Písomná informácia pre používateľov


Príloha č. 3 k rozhodnutiu o registrácii lieku, ev. č.: 2009/12394

PÍSOMNÁ INFORMÁCIA PRE POUŽÍVATEĽOV

Nateran 25 mg
filmom obalené tablety
Exemestán

Pozorne si prečítajte celú písomnú informáciu skôr, ako začnete užívať Váš
liek.
1. Túto písomnú informáciu si uschovajte. Možno bude potrebné, aby ste si
ju znovu prečítali.
2. Ak máte akékoľvek ďalšie otázky, obráťte sa na svojho lekára alebo
lekárnika.
3. Tento liek bol predpísaný Vám. Nedávajte ho nikomu inému. Môže mu
uškodiť, dokonca aj vtedy, ak má rovnaké príznaky ako Vy.
- Ak začnete pociťovať akýkoľvek vedľajší účinok ako závažný alebo ak
spozorujete vedľajšie účinky, ktoré nie sú uvedené v tejto písomnej
informácii pre používateľov, povedzte to, prosím, svojmu lekárovi alebo
lekárnikovi.


V tejto písomnej informácii pre používateľov sa dozviete:
1. Čo je Nateran 25 mg a na čo sa používa
2. Skôr ako užijete Nateran 25 mg
3. Ako užívať Nateran 25 mg
4. Možné vedľajšie účinky
5 Ako uchovávať Nateran 25 mg
6. Ďalšie informácie


1. ČO JE NATERAN 25 MG A NA ČO SA POUŽÍVA

Nateran 25 mg patrí do skupiny liekov, ktoré sú známe ako inhibítory
aromatázy. Tieto lieky vzájomne pôsobia s látkou, ktorá sa volá aromatáza
a je potrebná na tvorbu ženského pohlavného hormónu estrogén, najmä u žien
po menopauze. Znižovanie hladín estrogénu v organizme je spôsob liečby
rakoviny prsníka závislej od hormónov.

Nateran 25 mg sa používa na liečbu
. včasného karcinómu prsníka závislého od hormónov u žien po menopauze po
ukončení 2-3-ročnej liečby liekom tamoxifén.
. na liečbu pokročilého karcinómu prsníka závislého od hormónov, ak
nebola dostatočná iná hormonálna liečba.


2. SKÔR AKO UŽIJETE NATERAN 25 MG

Neužívajte Nateran 25 mg
- keď ste alebo ste boli alergický (precitlivený) na exemestán alebo na
ktorúkoľvek z ďalších zložiek Nateranu 25 mg (prosím, pozri časť 6. „Čo
Nateran 25 mg obsahuje“ s úplným zoznamom zložiek).
4. keď ešte nemáte za sebou menopauzu, t.j. ešte vždy mávate pravidelné
mesačné krvácanie
5. keď ste tehotná, alebo môžete otehotnieť
6. keď dojčíte

Buďte zvlášť opatrný pri užívaní Nateranu 25 mg
7. Pred užívaním Nateranu 25 mg u povedzte svojmu lekárovi, ak máte
problémy s pečeňou alebo obličkami.
8. Ak ste v minulosti mali alebo stále máte stavy, ktoré postihujú pevnosť
Vašich kostí. Pravdepodobne sa podrobíte testom na meranie kostnej
denzity (hustoty) pred liečbou a počas liečby. Je to preto, lebo lieky
tejto skupiny znižujú hladiny ženských hormónov a to môže viesť
k úbytku minerálneho obsahu kostí, čo môže znížiť ich pevnosť.

Pred liečbou Nateran 25 mg bude Váš lekár pravdepodobne chcieť vykonať
krvné testy, aby sa uistil, že ste už dosiahli menopauzu.

Užívanie iných liekov
Iné lieky môžu byť ovplyvnené exemestánom a naopak môžu ovplyvniť účinnosť
pôsobenia exemestánu.

Nateran 25 mg sa nemá podávať súbežne s hormonálnou substitučnou liečbou
(HRT).

Pri užívaní Nateranu 25 mg sa nasledovné lieky majú používať s opatrnosťou.
Oznámte svojmu lekárovi, ak užívate lieky, ako sú:
9. rifampicín (antibiotikum),
10. karbamazepín alebo fenytoín (lieky proti kŕčom používané na liečbu
epilepsie),
- rastlinný liek ľubovník bodkovaný (/Hypericum perforatum/), ktorý sa
používa na liečbu depresie a celkového zápalu alebo prípravky, ktoré ho
obsahujú

Ak užívate alebo ste v poslednom čase užívali ešte iné lieky, vrátane
liekov, ktorých výdaj nie je viazaný na lekársky predpis, oznámte to,
prosím, svojmu lekárovi alebo lekárnikovi.

Užívanie Nateranu 25 mg s jedlom a nápojmi
Nateran 25 mg sa má užívať po jedle.

Tehotenstvo a dojčenie
Nateran 25 mg sa nemá užívať počas tehotenstva a dojčenia, lebo môže
uškodiť Vášmu dieťaťu.
Ak si myslíte, že ste tehotná, povedzte to svojmu lekárovi.

Porozprávajte sa so svojím lekárom o antikoncepcii, pokiaľ existuje
možnosť, že by ste mohli otehotnieť.

Skôr ako začnete užívať akýkoľvek liek, poraďte sa so svojím lekárom alebo
lekárnikom.

Vedenie vozidla a obsluha strojov
Ak pociťujete ospalosť, únavu, závrat alebo celkový pocit nepohody, počas
užívania Nateranu 25 mg, neveďte vozidlo ani neobsluhujte stroje, pokým sa
opäť nebudete cítiť ako zvyčajne.

Dôležité informácie o niektorých zložkách Nateranu 25 mg
Ak Vám Váš lekár povedal, že neznášate niektoré cukry, kontaktujte svojho
lekára pred začatím užívania tohto lieku.


3. AKO UŽÍVAŤ NATERAN 25 MG

Vždy užívajte Nateran 25 mg presne tak, ako Vám povedal Váš lekár. Ak si
nie ste niečím istý, overte si to u svojho lekára alebo lekárnika. Váš
lekár Vám povie, ako máte užívať Nateran 25 mg a ako dlho.

Dospelé a staršie pacientky
Nateran 25 mg filmom obalené tablety sa majú užívať cez ústa po jedle každý
deň v približne rovnakom čase.

Odporúčaná dávka je jedna 25 mg filmom obalená tableta denne.

Ak počas užívania Nateranu 25 mg musíte ísť do nemocnice, informujte
zdravotnícky personál o tom, aký liek užívate.

Deti
Nateran 25 mg nie je vhodný na použitie u detí.




Ak užijete viac Nateranu 25 mg, ako máte
Ak ste omylom užili priveľa Nateranu 25 mg alebo ak niekto omylom užil Vaše
tablety, okamžite vyhľadajte svojho lekára alebo najbližšiu nemocnicu.
Ukážte im obal Nateranu 25 mg.

Ak zabudnete užiť Nateran 25 mg
Neužívajte dvojnásobnú dávku, aby ste nahradili vynechanú dávku.
Ak ste zabudli užiť Vašu filmom obalenú tabletu, užite ju, len čo si
spomeniete. Ak sa už blíži čas na užitie ďalšej dávky, užite ju vo
zvyčajnom čase.

Ak prestanete užívať Nateran 25 mg
Neprestaňte užívať Nateran 25 mg, dokonca ani vtedy, ak sa už cítite
lepšie, pokiaľ Vám to nepovie Váš lekár. Váš lekár Vám odporučí, ako dlho
máte pokračovať v užívaní Vašich tabliet.

Ak máte ďalšie otázky týkajúce sa použitia tohto lieku, opýtajte sa svojho
lekára alebo lekárnika.


4. MOŽNÉ VEDĽAJŠIE ÚČINKY

Tak ako všetky lieky, aj Nateran 25 mg môže spôsobovať vedľajšie účinky,
hoci sa neprejavia u každého.

Väčšina z vedľajších účinkov je ľahkých až stredne ťažkých. Niektoré
z týchto vedľajších účinkov, ako sú návaly horúčavy, môžu byť v dôsledku
nedostatku estrogénov vo Vašom tele.

Môže sa objaviť zápal pečene (hepatitída). Medzi príznaky patrí celkový
pocit nepohody, nevoľnosť, žltačka (zožltnutie kože a očí), svrbenie,
bolesť brucha na pravej strane a strata chuti do jedla. Ak si myslíte, že
máte niektorý z týchto príznakov, okamžite vyhľadajte svojho lekára.

Veľmi časté vedľajšie účinky (postihujú viac ako 1 z 10 pacientok)
( Ťažkosti so zaspávaním ( Bolesť hlavy ( Návaly horúčavy ( Pocit
nevoľnosti ( Zvýšené potenie ( Bolesť svalov a kĺbov (vrátane zápalu kĺbov,
bolesti chrbta a stuhnutosti kĺbov) ( Únava

Časté vedľajšie účinky (postihujú 1 až 10 pacientok zo 100)
( Strata chuti do jedla ( Depresia ( Závrat ( Kombinácia mravčenia,
necitlivosti a bolesti postihujúca ruky okrem malíčkov (syndróm karpálneho
tunela) ( Bolesť žalúdka, vracanie (prejav nevoľnosti), zápcha, poruchy
trávenia, hnačka ( Kožná vyrážka, vypadávanie vlasov ( Rednutie kostí,
ktoré môže znížiť ich pevnosť (osteoporóza), vedúce v niektorých prípadoch
k fraktúram kostí (zlomeniny alebo praskliny) ( Bolesť, opuch rúk a
chodidiel

Menej časté vedľajšie účinky (postihujú 1 až 10 pacientok z 1 000)
( Ospalosť ( Svalová slabosť

Ak ste sa podrobili krvným testom, môžu sa zaznamenať zmeny funkcie Vašej
pečene. Ide o zmeny v počte určitých krviniek (lymfocyty) a krvných
doštičiek (krvinky spôsobujúce zrážanie krvi) cirkulujúcich vo Vašej krvi,
najmä u pacientov, ktorí už predtým mali lymfopéniu (znížený počet
lymfocytov v krvi).

Ak začnete pociťovať akýkoľvek vedľajší účinok ako závažný alebo ak
spozorujete vedľajšie účinky, ktoré nie sú uvedené v tejto písomnej
informácii pre používateľov, povedzte to, prosím, svojmu lekárovi alebo
lekárnikovi.


5. AKO UCHOVÁVAŤ NATERAN 25 MG

Uchovávajte mimo dosahu a dohľadu detí.

Tento liek nevyžaduje žiadne zvláštne podmienky na uchovávanie.

Nepoužívajte Nateran 25 mg po dátume exspirácie, ktorý je uvedený na
škatuli po EXP. Prvé dve číslice označujú mesiac a posledné štyri číslice
rok. Dátum exspirácie sa vzťahuje na posledný deň v mesiaci.

Lieky sa nesmú likvidovať odpadovou vodou alebo domovým odpadom. Nepoužitý
liek vráťte do lekárne. Tieto opatrenia pomôžu chrániť životné prostredie.


6. ĎALŠIE INFORMÁCIE

Čo Nateran 25 mg obsahuje

Liečivo je exemestán. Každá filmom obalená tableta obsahuje 25 mg
exemestánu.
Ďalšie zložky sú manitol (E421), hypromelóza, krospovidón, polysorbát 60,
mikrokryštalická celulóza, sodná soľ karboxymetylškrobu, magnéziumstearát,
koloidný oxid kremičitý, bezvodý.
Zložky filmovej vrstvy sú sodná soľ kroskarmelózy (E466), maltodextrín,
monohydrát glukózy, oxid titaničitý (E171), kyselina stearová (E570) a žltý
oxid železitý (E172)

Ako vyzerá Nateran 25 mg a obsah balenia
Nateran 25 mg sú žlté, okrúhle, bikonvexné, filmom obalené tablety
s vyrazeným „E9MT“ na líci a „25“ na rube tablety.

Nateran 25 mg je dostupný v blistrových baleniach po:
30, 90 a 100 tabliet; jednodávkové balenie 30 (30x1) tabliet.

Nie všetky veľkosti balenia musia byť uvedené na trh.

Držiteľ rozhodnutia o registrácii

Synthon BV
Microweg 22
6545 CM Nijmegen
Holandsko

Výrobcovia
. Synthon BV, Microweg 22, 6545 CM, Nijmegen, Holandsko
. Synthon Hispania S.L., Castello 1, Poligono Las Salinas, 08830 Sant
Boi de Llobregat, Španielsko


Liek je schválený v členských štátoch Európskeho hospodárskeho priestoru
(EHP) pod nasledovnými názvami:

/Belgicko/ Xaguenam 25 mg, filmomhulde tabletten
/Česká republika/ Nateran 25 mg, potahované tablety
/Estónsko/ Exemestane SanoSwiss
/Fínsko/ Xemestan 25 mg
/Francúzsko/ Naxestan 25 mg, comprimés pelliculés
/Nemecko/ Exestan 25 mg Filmtabletten
/Grécko/ Exemestane Synthon 25 mg
/Maďarsko/ Tearan 25 mg
/Taliansko/ Naxestan 25 mg
/Lotyšsko/ Exemestane SanoSwiss 25 mg apvalkot?s tabletes
/Litva/ Exemestane SanoSwiss 25mg, pl?vele dengtos tablet?s
/Holandsko/ Nateran 25 mg, filmomhulde tabletten
/Rumunsko/ Nateran 25 mg, comprimate filmate
/Slovensko/ Nateran 25 mg
/Španielsko/ Exemestano Synthon 25 mg comprimidos recubiertos con
película EFG
/Veľká Británia/ Exemestane 25 mg Film-coated Tablets


Táto písomná informácia pre používateľov bola naposledy schválená 06/2011.
-----------------------
Version number: |M1.3.1_03.EMT.tab.001.03.SK.1940.01 | |Supersedes document
of issue date: |None, new document | |Number of appendices: |None |
|Prepared by: |Anna Coderch | |Document length: |1 pages |
|Initiation/Alteration number and date: |##.####, dd-mm-yy | |Issue date: |
| |

Súhrn charakteristických vlastnosti lieku


Príloha č. 2 k rozhodnutiu o registrácii lieku, ev. č.:
2009/12394

SÚHRN CHARAKTERISTICKÝCH VLASTNOSTÍ LIEKU



1. NÁZOV LIEKU

Nateran 25 mg
filmom obalené tablety


2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE

Každá filmom obalená tableta obsahuje 25 mg exemestánu.

Pomocná látka:
Obsahuje 0,4 mg glukózy (ako monohydrát).

Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.


3. LIEKOVÁ FORMA

Filmom obalená tableta.

Žlté, okrúhle, bikonvexné, filmom obalené tablety s vyrazeným „E9MT“ na
líci a „25“ na rube tablety.


4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikácie

Exemestán je indikovaný na adjuvantnú liečbu invazívneho včasného karcinómu
prsníka s pozitívnymi estrogénovými receptormi u žien v postmenopauzálnom
stave ako pokračovanie po 2 – 3 rokoch iniciálnej adjuvantnej liečby
tamoxifenom.

Exemestán je indikovaný na liečbu pokročilého karcinómu prsníka u žien v
prirodzene alebo umelo navodenom postmenopauzálnom stave, u ktorých choroba
pokračuje napriek antiestrogénovej terapii.
U pacientok s karcinómom prsníka s negatívnymi estrogénovými receptormi sa
účinnosť liečby nedokázala.


4.2 Dávkovanie a spôsob podávania

Dospelé a staršie pacientky
Odporúčaná dávka exemestánu je jedna filmom obalená tableta (25 mg)
podávaná perorálne jedenkrát denne po jedle.

U pacientok so včasným karcinómom prsníka má liečba exemestánom pokračovať
až do zavŕšenia päťročnej kombinovanej sekvenčnej adjuvantnej hormonálnej
liečby (tamoxifén nasledovaný exemestánom) alebo sa ukončí skôr, v prípade
že nastane recidíva nádoru.
U pacientok s pokročilým karcinómom prsníka má liečba exemestánom
pokračovať až do evidentnej progresie tumoru.

U pacientok s pečeňovým alebo obličkovým poškodením sa nevyžadujú zmeny
dávkovania (pozri 5.2.).

Podávanie deťom a adolescentom sa neodporúča.

4.3 Kontraindikácie

Exemestán je kontraindikovaný u:

- u premenopauzálnych žien.
- gravidných alebo dojčiacich žien.
- pacientok so známou precitlivenosťou na liečivo alebo na ktorúkoľvek
z pomocných látok.

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Exemestán sa nesmie podávať ženám s premenopauzálnym endokrinným stavom.
Preto, ak je to z klinického hľadiska vhodné, postmenopauzálny stav by mal
byť potvrdený vyšetrením hladín LH, FSH a estradiolu.

Exemestán sa má obozretne používať u pacientok s hepatálnym alebo renálnym
poškodením.

Pacientky so zriedkavou glukózo-galaktózovou malabsorpciou nesmú užívať
tento liek.

Exemestán je látka silno znižujúca hladinu estrogénu a po jeho podávaní sa
pozoroval úbytok minerálnej denzity kostí a zvýšená miera fraktúr (pozri
časť 5.1). Počas adjuvantnej liečby exemestánom si ženy s osteoporózou
alebo rizikom vzniku osteoporózy majú dať oficiálne vyšetriť kostnú denzitu
denzitometriou na začiatku liečby. Hoci nie sú k dispozícii dostatočné
údaje, ktoré by preukázali účinky liekov na liečbu poklesu kostnej denzity
spôsobeného exemestánom, má sa začať liečba osteoporózy u rizikových
pacientok. Pacientky liečené exemestánom musia byť pozorne sledované.

4.5 Liekové a iné interakcie

/In vitro/ údaje ukázali, že exemestán sa metabolizuje prostredníctvom
cytochrómu P450 (CYP) 3A4 a aldoketoreduktázy (pozri 5.2.) a neinhibuje
žiadny z hlavných izoenzýmov CYP. V klinických farmakokinetických štúdiách
sa pri špecifickej inhibícii CYP 3A4 ketokonazolom nepreukázal
signifikantný vplyv na farmakokinetiku exemestánu.

V interakčnej štúdii s rifampicínom, silným induktorom CYP450, pri dávke
600 mg denne a jednorazovej dávke exemestánu 25 mg, bola AUC exemestánu
znížená o 54 % a Cmax o 41 %. Keďže klinická relevancia tejto interakcie
nebola vyhodnotená, spoločné podávanie takých liečiv, ako sú rifampicín,
antikonvulzíva (napr. fenytoín a karbamazepin) a lieky rastlinného pôvodu
obsahujúce /Hypericum perforatum/ (ľubovník bodkovaný), o ktorých je známe,
že indukujú CYP3A4, môže znížiť účinnosť exemestánu.

Exemestán sa má opatrne podávať s liekmi, ktoré sa metabolizujú
prostredníctvom CYP3A4 a majú len úzke terapeutické okno. Nie sú k
dispozícii žiadne klinické skúsenosti so súbežnou liečbou exemestánom spolu
s inými protinádorovými liekmi.

Exemestán sa nesmie podávať spolu s liekmi obsahujúcimi estrogény, pretože
by mohli potláčať jeho farmakologický účinok.

4.6 Gravidita a laktácia

Gravidita
Klinické údaje o expozícii gravidných žien exemestánu nie sú dostupné.
Štúdie na zvieratách preukázali reprodukčnú toxicitu (Pozri časť 5.3.).
Potenciálne riziko pre ľudí nie je známe. Exemestán je preto
kontraindikovaný u gravidných žien.

Laktácia
Nie je známe, či sa exemestán vylučuje do ľudského mlieka. Exemestán sa
nemá podávať dojčiacim ženám.

Ženy v období perimenopauzy alebo v reprodukčnom veku
Lekár musí prekonzultovať nevyhnutnosť adekvátnej antikoncepcie
s pacientkami, ktoré majú potenciál otehotnieť vrátane žien, ktoré sú
v perimenopauze alebo ktoré nedávno vstúpili do menopauzy, pokiaľ sa úplne
nepotvrdí ich postmenopauzálny status (pozri časti 4.3 a 4.4).

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Pri užívaní lieku sa hlásila ospalosť, somnolencia, asténia a závraty.
Pacientky majú byť poučené, ak sa tieto účinky objavia, ich fyzické a/alebo
psychické schopnosti potrebné na obsluhu strojov alebo vedenie vozidla môžu
byť znížené.

4.8 Nežiaduce účinky

Exemestán bol spravidla dobre tolerovaný vo všetkých klinických štúdiách
vykonaných s exemestánom so štandardnou dávkou 25 mg/deň a nežiaduce účinky
boli zvyčajne ľahké až stredne ťažké.

Nežiaduce účinky boli dôvodom na prerušenie liečby u 7,4 % pacientok
s včasným karcinómom prsníka podstupujúcim adjuvantnú liečbu exemestánom,
ktorá nasledovala po úvodnej adjuvantnej liečbě tamoxifénom. Najčastejšie
hlásené nežiaduce účinky boli návaly horúčavy (22 %), bolesti kĺbov (18 %)
a vyčerpanosť (16 %).


Nežiaduce účinky boli dôvodom na prerušenie liečby u 2,8 % všetkých
pacientok s pokročilým karcinómom prsníka. Najčastejšie hlásené nežiaduce
účinky boli návaly horúčavy (14 %) a nevoľnosť (12 %).

Väčšinu nežiaducich reakcií možno pripísať bežným farmakologickým následkom
nedostatku estrogénu (napr. návaly horúčavy).

Hlásené nežiaduce reakcie sú uvedené nižšie podľa tried orgánových systémov
a podľa frekvencie výskytu. Frekvencie sú definované ako: veľmi časté
(> 10), časté (> 1/100 až < 1/10), menej časté (>1/1 000 až <1/100),
zriedkavé (>1/10 000 až < 1/1 000).

Tabuľka 1:

|Poruchy metabolizmu a výživy |
|Časté: Anorexia |
| |
| |
|Psychické poruchy |
|Veľmi časté: Nespavosť |
|Časté: Depresia |
| |
|Poruchy nervového systému |
|Veľmi časté: Bolesť hlavy |
|Časté: Závrat, syndróm karpálneho tunela |
|Menej časté: Ospanlivosť |
| |
|Poruchy ciev |
|Veľmi časté: Návaly horúčavy |
| |
|Poruchy gastrointestinálneho traktu |
|Veľmi časté: Nauzea |
|Časté: Bolesť brucha, vracanie, zápcha, dyspepsia, hnačka|
| |
| |
|Poruchy kože a podkožného tkaniva |
|Veľmi časté: Zvýšené potenie |
|Časté: Alopécia, vyrážka |
| |
|Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva |
| |
|Veľmi časté: Bolesť kĺbov, kostrovej a svalovej sústavy |
|(*) |
|Časté: Osteoporóza, fraktúra |
| |
|Celkové poruchy a reakcie v mieste podania |
|Veľmi časté: Únava |
|Časté: Bolesť, periférny opuch |
|Menej časté: Asténia |

(*) Zahŕňa: artralgiu, a menej často bolesť v končatine, osteoartritídu,
bolesť chrbta, artritídu, myalgiu a stuhnutosť kĺbov.

Poruchy krvi a lymfatického systému
U pacientok s pokročilým karcinómom prsníka boli trombocytopénia a
leukopénia zriedkavo hlásené. Občasný úbytok lymfocytov bol pozorovaný u
približne 20 % pacientok, ktoré dostávali exemestán, predovšetkým u
pacientok, ktoré už predtým mali lymfopéniu; stredné hodnoty lymfocytov u
týchto pacientok sa však v priebehu času významne nezmenili a nebol
pozorovaný nijaký korešpondujúci zvýšený výskyt vírusovej infekcie. Tieto
účinky neboli pozorované u pacientok v štúdiách zameraných na včasný
karcinóm prsníka.

Poruchy pečene a žlčových ciest
Pozorovalo sa zvýšenie parametrov v testoch pečeňových funkcií vrátane
enzýmov, bilirubínu a alkalickej fosfatázy.

Nižšie uvedená tabuľka ukazuje frekvenciu výskytu vopred stanovených
nežiaducich účinkov a ochorení v štúdii zameranej na včasný karcinóm
prsníka (IES) bez ohľadu na príčinnosť, udávaných pacientkami, ktoré sa
podrobili experimentálnej liečbe, až do 30 dní od skončenia experimentálnej
liečby.

|Nežiaduce udalosti |exemestán |tamoxifén |
|a ochorenia |(N = 2249) |(N = 2279) |
|Návaly horúčavy |491 (21,8 %) |457 (20,1 %) |
|Únava |367 (16,3 %) |344 (15,1 %) |
|Bolesti hlavy |305 (13,6%) |255 (11,2 %) |
|Nespavosť |290 (12,9 %) |204 (9,0 %) |
|Zvýšené potenie |270 (12,0 %) |242 (10,6 %) |
|Závraty |224 (10,0%) |200 (8,8%) |
|Nevoľnosť |200 (8,9%) |208 (9,1%) |
|Osteoporóza |116 (5,2 %) |66 (2,9%) |
|Krvácanie z pošvy |90 (4,0%) |121 (5,3%) |
|Gynekologické ťažkosti |235 (10,5%) |340 (14,9%) |
|Ďalší primárny karcinóm|84 (3,6%) |125 (5,3%) |
|Vracanie |50 (2,2%) |54 (2,4%) |
|Poruchy zraku |45 (2,0%) |53 (2,3%) |
|Fraktúry z osteoporózy |14 (0,6 %) |12 (0,5 %) |
|Tromboembolizmus |16 (0,7%) |42 (1,8%) |
|Infarkt myokardu |13 (0,6 %) |4 (0,2 %) |

Frekvencia výskytu srdcových ischemických príhod v IES štúdii v skupinách
liečených exemestánom a tamoxifénom bola 4,5% oproti 4,2% v uvedenom
poradí. Nezaznamenali sa žiadne významné rozdiely pre akúkoľvek
individuálnu kardiovaskulárnu príhodu vrátane hypertenzie (9,9% oproti
8,4%), infarktu myokardu (0,6% oproti 0,2%) a srdcového zlyhania (1,1%
oproti 0,7%).

V IES štúdii sa exemestán spájal s vyššou incidenciou hypercholesterolémie
v porovnaní s tamoxifénom (3,7% oproti 2,1%).



V separátnej, dvojito zaslepenej, randomizovanej štúdii
s postmenoopauzálnymi ženami s včasným karcinómom prsníka s nízkym rizikom
liečenými exemestánom (N=73) alebo užívajúcimi placebo (N=73) počas 24
mesiacov sa exemestán spájal priemerne so 7-9 %-nou strednou redukciou
v plazmatickom HDL-cholesterole oproti 1%-ným nárastom pri placebe.
Zaznamenala sa tiež 5-6 %-ná redukcia v apolipoproteíne A1 v skupine
s exemestánom oproti 0-2 % s placebom. Účinok na iné analyzované parametre
lipidov (celkový cholesterol, LDL cholesterol, triglyceridy, apolipoproteín-
B a lipoproteín-a) bol veľmi podobný v oboch liečebných skupinách. Klinický
význam týchto výsledkov nie je jasný.



V IES štúdii sa pozorovala vyššia frekvencia výskytu žalúdočného vredu
v ramene s exemestánom v porovnaní s tamoxifénom (0,7% oproti <0,1%).
Väčšina pacientok liečených exemestánom, ktoré mali žalúdočný vred, súbežne
užívali liečbu nesteroidnými protizápalovými liekmi a/alebo mali žalúdočný
vred v anamnéze.


Nežiaduce reakcie zo skúseností po uvedení lieku na trh

Poruchy pečene a žlčových ciest: Hepatitída, cholestatická hepatitída.

Keďže reakcie hlási dobrovoľne verejnosť neurčitej veľkosti, nie je vždy
možné náležite stanoviť ich frekvenciu alebo zistiť príčinnú súvislosť
s expozíciou lieku.


4.9 Predávkovanie

Klinické štúdie s exemestánom sa vykonali až do dávky 800 mg podávanej v
jednorazovej dávke zdravým dobrovoľníčkam a do 600 mg denne podávaných
ženám po menopauze s pokročilým karcinómom prsníka( tieto dávky boli dobre
tolerované. Jednotlivá dávka exemestánu, ktorá by mohla viesť k život
ohrozujúcim prejavom, nie je známa. U potkanov a psov sa úmrtnosť
zaznamenala po jednorazovej perorálnej dávke zodpovedajúcej 2 000 a 4 000-
násobku odporúčanej dávky u ľudí na základe výpočtu v mg/m˛. Pri
predávkovaní neexistuje špecifické antidotum a liečba musí byť
symptomatická. Odporúča sa všeobecná podporná liečba vrátane častého
sledovania základných životných funkcií a starostlivé sledovanie pacienta.
V prípade predávkovania sa účinky budú zhodovať so známymi nežiaducimi
účinkami exemestánu (pozri časť 4.8).



5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

Farmakoterapeutická skupina: antagonisty hormónov a príbuzné liečivá,
inhibítory enzýmov

ATC kód: L02BG06

1. Farmakodynamické vlastnosti

Exemestán je ireverzibilný steroidný inhibítor aromatázy, štruktúrou
podobný prirodzenému substrátu androstendiónu. U postmenopauzálnych žien
vznikajú estrogény predovšetkým konverziou z androgénov na estrogény
pôsobením enzýmu aromatázy v periférnych tkanivách. Potlačenie syntézy
estrogénov inhibíciou aromatázy je efektívnou a selektívnou liečbou
hormonálne dependentného karcinómu prsníka u postmenopauzálnych žien.
U postmenopauzálnych žien exemestán významne znižoval sérovú koncentráciu
estrogénov začínajúc perorálnou dávkou 5 mg, dosahujúc maximálnu supresiu
(( 90 %) pri dávke 10 - 25 mg. U postmenopauzálnych pacientok s karcinómom
prsníka liečených dávkou 25 mg denne, sa celková aromatizácia v tele
redukuje o 98 %.


Exemestán nevykazuje žiadnu progesterónovú alebo estrogénovú aktivitu.
Pozorovaná bola mierna androgénna aktivita, pravdepodobne vďaka 17-
hydroderivátu, hlavne pri vysokých dávkach. V štúdiách s viacnásobným
denným dávkovaním exemestánu nemal preukázateľný vplyv na biosyntézu
kortizolu alebo aldosterónu v nadobličkách, meranú pred stimuláciou ACTH
alebo po nej, čím sa demonštrovala jeho selektivita, čo sa týka ostatných
enzýmov zahrnutých v procese syntézy steroidov.

Náhrada glukokortikoidov alebo mineralokortikoidov nie je preto potrebná.
Boli pozorované od dávky nezávislé mierne zvýšenia sérových hladín LH a FSH
aj pri nízkom dávkovaní: tento účinok sa však pre túto farmakologickú
skupinu očakáva a je pravdepodobne výsledkom spätnej väzby na hypofýzové
hladiny vo vzťahu k redukcii hladiny estrogénov, ktoré stimulujú hypofýzovú
sekréciu gonadotropínov aj u postmenopauzálnych žien.

Adjuvantná liečba včasného karcinómu prsníka
V multicentrickej, randomizovanej, dvojito zaslepenej štúdii uskutočnenej
na 4 724 postmenopauzálnych pacientkách s primárnym karcinómom prsníka s
pozitívnymi alebo neznámymi estrogénovými receptormi boli pacientky, ktoré
ostali bez choroby po podstúpení adjuvantnej liečby tamoxifenom po dobu 2
až 3 rokov, randomizované do 2 liečebných ramien: 3 až 2 roky exemestán
(25 mg/deň) alebo tamoxifen (20 alebo 30 mg/deň), aby zavŕšili celú 5-ročnú
hormonálnu liečbu.

Po mediáne trvania liečby približne 30 mesiacoch, a mediáne sledovania
52 mesiacov výsledky ukázali, že sekvenčná liečba exemestánom po 2 až 3
rokoch adjuvantnej liečby tamoxifénom bola spojená so štatisticky významným
zlepšením prežívania bez ochorenia (Disease Free Survival –DFS) v porovnaní
s pokračovaním v liečbe tamoxifenom. Analýza ukázala, že v pozorovanom
období štúdie exemestán znížil riziko recidívy karcinómu prsníka o 24 %
v porovnaní s tamoxifénom (miera rizika - hazard ratio 0,76; p = 0,00015).
Prospešný účinok exemestánu v porovnaní s tamoxifénom, čo sa DFS týka, bol
zjavný bez ohľadu na stav uzlín alebo predchádzajúcu chemoterapiu.

Exemestán tiež signifikantne znížil riziko vzniku kontralaterálneho
karcinómu prsníka (miera rizika 0,57, p = 0,04158).

V celkovej študijnej populácii sa pozoroval trend k zlepšeniu celkového
prežívania pri exemestáne (222 úmrtí) v porovnaní s tamofixénom (262 úmrtí)
s mierou rizika 0,85 (log-rank test: p = 0,07362) predstavujúci 15%-né
zníženie rizika úmrtia v prospech exemestánu. Štatisticky významné 23%-né
zníženie rizika úmrtia (miera rizika pre celkové prežívanie 0,77; Wald chi
square test: p = 0,0069) sa pozorovalo pri exemestáne v porovnaní
s tamoxifénom pri úprave vopred špecifikovaných prognostických faktorov
(t.j. ER status, nodálny status pred chemoterapiou, používanie HRT
a používanie bifosfonátov).

Hlavné výsledky týkajúce sa účinnosti u všetkých pacientok (liečená
populácia - intention to treat population - ITT) a u pacientok s
pozitívnymi estrogénovými receptormi sú zhrnuté v tabuľke nižšie:








|Koncový |Exemestán |Tamoxifen |Miera |p-hodnot|
|ukazovateľ |počet |počet |rizika - HR|a* |
|Populácia |udalostí/N |udalostí/N | | |
| |(%) |(%) |(95 % Cl) | |
|Prežívanie bez ochoreniaa |
|Všetky |354 /2352 |453 /2372 |0,76 |0,00015 |
|pacientky |(15,1%) |(19,1%) |(0,67-0,88)| |
|Pacientky s |289 /2023 |370 /2021 |0,75 |0,00030 |
|ER+ |(14,3%) |(18,3%) |(0,65-0,88)| |
|Kontralaterálny karcinóm prsníka |
|Všetky |20 /2352 |35 /2372 |0,57 |0,04158 |
|pacientky |(0,9%) |(1,5%) |(0,33-0,99)| |
|Pacientky s |18 /2023 |33 /2021 |0,54 |0,03048 |
|ER+ |(0,9%) |(1,6%) |(0,30-0,95)| |
|Prežívanie bez karcinómu prsníkab |
|Všetky |289 /2352 |373 /2372 |0,76 |0,00041 |
|pacientky |(12,3%) |(15,7%) |(0,65-0,89)| |
|Pacientky s |232 /2023 |305 /2021 |0,73 |0,00038 |
|ER+ |(11,5%) |(15,1%) |(0,62-0,87)| |
|Prežívanie bez vzdialenej recidívyc |
|Všetky |248 /2352 |297 /2372 |0,83 |0,02621 |
|pacientky |(10,5%) |(12,5%) |(0,70-0,98)| |
|Pacientky s |194 /2023 |242 /2021 |0,78 |0,01123 |
|ER+ |(9,6%) |(12,0%) |(0,65-0,95)| |
|Celkové prežívanied |
|Všetky |222 /2352 |262 /2372 |0,85 |0,07362 |
|pacientky |(9,4%) |(11,0%) |(0,71-1,02)| |
|Pacientky s |178 /2023 |211 /2021 |0,84 |0,07569 |
|ER+ |(8,8%) |(10,4%) |(0,68-1,02)| |


* Log-Rank test; ER+ pozitívne estrogénové receptory;
a Prežívanie bez ochorenia je definované ako prvý výskyt lokálnej alebo
vzdialenej recidívy, kontralaterálneho karcinómu prsníka alebo smrť z
akejkoľvek príčiny;
b Prežívanie bez karcinómu prsníka je definované ako prvý výskyt miestnej
alebo vzdialenej recidívy, kontralaterálneho karcinómu prsníka alebo smrť z
dôvodu karcinómu prsníka;
c Prežívanie bez vzdialenej recidívy je definované ako prvý výskyt
vzdialenej recidívy alebo smrť z dôvodu karcinómu prsníka;
d Celkové prežívanie je definované ako výskyt smrti z akejkoľvek príčiny.

V ďalšej analýze podskupiny pacientok s estrogén pozitívnymi alebo
neznámymi receptormi bol neupravovaný pomer rizika pre celkové prežívanie
0,83 (log-rank test: p = 0,04250), čo predstavuje klinicky a štatisticky
významné 17 %-né zníženia rizika úmrtia.

Výsledky hodnotenia vplyvu na kosti ukazujú, že u žien, ktoré po 2-3 rokoch
liečby tamoxifénom užívali exemestán, nastalo mierne zníženie minerálnej
denzity kostí. V celkovej štúdii bola frekvencia zlomenín u pacientok
hodnotená v priebehu 30 mesiacov liečby vyššia u pacientok užívajúcich
exemestán v porovnaní s pacientkami užívajúcimi tamoxifén (4,5 %, resp. 3,3
%, p =0,038).



Hodnotenia vplyvu na endometrium ukazujú, že po 2 rokoch liečby došlo u
pacientok užívajúcich exemestán k priemernému zmenšeniu hrúbky endometria o
33% v porovnaní s nijakou významnou zmenou u pacientok liečených
tamoxifénom. Zhrubnutie endometria hlásené na začiatku klinického
hodnotenia sa u 54% pacientok liečených exemestánom vrátilo do normálu (< 5
mm).


Liečba pokročilého karcinómu prsníka

V randomizovanej, vzájomne hodnotenej, kontrolovanej klinickej štúdii
exemestán pri dennej dávke 25 mg preukázal štatisticky významné predĺženie
prežívania, času do progresie choroby (Time to Progression – TTP) a času do
zlyhania liečby (Time to Treatment Failure – TTF) v porovnaní so
štandardnou hormonálnou liečbou megestrol acetátom u postmenopauzálnych
pacientiek s pokročilým karcinómom prsníka, ktorý progredoval po liečbe,
alebo počas liečby tamoxifenom podávaným či už ako adjuvantná liečba, alebo
ako prvolíniová liečba pokročilého ochorenia.


5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorbcia
Po perorálnom podaní tabliet exemestánu sa exemestán rýchle absorbuje.
Frakcia dávky, ktorá sa absorbuje z tráviaceho traktu, je vysoká. Absolútna
biologická dostupnosť u ľudí nie je známa, aj keď sa očakáva, že je
limitovaná metabolizáciou v rámci efektu prvého prechodu pečeňou. Výsledkom
podobného efektu bola 5 % biologická dostupnosť u potkanov a psov. Po
podaní jednotlivej dávky 25 mg, je vrchol plazmatickej hladiny 18 ng/ml
dosiahnutý po 2 hodinách. Súčasné užívanie s jedlom zvyšuje biologickú
dostupnosť o 40 %.

Distribúcia
Distribučný objem exemestánu, nekorigovaný pre biologickú dostupnosť po
perorálnom podaní, je cca 20 000 l. Kinetika je lineárna, s koncovým
polčasom eliminácie 24 hodín. Väzba exemestánu na plazmatické proteíny je
90 % a nezávisí od celkovej koncentrácie. Exemestán ani jeho metabolity sa
neviažu na červené krvinky.
Pri opakovanom podávaní sa exemestán nekumuluje.

Metabolizmus a exkrécia
Exemestán sa metabolizuje oxidáciou metylénovej skupiny na pozícii 6 cez
CYP 3A4 izoenzým a/alebo redukciou 17 ketoskupiny prostredníctvom
aldoketoreduktázy po ktorej nasleduje konjugácia. Klírens exemestánu
nekorigovaný pre biologickú dostupnosť po perorálnom podaní je cca 500 l/h.
Metabolity sú buď inaktívne, alebo majú menšiu aktivitu v inhibícii
aromatázy ako pôvodný liek.
Množstvo nezmeneného lieku vylúčeného močom je 1 % dávky. Pomocou 14C
rádioaktívne značený exemestán sa vylúčil do jedného týždňa s približne
rovnakým rozdelením vylúčenej dávky medzi močom a stolicou (40 %).

Osobitné skupiny pacientov

Vek: Nezaznamenala sa významná korelácia medzi vekom a systémovým pôsobením
exemestánu

Obličková nedostatočnosť:
U pacientov s ťažkým poškodením obličiek (klírens kreatinínu ( 30 ml/min)
bolo systémové vystavenie pôsobeniu exemestánu približne dvojnásobné ako
u zdravých dobrovoľníkov. Vzhľadom na bezpečnostný profil exemestánu nie je
potrebné meniť dávkovanie s ohľadom na obličkovú nedostatočnosť.

Pečeňová nedostatočnosť:
U pacientov so stredne ťažkým alebo ťažkým poškodením pečene je expozícia
exemestánu
2 -3 krát vyššia ako u zdravých dobrovoľníkov.
Vzhľadom na bezpečnostný profil exemestánu nie je potrebné meniť dávkovanie
s ohľadom na pečeňovú nedostatočnosť.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Toxikologické štúdie: Zistenia v toxikologických štúdiách s opakovaným
podávaním exemestánu potkanom a psom sa vo všeobecnosti pripísali
farmakologickej aktivite exemestánu, ako napr. účinky na rozmnožovacie
a prídavné orgány. Iné toxické účinky (na pečeň, obličky alebo centrálnu
nervovú sústavu) sa pozorovali iba pri expozíciach považovaných za
dostatočne prevyšujúce maximálnu ľudskú expozíciu, z čoho vyplýva ich malá
závažnosť pre klinické použitie.

Mutagenita: Exemestán nebol genotoxický pri baktériách (Amesov test), vo
V79 bunkách Čínskeho škrečka, v potkaních hepatocytoch alebo pri myšacej
mikronukleárnej skúške. Hoci exemestán bol klastogenický v lymfocytoch in
vitro, nebol klastogenický v dvoch štúdiach /in vivo/.

Reprodukčná toxikológia: Exemestán bol embryotoxický u potkanov a králikov
po systémovej expozícii hladinami podobnými tým, aké sa získajú u ľudí
pri dávkach 25 mg/deň. V týchto prípadoch sa teratogenita nezistila.

Karcinogenita: V dvojročnej štúdii o karcinogenite u potkaních samíc neboli
pozorované nijaké tumory súvisiace s liečbou. U potkaních samcov sa štúdia
ukončila v 92. týždni z dôvodu včasnéhu úhynu pre chronickú nefropatiu.
V dvojročnej štúdii o karcinogenite u myší bol pozorovaný zvýšený výskyt
nádorov pečene u oboch pohlaví pri stredných a vysokých dávkach (150 a 450
mg/kg/deň). Tento nález pravdepodobne súvisí s indukciou pečeňových
mikrozomálnych enzýmov, pričom tento účinok bol pozorovaný u myší, ale nie
v klinických štúdiách. Nárast výskytu obličkových tubulárnych adenómov sa
zistil u myších samcov pri vysokej dávke (450 mg/kg/deň). Táto zmena sa
považuje za typickú pre druh a pohlavie a vyskytla sa pri dávke, ktorá
predstavuje 63-násobne väčšiu expozíciu ako pri ľudskej terapeutickej
dávke. Ani jeden z týchto pozorovaných účinkov sa nepovažuje za klinicky
významný pre liečbu pacientov exemestánom.


6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

/Jadro tablety:/
Manitol (E421)
Hypromelóza
Krospovidón
Polysorbát 60
Mikrokryštalická celulóza
Sodná soľ karboxymetylškrobu
Magnéziumstearát
Koloidný oxid kremičitý, bezvodý

/Filmová vrstva:/
Sodná soľ kroskarmelózy (E466)
Maltodextrín
Monohydár glukózy
Oxid titaničitý (E171)
Kyselina stearová (E570)
Žltý oxid železitý (E172)

6.2 Inkompatibility

Neaplikovateľné.

6.3 Čas použiteľnosti

30 mesiacov

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Tento liek nevyžaduje žiadne zvláštne podmienky na uchovávanie.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

PVC-PVDC/hliníkové blistre po:
30, 90 a 100 tabliet; jednodávkové balenie 30 (30x1) tabliet.

Nie všetky veľkosti balenia musia byť uvedené na trh.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu a iné zaobchádzanie s liekom

Nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku má byť zlikvidovaný v súlade s
národnými požiadavkami.


7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Synthon BV
Microweg 22
6545 CM Nijmegen
Holandsko

8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO

44/ 0359/11-S


9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/ PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE


10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU


-----------------------
Version number: |M1.3.1_01.EMT.tab25.001.03.SK.1940.01 | |Supersedes
document of issue date: |None, new document | |Number of appendices: |None
| |Prepared by: |Anna Coderch | |Document length: |1 pages |
|Initiation/Alteration number and date: |##.####, dd-mm-yy | |Issue date: