Písomná informácia pre používateľov


PRÍLOHA Č.1 K NOTIFIKÁCII ZMENY V REGISTRÁCII, EV. Č.2011/00745

PÍSOMNÁ INFORMÁCIA PRE POUŽÍVATEĽOV

Exemestane Hikma, 25 mg, filmom obalené tablety

Exemestán

Pozorne si prečítajte celú písomnú informáciu skôr, ako začnete užívať Váš
liek.
. Túto písomnú informáciu si uschovajte. Možno bude potrebné, aby ste si
ju znovu prečítali.
. Ak máte akékoľvek ďalšie otázky, obráťte sa na svojho lekára alebo
lekárnika.
. Tento liek bol predpísaný Vám. Nedávajte ho nikomu inému. Môže mu
uškodiť, dokonca aj vtedy, ak má rovnaké príznaky ako Vy.
. Ak začnete pociťovať akýkoľvek vedľajší účinok ako závažný alebo ak
spozorujete vedľajšie účinky, ktoré nie sú uvedené v tejto písomnej
informácii pre používateľov, povedzte to, prosím, svojmu lekárovi alebo
lekárnikovi.

V tejto písomnej informácií pre používateľov sa dozviete:
1. Čo je Exemestane Hikma a na čo sa používa
2. Skôr ako užijete Exemestane Hikma
3. Ako užívať Exemestane Hikma
4. Možné vedľajšie účinky
5. Ako uchovávať Exemestane Hikma
6. Ďalšie informácie


1. ČO JE EXEMESTANE HIKMA A NA ČO SA POUŽÍVA

Váš liek sa nazýva Exemestane Hikma. Exemestán patrí do skupiny liekov
známych ako inhibítory aromatázy. Tieto liečivá majú negatívny vplyv na
látku nazývanú aromatáza, ktorá je potrebná na tvorbu ženských pohlavných
hormónov, estrogénov, predovšetkým u žien po menopauze. Zníženie hladín
estrogénu v organizme je spôsob, ako liečiť hormonálne závislú rakovinu
prsníka.
Exemestane Hikma sa používa na liečbu včasného štádia hormonálne závislej
rakoviny prsníka u žien po menopauze potom, ako absolvovali 2-3 roky liečby
liekom tamoxifén.
Exemestane Hikma sa používa aj na liečbu pokročilého štádia hormonálne
závislej rakoviny prsníka u žien po menopauze, ak liečba inými hormonálnymi
liekmi nie je dosť účinná.


2. SKÔR AKO UŽIJETE EXEMESTANE HIKMA

Neužívajte Exemestane Hikma
- ak ste alebo ste v minulosti boli alergický (precitlivený) na exemestán
alebo na ktorúkoľvek z ďalších zložiek Exemestane Hikma. Pozri časť 6
(„ČO Exemestane Hikma OBSAHUJE“), kde sa uvádza úplný zoznam ďalších
zložiek.
- ak ste ešte neprekonali menopauzu, t. j. ak ešte stále máte menštruáciu.
- ak ste tehotná, ak ste pravdepodobne tehotná alebo dojčíte.

Buďte zvlášť opatrný pri užívaní Exemestane Hikma
- Pred liečbou Exemestane Hikma Vám lekár možno bude chcieť odobrať vzorky
krvi na potvrdenie, že ste dosiahli menopauzu.
- Pred užitím Exemestane Hikma oznámte svojmu lekárovi, ak máte problémy s
pečeňou alebo obličkami.
- Povedzte svojmu lekárovi, ak trpíte alebo ste v minulosti trpeli
akýmkoľvek ochorením ovplyvňujúcim pevnosť Vašich kostí. Váš lekár možno
bude chcieť zmerať hustotu Vašich kostí pred liečbou Exemestane Hikma a v
jej priebehu. Je to preto, že liečivá tejto triedy znižujú hladiny
ženských hormónov, čo môže viesť k zníženiu obsahu minerálov v kostiach a
znižovať tak ich pevnosť.

Užívanie iných liekov
Ak užívate alebo ste v poslednom čase užívali ešte iné lieky, vrátane
liekov, ktorých výdaj nie je viazaný na lekársky predpis, oznámte to,
prosím, svojmu lekárovi.
Exemestán sa nemá podávať súčasne s podávaním hormonálnej substitučnej
terapie (HRT).
Pri užívaní Exemestane Hikma si použitie nasledujúcich liekov vyžaduje
zvýšenú opatrnosť. Oznámte svojmu lekárovi, ak užívate lieky, ako je:
- rifampicín (antibiotikum),
- karbamazepín alebo fenytoín (antikonvulzíva používané na
liečbu epilepsie),
- rastlinný prípravok ľubovník bodkovaný (Hypericum perforatum) alebo
lieky, ktoré ho obsahujú.

Tehotenstvo a dojčenie
Neužívajte Exemestane Hikma, ak ste tehotná alebo dojčíte.
Ak ste tehotná alebo si myslíte, že môžete byť tehotná, oznámte to Vášmu
lekárovi.
Ak existuje možnosť, že môžete otehotnieť, porozprávajte sa s Vašim lekárom
o antikoncepcii.

Vedenie vozidla a obsluha strojov
Ak cítite ospalosť, závraty alebo slabosť pri užívaní Exemestane Hikma,
nemali by ste sa pokúšať o vedenie vozidla a obsluhu strojov.


3. AKO UŽÍVAŤ EXEMESTANE HIKMA

Dospelí a starší pacienti
Tablety Exemestane Hikma sa majú užívať ústami po jedle každý deň približne
v tom istom čase. Váš lekár Vám povie, ako máte užívať Exemestane Hikma a
ako dlho. Odporúčaná dávka je jedna 25 mg tableta denne.
Neprestávajte užívať Vaše tablety, aj keď sa cítite dobre, pokiaľ Vám to
nepovie Váš lekár.
Ak počas užívania Exemestane Hikma musíte ísť do nemocnice, informujte
zdravotnícky personál o tom, aký liek užívate.

Deti
Exemestane Hikma nie je vhodný na použitie u detí.

Ak užijete viac Exemestane Hikma, ako máte
Ak omylom užijete príliš veľa tabliet, okamžite sa obráťte na Vášho lekára,
alebo sa dostavte na pohotovostné oddelenie najbližšej nemocnice. Ukážte mu
balenie s tabletami Exemestane Hikma.

Ak zabudnete užiť Exemestane Hikma
Neužívajte dvojnásobnú dávku, aby ste nahradili vynechanú tabletu.
Ak zabudnete užiť tabletu, užite ju čo najskôr, keď si na to spomeniete. Ak
sa blíži čas na ďalšiu dávku, užite ju v zvyčajnom čase.

Ak prestanete užívať Exemestane Hikma
Neprestávajte užívať Exemestane Hikma, kým Vám to nepovie Váš lekár.

Ak máte ďalšie otázky týkajúce sa použitia tohto lieku, opýtajte sa svojho
lekára alebo lekárnika.


4. MOŽNÉ VEDĽAJŠIE ÚČINKY

Tak ako všetky lieky, aj Exemestane Hikma môže spôsobovať vedľajšie účinky,
hoci sa neprejavia u každého. Vo všeobecnosti je exemestán dobre znášaný a
nasledujúce vedľajšie účinky pozorované u pacientov liečených exemestánom
sú prevažne mierne až stredne závažné. Väčšina vedľajších účinkov súvisí s
nedostatkom estrogénu (napr. návaly horúčavy).

Veľmi časté vedľajšie účinky (postihujú viac ako 1 z 10 osôb)
- Ťažkosti so spánokom
- Bolesť hlavy
- Návaly horúčavy
- Pocit nevoľnosti
- Zvýšené potenie
- Bolesť svalov a kĺbov (vrátane osteoartritídy, bolesti chrbta a
stuhnutosti kĺbov)
- Únava

Časté vedľajšie účinky (postihujú 1 až 10 zo 100 osôb)
- Nechutenstvo
- Depresia
- Závrat, syndróm karpálneho tunela (kombinácia mravčenia, tŕpnutia a
bolesti postihujúce celú ruku, okrem malíčka)
- Žalúdočné bolesti, vracanie (nevoľnosť), zápcha, poruchy trávenia, hnačka
- Kožná vyrážka, vypadávanie vlasov
- Rednutie kostí, ktoré môže znižovať ich pevnosť (osteoporóza), čo vedie v
niektorých prípadoch k fraktúram kostí (zlomeniny alebo praskliny)
- Bolesť, opuchnutie rúk a chodidiel

Menej časté vedľajšie účinky (postihujú 1 až 10 z 1000 osôb)
- Ospalosť
- Svalová slabosť

Možný je výskyt zápalu pečene (hepatitída). Príznaky zahŕňajú pocit
celkovej nepohody, nevoľnosť, žltačku (zožltnutie kože a očí), svrbenie,
bolesť v pravej strane brušnej dutiny a nechutenstvo. Ak sa Vám bude zdať,
že máte niektorý z týchto príznakov, okamžite to povedzte svojmu lekárovi.

Ak Vám urobia rozbory krvi, možno spozorujú zmeny vo funkcii Vašej pečene.
Môžu sa prejaviť zmeny množstva určitých krviniek (lymfocytov) a krvných
doštičiek cirkulujúcich vo Vašej krvi, predovšetkým u pacientok už predtým
trpiacich lymfopéniou (zníženie počtu lymfocytov v krvi).

Ak začnete pociťovať akýkoľvek vedľajší účinok ako závažný alebo ak
spozorujete vedľajšie účinky, ktoré nie sú uvedené v tejto písomnej
informácii pre používateľov, povedzte to čo najskôr, prosím, svojmu
lekárovi alebo lekárnikovi.

5. AKO UCHOVÁVAŤ EXEMESTANE HIKMA

Tento liek nevyžaduje žiadne zvláštne podmienky na uchovávanie.
Uchovávajte mimo dosahu a dohľadu detí.
Tablety uchovávajte v pôvodnom balení.
Nepoužívajte Exemestane Hikma po dátume exspirácie, ktorý je vyznačený na
vonkajšom obale a na pretlačovacom balení po EXP. Dátum exspirácie sa
vzťahuje na posledný deň v mesiaci.

Lieky sa nesmú likvidovať odpadovou vodou alebo domovým odpadom. Nepoužitý
liek vráťte do lekárne. Tieto opatrenia pomôžu chrániť životné prostredie.


6. ĎALŠIE INFORMÁCIE

Čo Exemestane Hikma obsahuje

- Liečivo je exemestán. Jedna filmom obalená tableta obsahuje
25 mg exemestánu.
- Ďalšie zložky sú manitol, mikrokryštalická celulóza, krospovidón, sodná
soľ karboxymetylškrobu (typu A), hypromelóza E5, polysorbát 80, koloidný
oxid kremičitý bezvodý, magnéziumstearát, hypromelóza (E464), makrogol
400, oxid titaničitý (E171).

Ako vyzerá Exemestane Hikma a obsah balenia

Exemestane Hikma je okrúhla, bikonvexná, sivobiela filmom obalená tableta,
s vyrazeným nápisom E25 na jednej strane.
Exemestane Hikma sa dodáva v pretlačovacích baleniach po 15, 30, 90 a 100
tabliet.
Nie všetky veľkosti balenia musia byť uvedené na trh.

Držiteľ rozhodnutia o registrácii
Hikma Farmacęutica (Portugal) S.A.
Estrada do Rio da Mó nr 8, 8A e 8B – Fervença
2705-906 Terrugem SNT
Portugalsko
Tel.: +351 219 608 410
Fax.: +351 219 615 102
geral@hikma.pt

Výrobca
Accord Healthcare Ltd.
Sage House, 316 Pinner Road, Harrow, Middlesex, HA1 4HG
United Kingdom

Cemelog-BRS Ltd.
H-2040 Budaörs, Vasút utca 13
Hungary


Miestny zástupca držiteľa:
Hikma Pharmaceuticals LTD. CO., o. z.
Kladnianska 35
821 05 Bratislava
Slovenská republika
Tel.: +421 2 556 489 71

Liek je schválený v členských štátoch Európskeho hospodárskeho priestoru
(EHP) pod nasledovnými názvami:

Rakúsko: /Exemestan Hikma, 25 mg, Filmtabletten/
Francúzsko: /Exémestane Hikma, 25 mg, Comprimé pelliculé/
Nemecko: /Ribostan, 25 mg, Filmtabletten/
Taliansko: /Exemestane Hikma, 25 mg, Compressa rivestita con film/
Portugalsko: /Exemestano Hikma, 25 mg, Comprimido revestido por/
/película/
Slovensko: /Exemestane Hikma, 25 mg, Filmom obalená tableta/
Španielsko: /Exemestano Hikma, 25 mg, Comprimido recubierto con/
/película/
Holandsko: /Exemestaan Hikma, 25 mg, Filmomhulde tablet/


Táto písomná informácia pre používateľov bola naposledy schválená v
03/2012.[pic][pic][pic][pic][pic][pic][pic][pic][pic]

Súhrn charakteristických vlastnosti lieku


PRÍLOHA Č. 2 K ROZHODNUTIU O REGISTRÁCII LIEKU, EV. Č.: 2009/06349


SÚHRN CHARAKTERISTICKÝCH VLASTNOSTÍ LIEKU


1. NÁZOV LIEKU

Exemestane Hikma
25 mg, filmom obalené tablety


2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE

Liečivo: exemestán
Jedna filmom obalená tableta obsahuje 25 mg exemestánu.

Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.


3. LIEKOVÁ FORMA

Filmom obalená tableta

Okrúhla, bikonvexná, sivobiela filmom obalená tableta, s vyrazeným nápisom
E25 na jednej strane.


4. KLINICKÉ ÚDAJE

1. Terapeutické indikácie

Exemestane Hikma je indikovaný na adjuvantnú liečbu u žien po menopauze s
ranou fázou invazívneho karcinómu prsníka pozitívneho na estrogénové
receptory po 2 – 3 rokoch počiatočnej adjuvantnej liečby tamoxifénom.

Exemestane Hikma je indikovaný na liečbu pokročilého štádia karcinómu
prsníka u žien s prirodzeným alebo vyvolaným postmenopauzálnym stavom,
ktorých ochorenie progreduje po antiestrogénovej terapii. Účinnosť nebola
preukázaná u pacientok s negatívnym stavom estrogénových receptorov.

2. Dávkovanie a spôsob podávania

Dospelí a starší pacienti
Odporúčaná dávka lieku Exemestane Hikma je jedna 25 mg tableta raz denne po
jedle.

U pacientok s raným štádiom karcinómu prsníka má liečba liekom Exemestane
Hikma pokračovať dovtedy, kým neuplynie päť rokov kombinovanej sekvenčnej
adjuvantnej hormonálnej terapie (tamoxifén nasledovaný Exemestane Hikma),
alebo skôr, ak dochádza k recidívam tumoru.

U pacientok s pokročilým štádiom karcinómu prsníka má liečba liekom
Exemestane Hikma pokračovať dovtedy, kým nebude zrejmá progresia tumoru.

U pacientok s nedostatočnou funkciou pečene alebo obličiek nie sú potrebné
úpravy dávkovania (pozri 5.2).


Deti
U detí sa užívanie neodporúča.

3. Kontraindikácie

Tablety Exemestane Hikma sú kontraindikované u pacientok so známou
precitlivenosťou na liečivo alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok, u žien
pred menopauzou a u gravidných alebo dojčiacich žien.

4. Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Exemestane Hikma sa nemá podávať ženám s predmenopauzálnym stavom
endokrinného systému. Z tohto dôvodu, vždy ak je to klinicky vhodné,
postmenopauzálny stav sa má zisťovať hodnotením hladín LH, FSH a
estradiolu.

Exemestane Hikma sa má používať s opatrnosťou u pacientov s poškodením
funkcie pečene alebo obličiek.

Exemestan je silná látka znižujúca hladinu estrogénu a po podaní bolo
zaznamenané zníženie kostnej minerálnej denzity a zvýšenie miery fraktúr
(pozri časť 5.1). Pri adjuvantnej liečbe Exemestanom sa má pomocou kostnej
denzitometrie oficiálne vyhodnotiť kostná minerálna denzita u žien s
osteoporózou alebo rizikom osteoporózy pri nasadení liečby. Hoci nie sú k
dispozícii adekvátne údaje preukazujúce účinky terapie na liečbu úbytku
kostnej minerálnej denzity spôsobeného Exemestanom, u rizikových pacientok
je potrebné nasadiť liečbu osteoporózy. Pacientky liečené Exemestanom sa
majú starostlivo sledovať.

5. Liekové a iné interakcie

Výsledky štúdií /in vitro/ preukázali, že liečivo sa metabolizuje
prostredníctvom cytochrómu P450 (CYP) 3A4 a aldoketoreduktáz (pozri 5.2) a
že neinhibuje žiadne z najdôležitejších CYP izoenzýmov. V klinickej
farmakokinetickej štúdii nepreukázala špecifická inhibícia CYP 3A4
ketokonazolom žiadne významné účinky na farmakokinetiku exemestánu.

V interakčnej štúdii s rifampicínom, silným induktorom CYP450, v dávke
600 mg za deň a s jednorazovou dávkou exemestánu 25 mg sa AUC exemestánu
znížila o 54 % a Cmax o 41 %. Keďže klinický význam tejto interakcie nebol
vyhodnotený, súčasné podávanie liečiv ako sú rifampicín, antikonvulzíva
(napr. fenytoín a karbamazepín) a rastlinné prípravky obsahujúce hypericum
perforatum (ľubovník bodkovaný), o ktorých je známe, že indukujú CYP3A4,
môže znižovať účinnosť exemestánu.

Pri používaní exemestánu spolu s liečivami, ktoré sú metabolizované
prostredníctvom CYP3A4 a ktoré majú úzke terapeutické okno, je potrebná
opatrnosť. So súčasným používaním exemestánu s inými liečivami na rakovinu
nie sú dostupné žiadne klinické skúsenosti.

Exemestán sa nemá podávať súčasne s liekmi obsahujúcimi estrogén, pretože
tie by negovali jeho farmakologický účinok.

6. Fertilita, gravidita a laktácia

Gravidita
Nie sú k dispozícii žiadne klinické údaje o podávaní exemestánu počas
gravidity. Štúdie na zvieratách preukázali reprodukčnú toxicitu (pozri časť
5.3). Preto je exemestán u gravidných žien kontraindikovaný.

Laktácia
Nie je známe, či sa exemestán vylučuje do ľudského materského mlieka.
Exemestán sa nemá podávať dojčiacim ženám.

Ženy pred menopauzou alebo ženy vo fertilnom veku
Je potrebné, aby lekár informoval ženy, ktoré by potenciálne mohli
otehotnieť, vrátane žien pred menopauzou alebo žien, ktorým len nedávno
začala menopauza, o potrebe adekvátnej antikoncepcie a to až dovtedy, kým
ich postmenopauzálny stav nebude plne potvrdený (pozri časti 4.3
Kontraindikácie a 4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní).

7. Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Pri užívaní tohto liečiva boli hlásené ospalosť, ospanlivosť, asténia a
závrat. Pacientky je potrebné poučiť, že ak sa prejavia tieto príhody, ich
fyzické a/alebo duševné schopnosti potrebné na obsluhovanie strojov a
vedenie vozidiel môžu byť oslabené.

8. Nežiaduce účinky

Exemestán bol vo všetkých klinických štúdiách uskutočnených s exemestánom
zvyčajne dobre znášaný v štandardnej dávke 25 mg/deň, pričom nežiaduce
účinky boli spravidla mierne až stredne závažné.

U pacientok s raným štádiom karcinómu prsníka, ktoré dostávali po úvodnej
adjuvantnej terapii tamoxifénom adjuvantnú liečbu exemestánom, bola miera
vysadenia terapie z dôvodu nežiaducich udalostí 7,4 %. Najčastejšie
hlásené nežiaduce reakcie boli návaly horúčavy (22 %), artralgia (18 %) a
únava (16 %).

Podiel predčasne ukončených terapií v dôsledku nežiaducich udalostí
dosiahol 2,8 % z celkového počtu pacientok s pokročilým štádiom karcinómu
prsníka. Najčastejšie hlásené nežiaduce reakcie boli návaly horúčavy (14 %)
a nauzea (12 %).

Väčšina nežiaducich účinkov môže byť vysvetlená normálnymi farmakologickými
následkami deficitu estrogénu (napr. návaly horúčavy).

Hlásené nežiaduce reakcie sú uvedené dolu podľa tried orgánových systémov a
podľa frekvencie.

Frekvencie sú definované ako: veľmi časté (> 10 %), časté (> 1 %, ? 10 %),
menej časté (> 0,1 %, ? 1 %), zriedkavé (> 0,01 %, ? 0,1 %).

/Poruchy metabolizmu a výživy/
/Časté:/ Anorexia

/Psychické poruchy/
/Veľmi časté:/ Nespavosť
/Časté:/ Depresia

/Poruchy nervového systému/
/Veľmi časté:/ Bolesť hlavy
/Časté:/ Závrat, syndróm karpálneho tunela
/Menej časté:/ Ospanlivosť

/Poruchy ciev/
/Veľmi časté:/ Návaly horúčavy

/Poruchy gastrointestinálneho traktu/
/Veľmi časté:/ Nauzea
/Časté:/ Bolesť brucha, vracanie, zápcha, dyspepsia, hnačka

/Poruchy kože a podkožného tkaniva/
/Veľmi časté:/ Zvýšené potenie
/Časté:/ Vyrážka, alopécia

/Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva/
/Veľmi časté:/ Bolesť kĺbov, kostrovej a svalovej sústavy (*)
/Časté:/ Osteoporóza, fraktúra

/Celkové poruchy a reakcie v mieste podania/
/Veľmi časté:/ Únava
/Časté:/ Bolesť, periférny opuch
/Menej časté:/ Asténia

(*) Zahŕňa: artralgiu, a menej často bolesť v končatine, osteoartritídu,
bolesť chrbta, artritídu, myalgiu a stuhnutosť kĺbov.

Poruchy krvi a lymfatického systému
U pacientok s pokročilým štádiom karcinómu prsníka bola zriedkavo hlásená
trombocytopénia a leukopénia. Približne u 20 % pacientok užívajúcich
exemestán bolo pozorované príležitostné zníženie lymfocytov, predovšetkým u
pacientok už trpiacich lymfopéniou; priemerné hodnoty lymfocytov u týchto
pacientok sa však s časom významne nezmenili a nebolo pozorované ani
zodpovedajúce zvýšenie vírusových infekcií. Tieto účinky neboli pozorované
u liečených pacientok v štúdiách s raným štádiom karcinómu prsníka.

Poruchy pečene a žlčových ciest
Nebolo pozorované zvýšenie parametrov testov pečeňových funkcií vrátane
enzýmov, bilirubínu a alkalickej fosfatázy.
V nasledujúcej tabuľke sa uvádza frekvencia vopred špecifikovaných
nežiaducich udalostí a ochorení v štúdii s karcinómom prsníka v ranom
štádiu (IES), bez ohľadu na ich príčinné súvislosti, zaznamenaných u
pacientok liečených v rámci štúdie a po dobu 30 dní po jej ukončení.

|Nežiaduce udalosti a |Exemestán |Tamoxifén |
|ochorenia |(N = 2249) |(N = 2279) |
|Návaly horúčavy |491 (21,8 %) |457 (20,1 %) |
|Únava |367 (16,3 %) |344 (15,1 %) |
|Bolesť hlavy |305 (13,6 %) |255 (11,2 %) |
|Nespavosť |290 (12,9 %) |204 (9,0 %) |
|Zvýšené potenie |270 (12,0 %) |242 (10,6 %) |
|Gynekologické |235 (10,5 %) |340 (14,9 %) |
|Závrat |224 (10,0 %) |200 (8,8 %) |
|Nauzea |200 (8,9 %) |208 (9,1 %) |
|Osteoporóza |116 (5,2 %) |66 (2,9 %) |
|Vaginálna hemorágia |90 (4,0 %) |121 (5,3 %) |
|Ďalší primárny karcinóm |84 (3,6 %) |125 (5,3 %) |
|Vracanie |50 (2,2 %) |54 (2,4 %) |
|Poruchy videnia |45 (2,0 %) |53 (2,3 %) |
|Tromboembolizmus |16 (0,7 %) |42 (1,8 %) |
|Osteoporotická fraktúra |14 (0,6 %) |12 (0,5 %) |
|Infarkt myokardu |13 (0,6 %) |4 (0,2 %) |

V štúdii IES dosiahla početnosť ischemických srdcových príhod v
terapeutických skupinách exemestánu 4,5 % a tamoxifénu 4,2 %. Nebol
zaznamenaný žiadny významný rozdiel u žiadnej jednotlivej srdcovocievnej
príhody, vrátane hypertenzie (9,9 % verzus 8,4 %), infarktu myokardu (0,6 %
verzus 0,2 %) a zlyhania srdca (1,1 % verzus 0,7 %).
V štúdii IES bol exemestán spájaný s vyšším výskytom hypercholesterolémie v
porovnaní s tamoxifénom (3,7 % vs. 2,1 %).
V samostatnej dvojito zaslepenej, randomizovanej štúdii u žien po menopauze
s raným štádiom nízkorizikového karcinómu prsníka liečených exemestánom
(N=73) alebo placebom (N=73) počas 24 mesiacov bol exemestán spájaný s
priemerným 7 – 9 % znížením hladiny HDL-cholesterolu v plazme, v porovnaní
s 1 % zvýšením v prípade placeba. Došlo tiež k 5 – 6 % zníženiu
apolipoproteínu A1 v skupine liečenej exemestánom v porovnaní s 0 – 2 % v
prípade placeba. Účinok na ostatné analyzované lipidové parametre (celkový
cholesterol, LDL cholesterol, triglyceridy, apolipoproteín-B a lipoproteín-
a) bol veľmi podobný v oboch skupinách terapie. Klinický význam týchto
výsledkov nie je známy.
V štúdii IES boli s vyššou frekvenciou pozorované žalúdočné vredy v skupine
s exemestánom v porovnaní s tamoxifénom (0,7 % v porovnaní s < 0,1 %).
Väčšina pacientok užívajúcich exemestán so žalúdočnými vredmi dostávali
súčasne terapiu nesteroidnými antiflogistikami a/alebo už v minulosti
trpeli týmto ochorením.

Nežiaduce reakcie zaznamenané po uvedení lieku na trh

/Poruchy pečene a žlčových ciest:/ Hepatitída, cholestatická hepatitída.

Pretože reakcie sú hlásené dobrovoľne populáciou neznámeho rozsahu, nie
vždy je možno spoľahlivo odhadnúť ich frekvenciu, ani stanoviť príčinné
súvislosti s expozíciou lieku.

9. Predávkovanie

Uskutočnili sa klinické skúšania s exemestánom podávaným v jednorazovej
dávke do 800 mg zdravým dobrovoľníčkam a do 600 mg denne ženám po menopauze
s karcinómom prsníka v pokročilom štádiu; tieto dávky boli dobre znášané.
Nie je známa jednorazová dávka exemestánu, ktorá by mohla mať za následok
život ohrozujúce príznaky. U potkanov a psov bola letalita pozorovaná po
jednorazových perorálnych dávkach, ktoré zodpovedali 2000 a 4000-násobku
odporúčanej dávky pre ľudí vypočítanej na základe mg/m2. Neexistuje žiadne
špecifické antidotum pri predávkovaní a liečba musí byť symptomatická.
Indikujú sa všeobecné podporné opatrenia, vrátane častého monitorovania
vitálnych funkcií a starostlivé pozorovanie pacienta.


5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

1. Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: antineoplastiká a imunomodulátory, endokrinná
liečba, antagonisty hormónov a príbuzné liečivá, inhibítory enzýmov

ATC: L02BG06

Exemestán je ireverzibilný, steroidný inhibítor aromatázy, štrukturálne
príbuzný prírodnému substrátu androstendiónu. U žien po menopauze sa
estrogény produkujú hlavne premenou androgénov na estrogény prostredníctvom
aromatázového enzýmu v periférnych tkanivách. Deficit estrogénu spôsobený
inhibíciou aromatázy je účinná a selektívna terapia hormonálne závislého
karcinómu prsníka u žien po menopauze. U žien po menopauze perorálne
podávaný exemestán významne znižoval sérové koncentrácie estrogénu
počínajúc dávkou 5 mg, pričom maximálne potlačenie (> 90 %) sa dosahovalo
pri dávke 10-25 mg. U postmenopauzálnych pacientok s karcinómom prsníka
liečených dennou dávkou 25 mg sa celková aromatizácia v organizme znížila
o 98 %.
Exemestán nemá žiadnu progestogénovú ani estrogénovú aktivitu. Mierna
androgénová aktivita, spôsobená pravdepodobne 17-hydroderivátom, bola
pozorovaná hlavne pri vysokých dávkach. V skúšaniach s opakovanými dennými
dávkami exemestán nemal detegovateľné účinky na adrenálnu biosyntézu
kortizolu ani aldosterónu, meranú pred alebo po expozícii ACTH, čím sa
preukázala jeho selektivita vzhľadom na ostatné enzýmy podieľajúce sa na
metabolizme steroidov.

Náhrady glukokortikoidu alebo minerálokortikoidu preto nie sú potrebné.
Mierne zvýšenie sérových hladín LH a FSH, nezávislé od dávky, bolo
pozorované dokonca aj pri nízkych dávkach: tento účinok je však očakávaný
pre danú farmakologickú triedu a je to pravdepodobne výsledok spätnej väzby
na úrovni hypofýzy v dôsledku zníženia hladín estrogénu, ktoré stimulujú
sekréciu gonadotropínov hypofýzou aj u žien po menopauze.

Adjuvantná liečba včasného štádia rakoviny prsníka
V multicentrickej, randomizovanej, dvojito zaslepenej štúdií uskutočnenej u
4724 pacientok po menopauze s primárnym karcinómom prsníka pozitívnym na
receptory estrogénu alebo neznámym, boli pacientky, ktoré nemali ochorenie
po užívaní adjuvantnej tamoxifénovej terapie počas 2 až 3 rokov,
randomizované na 3- až 2-ročné užívanie exemestánu (25 mg/deň) alebo
tamoxifénu (20 alebo 30 mg/deň), aby ukončili celkovo 5 rokov hormonálnej
terapie.

Výsledky po strednej dobe trvania terapie približne 30 mesiacov a po
strednej dobe následného sledovania približne 52 mesiacov preukázali, že
následná liečba exemestánom po 2 až 3 rokoch adjuvantnej tamoxifénovej
terapie súvisela s klinicky a štatisticky významným zlepšením prežívania
bez ochorenia (DFS) v porovnaní s pokračovaním v tamoxifénovej terapii.
Analýza preukázala, že počas sledovaného obdobia štúdie exemestán znižoval
riziko recidívy karcinómu prsníka o 24 % v porovnaní s tamoxifénom (pomer
rizík 0,76; p = 0,00015). Priaznivý účinok exemestánu v porovnaní
s tamoxifénom z hľadiska DFS bol očividný bez ohľadu na nodálny status či
predchádzajúcu chemoterapiu.

Exemestán takisto významne znižoval riziko kontralaterálneho karcinómu
prsníka (pomer rizík 0,57, p = 0,04158).

V rámci celej populácie v štúdii bol pozorovaný trend smerom k zlepšeniu
celkového prežívania v prípade exemestánu (222 úmrtí) v porovnaní s
tamoxifénom (262 úmrtí) pri pomere rizík 0,85 (test log-rank: p = 0,07362),
čo predstavuje 15 % zníženie rizika úmrtia v prospech exemestánu.
Štatisticky významné 23 % zníženie rizika úmrtia (pomer rizík pre celkové
prežívanie 0,77; test Wald chí-kvadrát: p = 0,0069) bolo pozorované pre
exemestán v porovnaní s tamoxifénom po úprave na vopred špecifikované
prognostické faktory (t.j. status ER, nodálny status, predchádzajúca
chemoterapia, používanie HRT a používanie bisfosfonátov).

Rozhodujúce výsledky účinnosti za všetky pacientky (populácia so zámerom
liečiť) a za pacientky s pozitívnymi receptormi estrogénu sú zhrnuté v
nasledujúcej tabuľke:

|Koncový ukazovateľ |
|Všetci |354 / 2352 |453 / 2372 |0,76 |0,00015 |
|pacienti |(15,1 %) |(19,1 %) |(0,67-0,88) | |
|ER+ pacienti|289 / 2023 |370 / 2021 |0,75 |0,00030 |
| |(14,3 %) |(18,3 %) |(0,65-0,88) | |
|Kontralaterálna rakovina prsníka |
|Všetci |20 / 2352 |35 / 2372 |0,57 |0,04158 |
|pacienti |(0,9 %) |(1,5 %) |(0,33-0,99) | |
|ER+ pacienti|18 / 2023 |33 / 2021 |0,54 |0,03048 |
| |(0,9 %) |(1,6 %) |(0,30-0,95) | |

|Koncový ukazovateľ |
|Všetci |289 / 2352 |373 / 2372 |0,76 |0,00041 |
|pacienti |(12,3 %) |(15,7 %) |(0,65-0,89) | |
|ER+ pacienti|232 / 2023 |305 / 2021 |0,73 |0,00038 |
| |(11,5 %) |(15,1 %) |(0,62-0,87) | |
|Prežívanie bez vzdialenej recidívy c |
|Všetci |222 / 2352 |262 / 2372 |0,83 |0,02621 |
|pacienti |(9,4 %) |(11,0 %) |(0,70-0,98) | |
|ER+ pacienti|178 / 2023 |211 / 2021 |0,78 |0,01123 |
| |(8,8 %) |(10,4 %) |(0,65-0,95) | |
|Celkové prežívanie d |
|Všetci |222 / 2352 |262 / 2371 |0,85 |0,07362 |
|pacienti |(9,4 %) |(11,0 %) |(0,71-1,02) | |
|ER+ pacienti|178 / 2023 |211 / 2021 |0,84 |0,07569 |
| |(8,8 %) |(10,4 %) |(0,68-1,02) | |


* Test Log-rank; ER+ pacientky = pacientky s pozitívnymi receptormi
estrogénu;
a Prežívanie bez ochorenia sa definuje ako prvý výskyt lokálnej alebo
vzdialenej recidívy, kontralaterálneho karcinómu prsníka alebo smrť z
akejkoľvek príčiny;
b Prežívanie bez karcinómu prsníka sa definuje ako prvý výskyt lokálnej
alebo vzdialenej recidívy, kontralaterálneho karcinómu prsníka alebo smrť
na karcinóm prsníka;
c Prežívanie bez vzdialenej recidívy sa definuje ako prvý výskyt vzdialenej
recidívy karcinómu prsníka alebo smrť na karcinóm prsníka;
d Celkové prežívanie je definované ako výskyt smrti s akoukoľvek príčinou.

V ďalšej analýze pre podmnožinu pacientok so statusom pozitívnych
receptorov estrogénu alebo neznámym statusom, bol neupravovaný pomer rizík
celkového prežívania 0,83 (test log-rank: p = 0,04250), čo predstavuje
klinicky a štatisticky významné 17 % zníženie rizika smrti.
Výsledky podštúdie kostí preukázali, že ženy liečené exemestánom po 2 až 3
rokoch tamoxifénovej terapie trpeli miernym znížením kostnej minerálnej
denzity. V celkovej štúdii bol výskyt nečakaných fraktúr pri liečbe
vyhodnocovaný počas 30 mesačného obdobia liečby vyšší u pacientok liečených
exemestánom v porovnaní s tamoxifénom (4,5 % a 3,3 % v zodpovedajúcom
poradí, p= 0,038).
Výsledky podštúdie endometria naznačujú, že po 2 rokoch liečby došlo
k priemernému 33 % zníženiu hrúbky endometria u pacientok liečených
exemestánom v porovnaní s takmer žiadnou pozorovateľnou zmenou u pacientok
liečených tamoxifénom. Zhrubnutie endometria, zaznamenané na začiatku
liečby v štúdii, sa zmenilo na normálny stav (< 5 mm) u 54 % pacientok
liečených exemestánom.

Liečba pokročilého štádia rakoviny prsníka
V randomizovanom, odborne posudzovanom, kontrolovanom klinickom skúšaní
exemestán pri dennej dávke 25 mg preukázal štatisticky významné predĺženie
prežívania, čas do progresie (TTP), čas do zlyhania liečby (TTF) v
porovnaní so štandardnou hormonálnou liečbou megestrolacetátom u pacientok
po menopauze s pokročilým štádiom karcinómu prsníka, ktorý progredoval po
liečbe tamoxifénom, buď ako adjuvantnej terapie alebo ako liečby prvej
línie pokročilej choroby, alebo počas nej.

2. Farmakokinetické vlastnosti

Absorpcia:
Po perorálnom podaní tabliet Exemestane Hikma sa exemestán rýchlo
absorbuje. Podiel dávky absorbovanej z gastrointestinálneho traktu je
vysoký. Absolútna biologická dostupnosť u ľudí nie je známa, hoci sa
predpokladá, že bude obmedzená rozsiahlym účinkom prvého prechodu pečeňou.
Podobný účinok mal za následok absolútnu biologickú dostupnosť u potkanov a
psov rovnú 5 %. Po podaní jednorazovej dávky 25 mg sa maximálne hladiny v
plazme 18 ng/ml dosahujú po 2 hodinách. Súčasné užitie s jedlom zvyšuje
biologickú dostupnosť o 40 %.

Distribúcia:
Distribučný objem exemestánu, neupravovaný na perorálnu biologickú
dostupnosť, je približne 20000 l. Kinetika je lineárna a konečný polčas
vylučovania je 24 h. Väzba na plazmatické proteíny je 90 % a nezávisí od
koncentrácie. Exemestán a jeho metabolity sa neviažu na červené krvinky.
Exemestan sa po opakovanom podaní dávky nehromadí neočakávaným spôsobom.

Metabolizmus a vylučovanie:
Exemestán je metabolizovaný oxidáciou z metylénovej časti na pozícii 6
izoenzýmom CYP 3A4 a/alebo redukciou 17-keto skupiny aldoketoreduktázou
nasledovanou konjugáciou. Klírens exemestánu je približne 500 l/h, bez
úpravy na perorálnu biologickú dostupnosť.
Metabolity nie sú aktívne alebo inhibícia aromatázy je nižšia ako
východiskové zlúčeniny.
Množstvo vylučované v nezmenenej podobe v moči je 1 % dávky. Za týždeň sa v
moči a stolici vylúčili rovnaké množstvá (40 %) exemestánu značeného 14C.

Špeciálne skupiny pacientov

/Vek:/ Nebola pozorovaná významná korelácia medzi systémovou expozíciou
exemestánu a vekom osôb.

/Nedostatočná funkcia obličiek:/
U pacientov so závažnou poruchou funkcie obličiek (CLcr < 30 ml/min) je
systémová expozícia exemestánu 2-násobne vyššia v porovnaní so zdravými
dobrovoľníkmi.
S ohľadom na bezpečnostný profil exemestánu sa úpravy dávkovania nepovažujú
za potrebné.

/Nedostatočná funkcia pečene:/
U pacientov so stredne závažnou alebo závažnou poruchou funkcie pečene je
expozícia exemestánu 2-3-násobne vyššia v porovnaní so zdravými
dobrovoľníkmi. S ohľadom na bezpečnostný profil exemestánu sa úpravy
dávkovania nepovažujú za potrebné.

3. Predklinické údaje o bezpečnosti

Toxikologické štúdie: Zistenia v toxikologických štúdiách po opakovanom
podávaní dávky u potkanov a psov boli vo všeobecnosti vysvetľované
farmakologickou aktivitou exemestánu, ako sú účinky na reprodukčné a
prídavné orgány. Ďalšie toxikologické účinky (na pečeň, obličku alebo
centrálnu nervovú sústavu) boli pozorované iba pri expozíciách považovaných
za dostatočne presahujúce maximálnu expozíciu u ľudí a naznačujú minimálny
význam z hľadiska klinického použitia.

Mutagenita: Exemestán nebol genotoxický v prípade baktérií (Amesov test),
buniek V79 čínskeho škrečka, hepatocytov potkanov ani v analýze mikronuklea
myší. Hoci exemestán má klastogénny účinok na lymfocyty /in vitro/, nemal
klastogénny účinok v dvoch štúdiách /in vivo/.

Reprodukčná toxikológia: Exemestán mal embryotoxické účinky u potkanov a
králikov pri hladinách systémovej expozície podobných ako sa dosahujú u
ľudí pri dávke 25 mg/deň. Neexistujú žiadne dôkazy teratogenity.

Karcinogenita: V dvojročnej štúdii karcinogenity u samíc potkanov neboli
pozorované žiadne tumory súvisiace s liečbou. U samcov potkanov bola štúdia
ukončená v 92. týždni v dôsledku predčasnej smrti na chronickú nefropatiu.
V dvojročnej štúdii karcinogenity u myší bol pozorovaný zvýšený výskyt
novotvarov pečene u oboch pohlaví pri stredných a vysokých dávkach (150
a 450 mg/kg/deň). Predpokladá sa, že toto zistenie súvisí s indukciou
pečeňových mikrozomálnych enzýmov. Ide o účinok pozorovaný u myší, nie však
v klinických štúdiách. U samcov myší bolo zaznamenané aj zvýšenie výskytu
adenómov renálnych tubulov pri vysokej dávke (450 mg/kg/deň). Táto zmena sa
považuje za špecifickú pre daný druh a pohlavie a vyskytla sa pri dávke
zodpovedajúcej 63-násobku expozície, ku ktorej dochádza pri terapeutickej
dávke u ľudí. Žiadny z týchto pozorovaných účinkov sa nepovažuje za
klinicky významný pre liečbu pacientov exemestánom.


6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

1. Zoznam pomocných látok

Jadro tablety:
Manitol, mikrokryštalická celulóza, krospovidón, sodná soľ
karboxymetylškrobu (typu A), hypromelóza E5, polysorbát 80, koloidný oxid
kremičitý bezvodý, magnéziumstearát.

Cukrový povlak:
Opadry biela 03B58900

2. Inkompatibility

Neaplikovateľné.

3. Čas použiteľnosti

30 mesiacov

4. Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Tento liek nevyžaduje žiadne zvláštne podmienky na uchovávanie.

5. Druh obalu a obsah balenia

15 [30, 90, 100] tabliet v pretlačovacích baleniach (hliník-PVDC/PVC).

6. Špeciálne opatrenia na likvidáciu a iné zaobchádzanie s liekom

Nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku má byť zlikvidovaný v súlade s
národnými požiadavkami.


7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Hikma Farmacęutica (Portugal) S.A.
Estrada do Rio da Mó, nş 8, 8A e 8B
2705-906 Terrugem SNT, Portugalsko
Tel: 351-21-960 84 10 / Fax: 351-21-961 51 02
e-mail: geral@hikma.pt


8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO (ČÍSLA)

44/0708/10-S


9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE



10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU