Písomná informácia pre používateľov


Príloha č.3 k rozhodnutiu o registrácii, evid. číslo: 2009/06445

PÍSOMNÁ INFORMÁCIA PRE POUŽÍVATEĽOV

Exemestane medac 25 mg
filmom obalené tablety
Exemestanum

Pozorne si prečítajte celú písomnú informáciu skôr, ako začnete užívať Váš
liek.
• Túto písomnú informáciu si uschovajte. Možno bude potrebné, aby ste
si ju znova prečítali.
• Ak máte akékoľvek ďalšie otázky, obráťte sa na svojho lekára alebo
lekárnika.
• Tento liek bol predpísaný Vám. Nedávajte ho nikomu inému. Môže mu
uškodiť, dokonca aj vtedy, ak má rovnaké príznaky ako Vy.
• Ak začnete pociťovať akýkoľvek vedľajší účinok ako závažný alebo ak
spozorujete vedľajšie účinky, ktoré nie sú uvedené v tejto písomnej
informácii pre používateľov, povedzte to, prosím, svojmu lekárovi alebo
lekárnikovi.

V tejto písomnej informácii pre používateľov sa dozviete:
1. Čo je Exemestane medac a na čo sa používa
2. Skôr ako užijete Exemestane medac
3. Ako užívať Exemestane medac
4. Možné vedľajšie účinky
5. Ako uchovávať Exemestane medac
6. Ďalšie informácie


1. ČO JE EXEMESTANE MEDAC A NA ČO SA POUŽÍVA

Váš liek sa nazýva Exemestane medac. Exemestane medac patrí do skupiny
liečiv známych ako inhibítory aromatázy. Tieto lieky reagujú s látkou
nazývanou aromatáza, ktorá je potrebná pre vznik ženského pohlavného
hormónu estrogénu, obzvlášť u žien po menopauze. Zníženie hladiny estrogénu
v tele je metóda liečenia hormonálne dependentnej (hormonálne závislej)
rakoviny prsníka.

Exemestane medac sa používa na liečenie hormonálne dependentnej (hormonálne
závislej) včasnej rakoviny prsníka u žien po menopauze po skončení 2 –
3 ročnej liečby liekom tamoxifén.
Používa sa aj na liečenie hormonálne dependentnej (hormonálne závislej)
pokročilej rakoviny prsníka u žien po menopauze, keď dosť dobre nezabrala
iná liečba.


2. SKÔR AKO UŽIJETE EXEMESTANE MEDAC

Neužívajte Exemestane medac
• Keď ste alebo ste predtým boli alergická (precitlivená) na exemestan
(liečiva lieku Exemestane medac) alebo na ktorúkoľvek z ďalších zložiek
Exemestane medac (pozri časť 6.).
• Ak ešte nie ste po menopauze, t. j. ak stále máte menštruáciu.
• Ak ste tehotná, ak je pravdepodobné, že ste tehotná alebo ak dojčíte.

Buďte zvlášť opatrná pri užívaní Exemestane medac
• Pred liečbou liekom Exemestane medac môže Váš lekár chcieť odobrať
vzorky krvi, aby sa ubezpečil, že ste už v menopauze.
• Ak máte problémy s pečeňou alebo obličkami, pred užívaním Exemestane
medac o tom povedzte svojmu lekárovi.
• Ak ste mali alebo máte akýkoľvek stav, ktorý ovplyvňuje pevnosť
kostí. Je to kvôli tomu, že táto skupina liekov znižuje hladinu
ženských pohlavných hormónov, čo môže viesť k úbytku obsahu minerálií
v kostiach, a tým k ich zoslabeniu. Možno budete musieť pred liečbou
a počas nej absolvovať testy na zmeranie Vašej hustoty kostí. Váš lekár
Vám môže dať lieky na prevenciu alebo liečbu úbytku kostnej hmoty.

Užívanie iných liekov
Ak užívate alebo ste v poslednom čase užívali ešte iné lieky, vrátane
liekov, ktorých výdaj nie je viazaný na lekársky predpis, oznámte to,
prosím, svojmu lekárovi.

Exemestane medac sa nemá podávať zároveň s hormonálnou substitučnou liečbou
(hormone replacement therapy – HRT). Ak užívate Exemestane medac, tieto
lieky sa majú užívať opatrne. Povedzte svojmu lekárovi ak užívate lieky ako
napríklad:
• rifampicín (antibiotikum),
• karbamazepín alebo fenytoín (lieky proti kŕčom, ktoré sa používajú na
liečbu epilepsie),
• rastlinný liek Hypericum perforatum (ľubovník bodkovaný) alebo lieky,
ktoré ho obsahujú.

Tehotenstvo a dojčenie
Neužívajte Exemestane medac, ak ste tehotná alebo ak dojčíte.
Ak ste tehotná alebo si myslíte, že by ste mohli byť tehotná, povedzte to
svojmu lekárovi.
Poraďte sa s Vaším lekárom o užívaní antikoncepcie, ak existuje nejaká
možnosť, že by ste mohli otehotnieť.

Vedenie vozidla a obsluha strojov
Ak pri užívaní lieku Exemestane medac cítite ospalosť, závrat alebo
slabosť, nepokúšajte sa viesť vozidlo alebo obsluhovať stroje.


3. AKO UŽÍVAŤ EXEMESTANE MEDAC

Vždy užívajte liek Exemestane medac presne tak, ako Vám povedal Váš lekár.
Ak si niečím nie ste istá, overte si to u svojho lekára alebo lekárnika.
Váš lekár Vám povie, ako a ako dlho máte Exemestane medac užívať.

Dospelé a staršie pacientky
Zvyčajná dávka je jedna 25 mg filmom obalená tableta denne.
Filmom obalené tablety obsahujúce Exemestane medac sa majú užívať perorálne
po jedle, každý deň v približne rovnakom čase.

Deti a dospievajúci
Exemestane medac nie je vhodný pre deti a dospievajúcich.

Ak užijete viac lieku Exemestane, ako máte
Ak náhodou užijete príliš veľa tabliet, okamžite sa obráťte na svojho
lekára alebo choďte priamo na pohotovosť v najbližšej nemocnici. Ukážte im
obal lieku Exemestane medac filmom obalené tablety.

Ak zabudnete užiť Exemestane medac
Neužívajte dvojnásobnú dávku, aby ste nahradili vynechanú dávku.
Ak ste filmom obalenú tabletu zabudli užiť, užite ju ihneď ako si na to
spomeniete. Ak je už skoro čas na ďalšiu dávku, užite ju v obvyklom čase.

Ak prestanete užívať Exemestane medac
Neprestávajte užívať filmom obalené tablety ani keby ste sa cítili dobre,
pokiaľ Vám to nepovie Váš lekár.


4. MOŽNÉ VEDĽAJŠIE ÚČINKY

Tak ako všetky lieky, aj Exemestane medac môže spôsobovať vedľajšie účinky,
hoci sa neprejavia u každého. Vo všeobecnosti je liek Exemestane
medac dobre znášaný a nasledujúce vedľajšie účinky pozorované u pacientok
liečených liekom Exemestane medac sú väčšinou mierne alebo stredne závažné.
Väčšina vedľajších účinkov je spojená s úbytkom estrogénu (napr. návaly
horúčavy).

Veľmi časté vedľajšie účinky (zaznamenané u viac než 1 užívateľa z 10):
• Problémy so spánkom
• Bolesť hlavy
• Návaly horúčavy
• Nevoľnosť
• Zvýšené potenie
• Bolesti svalov a kĺbov (vrátane osteoartritídy, bolesti chrbta,
artritídy a stuhnutia kĺbov)
• Únava

Časté vedľajšie účinky (zaznamenané u 1 až 10 užívateľov zo 100):
• Strata chuti do jedla
• Depresia
• Závraty, syndróm karpálneho tunela (kombinácia pocitu mravenčenia,
znecitlivenia a bolesti postihujúcej celú ruku okrem malíčka)
• Bolesti žalúdka, vracanie (nevoľnosť), zápcha, tráviace ťažkosti,
hnačka
• Vyrážka na pokožke, vypadávanie vlasov
• Rednutie kostí, ktoré ich môže zoslabiť (osteoporóza), čo
v niektorých prípadoch vedie k zlomeninám kostí (kosti sa lámu alebo
praskajú)
• Bolesť, opúchanie rúk a chodidiel

Menej časté vedľajšie účinky (zaznamenané u 1 až 10 užívateľov z 1 000):
• Ospalosť
• Svalová slabosť

Môže vzniknúť zápal pečene (hepatitída). Príznaky zahŕňajú pocit celkovej
nepohody, nevoľnosť, žltačku (zožltnutie kože a očí), svrbenie, bolesť v
pravej strane brušnej dutiny a nechutenstvo. Ak sa Vám bude zdať, že máte
niektorý z týchto príznakov, okamžite to povedzte svojmu lekárovi.

Ak Vám robili nejaké krvné testy, môžu sa zistiť zmeny funkcie Vašej
pečene. Môže dôjsť k zmenám množstva určitých krviniek (lymfocytov)
a krvných doštičiek – trombocytov (krvné bunky spôsobujúce zrážanie krvi),
ktoré sa vyskytujú v krvnom obehu, obzvlášť u pacientok, ktoré už predtým
trpeli lymfopéniou (zníženým počtom lymfocytov v krvi).

Ak začnete pociťovať akýkoľvek vedľajší účinok ako závažný alebo ak
spozorujete vedľajšie účinky, ktoré nie sú uvedené v tejto písomnej
informácii pre používateľov, povedzte to, prosím, svojmu lekárovi alebo
lekárnikovi.


5. AKO UCHOVÁVAŤ EXEMESTANE MEDAC

Uchovávajte mimo dosahu a dohľadu detí.

Nepoužívajte liek Exemestane medac po dátume exspirácie, ktorý je uvedený
na škatuli po EXP.
Dátum exspirácie sa vzťahuje na posledný deň v mesiaci.

Tento liek nevyžaduje žiadne zvláštne podmienky na uchovávanie.

Lieky sa nesmú likvidovať odpadovou vodou alebo domovým odpadom. Nepoužitý
liek vráťte do lekárne. Tieto opatrenia pomôžu chrániť životné prostredie.


6. ĎALŠIE INFORMÁCIE

Čo Exemestane medac obsahuje
Liečivo je exemestan. Jedna filmom obalená tableta obsahuje 25 mg
exemestanu.
Ďalšie zložky sú:

/Jadro tablety:/
Manitol (E421), kopovidón, krospovidón, mikrokryštalická celulóza, koloidný
oxid kremičitý bezvodý, sodná soľ karboxymetylškrobu (typ A),
magnéziumstearát (E470b)

/Filmový obal tablety:/
Hypromelóza (E464), makrogol 400, oxid titaničitý (E171).

Ako vyzerá Exemestane medac a obsah balenia
Biela až takmer biela, okrúhla, bikonvexná filmom obalená tableta s
vyznačeným číslom “25” na jednej strane a s rubovou stranou hladkou.

Exemestane medac je dostupný v blistrovom balení po 10, 20, 30, 60, 90 a
100 filmom obalených tabliet (blistrové balenia po 10 tabliet).

Nie všetky veľkosti balenia musia byť uvedené na trh.

Držiteľ rozhodnutia o registrácii
medac Gesellschaft für klinische Spezialpräparate mbH
Fehlandtstr. 3
20354 Hamburg
Nemecko
Telefónne číslo: +49 4103 8006-0
Číslo faxu: +49 4103 8006-100

Výrobca
medac Gesellschaft für klinische Spezialpräparate mbH
Fehlandtstr. 3
20354 Hamburg
Nemecko
Miesto výroby a výdaja:
Theaterstr. 6
22880 Wedel
Nemecko

EirGen Pharma Ltd.
Westside Business Park
Old Kilmeaden Road, Waterford
Írsko

Siegfried Generics (Malta) Ltd.
HHF070 Hal Far Industrial Estate
Hal Far BBG3000
Malta


Liek je schválený v členských štátoch Európskeho hospodárskeho priestoru
(EHP) pod nasledovnými názvami:
Česká republika Exemestane medac
Dánsko Exemestan ”medac”
Fínsko Exemestane medac
Nemecko Exemedac®
Nórsko Exemestane medac
Poľsko Exemestane medac
Portugalsko Exemestano medac
Slovenská republika Exemestane medac
Veľká Británia Exemestane medac
Švédsko Exemestane medac


Táto písomná informácia pre používateľov bola naposledy schválená
v 10/2010.

Súhrn charakteristických vlastnosti lieku


Príloha č.2 k rozhodnutiu o registrácii, evid. číslo: 2009/06445

SÚHRN CHARAKTERISTICKÝCH VLASTNOSTÍ LIEKU


1. NÁZOV LIEKU

Exemestane medac 25 mg,
filmom obalené tablety


2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOžENIE

Exemestanum

Jedna filmom obalená tableta obsahuje 25 mg exemestanu.
Jedna filmom obalená tableta obsahuje manitol.

Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.


3. LIEKOVÁ FORMA

Filmom obalená tableta.
Biele až takmer biela, okrúhla, bikonvexná, filmom obalená tableta s
vyznačeným číslom “25” na jednej strane a s rubovou stranou hladkou.


4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikácie

Exemestane medac je indikovaný na adjuvantnú liečbu invazívneho včasného
štádia karcinómu prsníka s pozitívnymi estrogénovými receptormi u žien v
postmenopauzálnom stave ako pokračovanie po 2 – 3 rokoch iniciálnej
adjuvantnej liečby tamoxifénom.
Exemestane medac je indikovaný na liečbu pokročilého karcinómu prsníka u
žien v prirodzene alebo umelo navodenom postmenopauzálnom stave, u ktorých
choroba pokračuje aj po antiestrogénovej terapii. Účinnosť nebola
preukázaná u pacientok s negatívnymi estrénovými receptormi.

4.2 Dávkovanie a spôsob podávania

Dospelé a staršie pacientky
Odporúčaná dávka lieku Exemestane medac je jedna filmom obalená tableta
(25 mg) podávaná perorálne 1-krát denne, po jedle.
U pacientok so včasným karcinómom prsníka má liečba exemestanom pokračovať
až do zavŕšenia päťročnej kombinovanej sekvenčnej adjuvantnej hormonálnej
liečby (tamoxifén nasledovaný exemestanom) alebo sa ukončí skôr, v prípade
že dôjde k recidíve nádoru.
U pacientok s pokročilým karcinómom prsníka má liečba exemestanom
pokračovať až do evidentnej progresie nádoru.
U pacientok s hepatálnou alebo renálnou insuficienciou sa nevyžadujú úpravy
dávkovania (pozri časť 5.2.).

Deti a dospievajúci
Tento liek sa neodporúča používať u detí a dospievajúcich.

4.3 Kontraindikácie

Liek Exemestane medac je kontraindikovaný u:
• Žien pred menopauzou.
• Gravidných žien alebo počas laktácie.
• Pacientok s precitlivenosťou na liečivo alebo na ktorúkoľvek z
pomocných látok.

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Liek Exemestane medac sa nemá podávať ženám s premenopauzálnym endokrinným
stavom. Preto, ak je to z klinického hľadiska opodstatnené,
postmenopauzálny stav má byť potvrdený vyšetrením hladín LH, FSH a
estradiolu.
U pacientok s poškodením pečene alebo obličiek sa má exemestan používať
obozretne.
Exemestan je látka silne znižujúca hladinu estrogénu a po podávaní bolo
pozorované zníženie minerálnej hustoty kostí a zvýšený počet zlomenín
(pozri časť 5.1). Počas adjuvantnej liečby liekom Exemestane medac si ženy
s osteoporózou alebo rizikom vzniku osteoporózy majú dať na začiatku liečby
formálne vyšetriť minerálnu hustotu kostí denzitometriou kostí. Hoci nie sú
k dispozícii adekvátne údaje, ktoré by preukázali účinky liekov na liečbu
zníženia minerálnej hustoty kostí spôsobenej exemestanom, u pacientok s
rizikom osteoporózy treba začať s liečbou osteoporózy. Pacientky liečené
exemestanom majú byť pozorne sledované.

4.5 Liekové a iné interakcie

Údaje /in vitro/ ukázali, že liečivo sa metabolizuje cez cytochróm P450 (CYP)
3A4 a aldoketoreduktázy (pozri časť 5.2) a neinhibuje žiadny z hlavných
izoenzýmov CYP. V klinických farmakokinetických štúdiách sa pri špecifickej
inhibícii CYP3A4 ketokonazolom nepreukázal žiadny signifikantný vplyv na
farmakokinetiku exemestanu.
V interakčnej štúdii s rifampicínom, silným induktorom CYP450, pri dávke
600 mg denne a jednotlivej dávke exemestanu 25 mg, bola AUC exemestanu
znížená o 54 % a Cmax o 41 %. Keďže klinická relevancia tejto interakcie
nebola vyhodnotená, spoločné podávanie takých liečiv, ako sú rifampicín,
antikonvulzíva (napr. fenytoín a karbamazepín) a rastlinné prípravky
obsahujúce /Hypericum perforatum/ (ľubovník bodkovaný), o ktorých je známe,
že indukujú CYP3A4, môže znížiť účinnosť exemestanu.
Exemestan sa má podávať opatrne s liekmi, ktoré sa metabolizujú cez CYP3A4
a majú len úzke terapeutické okno. Nie sú k dispozícii žiadne klinické
skúsenosti so súbežným užívaním exemestanu spolu s inými protinádorovými
liekmi.
Exemestan sa nemá podávať spolu s liekmi obsahujúcimi estrogény, pretože by
mohli potláčať jeho farmakologický účinok.

4.6 Gravidita a laktácia

Gravidita
Nie sú k dispozícii žiadne klinické údaje o použití exemestanu u gravidných
žien. Štúdie na zvieratách preukázali reprodukčnú toxicitu (pozri
časť 5.3). Potenciálne riziko u ľudí nie je známe. Liek Exemestane medac je
preto kontraindikovaný počas gravidity.

Laktácia
Nie je známe, či sa exemestan vylučuje do ľudského mlieka. Liek Exemestane
medac sa nemá podávať ženám počas laktácie.

Ženy v perimenopauzálnom stave alebo ženy vo fertilnom veku
Lekári musia vysvetliť potrebu adekvátnej antikoncepcie u žien vo fertilnom
veku, vrátane žien v perimenopauzálnom stave alebo ktoré práve prišli do
postmenopauzálneho stavu, až kým ich postmenopauzálny stav nie je plne
potvrdený (pozri časti 4.3 a 4.4).

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Pri užívaní lieku bola hlásená ospalosť, somnolencia, asténia a závraty.
Pacientky majú byť poučené, že ak sa tieto účinky objavia, ich fyzické
a/alebo psychické schopnosti obsluhovať stroje alebo viesť motorové vozidlo
môžu byť znížené.

4.8 Nežiaduce účinky

Exemestan bol všeobecne dobre tolerovaný vo všetkých klinických štúdiách
vykonaných so štandardnou dávkou 25 mg/deň a nežiaduce účinky boli zväčša
mierneho až stredne ťažkého stupňa.

Kvôli nežiaducim účinkom zo štúdií vystúpilo 7,4 % pacientok s včasným
karcinómom prsníka, ktorým bol exemestan podávaný v rámci adjuvantnej
liečby následne po iniciálnej liečbe tamoxifénom. Najčastejšie hlásené boli
návaly horúčavy (22 %), artralgia (18 %) a únava (16%).

Podiel predčasne ukončených terapií v dôsledku nežiaducich účinkov dosiahol
2,8 % z celkového počtu pacientok v skupine s pokročilým štádiom karcinómu
prsníka. Najčastejšie hlásené nežiaduce účinky boli návaly horúčavy (14 %)
a nauzea (12 %).

Väčšina nežiaducich účinkov môže byť vysvetlená normálnymi farmakologickými
následkami deficitu estrogénu (napr. návaly horúčavy).

Udávané nežiaduce reakcie sú uvedené nižšie podľa tried orgánových systémov
a podľa frekvencie výskytu.
Častosť výskytu je definovaná ako: veľmi časté (? 1/10), časté (? 1/100 až
< 1/10), menej časté (? 1/1 000 až < 1/100), zriedkavé (? 1/10 000 až
< 1/1 000), veľmi zriedkavé (< 1/10 000).

|Trieda |Veľmi |Časté |Menej |Zriedkavé |Veľmi |
|orgánových |časté |(? 1/100 |časté |(? 1/10 00|zriedkavé |
|systémov |(? 1/10) |až < 1/10)|(? 1/1 000|0 až |(< 1/10 00|
| | | |až |< 1/1 000)|0) |
| | | |< 1/100) | | |
|Poruchy | |Anorexia | | | |
|metabolizmu a | |(nechutens| | | |
|výživy | |tvo) | | | |
|Psychické |Nespavosť |Depresia | | | |
|poruchy | | | | | |
|Poruchy |Bolesť |Závraty, |Ospalosť | | |
|nervového |hlavy |syndróm | | | |
|systému | |karpálneho| | | |
| | |tunela | | | |
|Poruchy ciev |Návaly | | | | |
| |horúčavy | | | | |
|Poruchy |Nevoľnosť |Bolesti | | | |
|gastrointestiná| |brucha, | | | |
|lneho traktu | |vracanie, | | | |
| | |zápcha, | | | |
| | |dyspepsia,| | | |
| | |hnačka | | | |
|Poruchy kože a |Zvýšené |Vyrážky, | | | |
|podkožného |potenie |vypadávani| | | |
|tkaniva | |e vlasov | | | |
|Poruchy |Bolesti |Osteoporóz| | | |
|kostrovej a |kĺbov a |a, | | | |
|svalovej |kostrového|zlomenina | | | |
|sústavy a |svalstva | | | | |
|spojivového |(*) | | | | |
|tkaniva | | | | | |
|Celkové poruchy|Únava |Bolesť, |Asténia | | |
|a reakcie v | |periférny | | | |
|mieste podania | |edém | | | |

(*) zahŕňa: bolesť kĺbov a menej často bolesť v končatine, osteoartritída,
bolesti chrbta, artritída, bolesť svalov a stuhnutie kĺbov.

Poruchy krvi a lymfatického systému
U pacientok s pokročilým štádiom karcinómu prsníka boli hlásené zriedkavé
prípady trombocytopénie a leukopénie. Približne u 20 % pacientok
užívajúcich exemestan bolo pozorované príležitostné zníženie lymfocytov,
predovšetkým u pacientok už trpiacich lymfopéniou. Priemerné hodnoty
lymfocytov u týchto pacientok sa s časom významnejšie nezmenili a nebolo
pozorované ani zodpovedajúce zvýšenie vírusových infekcií. Tieto účinky
neboli pozorované u liečených pacientok v štúdiách pri raných štádiách
karcinómu prsníka.

Poruchy pečene a žlčových ciest
Bolo pozorované zvýšenie testovacích parametrov týkajúcich sa funkcie
pečene, vrátane enzýmov, bilirubínu a alkalickej fosfatázy.

Nižšie uvedená tabuľka ukazuje častosť výskytu vopred stanovených
nežiaducich účinkov a ochorení v štúdii zameranej na včasný karcinóm
prsníka (IES) bez ohľadu na príčinnosť, udávaných pacientkami, ktoré
podstúpili experimentálnu liečbu, až do 30 dní od skončenia experimentálnej
liečby.

|Nežiaduce účinky a |Exemestan |Tamoxifén |
|ochorenia |(N=2249) |(N=2279) |
| | | |
|Návaly horúčavy |491 (21,8 %) |457 (20,1 %) |
|Únava |367 (16,3 %) |344 (15,1 %) |
|Bolesť hlavy |305 (13,6 %) |255 (11,2 %) |
|Nespavosť |290 (12,9 %) |204 (9,0 %) |
|Zvýšené potenie |270 (12,0 %) |242 (0,6 %) |
|Gynekologické |235 (10,5 %) |340 (14,9 %) |
|Závrat |224 (10,0 %) |200 (8,8 %) |
|Nauzea |200 (8,9 %) |208 (9,1 %) |
|Osteoporóza |116 (5,2 %) |66 (2,9 %) |
|Vaginálna hemorágia |90 (4,0 %) |121 (5,3 %) |
|Ďalší primárny |84 (3,6 %) |125 (5,3 %) |
|karcinóm | | |
|Vracanie |50 (2,2 %) |54 (2,4 %) |
|Poruchy videnia |45 (2,0 %) |53 (2,3 %) |
|Tromboembolizmus |16 (0,7 %) |42 (1,8 %) |
|Fraktúra pri |14 (0,6 %) |12 (0,5 %) |
|osteoporóze | | |
|Infarkt myokardu |13 (0,6 %) |4 (0,2 %) |

V štúdii IES dosiahla početnosť ischemických srdcových príhod v
terapeutických skupinách exemestan a tamoxifén 4,5 % a 4,2 %, v
zodpovedajúcom poradí. Nebol zaznamenaný významný rozdiel pre žiadnu z
jednotlivých srdcovocievnych prího, vrátane hypertenzie (9,9 % verzus
8,4 %), infarktu myokardu (0,6 % verzus 0,2 %) a zlyhania srdca (1,1 %
verzus 0,7 %).
V štúdii IES bol exemestan spojený s vyšším výskytom hypercholesterolémie v
porovnaní s tamoxifénom (3,7 % proti 2,1 %).
V samostatnej randomizovanej, dvojito zaslepenej štúdii na ženách po
menopauze s včasným karcinómom prsníka a s nízkym rizikom, ktorým sa
podával exemestan (N=73) alebo placebo (N=73) počas obdobia 24 mesiacov sa
exemestan spájal s priemerne 7 – 9% znížením HDL-cholesterolu v plazme,
proti nárastu o 1 % pri podávaní placeba. V skupine, ktorá dostávala
exemestan došlo aj k zníženiu apolipoproteínu A1 o 5 – 6% v porovnaní so
znížením o 0 – 2 % v skupine, ktorá dostávala placebo. Vplyv na ďalšie
analyzované lipidové parametre (celkový cholesterol, LDL cholesterol,
triglyceridy, apolipoproteín-B a lipoproteín-a) bol v obidvoch skupinách
veľmi podobný. Klinický význam týchto výsledkov je nejasný.
V štúdii IES bol pozorovaný častejší výskyt žalúdočných vredov v skupine,
ktorá dostávala exemestan v porovnaní so skupinou, ktorá dostávala
tamoxifén (0,7 % verzus < 0,1 %). Väčšina pacientok so žalúdočnými vredmi,
ktoré dostávali exemestan sa podrobila súčasnej liečbe nesteroidovými
protizápalovými liečivami a/alebo ich mali v minulosti.

Nežiaduce reakcie zaznamenané po uvedení lieku na trh

Poruchy pečene a žlčových ciest: Hepatitída, cholestatická hepatitída

Keďže reakcie dobrovoľne hlási skupina neurčitej veľkosti, nie vždy je
možné spoľahlivo odhadnúť ich výskyt alebo preukázať kauzálny vzťah s
vystavením liečivu.

4.9 Predávkovanie

Vykonali sa klinické štúdie s exemestanom až do dávky 800 mg podávanej v
jednotlivej dávke zdravým dobrovoľníčkam a do 600 mg denne podávaných ženám
po menopauze s pokročilým karcinómom prsníka tieto dávky boli dobre
tolerované. Nie je známa jednotlivá dávka exemestanu, ktorá by mohla mať za
následok život ohrozujúce príznaky. U potkanov a psov sa úmrtnosť
zaznamenala po jednotlivej perorálnej dávke zodpovedajúcej 2000 až 4000-
násobku odporúčanej dávky u ľudí na základe výpočtu v mg/m˛. Pri
predávkovaní neexistuje špecifické antidotum a liečba musí byť
symptomatická. Indikuje sa všeobecná podporná liečba vrátane častého
sledovania základných životných funkcií a starostlivé sledovanie pacienta.


5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: antagonisty hormónov a príbuzné liečivá,
inhibítory enzýmov
ATC kód: L02BG06

Exemestan je ireverzibilný steroidný inhibítor aromatázy, štruktúrou
podobný prirodzenému substrátu androstendiónu. U žien po menopauze sa
estrogény produkujú hlavne premenou androgénov na estrogény prostredníctvom
enzýmu aromatázy v periférnych tkanivách. Potlačenie syntézy estrogénov
inhibíciou aromatázy je efektívnou a selektívnou liečbou hormonálne
dependentného karcinómu prsníka u žien po menopauze. U žien po menopauze
exemestan podávaný perorálne významne znižoval sérovú koncentráciu
estrogénov začínajúc dávkou 5 mg a dosahujúc maximálnu supresiu (> 90 %)
pri dávke 10 – 25 mg. U pacientok po menopauze s karcinómom prsníka
liečených dávkou 25 mg denne sa celková aromatizácia v tele redukuje o
98 %.
Exemestan nevykazuje žiadnu progesterónovú alebo estrogénovú aktivitu.
Pozorovaná bola mierna androgénna aktivita, pravdepodobne vďaka 17-
hydroderivátu, a to hlavne pri vysokých dávkach. Pri pokusoch s
viacnásobným denným dávkovaním nemal exemestan preukázateľný vplyv na
biosyntézu kortizolu alebo aldosterónu v nadobličkách, meranú pred
stimuláciou ACTH alebo po nej, čím sa demonštrovala jeho selektivita, čo sa
týka ostatných enzýmov zahrnutých v procese syntézy steroidov.
Náhrada glukokortikoidov alebo minerálokortikoidov preto nie je potrebná.
Mierne zvýšenie sérových hladín LH a FSH nezávislé od dávky bolo pozorované
dokonca aj pri nízkych dávkach: tento účinok je však očakávaný pre danú
farmakologickú triedu a je to pravdepodobne výsledok spätnej väzby na
úrovni hypofýzy v dôsledku zníženia hladín estrogénu, ktoré stimulujú
sekréciu gonádotropínov aj u žien po menopauze.

Adjuvantná liečba včasného karcinómu prsníka
V multicentrickej, randomizovanej, dvojito zaslepenej štúdii uskutočnenej
na 4 724 pacientkach po menopauze s primárnym karcinómom prsníka s
pozitívnymi alebo neznámymi estrogénovými receptormi boli pacientky, ktoré
ostali bez choroby po podstúpení adjuvantnej liečby tamoxifénom po dobu 2
až 3 rokov náhodne rozdelené do 2 liečebných skupín: 3 až 2 roky podávania
exemestanu (25 mg/deň) alebo tamoxifénu (20 alebo 30 mg/deň), aby dokončili
celú 5-ročnú hormonálnu liečbu.
Po mediáne trvania liečby približne 30 mesiacov a mediáne sledovania
približne 52 mesiacov výsledky ukázali, že sekvenčná liečba exemestanom po
2 až 3 rokoch adjuvantnej liečby tamoxifénom bola spojená s klinicky a
štatisticky významným zlepšením prežívania bez ochorenia (Disease Free
Survival – DFS) v porovnaní s pokračovaním v liečbe tamoxifénom. Analýza
ukázala, že v pozorovanom období štúdie exemestan znížil riziko recidívy
karcinómu prsníka o 24 % v porovnaní s tamoxifénom (miera rizika – hazard
ratio je 0,76; p = 0,00015). Prospešný účinok exemestanu v porovnaní s
tamoxifénom čo sa DFS týka, bol zjavný, bez ohľadu na stav uzlín alebo
predchádzajúcu chemoterapiu.
Exemestan tiež významne znížil riziko vzniku kontralaterálneho karcinómu
prsníka (miera rizika 0,57, p = 0,04158).
U všetkých pacientok ktoré sa zúčastnili štúdie bol pozorovaný trend
lepšieho celkového prežívania v skupine, ktorá dostávala exemestan
(222 úmrtí) v porovnaní so skupinou, ktorá dostávala tamoxifén (262 úmrtí),
čo predstavuje zníženie rizika úmrtia o 15 % v prospech exemestanu.
Štatisticky významné 23 % zníženie rizika úmrtia (miera rizika pre celkové
prežívanie je 0,77; Wald chi kvadrát test: p=0,0069) bolo pozorované u
skupiny liečenej exemestanom v porovnaní so skupinou liečenou tamoxifénom
pri prispôsobení na vopred presne určené prognostické faktory (to jest stav
ER, stav uzlín, pred chemoterapiou, používanie HRT a používanie
bisfosfonátov).
Hlavné výsledky týkajúce sa účinnosti u všetkých pacientok (populácia,
ktorá má byť liečená – intention to treat population – ITT) a u pacientok s
pozitívnymi estrogénovými receptormi sú zhrnuté v nasledujúcej tabuľke:

|Cieľ |Exemestan |Tamoxifén |Pomer rizík |hodnota |
|Populácia |Udalosti/N |Udalosti/N |(95 % CI) |p* |
| |(v %) |(v %) | | |
|Prežívanie bez ochorenia a |
|Všetky |354 /2352 |453 /2372 |0,76 (0,67 – |0,00015 |
|pacientky |(15,1 %) |(19,1 %) |0,88) | |
|Pacientky s ER+|289 /2023 |370 /2021 |0,75 (0,65 – |0,00030 |
| |(14,3 %) |(18,3%) |0,88) | |
|Kontralaterálna rakovina prsníka |
|Všetky |20 /2352 |35 /2372 |0,57 (0,33 – |0,04158 |
|pacientky |(0,9 %) |(1,5 %) |0,99) | |
|Pacientky s ER+|18 /2023 |33 /2021 |0,54 (0,30 – |0,03048 |
| |(0,9 %) |(1,6 %) |0,95) | |
|Prežívanie bez karcinómu prsníka b |
|Všetky |289 /2352 |373 /2372 |0,76 (0,65 – |0,00041 |
|pacientky |(12,3 %) |(15,7 %) |0,89) | |
|Pacientky s ER+|232 /2023 |305 /2021 |0,73 (0,62 – |0,00038 |
| |(11,5 %) |(15,1 %) |0,87) | |
|Prežívanie bez vzdialenej recidívy c |
|Všetky |248 /2352 |297 /2372 |0,83 (0,70 – |0,02621 |
|pacientky |(10,5 %) |(12,5 %) |0,98) | |
|Pacientky s ER+|194 /2023 |242 /2021 |0,78 (0,65 – |0,01123 |
| |(9,6 %) |(12,0 %) |0,95) | |
|Celkové prežívanie d |
|Všetky |222 /2352 |262 /2372 |0,85 (0,71 – |0,07362 |
|pacientky |(9,4 %) |(11,0 %) |1,02) | |
|Pacientky s ER+|178 /2023 |211 /2021 |0,84 (0,68 – |0,07569 |
| |(8,8 %) |(10,4 %) |1,02) | |


* Log-rank test; Pacientky s ER+ = pacientky s pozitívnymi estrogénovými
receptormi;
a Prežívanie bez ochorenia je definované ako prvý výskyt lokálnej alebo
vzdialenej recidívy, kontralaterálneho karcinómu prsníka alebo smrť z
akejkoľvek príčiny;
b Prežívanie bez karcinómu prsníka je definované ako prvý výskyt miestnej
alebo vzdialenej recidívy, kontralaterálneho karcinómu prsníka alebo smrť z
dôvodu karcinómu prsníka;
c Prežívanie bez vzdialenej recidívy je definované ako prvý výskyt
vzdialenej recidívy alebo smrť z dôvodu karcinómu prsníka;
d Celkové prežívanie je definované ako výskyt smrti z akejkoľvek príčiny.

V dodatočnej analýze podskupiny pacientok s pozitívnymi
estrogénovými receptormi alebo s neznámym stavom estrogénových receptorov
bola neupravená miera rizika celkového prežívania 0,83 (log-rank test:
p=0,04250), čo predstavuje klinicky a štatisticky významné zníženie rizika
úmrtia o 17 %.

Výsledky z podštúdie zameranej na kosti preukázali, že u žien liečených
exemestanom po 2- až 3-ročnej liečbe tamoxifénom nastal mierny úbytok
hustoty kostí. V celkovej štúdii bol výskyt zlomenín vyhodnotených počas 30
mesiacoch liečby vyšší u pacientok liečených exemestanom v porovnaní s
pacientkami liečenými tamoxifénom (4,5 % v porovnaní s 3,3 %, v tomto
poradí, pričom p=0,038).

Predbežné výsledky podštúdie zameranej na endometrium ukazujú, že po 2
rokoch liečby bol medián zmenšenia hrúbky endometria 33 % u pacientok
liečených exemestanom v porovnaní so žiadnou významnou zmenou u pacientok
liečených tamoxifénom. Zhrubnutie endometria pozorované na začiatku
podávania štúdiovej liečby sa vrátilo do normálneho stavu (< 5 mm) u 54
pacientok liečených exemestanom.

Liečba pokročilého karcinómu prsníka
V randomizovanej, vzájomne hodnotenej, kontrolovanej klinickej štúdii
exemestan pri dennej dávke 25 mg preukázal štatisticky významné predĺženie
prežívania, času do progresie choroby (Time to Progression – TTP) a času do
zlyhania liečby (Time to Treatment Failure – TTF) v porovnaní so
štandardnou hormonálnou liečbou megestrol acetátom u pacientok po menopauze
s pokročilým karcinómom prsníka, ktorý progredoval po liečbe, alebo počas
liečby tamoxifénom podávaným či už ako adjuvantná liečba, alebo ako
prvolíniová liečba pokročilého ochorenia.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpcia:
Po perorálnom podaní tabliet exemestanu sa exemestan rýchlo absorbuje.
Frakcia dávky, ktorá sa absorbuje z tráviaceho traktu, je vysoká. Absolútna
biologická dostupnosť u ľudí nie je známa, hoci sa predpokladá, že bude
obmedzená rozsiahlym účinkom prvého prechodu. Výsledkom podobného efektu
bola absolútna biologická dostupnosť u potkanov a psov. Po podaní
jednotlivej dávky 25 mg, sa vrchol plazmatickej hladiny 18 ng/ml dosiahne
po 2 hodinách. Súčasné užívanie s jedlom zvyšuje biologickú dostupnosť o
40 %.

Distribúcia:
Distribučný objem exemestanu, nekorigovaný pre biologickú dostupnosť po
perorálnom podaní, je cca 20 000 l. Kinetika je lineárna, s koncovým
polčasom eliminácie 24 hodín. Väzba na plazmatické proteíny je 90 % a
nezávisí od koncentrácie. Exemestan ani jeho metabolity sa neviažu na
červené krvinky.
Pri opakovanom podávaní sa exemestan nekumuluje nečakaným spôsobom.

Metabolizmus a exkrécia:
Exemestan sa metabolizuje oxidáciou metylénovej skupiny na 6. pozícii cez
CYP 3A4 izoenzým a/alebo redukciou 17 ketoskupiny prostredníctvom
aldoketoreduktázy, po ktorej nasleduje konjugácia. Klírens exemestanu
nekorigovaný pre biologickú dostupnosť po perorálnom podaní je cca 500 l/h.
Metabolity sú buď inaktívne, alebo majú menšiu aktivitu v inhibícii
aromatázy ako pôvodný liek.
Množstvo nezmeneného lieku vylúčeného močom je 1 % dávky. Exemestan
označený 14C sa vylúčil do jedného týždňa s rovnakým rozdelením dávky medzi
moč a stolicu (40 %).

Osobitné skupiny pacientov:

Vek:
Nezaznamenala sa významná korelácia medzi vekom pacientok a systémovým
pôsobením exemestanu.

Obličková nedostatočnosť:
U pacientok s ťažkým poškodením obličiek (CLcr < 30 ml/min) bolo systémové
vystavenie pôsobeniu exemestanu približne dvojnásobné ako u zdravých
dobrovoľníkov.
Vzhľadom na bezpečnostný profil exemestanu nie je potrebné meniť
dávkovanie.

Pečeňová nedostatočnosť:
U pacientok so stredne ťažkým alebo ťažkým poškodením pečene je expozícia
exemestanu 2 -3 krát vyššia ako u zdravých dobrovoľníkov. Vzhľadom na
bezpečnostný profil exemestanu nie je potrebné meniť dávkovanie.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Toxikologické štúdie: Zistenia pri toxikologických štúdiách s opakovaným
podávaním dávky na potkanoch a psoch všeobecne odpovedali farmakologickej
aktivite exemestanu, ako sú účinky na reprodukčné a prídavné orgány. Ďalšie
toxikologické účinky (na pečeň, obličku alebo centrálnu nervovú sústavu) sa
pozorovali iba pri expozíciách považovaných za dostatočne vyššie, než je
maximálna expozícia u ľudí, čo poukazuje na malý význam týchto zistení pre
klinické použitie.

Mutagenita: Exemestan nebol genotoxický na baktérie (Amesov test), na bunky
V79 čínskeho škrečka, na hepatocyty potkanov ani pri mikroanalýze
mikronuklea myší. Hoci exemestan bol klastogenický v lymfocytoch /in vitro/,
nebol klastogenický vo dvoch štúdiách /in vivo/.

Reprodukčná toxikológia: Exemestan bol embryotoxický u potkanov a králikov
pri systémovej expozícii hladinám podobným tým, aké sa dosahujú u ľudí pri
dávkach 25 mg/deň. Teratogenita sa nezistila.

Karcinogenita: V dvojročnej štúdii karcinogenity u potkaních samíc neboli
pozorované nijaké nádory súvisiace s liečbou. U potkaních samcov sa štúdia
ukončila na 92. týždeň kvôli včasnému úhynu na chronickú nefropatiu. V
dvojročnej štúdii karcinogenity u myší bol pozorovaný zvýšený výskyt
nádorov pečene u oboch pohlaví pri stredných a vysokých dávkach (150 a
450 mg/kg/deň). Tento nález pravdepodobne súvisí s indukciou pečeňových
mikrozomálnych enzýmov, pričom tento účinok bol pozorovaný u myší, nie však
v klinických štúdiách. Nárast výskytu obličkových tubulárnych adenómov sa
zistil u myších samcov pri vysokej dávke (450 mg/kg/deň). Táto zmena sa
považuje za typickú pre istý druh a pohlavie a vyskytla sa pri dávke, ktorá
predstavuje 63-násobne väčšiu expozíciu ako pri ľudskej terapeutickej
dávke. Žiadny z týchto pozorovaných účinkov sa nepovažuje za klinicky
významný pre liečbu pacientok exemestanom.


6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

Jadro tablety:
Manitol (E421)
Kopovidón
Krospovidón
Mikrokryštalická celulóza
Koloidný oxid kremičitý bezvodý
Sodná soľ karboxymetylškrobu (typ A)
Magnéziumstearát (E470b)

Filmový obal:
Hypromelóza (E464)
Makrogol 400
Oxid titaničitý (E171)

6.2 Inkompatibility

Neaplikovateľné.

6.3 Čas použiteľnosti

2 roky.

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Tento liek nevyžaduje žiadne zvláštne podmienky na uchovávanie.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

PVC-PVdC/Hliníkové blisterové balenia po 10, 20, 30, 60, 90 a 100 filmom
obalených tabliet (blisterové balenia po 10).
Nie všetky veľkosti balenia musia byť uvedené na trh.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu

Nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku má byť zlikvidovaný v súlade s
národnými požiadavkami.


7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

medac
Gesellschaft für klinische Spezialpräparate mbH
Fehlandtstr. 3
20354 Hamburg
Nemecko


8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO

44/0614/10-S


9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/ PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE


10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU