Písomná informácia pre používateľov


Príloha č. 3 k rozhodnutiu o registrácii lieku ev. č.: 2109/00694

PÍSOMNÁ INFORMÁCIA PRE POUŽÍVATEĽA

Exestea 25 mg
filmom obalené tablety
Exemestan

Pozorne si prečítajte celú písomnú informáciu skôr, ako začnete užívať
užívať Váš liek.
Túto písomnú informáciu si uschovajte. Možno bude potrebné, aby ste si ju
znovu prečítali.
Ak máte akékoľvek ďalšie otázky, obráťte sa na svojho lekára alebo
lekárnika.
Tento liek bol predpísaný Vám. Nedávajte ho nikomu inému. Môže mu uškodiť,
dokonca aj vtedy, ak má rovnaké príznaky ako Vy.
Ak začnete pociťovať akýkoľvek vedľajší účinok ako závažný alebo ak
spozorujete vedľajšie účinky, ktoré nie sú uvedené v tejto písomnej
informácii pre používateľov, povedzte to, prosím, svojmu lekárovi alebo
lekárnikovi.

V tejto písomnej informácii pre používateľov sa dozviete:
1. Čo je Exestea a na čo sa používa
2. Skôr ako užijete Exestea
3. Ako užívať Exestea
4. Možné vedľajšie účinky
5. Ako uchovávať Exestea
6. Ďalšie informácie


1. ČO JE EXESTEA A NA ČO SA POUŽÍVA

Váš liek sa volá Exestea. Exestea patrí do skupiny liekov známych ako
inhibítory aromatázy. Tieto lieky blokujú látku nazývanú aromatáza, ktorá
je potrebná na tvorbu ženského pohlavného hormónu, estrogénu, predovšetkým
u žien po menopauze. Zníženie hladín estrogénu v tele je spôsob liečby
hormonálne závislej (dependentnej) rakoviny prsníka.

Exestea sa používa na liečbu včasnej hormonálne závislej rakoviny prsníka
u žien po menopauze po tom, ako ukončili 2-3 ročnú liečbu tamoxifénom.
Tiež sa používa na liečbu pokročilej hormonálne závislej rakoviny prsníka
u žien po menopauze, keď iná hormonálna liečba dostatočne neúčinkovala.


2. SKÔR AKO UŽIJETE EXESTEU

Neužívajte Exesteu
. ak ste alebo ste boli alergická (precitlivená) na exemestan (liečivo
lieku Exestea) alebo na ktorúkoľvek zložku lieku Exestea (pozri časť
6),
. ak ešte nie ste v menopauze, t.j., ak ešte stále máte menštruáciu,
. ak ste tehotná, môžete byť tehotná alebo dojčíte.

Buďte zvlášť opatrná pri užívaní lieku Exestea
. predtým, ako začnete užívať Exesteu, môže Váš lekár chcieť odobrať
vzorky Vašej krvi, aby sa uistil, že ste naozaj dosiahli menopauzu,
. ak máte problémy s pečeňou alebo obličkami, povedzte to svojmu
lekárovi predtým, ako začnete užívať Exesteu,
. ak ste niekedy trpeli stavom, ktorý ovplyvňuje pevnosť Vašich kostí.
To z toho dôvodu, že lieky z tejto skupiny znižujú hladiny ženských
hormónov, čo môže viesť k strate obsahu minerálov vo Vašich kostiach,
čo môže znížiť ich pevnosť. Možno budete musieť podstúpiť testy na
zmeranie hustoty Vašich kostí pred alebo počas liečby. Váš lekár Vám
môže dať liek na predídenie alebo liečbu straty pevnosti kostí.

Užívanie iných liekov
Ak užívate alebo ste v poslednom čase užívali ešte iné lieky, vrátane
liekov, ktorých výdaj nie je viazaný na lekársky predpis, oznámte to,
prosím, svojmu lekárovi alebo lekárnikovi.

Exestea sa nemá podávať spolu s náhradnou hormonálnou liečbou (HRT).
Nasledujúce lieky sa majú užívať opatrne, ak užívate Exesteu. Ak užívate
nasledovné lieky, povedzte to svojmu lekárovi:
. rifampicín (antibiotikum),
. karbamazepín alebo fenytoín (lieky proti kŕčom používané na liečbu
epilepsie),
. liečivú rastlinu ľubovník bodkovaný (/Hypericum perforatum/) alebo
prípravky, ktoré ho obsahujú.

Gravidita a laktácia
Neužívajte Exesteu ak ste tehotná alebo dojčíte.
Ak ste tehotná alebo si myslíte, že môžete byť, povedzte to svojmu
lekárovi.
Porozprávajte sa s Vašim lekárom o antikoncepcii, pokiaľ existuje možnosť,
že by ste mohli otehotnieť.

Vedenie vozidla a obsluha strojov
Ak sa cítite ospalá, máte závraty alebo ste slabá počas užívania lieku
Exestea, nepokúšajte sa viesť vozidlo ani obsluhovať stroje.


3 AKO UŽÍVAŤ EXESTEU


Vždy užívajte Exesteu presne tak, ako Vám povedal Váš lekár. Ak si nie ste
niečím istá, overte si to u svojho lekára alebo lekárnika. Váš lekár Vám
povie, akým spôsobom a ako dlho máte užívať Exesteu.

Dospelí a starší pacienti
Bežná dávka je jedna 25 mg filmom obalená tableta denne.
Exestea filmom obalené tablety sa má užívať ústami po jedle a približne
v rovnakom čase dňa.

Deti a dospievajúci
Exestea nie je vhodná pre deti a dospievajúcich.

Ak užijete viac lieku Exestea ako máte
Ak náhodne užijete priveľa tabliet, okamžite kontaktujte svojho lekára
alebo choďte priamo na pohotovosť do najbližšej nemocnice. Ukážte im obal
lieku Exestea.

Ak zabudnete užiť Exesteu
Neužívajte dvojitú dávku, aby ste nahradili zabudnutú dávku. Ak zabudnete
užiť svoju filmom obalenú tabletu, užite ju hneď ako si spomeniete. Ak je
to blízko času ďalšej dávky, užite ju vo zvyčajnom čase.

Ak prestanete užívať Exesteu
Neprestaňte užívať Vaše filmom obalené tablety, aj keď sa cítite dobre, ak
Vám to nepovie Váš lekár.


4. MOŽNÉ VEDĽAJŠIE ÚČINKY

Tak ako všetky lieky, aj Exestea môže spôsobovať vedľajšie účinky, hoci sa
neprejavia u každého. Exestea sa vo všeobecnosti dobre znáša a nasledujúce
vedľajšie účinky pozorované u pacientok liečených Exesteou sú hlavne
mierneho alebo stredne ťažkého charakteru. Väčšina vedľajších účinkov sa
spája s nízkou hladinou estrogénu (t.j. návaly tepla).

Veľmi časté vedľajšie účinky, (/objavujú sa u viac ako u 1 z 10 ľudí/):
. Problémy so spánkom
. Bolesť hlavy
. Návaly tepla
. Nevoľnosť
. Zvýšené potenie
. Bolesť svalov a kĺbov (vrátane osteoartritídy, bolesť chrbta,
artritída a stuhnutie kĺbov)
. Únava


Časté vedľajšie účinky, (/objavujú sa u viac ako u 1 zo 100, ale u menej ako/
/u 1 z 10 ľudí/):
. Strata chuti do jedla
. Depresia
. Závraty, syndróm zápästného (karpálneho) tunela (kombinácia mravčenia,
necitlivosti a bolesi zasahujúcej celú ruku okrem malíčka)
. Bolesť žalúdka, vracanie (nevoľnosť), zápcha, porucha trávenia ,
hnačka
. Kožná vyrážka, strata vlasov
. Stenčovanie kostí, čo môže znížiť ich pevnosť (osteoporóza), čo
v niektorých prípadoch vedie k fraktúram kostí (zlomeninám alebo
prasklinám)
. Bolesť, opuchnuté ruky a nohy


Menej časté vedľajšie účinky (/objavujú sa u viac ako u 1 z 1000, ale/
/u menej ako 1 zo 100 ľudí/):
. Ospalosť
. Svalová slabosť


Môže sa objaviť zápal pečene (hepatitída). Príznaky zahŕňajú pocit celkovej
nepohody, nevoľnosť, žltačku (zožltnutie kože a očí), svrbenie, bolesť na
pravej strane brucha a stratu chuti do jedla. Ak si myslíte, že máte
ktorýkoľvek z týchto príznakov, okamžite kontaktujte Vášho lekára.


Ak sa vykonali testy Vašej krvi, môžu sa zaznamenať zmeny vo funkcii Vašej
pečene. Môžu sa objaviť zmeny v počte určitých krvných buniek (lymfocytov)
a doštičiek (krvné bunky, ktoré spôsobujú zrážanie krvi) cirkulujúcich vo
Vašej krvi, predovšetkým u pacientov s už existujúcou lymfopéniou (zníženým
počtom lymfocytov v krvi).

Ak začnete pociťovať akýkoľvek vedľajší účinok ako závažný alebo ak
spozorujete vedľajšie účinky, ktoré nie sú uvedené v tejto písomnej
informácii pre používateľov, povedzte to, prosím, svojmu lekárovi alebo
lekárnikovi.


5. AKO UCHOVÁVAŤ EXESTEU

Uchovávajte mimo dosahu a dohľadu detí.

Neužívajte Exesteu po dátume exspirácie uvedenom na obale za časom
použiteľnosti (EXP).
Dátum exspirácie sa vzťahuje na posledný deň v mesiaci.

Tento liek nevyžaduje žiadne zvláštne podmienky na uchovávanie.

Lieky sa nesmú likvidovať odpadovou vodou alebo domovým odpadom. Nepoužitý
liek vráťte do lekárne. Tieto opatrenia pomôžu chrániť životné prostredie.


6. ĎALŠIE INFORMÁCIE

Čo Exestea obsahuje
Liečivo je exemestan. Každá filmom obalená tableta obsahuje 25 mg
exemestanu.
Ďalšie zložky sú:
/Jadro tablety:/
Manitol, kopovidón, krospovidón, silikovaná mikrokryštalická celulóza,
sodná soľ karboxymetylškrobu (Typ A), magnézium stearát.

/Filmový obal:/
Hypromelóza, makrogol 400, oxid titaničitý.

Ako vyzerá Exestea a obsah balenia
Biela až takmer biela, okrúhla, bikonvexná tableta s “25” na jednej strane
a hladká na opačnej strane.

Exestea je dostupná v baleniach po:
10, 14, 20, 30, 60, 90, 100 a 120 (blistre po 10 alebo 14) filmom obalených
tabliet.
Nie všetky veľkosti balení musia byť uvedené na trh.

Držiteľ rozhodnutia o registrácii a výrobca

Držiteľ rozhodnutia o registrácii:
ICN Polfa Rzeszów S.A., Przemysłowa 2, 35-959 Rzeszów, Poľsko

Výrobca:
EirGen Pharma Ltd., Westside Business Park, Old Kilmeaden Road, Waterford,
Írsko

Siegfried Generics (Malta) Ltd., HHF070 Hal Far Industrial Estate, Hal Far
BBG3000, Malta

ICN Polfa Rzeszów S.A., Przemysłowa 2, 35-959 Rzeszów, Poľsko


Liek je schválený v členských štátoch Európskeho hospodárskeho priestoru
(EHP) pod nasledovnými názvami:

UK: Exemestane 25mg film-coated tablets
BG: Exestralan 25mg ????????? ????????
CZ: Exestea 25mg
HU: Mexezon 25mg filmtabletta
PL: Exestralan
RO: Exestralan 25 mg comprimate filmate
SK: Exestea 25mg


Táto písomná informácia bola naposledy schválená 05/2010.

Súhrn charakteristických vlastnosti lieku


Príloha č. 2 k rozhodnutiu o registrácii lieku ev. č.: 2109/00694


SÚHRN CHARAKTERISTICKÝCH VLASTNOSTÍ LIEKU




1. NÁZOV LIEKU

Exestea 25 mg
filmom obalené tablety


2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE

Exemestan

Každá filmom obalená tableta obsahuje 25 mg exemestanu.

Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.


3. LIEKOVÁ FORMA

Filmom obalená tableta.
Biela až takmer biela, okrúhla, bikonvexná filmom obalená tableta, s “25”
na jednej strane a hladká na opačnej.


4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikácie

Exestea je indikovaná na adjuvantnú liečbu invazívneho včasného karcinómu
prsníka s pozitívnymi estrogénovými receptormi u žien v postmenopauzálnom
stave ako pokračovanie po 2 – 3 rokoch iniciálnej adjuvantnej liečby
tamoxifénom.

Exestea je indikovaná na liečbu pokročilého karcinómu prsníka u žien v
prirodzene alebo umelo navodenom postmenopauzálnom stave, u ktorých choroba
pokračuje napriek antiestrogénovej terapii.
U pacientok s karcinómom prsníka s negatívnymi estrogénovými receptormi sa
účinnosť liečby nedokázala.

4.2 Dávkovanie a spôsob podávania

Dospelé a staršie pacientky
Odporúčaná dávka lieku Exestea je jedna filmom obalená tableta (25 mg)
užívaná perorálne jedenkrát denne po jedle.

U pacientok so včasným karcinómom prsníka má liečba Exesteou pokračovať až
do zavŕšenia päťročnej kombinovanej sekvenčnej adjuvantnej hormonálnej
liečby (tamoxifén nasledovaný Exesteou) alebo sa ukončí skôr, ak nastane
recidíva nádoru.
U pacientok s pokročilým karcinómom prsníka má liečba Exesteou pokračovať
až do evidentnej progresie tumoru.
U pacientok s pečeňovou alebo obličkovou nedostatočnosťou sa nevyžaduje
úprava dávkovania (pozri časť 5.2).

Deti a dospievajúci
Neodporúča sa užívať deťom ani dospievajúcim.

4.3 Kontraindikácie

Exestea je kontraindikovaná u:
- premenopauzálnych žien,
- gravidných alebo dojčiacich žien,
- pacientok s precitlivenosťou na liečivo alebo na ktorúkoľvek z
pomocných látok.

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Exestea sa nemá podávať ženám s premenopauzálnym endokrinným stavom. Preto,
ak je to z klinického hľadiska náležité, postmenopauzálny stav má byť
potvrdený vyšetrením hladín LH, FSH a estradiolu.

Exestea sa má používať s opatrnosťou u pacientok s poškodením funkcie
pečene alebo obličiek.

Exestea je liek s účinnou látkou, ktorá silne znižuje hladiny estrogénu a
po jej podaní sa pozorovala znížená kostná minerálna hustota a častejšie
zlomeniny (pozri časť 5.1). Pri adjuvantnej liečbe Exesteou si ženy s
osteoporózou alebo rizikom vzniku osteoporózy majú dať na začiatku liečby
vyšetriť kostnú minerálnu hustotu kostnou denzitometriou. Hoci nie sú k
dispozícii adekvátne údaje, ktoré by preukázali účinky liekov na liečbu
poklesu kostnej minerálnej hustoty spôsobenej týmto liekom (Exestea),
liečbu osteoporózy treba v prípade potreby začať u rizikových pacientok.
Pacientky liečené Exesteou sa majú pozorne sledovať.

4.5 Liekové a iné interakcie

/In vitro/ údaje ukázali, že liek sa metabolizuje cytochrómom P450 (CYP)3A4
a aldoketoreduktázy (pozri 5.2) a neinhibuje žiadny z hlavných izoenzýmov
CYP. V klinických farmakokinetických štúdiách neboli pri špecifickej
inhibícii CYP 3A4 ketokonazolom preukázané významné vplyvy na
farmakokinetiku exemestanu/./

V interakčnej štúdii s rifampicínom, účinným induktorom CYP450, pri dávke
600 mg denne a jednotlivej dávke exemestanu 25 mg bola AUC exemestanu
znížená o 54 % a Cmax o 41 %. Aj keď klinická relevancia tejto interakcie
nebola vyhodnotená, spoločné podávanie takých liečiv, ako sú rifampicín,
antikonvulzíva (napr. fenytoín a karbamazepín) a rastlinné prípravky
obsahujúce /Hypericum perforatum/ (ľubovník bodkovaný), o ktorých je známe,
že indukujú CYP3A4, môže znížiť účinnosť lieku Exestea.

Exestea sa má s liekmi, ktoré sa metabolizujú cez CYP3A4 a majú len úzku
terapeutickú šírku podávať opatrne. Nie sú k dispozícii žiadne klinické
skúsenosti so súčasnou liečbou liekom Exestea a inými protinádorovými
liekmi.

Exestea sa nemá podávať spolu s inými liekmi obsahujúcimi estrogény,
pretože môžu potláčať jeho farmakologický účinok.

4.6 Gravidita a laktácia

Gravidita
Klinické údaje o expozícii gravidných žien exemestanom nie sú dostupné.
Štúdie na zvieratách preukázali reprodukčnú toxicitu (pozri časť 5.3).
Potenciálne riziko u ľudí nie je známe. Exestea je preto u gravidných žien
kontraindikovaná.

Laktácia
Nie je známe či sa exemestan vylučuje do materského mlieka. Exestea sa nemá
podávať ženám počas laktácie.

Ženy v perimenopauzálnom štádiu alebo v reprodukčnom veku
Lekár musí prediskutovať potrebu adekvátnej antikoncepcie so ženami, ktoré
môžu potenciálne otehotnieť vrátane žien ktoré sú v perimenopauzálnom
štádiu alebo u žien, ktoré prešli do postmenopauzálneho štádia, pokým sa
ich postmenopauzálne štádium plne nepotvrdí (pozri časti 4.3 a 4.4).

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Pri užívaní lieku bola popísaná , ospanlivosť, somnolencia, asténia
a závraty. Pacientky majú byť poučené, že ak sa tieto účinky objavia, ich
fyzické a/alebo psychické schopnosti obsluhovať stroje alebo riadiť auto
môžu byť znížené.

4 Nežiaduce účinky

Exemestan sa všeobecne dobre toleroval vo všetkých klinických štúdiách
vykonaných s exemestanom pri štandardnej dávke 25 mg/deň a nežiaduce účinky
boli najčastejšie mierne až stredne ťažké.

Liečba bola prerušená pre nežiaduce účinky u 7,4 % pacientok s včasným
karcinómom prsníka liečených adjuvantne exemestanom po úvodnej adjuvantnej
liečbe tamoxifénom. Najčastejšie hlásenými nežiaducimi reakciami boli
návaly tepla (22 %), artralgia (18 %) a únava (16 %).

Miera prerušenia liečby kvôli nežiaducim účinkom bola 2,8 % v celkovej
populácii pacientok s pokročilým karcinómom prsníka. Najčastejšie hlásenými
nežiaducimi účinkami boli návaly tepla (14 %) a nevoľnosť (12 %).

Väčšinu nežiaducich reakcií možno pripísať bežným farmakologickým dôsledkom
nedostatku estrogénu (napr. návaly tepla).

Udávané nežiaduce reakcie sú uvedené nižšie podľa tried orgánových systémov
a podľa frekvencie výskytu. Častosť výskytu je definovaná ako: veľmi časté
(?1/10), časté (?1/100 až <1/10), menej časté (?1/1 000 až < 1/100),
zriedkavé (?1/10 000 až <1/1 000)

|Trieda |Veľmi |Časté (?1/100 |Menej |Zriedkavé |Veľmi |
|orgánových |časté |až <1/10) |časté |(?1/10 000|zriedkavé |
|systémov |(?1/10) | |(?1/1 000|až <1/1 |(<1/10 |
| | | |až |000) |000) |
| | | |<1/100) | | |
|Poruchy | |anorexia | | | |
|metabolizmu a | | | | | |
|výživy | | | | | |
|Psychické |nespavosť |depresia | | | |
|poruchy | | | | | |
|Poruchy |bolesť |závrat, |ospanlivo| | |
|nervového |hlavy |syndróm |sť | | |
|systému | |karpálneho | | | |
| | |tunela | | | |
|Poruchy ciev |návaly | | | | |
| |tepla | | | | |
|Poruchy |nauzea |bolesť brucha,| | | |
|gastrointestin| |vracanie, | | | |
|álneho traktu | |zápcha, | | | |
| | |dyspepsia, | | | |
| | |hnačka | | | |
|Poruchy kože a|zvýšené |vyrážky, | | | |
|podkožného |potenie |vypadávanie | | | |
|tkaniva | |vlasov | | | |
|Poruchy |bolesti |osteoporóza, | | | |
|kostrovej a |kĺbov a |zlomeniny | | | |
|svalovej |kostrového| | | | |
|sústavy a |svalstva(*| | | | |
|spojivového |) | | | | |
|tkaniva | | | | | |
|Celkové |únava |bolesť, |asténia | | |
|poruchy a | |periférny edém| | | |
|reakcie v | | | | | |
|mieste podania| | | | | |

(*) Zahŕňa: artralgiu a menej častú bolesť končatín, osteoartritídu, bolesť
chrbta, artritídu, myalgiu a stuhnutosť kĺbov.

Poruchy krvi a lymfatického systému
U pacientok s pokročilým karcinómom prsníka boli trombocytopénia a
leukopénia hlásené zriedkavo. Občasný úbytok lymfocytov bol pozorovaný u
približne 20 % pacientok liečených exemestanom, predovšetkým u pacientok,
ktoré už predtým mali lymfopéniu; stredné hodnoty lymfocytov u týchto
pacientok sa však v priebehu času významne nezmenili a nebol pozorovaný
nijaký korešpondujúci zvýšený výskyt vírusovej infekcie. Tieto účinky
neboli pozorované u pacientok v štúdiách zameraných na včasný karcinóm
prsníka.

Poruchy pečene a žlčových ciest
Bolo pozorované zvýšenie funkčných parametrov pečene vrátane enzýmov,
bilirubínu a alkalickej fosfatázy.

Nižšie uvedená tabuľka ukazuje častosť výskytu vopred stanovených
nežiaducich účinkov a ochorení v štúdii zameranej na včasný karcinóm
prsníka (IES) bez ohľadu na príčinnosť, udávaných pacientkami, ktoré
podstúpili experimentálnu liečbu, až do 30 dní od skončenia experimentálnej
liečby.

|Nežiaduce udalosti a |exemestan |tamoxifén |
|ochorenia |(n = 2249) |(n = 2279) |
| | | |
|návaly tepla |491 (21,8 %) |457 (20,1 %) |
|únava |367 (16,3 %) |344 (15,1 %) |
|bolesti hlavy |305 (13,6 %) |255 (11,2 %) |
|nespavosť |290 (12,9 %) |204 (9,0 %) |
|zvýšené potenie |270 (12,0 %) |242 (10,6 %) |
|gynekologické |235 (10,5 %) |340 (14,9 %) |
|ťažkosti | | |
|závraty |224 (10,0 %) |200 (8,8 %) |
|nauzea |200 (8,9 %) |208 (9,1 %) |
|osteoporóza |116 (5,2 %) |66 (2,9 %) |
|vaginálne krvácanie |90 (4,0 %) |121 (5,3 %) |
|iná primárna rakovina|84 (3,6 %) |125 (5,3 %) |
|vracanie |50 (2,2 %) |54 (2,4 %) |
|poruchy videnia |45 (2,0 %) |53 (2,3 %) |
|tromboembólia |16 (0,7 %) |42 (1,8 %) |
|osteoporotická |14 (0,6 %) |12 (0,5 %) |
|zlomenina | | |
|infarkt myokardu |13 (0,6 %) |4 (0,2 %) |

V IES štúdii bola frekvencia ischemických srdcových udalostí 4,5 % v
liečebnom ramene exemestanu oproti 4,2 % v liečebnom ramene tamoxifénu.
Nebol zaznamenaný významný rozdiel pre žiadnu individuálnu kardiovaskulárnu
udalosť vrátane hypertenzie (9,9 % oproti 8,4 %), infarktu myokardu (0,6 %
oproti 0,2 %) a zlyhania srdca (1,1 % oproti 0,7 %).

V IES štúdii bol exemestan spájaný s vyšším výskytom hypercholesterolémie v
porovnaní s tamoxifénom (3,7 % oproti 2,1 %).

V samostatnej dvojito zaslepenej, randomizovanej štúdii s
postmenopauzálnymi ženami s včasným karcinómom prsníka s nízkym rizikom
liečených exemestanom (n = 73) alebo placebom (n = 73) počas 24 mesiacov
bol exemestan spojený so strednou redukciou plazmatického HDL-cholesterolu
o priemerne 7-9 % oproti zvýšeniu o 1 % pri placebe. Tiež sa zaznamenalo
zníženie hladiny apolipoproteínu A1 o 5-6 % v skupine exemestanu proti 0-2
% pri placebe. Účinok na iné parametre analyzovaných lipidov (celkový
cholesterol, LDL cholesterol, triglyceridy, apolipoproteín-B a lipoproteín-
a) bol veľmi podobný v oboch liečebných skupinách. Klinický význam týchto
výsledkov je nejasný.

V IES štúdii bol žalúdočný vred pozorovaný častejšie v ramene exemestanu
než v ramene tamoxifénu (0,7 % oproti <0,1 %). Väčšina pacientok, ktoré
mali žalúdočný vred a/alebo anamnézu žalúdočného vredu užívajúcich
exemestan bola súčasne liečená nesteroidnými protizápalovými látkami.

Nežiaduce reakcie z postmarketingových skúseností.

Poruchy pečene a žlčových ciest: hepatitída, cholestatická hepatitída.

Pretože reakcie sú hlásené dobrovoľne z populácie neznámej veľkosti, nie je
vždy možné zodpovedne určiť ich frekvenciu alebo určiť bezprostredný vzťah
s expozíciou lieku.

4.9 Predávkovanie

Klinické štúdie s exemestanom boli robené až do 800 mg podávaných v jednej
dávke zdravým dobrovoľníčkam a do 600 mg denne podávaných ženám po
menopauze s pokročilým karcinómom prsníka( tieto dávky boli dobre
tolerované. Jediná dávka exemestanu, ktorá by mohla viesť k život
ohrozujúcim prejavom, nie je známa. U králikov a psov bola úmrtnosť
zaznamenaná po jednej perorálnej dávke zodpovedajúcej 2 000- až 4 000-
násobku odporúčanej dávky u ľudí na základe výpočtu v mg/m2. Pri
predávkovaní neexistuje špecifické antidotum a liečba musí byť
symptomatická. Odporúča sa všeobecná podporná liečba vrátane častého
sledovania základných životných funkcií a starostlivé sledovanie pacienta.


5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: antagonisty hormónov a príbuzných látok,
inhibítory enzýmov

ATC: L02BG06

Exemestan je ireverzibilný steroidný inhibítor aromatázy, štruktúrou
podobný prirodzenému substrátu androstendiónu. U postmenopauzálnych žien
vznikajú estrogény predovšetkým konverziou z androgénov na estrogény
pôsobením enzýmu aromatázy v periférnych tkanivách. Potlačenie syntézy
estrogénov inhibíciou aromatázy je efektívnou a selektívnou liečbou
hormonálne dependentného karcinómu prsníka u postmenopauzálnych žien.
U postmenopauzálnych žien exemestan významne znižoval sérovú koncentráciu
estrogénov začínajúc perorálnou dávkou 5 mg, dosahujúc maximálnu supresiu
(( 90 %) pri dávke 10 - 25 mg. U postmenopauzálnych pacientok s karcinómom
prsníka liečených dávkou 25 mg denne, sa celková aromatizácia v tele
redukuje o 98 %.

Exemestan nevykazuje žiadnu progesterónovú alebo estrogénovú aktivitu. Bola
pozorovaná mierna androgénna aktivita, pravdepodobne vďaka 17-
hydroderivátu, najmä pri vysokých dávkach. V štúdiách s viacnásobným denným
dávkovaním nemal exemestan preukázateľný vplyv na biosyntézu kortizolu
alebo aldosterónu v nadobličkách, meranú pred stimuláciou ACTH alebo po
nej, čím bola preukázaná jeho selektivita, čo sa týka ostatných enzýmov
zahrnutých v procese syntézy steroidov.

Náhrada glukokortikoidov alebo mineralokortikoidov nie je preto potrebná.
Boli pozorované od dávky nezávislé mierne zvýšenia sérových hladín LH a FSH
aj pri nízkom dávkovaní: tento účinok sa však pre túto farmakologickú
skupinu očakáva a je pravdepodobne výsledkom spätnej väzby na hypofýzové
hladiny vo vzťahu k redukcii hladiny estrogénov, ktoré stimulujú hypofýzovú
sekréciu gonadotropínov aj u postmenopauzálnych žien.

Adjuvantná liečba včasného karcinómu prsníka
V multicentrickej, randomizovanej, dvojito zaslepenej štúdii uskutočnenej
na 4 724 postmenopauzálnych pacientkach s primárnym karcinómom prsníka s
pozitívnymi alebo neznámymi estrogénovými receptormi boli pacientky, ktoré
ostali bez choroby po podstúpení adjuvantnej liečby tamoxifénom počas 2 až
3 rokov, randomizované do 2 liečebných ramien: 3 až 2 roky exemestan (25
mg/deň) alebo tamoxifén (20 alebo 30 mg/deň), aby zavŕšili celú 5-ročnú
hormonálnu liečbu.

Po strednej dobe liečby približne 30 mesiacov a strednej dobe sledovania
52 mesiacov výsledky ukázali, že sekvenčná liečba exemestanom po 2 až 3
rokoch adjuvantnej liečby tamoxifénom bola spojená so štatisticky významným
zlepšením prežívania bez ochorenia (Disease Free Survival – DFS) v
porovnaní s pokračovaním v liečbe tamoxifénom. Analýza ukázala, že
v pozorovanom období štúdie znížil exemestan riziko recidívy karcinómu
prsníka o 24 % v porovnaní s tamoxifénom (miera rizika 0,76; p = 0,00015).
Prospešný účinok exemestanu v porovnaní s tamoxifénom v zmysle DFS bol
zjavný bez ohľadu na nodálny status alebo predchádzajúcu chemoterapiu.

Exemestan tiež signifikantne znížil riziko vzniku kontralaterálneho
karcinómu prsníka (miera rizika 0,57; p = 0,04158).

V celej študovanej populácii bol pri exemestane pozorovaný trend zlepšenia
celkového prežívania (222 úmrtí) v porovnaní s tamoxifénom (262 úmrtí) s
mierou rizika 0,85 (log-rank test: p = 0,07362), čo predstavovalo 15 %
zníženie rizika smrti v prospech exemestanu. Štatisticky významné zníženie
rizika úmrtia o 23 % (miera rizika pre celkové prežitie 0,77; Wald chi
square test: p = 0,0069) bolo pozorované pri exemestane v porovnaní s
tamoxifénom pri nastavovaní na vopred špecifikované prognostické faktory
(t.j., ER status, nodálny status, predošlá chemoterapia, užívanie HRT a
užívanie bisfosfonátov).

Hlavné výsledky týkajúce sa účinnosti u všetkých pacientok (liečená
populácia) a u pacientok s pozitívnymi estrogénovými receptormi sú zhrnuté
v nasledujúcej tabuľke:

|Cieľová |exemestan |tamoxifén |Miera rizika|p-hodnot|
|populácia |Udalosti/n (%)|Udalosti/n | |a* |
| | |(%) |(95 % CI) | |
|Prežívanie bez ochoreniaa |
|Všetky |354/2352 (15,1|453/2372 |0,76 |0,00015 |
|pacientky |%) |(19,1 %) |(0,67-0,88) | |
|Pacientky s |289/2023 (14,3|370/2021 |0,75 |0,00030 |
|ER+ |%) |(18,3 %) |(0,65-0,88) | |
|Kontralaterálny karcinóm prsníka |
|Všetky |20/2352 (0,9 |35/2372 (1,5 |0,57 |0,04158 |
|pacientky |%) |%) |(0,33-0,99) | |
|Pacientky s |18/2023 (0,9 |33/2021 (1,6 |0,54 |0,03048 |
|ER+ |%) |%) |(0,30-0,95) | |
|Prežívanie bez karcinómu prsníkab |
|Všetky |289/2352 (12,3|373/2372 |0,76 |0,00041 |
|pacientky |%) |(15,7 %) |(0,65-0,89) | |
|Pacientky s |232/2023 (11,5|305/2021 |0,73 |0,00038 |
|ER+ |%) |(15,1 %) |(0,62-0,87) | |
|Prežívanie bez vzdialenej recidívyc |
|Všetky |248/2352 (10,5|297/2372 |0,83 |0,02621 |
|pacientky |%) |(12,5 %) |(0,70-0,98) | |
|Pacientky s |194/2023 (9,6 |242/2021 |0,78 |0,01123 |
|ER+ |%) |(12,0 %) |(0,65-0,95) | |
|Celkové prežívanied |
|Všetky |222/2352 (9,4 |262/2372 |0,85 |0,07362 |
|pacientky |%) |(11,0 %) |(0,71-1,02) | |
|Pacientky s |178/2023 |211/2021 |0,84 |0,07569 |
|ER+ |(8,8%) |(10,4%) |(0,68-1,02) | |

*Log-rank test; pacientky s ER+ = pacientky s pozitívnymi estrogénovými
receptormi;
aPrežívanie bez ochorenia je definované ako prvý výskyt lokálnej alebo
vzdialenej recidívy, kontralaterálneho karcinómu prsníka alebo smrť z
akejkoľvek príčiny;
bPrežívanie bez karcinómu prsníka je definované ako prvý výskyt miestnej
alebo vzdialenej recidívy, kontralaterálneho karcinómu prsníka alebo smrť z
dôvodu karcinómu prsníka;
cPrežívanie bez vzdialenej recidívy je definované ako prvý výskyt
vzdialenej recidívy alebo smrť z dôvodu karcinómu prsníka;
dCelkové prežívanie je definované ako výskyt smrti z akejkoľvek príčiny.

V ďalšej analýze podskupiny pacientiek s pozitívnym alebo neznámym stavom
estrogénového receptora bola neupravená miera rizika celkového prežitia
0,83 (log-rank test: p = 0,04250), čo predstavuje klinicky a štatisticky
významné 17 % zníženie rizika úmrtia.

Výsledky z podštúdie o štruktúre kostí preukázali, že u žien liečených
exemestanom po 2- až 3-ročnej liečbe tamoxifénom nastala mierna redukcia
kostnej minerálnej hustoty. Celkove bol v štúdii po 30 mesiacoch liečby
výskyt akútnych zlomenín vyšší u pacientok liečených exemestanom v
porovnaní s tamoxifénom (4,5 % a 3,3 %, v uvedenom poradí; p = 0,038).

Výsledky z endometriálnej podštúdie ukazujú, že po dvoch rokoch liečby bol
medián zmenšenia hrúbky endometria 33 % u pacientok liečených exemestanom v
porovnaní s nepozorovateľnou zmenou u pacientok liečených tamoxifénom.
Zhrubnutie endometria pozorované na začiatku podávania liečby v štúdii sa
vrátilo do normálneho stavu (< 5 mm) u 54 % pacientok liečených
exemestanom.

Liečba pokročilého karcinómu prsníka
V randomizovanej, vzájomne hodnotenej, kontrolovanej klinickej štúdii
preukázal exemestan pri dennej dávke 25 mg štatisticky významné predĺženie
prežívania, času do progresie choroby (Time to Progression – TTP) a času do
zlyhania liečby (Time to Treatment Failure – TTF) v porovnaní so
štandardnou hormonálnou liečbou megestrol acetátom u postmenopauzálnych
pacientok s pokročilým karcinómom prsníka, ktorý progredoval po liečbe,
alebo počas liečby tamoxifénom podávaným či už ako adjuvantná liečba, alebo
ako liečba prvej línie pokročilého ochorenia.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpcia:
Po perorálnom podaní tabliet sa exemestan absorbuje rýchlo. Frakcia dávky,
ktorá sa absorbuje z tráviaceho traktu, je vysoká. Absolútna biologická
dostupnosť u ľudí nie je známa, aj keď sa očakáva, že je limitovaná
metabolizáciou v rámci efektu prvého prechodu pečeňou. Výsledkom podobného
efektu bola 5 % biologická dostupnosť u potkanov a psov. Po podaní
jednotlivej dávky 25 mg je vrchol plazmatickej hladiny 18 ng/ml dosiahnutý
po 2 hodinách. Súčasné užívanie s jedlom zvyšuje biologickú dostupnosť
o 40 %.

Distribúcia:
Distribučný objem exemestanu, nekorigovaný pre biologickú dostupnosť po
perorálnom podaní, je
cca 20 000 l. Kinetika je lineárna, s koncovým polčasom eliminácie
24 hodín. Väzba exemestanu na plazmatické bielkoviny je 90 % a nezávisí od
celkovej koncentrácie. Exemestan ani jeho metabolity sa neviažu na červené
krvinky.
Pri opakovanom podávaní sa exemestan nekumuluje.

Metabolizmus a exkrécia:
Exemestan sa metabolizuje oxidáciou metylénovej skupiny na pozícii 6 cez
CYP 3A4 izoenzým a/alebo redukciou 17 ketoskupiny prostredníctvom
aldoketoreduktázy po ktorej nasleduje konjugácia. Klírens exemestanu
nekorigovaný pre biologickú dostupnosť po perorálnom podaní je cca 500 l/h.
Metabolity sú buď inaktívne, alebo majú menšiu aktivitu v inhibícii
aromatázy ako pôvodný liek.
Množstvo nezmeneného lieku vylúčeného močom je 1 % dávky. Pomocou 14C
rádioaktívne značený exemestan sa vylúčil do jedného týždňa s približne
rovnakým rozdelením vylúčenej dávky medzi močom a stolicou (40 %).

Osobitné skupiny pacientov

Vek: Nebola zaznamenaná významná korelácia medzi vekom a systémovým
pôsobením exemestanu.

Obličková nedostatočnosť:
U pacientov s ťažkým poškodením funkcie obličiek (klírens kreatinínu
(30 ml/min) bolo systémové vystavenie pôsobeniu exemestanu približne
dvojnásobné ako u zdravých dobrovoľníkov.
Vzhľadom na bezpečnostný profil exemestanu nie je potrebné meniť dávkovanie
s ohľadom na obličkovú nedostatočnosť.

Pečeňová nedostatočnosť:
U pacientov so stredne ťažkým alebo ťažkým poškodením pečene je expozícia
exemestanu
2 -3 krát vyššia ako u zdravých dobrovoľníkov.
Vzhľadom na bezpečnostný profil exemestanu nie je potrebné meniť dávkovanie
s ohľadom na pečeňovú nedostatočnosť.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Toxikologické štúdie: Zistenia v toxikologických štúdiách s opakovaným
podávaním exemestanu potkanom a psom boli vo všeobecnosti pripísané
farmakologickej aktivite exemestanu, ako napr. účinky na rozmnožovacie
a prídavné orgány. Iné toxické účinky (na pečeň, obličky alebo centrálnu
nervovú sústavu) sa pozorovali iba pri expozíciách považovaných za
dostatočne prevyšujúce maximálnu ľudskú expozíciu, z čoho vyplýva ich malá
závažnosť pre klinické použitie.

Mutagenita: Exemestan nie je genotoxický pre baktérie (Amesov test), vo V79
bunkách čínskeho škrečka, v potkaních hepatocytoch alebo pri myšacej
mikronukleárnej skúške. Hoci exemestan bol klastogénny v lymfocytoch /in/
/vitro/, nebol klastogénny vo dvoch štúdiách /in vivo/.

Reprodukčná toxikológia: Exemestan je embryotoxický u potkanov a králikov
po systémovej expozícii hladinami podobnými tým, aké sa získajú u ľudí
pri dávkach 25 mg/deň. V týchto prípadoch nebola zistená teratogenita.

Karcinogenita: V dvojročnej štúdii karcinogenity u potkaních samíc neboli
pozorované žiadne tumory súvisiace s liečbou. U potkaních samcov sa štúdia
ukončila v 92. týždeň z dôvodu včasného úhynu pre chronickú nefropatiu.
V dvojročnej štúdii o karcinogenite u myší bol pozorovaný zvýšený výskyt
nádorov pečene u oboch pohlaví pri stredných a vysokých dávkach (150 a 450
mg/kg/deň). Tento nález pravdepodobne súvisí s indukciou pečeňových
mikrozomálnych enzýmov, pričom tento účinok bol pozorovaný u myší, ale nie
v klinických štúdiách. U myších samcov bol pri vysokej dávke (450
mg/kg/deň) zistený nárast výskytu obličkových tubulárnych adenómov. Táto
zmena sa považuje za typickú pre druh a pohlavie a vyskytla sa pri dávke,
ktorá predstavuje 63-násobne väčšiu expozíciu ako pri ľudskej terapeutickej
dávke. Ani jeden z týchto pozorovaných účinkov nie je považovaný za
klinicky významný pre liečbu pacientov exemestanom.


6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

/Jadro tablety:/
manitol (E421)
kopovidón
krospovidón
silikovaná mikrokryštalická celulóza
sodná soľ karboxymetylškrobu (Typ A)
magnéziumstearát (E470b)

/Filmový obal:/
hypromelóza (E464)
makrogol 400
oxid titaničitý(E171)

6.2 Inkompatibility

Neaplikovateľné

6.3 Čas použiteľnosti

2 roky

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Tento liek nevyžaduje žiadne zvláštne podmienky na uchovávanie.

5. Druh obalu a obsah balenia

PVC-PVdC/hliníkové blistre s obsahom:
10, 14, 20, 30, 60, 90, 100 a 120 (blistre po 10 alebo 14) filmom obalených
tabliet.
Nie všetky veľkosti balenia musia byť uvedené na trh.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu a iné zaobchádzanie s liekom

Nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z liekov sa má zlikvidovať v súlade s
národnými požiadavkami.


7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

ICN Polfa Rzeszów S.A., Przemysłowa 2, 35-959 Rzeszów, Poľsko


8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO

44/0281/10-S


9. DÁTUM REGISTRÁCIE/PRDĹŽENIA REGISTRÁCIE

{DD/MM/RRRR}


10. DÁTUM POSLEDNEJ REVÍZIE TEXTU

{DD/MM/RRRR}