porovnával letrozol v dvoch dávkach (0,5 mg a 2,5 mg) s megestrolacetátom a
aminoglutetimidom u postmenopauzálnych žien s pokročilým karcinómom
prsníka, ktoré boli predtým liečené antiestrogénmi.

Čas do progresie sa pri letrozole 2,5 mg a megestrolacetáte významne
nelíšil (p = 0,07). Pozorovali sa štatisticky významné rozdiely v prospech
letrozolu 2,5 mg v porovnaní s megestrolacetátom, a to v celkovej
objektívnej odpovedi nádoru (24 % oproti 16 %, p = 0,04) a v čase do
zlyhania liečby (p = 0,04). Celkové prežívanie sa v oboch skupinách
významne nelíšilo (p = 0,2).

V druhej klinickej štúdii sa miera odpovede u letrozolu 2,5 mg a
aminoglutetimidu významne nelíšila (p = 0,06). Letrozol v dávke 2,5 mg bol
štatisticky účinnejší ako aminoglutetimid, a to v čase do progresie (p =
0,008), čase do zlyhania liečby (p = 0,003) a v celkovom prežívaní (p =
0,002).


5.2 Farmakokinetické vlastnosti

/Absorpcia/
Letrozol sa rýchlo a úplne absorbuje z gastrointestinálneho traktu
(priemerná absolútna biologická dostupnosť: 99,9%). Jedlo mierne znižuje
rýchlosť absorpcie (medián tmax: 1 hodina nalačno oproti 2 hodinám po
jedle; priemerná Cmax: 129 ( 20,3 nmol/l nalačno oproti 98,7 ( 18,6 nmol/l
po jedle), ale miera absorpcie (AUC) sa nemení. Malý vplyv na rýchlosť
absorpcie sa nepovažuje za klinicky významný, a preto možno letrozol užívať
bez ohľadu na príjem jedla.

/Distribúcia/
Približne 60 % letrozolu sa viaže na bielkoviny plazmy, hlavne na albumíny
(55 %). Koncentrácia letrozolu v erytrocytoch predstavuje asi 80 %
koncentrácie v plazme. Po podaní 2,5 mg letrozolu značeného 14C zodpovedalo
približne 82 % rádioaktivity v plazme nezmenenej látke. Systémová expozícia
metabolitom je preto nízka. Letrozol sa rýchlo a vo veľkej miere
distribuuje do tkanív. Jeho zdanlivý distribučný objem v rovnovážnom stave
je asi 1,87 ( 0,47 l/kg.

/Metabolizmus a vylučovanie/
Hlavnou cestou eliminácie letrozolu je jeho premena na farmakologicky
inaktívny metabolit karbinol (metabolický klírens CLm = 2,1 l/h). Rýchlosť
tejto premeny je relatívne nízka v porovnaní s rýchlosťou hepatálnej
perfúzie (asi 90 l/h). Zistilo sa, že izoenzýmy 3A4 a 2A6 cytochrómu P450
sú schopné premieňať letrozol na tento metabolit.

Tvorba vedľajších neidentifikovaných metabolitov a priame vylučovanie
obličkami a stolicou majú v celkovej eliminácii letrozolu iba menší význam.
V priebehu 2 týždňov po podaní 2,5 mg letrozolu značeného 14C zdravým
postmenopauzálnym dobrovoľníčkam sa 88,2 ± 7,6 % dávky stanovilo v moči a
3,8 ( 0,9 % v stolici. Aspoň 75 % rádioaktivity stanovenej v moči v
priebehu 216 hodín (84,7 ( 7,8 % dávky) sa pripisovalo glukuronidu
karbinolového metabolitu, asi 9 % dvom neidentifikovaným metabolitom a 6 %
nezmenenému letrozolu.

Zdanlivý terminálny polčas eliminácie z plazmy je asi 2 dni. Po podávaní
2,5 mg denne sa rovnovážne hladiny dosiahnu v priebehu 2 až 6 týždňov.
Plazmatické koncentrácie v rovnovážnom stave sú približne 7-krát vyššie ako
koncentrácie namerané po jednorazovej dávke 2,5 mg a 1,5 až 2-krát vyššie
ako rovnovážne hodnoty predpovedané z koncentrácií nameraných po
jednorazovej dávke, čo naznačuje miernu nelineárnosť farmakokinetiky
letrozolu pri dennom podávaní 2,5 mg. Pretože rovnovážne hladiny sa udržujú
dlhodobo, možno usudzovať, že nedochádza k pokračujúcej kumulácii
letrozolu.

Vek nemal vplyv na farmakokinetiku letrozolu.

/Osobitné skupiny pacientok/
V štúdii s 19 dobrovoľníčkami s rôznym stupňom funkcie obličiek (24-
hodinový klírens kreatinínu 9 - 116 ml/min) sa po jednorazovej dávke 2,5 mg
letrozolu nezistil žiadny vplyv na farmakokinetiku. V podobnej štúdii,
ktorej sa zúčastnili osoby s rôznym stupňom funkcie pečene, bola priemerná
hodnota AUC u dobrovoľníčok so stredne závažným poškodením funkcie pečene
(stupeň B podľa Childovej-Pughovej klasifikácie) o 37 % vyššia ako u
zdravých osôb, ale stále v rozmedzí, ktoré sa pozorovalo u osôb bez
zhoršenej funkcie. V štúdii, v ktorej sa porovnávala farmakokinetika
letrozolu po jednorazovej perorálnej dávke u ôsmich mužov s cirhózou pečene
a závažným poškodením funkcie pečene (stupeň C podľa Childovej-Pughovej
klasifikácie) a u zdravých dobrovoľníčok (n = 8), sa zvýšilo AUC o 95 % a
t1/2 o 187 %.
Preto sa má týmto pacientkam podávať letrozol s opatrnosťou a po dôkladnom
zhodnotení potenciálnych rizík oproti prínosu liečby.


5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

V rôznych predklinických štúdiách bezpečnosti, vykonaných na štandardných
druhoch zvierat, sa nedokázala systémová toxicita ani toxicita pre cieľové
orgány.

Letrozol vykazoval nízky stupeň akútnej toxicity u hlodavcov vystavených
dávkam do 2 000 mg/kg. U psov letrozol vyvolal príznaky miernej toxicity
pri 100 mg/kg.

V štúdiách toxicity po opakovanom podávaní potkanom a psom po dobu až 12
mesiacov možno najdôležitejšie nálezy pripísať farmakologickému účinku
látky. Hladina bez nežiaducich účinkov bola u oboch druhov 0,3 mg/kg.

Sledovania mutagénneho potenciálu letrozolu /in vitro/ a /in vivo/ neodhalili
žiadne náznaky genotoxicity.

V štúdii karcinogenity na potkanoch trvajúcej 104 týždňov sa u samcov
nezaznamenali žiadne nádory, ktoré by súviseli s liečbou. U samíc sa pri
všetkých hodnotených dávkach letrozolu zistila znížená incidencia benígnych
a malígnych mamárnych nádorov.

Perorálne podávanie letrozolu gravidným potkanom vyvolalo u sledovaných
zvierat mierne zvýšenie incidencie malformácií plodov. Nedalo sa však
zistiť, či to bol nepriamy následok farmakologických vlastností liečiva
(inhibícia biosyntézy estrogénov) alebo priamy účinok samotného letrozolu
(pozri odporúčania v častiach 4.3 Kontraindikácie a 4.6 Gravidita a
Laktácia).

Predklinické pozorovania sa obmedzili na sledovania súvisiace so známym
farmakologickým účinkom, čo sú z hľadiska bezpečnosti použitia u ľudí
jediné významné poznatky získané v skúšaniach na zvieratách.


6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

Jadro tablety:
mikrokryštalická celulóza,
koloidný oxid kremičitý, bezvodý
monohydrát laktózy,
kukuričný škrob,
sodná soľ karboxymetylškrobu,
magnéziumstearát

Obal tablety:
polyvinylalkohol,
oxid titaničitý (E-171),
mastenec,
makrogol,
hliníkový lak s chinolínovou žltou (E-104),
hliníkový lak s oranžovou žlťou (E-110),
hliníkový lak s indigokarmínom (E-132)


6.2 Inkompatibility

Neaplikovateľné.


6.3 Čas použiteľnosti

3 roky


6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Uchovávajte pri teplote do 25°C.


6.5 Druh obalu a obsah balenia

Kartónový obal obsahuje 30 alebo 100 filmom obalených tabliet balených v 3
alebo 10 blistroch po 10 tabliet.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu a iné zaobchádzanie s liekom

Nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku má byť zlikvidovaný v súlade s
národnými požiadavkami.


7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Oncogenerika Sp. z o.o.
5/7 Krzywickiego.
02-078 Varšava
Poľsko


8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO

44/0300/11-S

9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE


10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU