Písomná informácia pre používateľov


Príloha č. 2 K OZNÁMENIU O ZMENE V REGISTRÁCII, EV.Č.: 2011/05450





PÍSOMNÁ INFORMÁCIA PRE POUŽÍVATEĽOV


EQUORAL 25 mg, mäkké kapsuly
EQUORAL 50 mg, mäkké kapsuly
EQUORAL 100 mg, mäkké kapsuly
Cyklosporín

Pozorne si prečítajte celú písomnú informáciu skôr, ako začnete užívať Váš
liek.
1. Túto písomnú informáciu si uschovajte. Možno bude potrebné, aby ste si
ju znovu prečítali.
2. Ak máte akékoľvek ďalšie otázky, obráťte sa na svojho lekára alebo
lekárnika.
3. Tento liek bol predpísaný Vám. Nedávajte ho nikomu inému. Môže mu
uškodiť, dokonca aj vtedy, ak má rovnaké príznaky ako Vy.
- Ak začnete pociťovať akýkoľvek vedľajší účinok ako závažný alebo ak
spozorujete vedľajšie účinky, ktoré nie sú uvedené v tejto písomnej
informácii pre používateľov, povedzte to, prosím, svojmu lekárovi alebo
lekárnikovi.

V tejto písomnej informácii pre používateľov sa dozviete:
1. Čo je EQUORAL a na čo sa používa
2. Skôr ako užijete EQUORAL
3. Ako užívať EQUORAL
4. Možné vedľajšie účinky
5. Ako uchovávať EQUORAL
6. Ďalšie informácie


1. ČO JE EQUORAL A NA ČO SA POUžÍVA

Farmakoterapeutická skupina: imunosupresívum

Liečivo EQUORALU je cyklosporín. EQUORAL potláča prirodzenú imunitnú
reakciu ľudského tela na cudzie, transplantované tkanivo a tým umožňuje
jeho prežitie. Má priaznivé účinky aj pri ochoreniach vyvolaných nadmernou
tvorbou protilátok proti bunkám a tkanivám vlastného tela (autoimunitné
ochorenia).

EQUORAL sa používa na prevenciu a liečbu odvrhnutia transplantovaných
orgánov (obličky, pečene, srdca, pľúc, podžalúdkovej žľazy a kostnej drene)
a reakcie štepu (transplantátu) proti hostiteľovi po transplantácii kostnej
drene. Používa sa aj pri autoimunitných ochoreniach, ako sú vnútroočný
zápal (endogénna uveitída), nefrotický syndróm (súbor príznakov, ktorý
vzniká v dôsledku rôznych ochorení obličiek a prejavuje sa hlavne tvorbou
opuchov a prítomnosťou bielkovín v moči), reumatoidný zápal kĺbov
(reumatoidná artritída), psoriáza (lupienka) a kožný zápal alergického
pôvodu (atopická dermatitída).

Tento liek sa môže podávať dospelým ako aj deťom starším ako tri roky.


2. SKÔR AKO UžIJETE EQUORAL

Neužívajte EQUORAL
- Ak sa u Vás v minulosti vyskytli príznaky precitlivenosti na
cyklosporín alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok (pomocné látky sú
uvedené v časti 6. Ďalšie informácie - Čo EQUORAL obsahuje).
- Ak je dôvod pre použitie iný ako transplantácia orgánov (kožné
ochorenie alebo reumatoidná artritída), nemá sa podávať pacientom
s poruchou funkcie obličiek (s výnimkou nefrotického syndrómu)
a pečene, s vysokým krvným tlakom nereagujúcim na príslušnú liečbu,
s infekciami (hlavne s pásovým oparom a ovčími kiahňami) alebo so
zhubnými nádormi.
- Ak ste tehotná (EQUORAL sa môže podávať počas tehotenstva len vtedy,
ak je to absolútne nevyhnutné).
- Ak dojčíte.
- Ak používate takrolimus (Prograf).
- Ak používate rosuvastatín (Crestor).

EQUORAL nepodávajte deťom mladším ako 3 roky a pacientom s reumatoidnou
artritídou mladším ako 18 rokov.

Upozornenia a opatrenia:
- Ak máte akékoľvek ťažkosti s pečeňou alebo ak ste mali akékoľvek
ochorenie, ktoré mohlo ovplyvniť funkciu Vašej pečene.
- Ak máte poškodenú funkciu obličiek.
- Ak máte zvýšený krvný tlak.
- Ak máte vysoké hladiny draslíka v krvi, ak užívate diuretiká
(odvodňujúce tablety) šetriace draslík, doplnky draslíka alebo ak je
Vaša strava bohatá zvlášť na draslík. EQUORAL môže zvyšovať hladiny
draslíka v krvi.
- Ak máte dnu („lámku“).
- Ak u Vás vznikne zvýšený tlak v hlave. EQUORAL môže zvýšiť riziko
vzniku zvýšeného tlaku v hlave. Ak u Vás k tomuto dôjde, Váš lekár Vám
môže prestať predpisovať EQUORAL.
- Ak je pravdepodobné, že budete vystavený silnému slnečnému žiareniu
bez ochrany kože pomocou ochranných krémov proti slnku alebo ak
pravidelne používate solárium.
- Ak máte akékoľvek kožné ochorenie iné, ako je závažná psoriáza alebo
závažný ekzém, alebo ak sa podrobujete liečbe svetlom (liečba PUVA
alebo iná liečba UV žiarením) pre kožné ochorenie.
- Ak bol liek predpísaný na liečbu ekzému u jedinca mladšieho ako
16 rokov, pretože neexistujú skúsenosti s EQUORALOM u detí s ekzémom.

Váš lekár musí u Vás opatrne upravovať dávku tohto lieku. Príliš veľká
dávka môže ovplyvniť funkciu obličiek. Z tohto dôvodu bude potrebné, aby
ste absolvovali pravidelné krvné vyšetrenia a návštevy nemocnice, najmä po
transplantácii. Zároveň Vám to poskytne príležitosť porozprávať sa s Vaším
lekárom o Vašej liečbe a o akýchkoľvek problémoch súvisiacich s liečbou.




Užívanie iných liekov

Užívate ešte iné lieky (ktoré ste si kúpili buď bez lekárskeho predpisu
alebo na lekársky predpis)? Niektoré lieky môžu mať nepriaznivý vplyv na
Vašu liečbu, a preto sa poraďte so svojím lekárom alebo lekárnikom skôr,
ako začnete užívať akýkoľvek iný liek. Je zvlášť dôležité, aby ste Vášmu
lekárovi povedali, ak užívate akýkoľvek z nasledujúcich liekov:
. Lieky na liečbu infekcií vrátane antibiotík a liekov proti plesniam
. Antikoncepčné tablety
. Lieky na liečbu srdcových ťažkostí alebo vysokého krvného tlaku
. Lieky na epilepsiu
. Lieky znižujúce hladinu cholesterolu
. Tablety na spanie
. Doplnky draslíka
. Diuretiká alebo „odvodňujúce tablety“, ktoré majú vplyv na množstvo
vytvoreného moču
. Protizápalové lieky vrátane liekov, ktoré sa používajú na liečbu
reumatoidnej artritídy, osteoartritídy, ankylozujúcej spondylitídy,
dny, menštruačných bolestí a svalových ochorení
. Liečba svetlom (liečba PUVA alebo iná liečba UV žiarením) pre kožné
ochorenie
. Danazol (používa sa na liečbu porúch menštruačného cyklu, endometriózy
alebo ťažkostí s prsníkmi)
. Takrolimus, everolimus, sirolimus. Nakoľko tieto lieky tlmiaVáš
imunitný systém podobným spôsobom ako EQUORAL, pri súbežnom užívaní
s liekom EQUORAL môže byť Váš imunitný systém priveľmi utlmený. Ak
k tomuto dôjde, môžete byť náchylnejší na infekcie.
. Ľubovník bodkovaný: Rastlinný liek s obsahom ľubovníka bodkovaného
(/Hypericum perforatum)/ sa nemá užívať v rovnakom čase ako tento liek.
Ak už užívate liek s obsahom ľubovníka bodkovaného, poraďte sa so
svojím lekárom skôr, ako ho prestanete užívať.
. Oktreotid
. Lieky na liečbu tuberkulózy
. Lieky na liečbu dny
. Metoklopramid (používa sa na zastavenie vracania)
. Melfalan (používa sa na liečbu lymfómov alebo nádorov)
. Orlistat (napomáha chudnutiu)
. Kortikosteroidy (používajú sa na liečbu stavov, ako sú astma, alergické
stavy, zápalové stavy zahŕňajúce zápalové ochorenie čriev,
nedostatočnosť kôry nadobličiek a reumatické ochorenie)
. Tiklopidín
. Kyselina ursodeoxycholová (používa sa na liečbu žlčových kameňov)
. Inhibítory proteázy (používajú sa na liečbu infekcie spôsobenej vírusom
ľudskej imunitnej nedostatočnosti (HIV))
. Očkovania - ak ste boli nedávno očkovaní alebo ak plánujete akékoľvek
očkovanie. Je potrebné vyhnúť sa najmä očkovaniu živými očkovacími
látkami kvôli možnému výskytu závažných nežiaducich reakcií.
. Repaglinid (používa sa na liečbu cukrovky)


Povedzte, prosím, svojmu lekárovi, ak sa podrobujete liečbe
fotochemoterapiou PUVA alebo iným ultrafialovým žiarením typu B.


Užívanie lieku EQUORAL s jedlom a nápojmi

V žiadnom prípade nezapíjajte liek grapefruitovou šťavou. Taktiež nepite
grapefruitovú šťavu jednu hodinu pred a jednu hodinu po podaní lieku.
Používajte EQUORAL vždy v rovnakej časovej súvislosti s jedlom (vždy pred
jedlom alebo po jedle, alebo prípadne medzi jedlami).




Tehotenstvo a dojčenie

Ak ste tehotná alebo ak otehotniete počas užívania lieku EQUORAL, alebo ak
dojčíte, povedzte to, prosím, svojmu lekárovi. Prečítajte si časť 6. Ďalšie
informácie, obsahujúcu informácie o niektorých zložkách lieku EQUORAL.


Vedenie vozidla a obsluha strojov

O lieku EQUORAL nie je známe, že by mal vplyv na Vašu schopnosť viesť
vozidlo alebo obsluhovať stroje. Obsahuje však malé množstvo alkoholu.
Prečítajte si časť 6. Ďalšie informácie - odsek Čo EQUORAL obsahuje -
obsahujúcu informácie o niektorých zložkách lieku EQUORAL.

Dôležité informácie o niektorých zložkách lieku EQUORAL
EQUORAL kapsuly obsahujú 14,7 hmotnostných percent etanolu, čo znamená, že
1 dávka (175 mg cyklosporínu) obsahuje až 280 mg etanolu (keď dávkovanie je
5 mg/kg/deň, dvakrát denne). Toto množstvo sa rovná 7 ml piva alebo 3 ml
vína.
Škodlivé pre tých, ktorí trpia alkoholizmom. Musí sa vziať do úvahy
u tehotných a dojčiacich žien, detí a vysoko rizikových skupín, ako sú
pacienti s poškodenou funkciou pečene alebo epilepsiou.

Liek obsahuje hydroxystearylmakrogol–glycerol, ktorý môže spôsobiť
žalúdočnú nevoľnosť a hnačku.

Ak Vám Váš lekár povedal, že neznášate niektoré cukry, kontaktujte svojho
lekára pred užitím tohto lieku.


3. AKO UžÍVAť EQUORAL




Liečba týmto liekom vyžaduje pravidelné lekárske kontroly. Tieto kontroly
zahŕňajú vyšetrenie celkového zdravotného stavu, krvného tlaku, stanovenie
hladín cyklosporínu v krvi a sledovanie funkcie orgánov, najmä pečene
a obličiek. Počas liečby liekom EQUORAL sa pacient nemá vystavovať priamemu
UV žiareniu alebo slnečnému svetlu. V prípade predávkovania alebo ak
EQUORAL náhodne požije dieťa, musíte vyhľadať lekársku pomoc.


Dávkovanie
Dávkovanie určí Váš lekár podľa typu a závažnosti ochorenia. Z tohto dôvodu
musíte prísne dodržiavať pokyny Vášho lekára a nesmiete svojvoľne meniť
odporúčané dávkovanie.
Pri transplantácii orgánu je zvyčajná počiatočná dávka 10 - 15 mg/kg/deň.
Zvyčajná udržiavacia dávka je 2 - 6 mg/kg/deň.
Po transplantácii kostnej drene je počiatočná dávka 12,5 - 15 mg/kg/deň,
ktorá je v priebehu liečby znižovaná podľa hladín cyklosporínu v krvi
a znášanlivosti pacienta.
Pri autoimunitných ochoreniach zvyčajná počiatočná dávka nie je vyššia ako
5 mg/kg/deň, ale počas liečby je upravovaná podľa klinického stavu
a znášanlivosti pacienta.
Denná dávka, ktorú Vám odporučil Váš lekár, sa má rozdeliť do dvoch
čiastkových dávok, ktoré sa užívajú jednotlivo s dvanásťhodinovým odstupom.

Spôsob podania
Prehltnite kapsuly vcelku, nerozhryzené a zapite ich vodou.


Ak užijete viac lieku EQUORAL, ako máte

Ak náhodne užijete príliš veľké množstvo Vášho lieku, ihneď to povedzte
svojmu lekárovi alebo navštívte najbližšie oddelenie pohotovosti.

Ak zabudnete užiť EQUORAL
Ak zabudnete užiť dávku, užite ju, len čo si na to spomeniete, ale nikdy
neužívajte dvojnásobnú dávku. Ak je však takmer čas na užitie Vašej ďalšej
dávky, zabudnutú dávku vynechajte a po konzultácii so svojim lekárom
pokračujte v užívaní jednotlivých dávok s dvanásťhodinovým odstupom.


4. MOŽNÉ VEDĽAJŠIE ÚČINKY

Tak ako všetky lieky, aj EQUORAL môže spôsobovať vedľajšie účinky, hoci sa
neprejavia u každého.

Ak u Vás vznikne bolesť v hrdle, akákoľvek infekcia alebo ak začnete mať
celkový pocit choroby, ihneď navštívte svojho lekára.

Veľmi časté vedľajšie účinky, ktoré sú hlásené u viac ako 1 z 10 ľudí,
zahŕňajú:
Ťažkosti s obličkami, vysoký krvný tlak, bolesť hlavy vrátane migrény, tras
a zvýšené hladiny lipidov (napríklad cholesterolu) v krvi.

Časté vedľajšie účinky, ktoré sú hlásené u 1 z 10 až 1 zo 100 ľudí,
zahŕňajú:
Pocit necitlivosti alebo mravčenia, nechutenstvo, nutkanie na vracanie
alebo vracanie, bolesť žalúdka, hnačku, opuchnuté ďasná, ťažkosti
s pečeňou, vysokú hladinu kyseliny močovej alebo draslíka v krvi, nízke
hladiny horčíka v krvi, bolesť svalov alebo svalové kŕče, zvýšený rast
ochlpenia na tele a únavu.

Menej časté vedľajšie účinky, ktoré sú hlásené u 1 zo 100 až 1
z 1 000 ľudí, zahŕňajú:
Záchvaty kŕčov, zmätenosť, stratu orientácie, zníženú reakcieschopnosť,
telesný nepokoj, nespavosť, poruchy videnia, slepotu, kómu, čiastočné
ochrnutie, stratu koordinácie, zmeny zloženia krvi (napríklad anémiu),
alergickú vyrážku, zadržiavanie vody v organizme, ktoré môže spôsobiť opuch
a zvýšenie telesnej hmotnosti.

Zriedkavé vedľajšie účinky, ktoré sú hlásené u 1 z 1 000 až 1
z 10 000 ľudí, zahŕňajú:
Problémy s nervami, ktoré riadia svaly, zápal podžalúdkovej žľazy, vysoké
hladiny glukózy v krvi, svalovú slabosť, ubúdanie svalstva, zničenie
červených krviniek, ktoré môže byť spojené s ťažkosťami s obličkami, zmeny
menštruačného cyklu u žien a mierne zdurenie prsníkového tkaniva u mužov
a žien.

Veľmi zriedkavé vedľajšie účinky, ktoré sú hlásené u menej ako 1
z 10 000 ľudí, zahŕňajú:
Opuch zadnej časti oka, ktorý môže byť spojený so zvýšeným tlakom vo vnútri
hlavy (benígna intrakraniálna hypertenzia) a poruchy videnia.
Tak ako iné lieky, ktoré tlmia imunitný systém, EQUORAL môže spôsobiť
nádory alebo iné nádorové zmeny, hlavne kože.

Ak začnete pociťovať akýkoľvek vedľajší účinok ako závažný alebo ak
spozorujete vedľajšie účinky, ktoré nie sú uvedené v tejto písomnej
informácii pre používateľov, povedzte to, prosím, svojmu lekárovi alebo
lekárnikovi.


5. AKO UCHOVÁVAť EQUORAL

Uchovávajte pri teplote do 30 °C v pôvodnom obale na ochranu pred
vlhkosťou. Neuchovávajte v chladničke alebo mrazničke. Uchovávajte mimo
dosahu a dohľadu detí.

Upozornenie
Nepoužívajte EQUORAL po dátume exspirácie, ktorý je uvedený na obale.
Dátum exspirácie sa vzťahuje na posledný deň v mesiaci.

Lieky sa nesmú likvidovať odpadovou vodou alebo domovým odpadom. Nepoužitý
liek vráťte do lekárne. Tieto opatrenia pomôžu chrániť životné prostredie.


6. ĎALŠIE INFORMÁCIE

Po otvorení blistra môžete cítiť charakteristický zápach lieku.

Čo EQUORAL obsahuje

Zloženie

Liečivá:
EQUORAL 25 mg
Cyklosporín 25 mg v 1 kapsule.

EQUORAL 50 mg


Cyklosporín 50 mg v 1 kapsule.


EQUORAL 100 mg

Cyklosporín 100 mg v 1 kapsule


Pomocné látky:


EQUORAL 25 mg, EQUORAL 50 mg

Čistý etanol, polyglycerol (3) monooelát, polyglycerol (10) monooleát,
hydroxystearoylmakrogol–glycerol, alfa-tokoferol, želatína, glycerol 85 %,
sorbitol 70 % (nekryštalizujúci), modrý atrament, glycín, žltý oxid
železitý, oxid titaničitý.





EQUORAL 100 mg


Čistý etanol, polyglycerol (3) monooelát, polyglycerol (10) monooleát,
hydroxystearoylmakrogol–glycerol, alfa-tokoferol, želatína, glycerol 85 %,
sorbitol 70 % (nekryštalizujúci), modrý atrament, glycín, hnedý oxid
železitý, oxid titaničitý.


Ako vyzerá EQUORAL a obsah balenia

Veľkosť balenia: 50 kapsúl v 1 balení.


Držiteľ rozhodnutia o registrácii a výrobca

Teva Czech Industries s.r.o., Ostravská 29, 747 70 Opava, Komárov, Česká
republika




Táto písomná informácia pre používateľov bola naposledy schválená
v septembri 2011.

Súhrn charakteristických vlastnosti lieku


Príloha č. 1 K OZNÁMENIU O ZMENE V REGISTRÁCII, EV.Č.: 2011/05450


SÚHRN CHARAKTERISTICKÝCH VLASTNOSTÍ LIEKU


1. NÁZOV LIEKU




EQUORAL 25 mg


EQUORAL 50 mg


EQUORAL 100 mg



2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE


EQUORAL 25 mg


Cyklosporín 25 mg v jednej kapsule.


EQUORAL 50 mg


Cyklosporín 50 mg v jednej kapsule.


EQUORAL 100 mg

Cyklosporín 100 mg v jednej kapsule.

Pomocné látky:
1 mäkká želatínová kapsula EQUORAL 25 mg obsahuje 39,9 mg čistého etanolu,
73,7 mg hydroxystearoylmakrogol–glycerolu a 8,6 mg nekryštalizujúceho
tekutého sorbitolu 70 %.

1 mäkká želatínová kapsula EQUORAL 50 mg obsahuje 79,8 mg čistého etanolu,
147,4 mg hydroxystearoylmakrogol–glycerolu a 20,20 mg nekryštalizujúceho
tekutého sorbitolu 70 %.

1 mäkká želatínová kapsula EQUORAL 100 mg obsahuje 159,6 mg čistého
etanolu, 294,7 mg hydroxystearoylmakrogol–glycerolu a 28,70 mg
nekryštalizujúceho tekutého sorbitolu 70 %.

Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.


3. LIEKOVÁ FORMA

Mäkká kapsula


EQUORAL 25 mg: mäkké želatínové kapsuly oválneho tvaru, veľkosti
12,5 x 8 mm, žltej farby, obsahujúce žltkastú až žltohnedú olejovitú
tekutinu. Každá kapsula je označená vytlačeným logom Ivaxu „presýpacími
hodinami“ a textom „25 mg“.





EQUORAL 50 mg: mäkké želatínové kapsuly pretiahnutého tvaru, veľkosti
21 x 8 mm, okrovo žltej farby, obsahujúce žltkastú až žltohnedú olejovitú
tekutinu. Každá kapsula je označená vytlačeným logom Ivaxu „presýpacími
hodinami“ a textom „50 mg“.



EQUORAL 100 mg: mäkké želatínové kapsuly pretiahnutého tvaru, veľkosti
26 x 10 mm, svetlohnedej farby, obsahujúce žltkastú až žltohnedú olejovitú
tekutinu. Každá kapsula je označená vytlačeným logom Ivaxu „presýpacími
hodinami“ a textom „100 mg“.


Po otvorení blistra možno cítiť charakteristický zápach.




4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikácie




/Transplantácie/



Transplantácie parenchymatóznych orgánov

Prevencia rejekcií, ku ktorým dochádza po transplantáciách obličky, pečene,
srdca, pľúc, pankreasu alebo po kombinovaných transplantáciách srdca
a pľúc.
Liečba rejekcie štepu u pacientov, ktorí už boli liečení inými
imunosupresívami.


Transplantácie kostnej drene

Prevencia rejekcie štepu po transplantácii kostnej drene.
Prevencia alebo liečba reakcie štepu proti hostiteľovi (/graft-versus-host/
/disease,/ GVHD).


/Netransplantačné indikácie/



Endogénna uveitída


Po vylúčení infekčnej etiológie (panuveitída, zadná uveitída, ťažké formy
intermediárnej uveitídy, uveitída ako súčasť systémového ochorenia, napr.
Behcetovej choroby, juvenilnej reumatoidnej artritídy, sympatickej
oftalmitídy) v prípade, keď je konvenčná liečba nedostatočná alebo spojená
s neprijateľnými nežiaducimi účinkami.



Nefrotický syndróm


Nefrotický syndróm rezistentný na steroidy alebo závislý od steroidov
u dospelých a detí vzniknutý v dôsledku poruchy funkcie glomerulov
spôsobenej nefropatiou s minimálnymi zmenami, fokálnou a segmentálnou
glomerulosklerózou alebo membránovou glomerulonefritídou. Equoral sa môže
použiť na dosiahnutie a udržanie remisie ako aj na udržanie remisie
navodenej liečbou steroidmi, čo umožňuje vysadenie steroidov.



Reumatoidná artritída

Liečba ťažkej, vysoko aktívnej reumatoidnej artritídy v prípade, keď je
konvenčná liečba pomaly pôsobiacimi antireumatikami neúčinná alebo
nevhodná.


Psoriáza

Liečba ťažkých foriem psoriázy v prípade, keď je konvenčná liečba neúčinná
alebo nevhodná.


Atopická dermatitída

Krátkodobá liečba (8-týždňová) pacientov s ťažkou atopickou dermatitídou
v prípade, keď je konvenčná liečba neúčinná alebo nevhodná.

Tento liek sa môže používať na liečbu detí starších ako 3 roky,
dospievajúcich a dospelých.

4.2 Dávkovanie a spôsob podávania

Denná dávka Equoralu má byť vždy rozdelená do dvoch čiastkových dávok
podávaných jednotlivo s časovým odstupom 12 hodín (ráno a večer).
Koncentrácie cyklosporínu v krvi musia byť pravidelne monitorované. Získané
hodnoty slúžia ako pomôcka pri určovaní vhodného dávkovania potrebného
u jednotlivých pacientov na dosiahnutie požadovaných cieľových
koncentrácií. Vzhľadom k tomu, že jednotlivé liekové formy cyklosporínu pre
perorálne podanie vykazujú rôznu biologickú dostupnosť, nie je možné
prestaviť pacientov z jednej perorálnej liekovej formy cyklosporínu na
druhú bez náležitého monitorovania hladín cyklosporínu v krvi, hladín
kreatinínu v sére a krvného tlaku. Z toho istého dôvodu sa odporúča, aby sa
počas predpisovania lieku a prestavovania pacienta z jednej liekovej formy
na druhú používali lieky od toho istého výrobcu.


Transplantácie parenchymatóznych orgánov
Liečba Equoralom sa má začať aspoň 12 hodín pred operáciou v dávke 10-
15 mg/kg/deň rozdelenou do dvoch čiastkových dávok (ráno - večer).
Podávanie tejto dennej dávky má pokračovať ešte 1-2 týždne po operácii
a potom má byť dávka postupne znížená podľa koncentrácií cyklosporínu
v krvi na udržiavaciu dávku 2-6 mg/kg/deň, opäť rozdelenú do dvoch
čiastkových dávok podávaných jednotlivo ráno a večer. Úprava
a prispôsobenie dávkovania majú vychádzať z monitorovania minimálnej
koncentrácie („trough“ - na konci dávkovacieho intervalu) cyklosporínu
v krvi a funkcie obličiek.
Keď sa Equoral podáva spolu s inými imunosupresívami (napr.
s kortikosteroidmi alebo ako súčasť trojkombinácie alebo štvorkombinácie),
je možné použiť nižšie počiatočné dávky (3 až 6 mg/kg/deň, opäť rozdelené
do 2 čiastkových dávok podávaných jednotlivo ráno a večer).

Transplantácie kostnej drene
Vo väčšine prípadov sa dáva prednosť intravenóznej infúzii cyklosporínu
a odporúčaná dávka je 3-5 mg/kg/deň. Infúzne podávanie tejto dávky
pokračuje v bezprostrednom období po transplantácii, t.j. ešte dva týždne,
a potom ho nahradí perorálna udržiavacia liečba v dennej dávke približne
12,5 mg/kg/deň, rozdelená do dvoch dávok. V prípade gastrointestinálnych
porúch, ktoré môžu znížiť absorpciu liečiva, je možné podávať vyššie
perorálne dávky alebo podať cyklosporín intravenózne.
Ak sa na začatie liečby použijú perorálne dávky, odporúčaná dávka Equoralu
je 12,5-15 mg/kg/deň. Prvýkrát sa táto dávka podá deň pred transplantáciou
a potom sa v jej podávaní pokračuje v rámci udržiavacej liečby trvajúcej
aspoň 3 mesiace, ale najlepšie 6 mesiacov. Potom je dávka postupne
znižovaná až do uplynutia 1 roka po transplantácii, kedy je liečba
ukončená.
U niektorých pacientov môže po ukončení liečby Equoralom vzniknúť reakcia
štepu proti hostiteľovi (GVHD). Opätovné začatie liečby zvyčajne vyvolá
priaznivú odpoveď. Na liečbu miernej, chronickej GVHD sa používajú nízke
dávky.


Endogénna uveitída

Na dosiahnutie remisie ochorenia sa používa počiatočná perorálna dávka
5 mg/kg/deň, rozdelená do dvoch jednotlivých dávok podávaných až dovtedy,
kým sa nedosiahne remisia aktívnej formy uveitídy a zlepšenie zrakovej
ostrosti. V refraktérnych prípadoch je možné dočasné zvýšenie dávky na
maximálne 7 mg/kg/deň.
Na dosiahnutie remisie ochorenia alebo na elimináciu očného zápalu je možné
pridať systémovú liečbu kortikosteroidmi v denných dávkach rovnajúcich sa
0,2 až 0,6 mg/kg prednizónu, ak liečba Equoralom nemá dostatočný vplyv na
priebeh ochorenia.
V rámci udržiavacej liečby majú byť dávky znížené na najnižšie účinné
dávky, ktoré po dosiahnutí remisie nemajú prekročiť 5 mg/kg/deň.


Nefrotický syndróm

Ak je funkcia obličiek normálna, s výnimkou albuminúrie, odporúčaná dávka
na dosiahnutie remisie je 5 mg/kg/deň pre dospelých a 6 mg/kg/deň pre deti.
U pacientov s poruchou funkcie obličiek nemá počiatočná dávka prekročiť
2,5 mg/kg/deň. Ak je účinok liečby Equoralom nedostatočný, najmä
u pacientov rezistentných na steroidy, odporúča sa podávať Equoral
v kombinácii s nízkymi perorálnymi dávkami kortikosteroidov.
Ak sa po 3-mesačnom podávaní Equoralu stav pacienta nezlepší, liečba týmto
liekom sa má ukončiť.
Dávky sa musia následne upravovať podľa účinnosti (proteinúria)
a bezpečnosti (hlavne podľa hladín kreatinínu v sére) tak, aby sa dosiahla
najnižšia účinná udržiavacia dávka. Dávky však nemajú prekročiť 5 mg/kg/deň
u dospelých a 6 mg/kg/deň u detí.
V rámci udržiavacej liečby sa dávka postupne znižuje až dovtedy, kým sa
nedosiahne najnižšia účinná dávka.


Reumatoidná artritída

Počiatočná liečba má trvať až 12 týždňov. Odporúčaná dávka počas prvých
6 týždňov liečby je 3 mg/kg/deň, rozdelená do dvoch čiastkových dávok
(podávaných jednotlivo ráno a večer). Ak je klinický účinok nedostatočný,
denná dávka sa môže postupne zvyšovať podľa individuálnej znášanlivosti
pacienta, v prípade potreby sa má po 4 až 8 týždňoch dávka zvyšovať
o 0,5 alebo 1 mg/kg s časovým odstupom 1 až 2 mesiacov, až na maximálne
5 mg/kg denne, pričom zvláštna opatrnosť je potrebná pri dávkach nad
4 mg/kg denne. V priebehu udržiavacej liečby sa dávka musí individuálne
titrovať podľa pacientovej znášanlivosti lieku.
Denná dávka nemá prekročiť 5 mg/kg, ale skúsenosti s dávkami vyššími ako
4 mg/kg denne sú obmedzené.
Equoral sa môže podávať spolu s nízkymi dávkami kortikosteroidov alebo
nesteroidných antireumatík. Počas kombinovanej liečby je potrebné venovať
pozornosť farmakodynamickej interakcii medzi cyklosporínom a nesteroidnými
antireumatikami.
Ak sa uspokojivá odpoveď nedosiahne liečbou najvyššou povolenou alebo
najvyššou tolerovanou dávkou v priebehu 3 mesiacov, liečba má byť
prerušená.


Psoriáza

Počiatočná dávka na dosiahnutie remisie ochorenia je 2,5 mg/kg/deň,
rozdelená do dvoch čiastkových dávok podávaných jednotlivo ráno a večer. Ak
sa po 1-mesačnom podávaní Equoralu stav pacienta nezlepší, denná dávka môže
byť postupne zvyšovaná, nemá sa však prekročiť dávka 5 mg/kg/deň. Ak sa po
6-týždňovom podávaní dávky 5 mg/kg/deň stav pacienta nezlepší alebo ak
liečivo nespĺňa vyššie uvedené bezpečnostné opatrenia, liečba má byť
ukončená.
Počiatočné dávky 5 mg/kg/deň sa môžu podávať pacientom, ktorých zdravotný
stav vyžaduje rýchle zlepšenie. Po dosiahnutí uspokojivého terapeutického
účinku sa liečba Equoralom môže prerušiť. V prípade relapsu sa liečba
Equoralom znovu začne predtým účinnou dávkou. U niektorých pacientov je
však potrebná kontinuálna liečba.
V priebehu udržiavacej liečby musí byť dávka individuálne titrovaná tak,
aby sa podávala najnižšia účinná dávka Equoralu, ktorá však nemá prekročiť
5 mg/kg/deň.

Atopická dermatitída
Liečba musí byť individuálna a zodpovedať variabilite ochorenia.
Odporúčaná denná dávka je 2,5 až 5,0 mg/kg/deň, podávaná v dvoch denných
dávkach. Ak sa po dvojtýždňovom podávaní počiatočnej dávky 2,5 mg/kg/deň
zdravotný stav pacienta nezlepší, je možné rýchle zvýšenie dávky na
maximálne 5,0 mg/kg/deň. Vo zvlášť závažných prípadoch je možné dosiahnuť
rýchle zlepšenie, ak sa hneď od začiatku liečby podáva dávka 5,0 mg/kg/deň.
Po dosiahnutí uspokojivého zlepšenia sa má dávka postupne znižovať a ak to
zdravotný stav pacienta umožňuje, liečba Equoralom sa má ukončiť. Prípadný
relaps je možné zvládnuť ďalším liečebným cyklom Equoralom.
8–týždňová liečba je zvyčajne postačujúca pre dosiahnutie uspokojivých
výsledkov, aj keď podávanie Equoralu v priebehu 1 roka bolo tiež znášané
dobre.


/Deti a dospievajúci/*

U detí je dávkovanie rovnaké ako u dospelých.
Kapsuly sa majú podávať deťom starším ako 3 roky, Equoral roztok sa má
podávať deťom starším ako 1 rok (pozri časť 4.4).
Neuskutočnili sa žiadne relevantné štúdie u detí po transplantácii. U detí
starších ako 3 mesiace, ktoré po transplantácii používali odporúčané dávky
cyklosporínu, neboli pozorované žiadne problémy. Dávky približujúce sa
hornej hranici odporúčaného rozmedzia viedli k zvýšenému výskytu edémov,
spazmov a hypertenzie, ktoré reagovali priaznivo na zníženie dávky.
* nevzťahuje sa na netransplantačné indikácie iné ako nefrotický syndróm


/Starší pacienti/

U starších pacientov je vyššia pravdepodobnosť vzniku hypertenzie
a zvýšenia sérových hladín kreatinínu o 50 % alebo aj o viac oproti
východiskovej hodnote po 3 až 4 mesiacoch liečby. Z tohto dôvodu je
potrebná zvýšená opatrnosť pri dávkovaní Equoralu a monitorovaní hladín
kreatinínu v sére a hladín cyklosporínu v krvi.


/Dialyzovaní pacienti/

U pacientov počas dialýzy alebo po dialýze nie je potrebná úprava dávok
tohto lieku.


/Dávkovanie pri niektorých patologických stavoch/


U pacientov s cystickou fibrózou a diabetom sú potrebné podstatne vyššie
dávky ako u iných pacientov.


Cyklosporín vyvoláva rozvoj toxických účinkov na CNS u pacientov
s hypocholesterolémiou, a preto sa pre nich odporúčajú nižšie dávky (50 %
zníženie dávky pri 50 % znížení hladín cholesterolu v sére). U obéznych
pacientov sa dávky podávajú podľa ideálnej telesnej hmotnosti a nie podľa
ich skutočnej telesnej hmotnosti.



Spôsob podania

Kapsuly sa majú prehltnúť vcelku, nerozhryzené a zapiť vodou. Liek sa musí
podávať pravidelne každých 12 hodín, vždy v rovnakej časovej súvislosti
s príjmom jedla (vždy pred jedlom, po jedle, alebo medzi jedlami).
Neodporúča sa piť grapefruitovú šťavu 1 hodinu pred a 1 hodinu po podaní
lieku.




Monitorovanie koncentrácií cyklosporínu v krvi

Monitorovanie koncentrácií cyklosporínu v krvi je dôležitou súčasťou
liečby. Pri monitorovaní koncentrácií cyklosporínu v plnej krvi sa dáva
prednosť metódam používajúcim špecifické monoklonálne protilátky
(stanovenie koncentrácií pôvodného liečiva), môže sa však použiť aj metóda
HPLC. Na počiatočné monitorovanie pacientov po transplantácii sa môžu
použiť buď špecifické monoklonálne protilátky, alebo sa majú vykonať
paralelné hodnotenia s použitím špecifických aj nešpecifických
monoklonálnych protilátok, aby sa zaistilo dávkovanie, ktoré zabezpečí
dostatočnú imunosupresiu. V bežnej praxi sa stanovujú koncentrácie
cyklosporínu vo vzorkách plnej krvi pomocou metódy RIA v čase jeho
minimálnej koncentrácie v krvi, t.j. pred podaním ďalšej dávky. Metóda RIA
používa nešpecifické monoklonálne protilátky a stanovuje koncentráciu
cyklosporínu a metabolitov cyklosporínu. Hraničné hodnoty terapeutickej
koncentrácie nie sú presne určené a rozmedzie referenčných hodnôt určuje
výrobca dodávaných súprav. Koncentrácie cyklosporínu v krvi sa počas prvých
dvoch týždňov po transplantácii majú stanovovať dvakrát týždenne, od
tretieho do šiesteho týždňa jedenkrát týždenne a u ambulantných pacientov
raz za 2 alebo 3 mesiace. Pri zmene dávky sa má koncentrácia cyklosporínu
v krvi skontrolovať najskôr po dvoch dňoch. U pacientov s autoimunitným
ochorením nie sú hraničné hodnoty terapeutickej koncentrácie jednotné
a majú sa určiť individuálne. Je nevyhnutné brať do úvahy, že koncentrácia
cyklosporínu v krvi, plazme alebo sére je len jedným z mnohých faktorov
určujúcich klinický stav pacienta, a preto sú tieto výsledky spolu s inými
klinickými a laboratórnymi parametrami iba pomôckou pri upravovaní
dávkovania.

4.3 Kontraindikácie

( Precitlivenosť na cyklosporín alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok
uvedených v časti 6.1.
( Pri netransplantačných indikáciách sa liek nesmie podávať pacientom
s poruchou funkcie obličiek (okrem nefrotického syndrómu), s poruchou
funkcie pečene, s hypertenziou nedostatočne reagujúcou na liečbu,
s nezvládnutými infekciami (hlavne pacientom s pásovým oparom kvôli
riziku generalizácie ochorenia a pacientom s ovčími kiahňami) alebo
s malígnymi tumormi.
( V prípade reumatoidnej artritídy podanie deťom mladším ako 18 rokov.
( Súbežné použitie takrolimu (pozri časť 4.5).
. Súbežné použitie rosuvastatínu (pozri časť 4.5).

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

( Kapsuly sa môžu podávať deťom starším ako 3 roky (pozri časť 4.2).

( Equoral môžu predpisovať iba lekári, ktorí majú dostatočné skúsenosti
v liečbe imunosupresívami a môžu zabezpečiť dôkladne sledovanie
pacienta, vrátane pravidelných vyšetrení celkového zdravotného stavu,
meraní krvného tlaku a kontroly laboratórnych bezpečnostných
parametrov.

( Pacienti po transplantácii majú byť liečení v zariadeniach s náležitým
laboratórnym a ďalším zdravotníckym vybavením. Lekár zodpovedný za
udržiavaciu liečbu musí mať k dispozícii presné informácie potrebné pre
monitorovanie pacienta.

( Počas dlhodobého podávania Equoralu je potrebné monitorovať funkčné
parametre obličiek (plazmatické hladiny kreatinínu, močoviny a kyseliny
močovej), funkciu pečene, krvný tlak a koncentráciu draslíka v sére.

. Ako častá a potenciálne závažná komplikácia v priebehu prvých týždňov
liečby cyklosporínom sa môže vyskytnúť zvýšenie sérového kreatinínu
a močoviny. Tieto funkčné zmeny závisia od dávky, sú reverzibilné
a zvyčajne reagujú na zníženie dávky.

( Equoral sa nemá podávať spolu s inými imunosupresívami, okrem
kortikosteroidov (pozri časť 4.5).

( Equoral môže zhoršiť funkciu obličiek, a preto sa pred začiatkom
liečby odporúča stanoviť hladinu kreatinínu v sére, a to pomocou aspoň
dvoch meraní. V priebehu prvých 3 mesiacov liečby sa majú hladiny
kreatinínu v sére monitorovať v dvojtýždňových intervaloch. Ak hladiny
kreatinínu zostávajú stabilné a v rozmedzí prijateľných hodnôt, počas
nasledujúceho obdobia sa interval medzi jednotlivými monitorovaniami
môže predĺžiť. U pacientov s nefrotickým syndrómom s čiastočne
poškodenou funkciou obličiek sa hladiny kreatinínu musia monitorovať
v týždenných intervaloch. Ak viac ako jedno meranie ukazuje, že hladina
kreatinínu sa zvýšila o viac ako 30 % oproti východiskovej hodnote,
dávka sa musí znížiť o 25 až 50 %. Toto odporúčanie platí aj vtedy, ak
sú hodnoty kreatinínu v referenčnom rozmedzí laboratória. Ak zníženie
dávky neprinesie očakávaný efekt v priebehu jedného mesiaca, liečba
Equoralom sa musí ukončiť. Počas dlhodobej liečby môžu u niektorých
pacientov vzniknúť štruktúrne zmeny v obličkách (napr. intersticiálna
fibróza). U pacientov po transplantácii obličiek sa tieto zmeny musia
odlíšiť od zmien vzniknutých v dôsledku chronických rejekčných reakcií.
Pri transplantáciách sa dávka určuje podľa dosiahnutých koncentrácií
cyklosporínu v krvi. Prípadnú nefrotoxicitu je možné ovplyvniť úpravou
dávky cyklosporínu, ktorej cieľom je zníženie koncentrácie cyklosporínu
a zároveň udržanie celkovej imunosupresie. U pacientov s nefropatiou
s minimálnymi zmenami závislou od kortikoidov môže dôjsť k zmene
štruktúry obličiek dokonca aj vtedy, ak je koncentrácia kreatinínu
v sére v referenčnom rozmedzí. Z tohto dôvodu sa má zvážiť vykonanie
biopsie obličky u pacientov, ktorí sú liečení liekmi obsahujúcimi
cyklosporín dlhšie ako 1 rok.

( Pri autoimunitných ochoreniach sa najvyššia podávaná dávka môže
upravovať podľa koncentrácie kreatinínu v sére. Ak sa koncentrácia
kreatinínu v sére zvýši o viac ako 30 % oproti východiskovej hodnote,
dávka Equoralu sa má znížiť. Ak sa ani po znížení dávky koncentrácia
kreatinínu nezníži, podávanie Equoralu má byť ukončené.

( Cyklosporín zvyšuje náchylnosť pacientov na infekcie spôsobené rôznymi
patogénmi zahŕňajúcimi baktérie, parazity, vírusy a iné oportúnne
patogény. Tento jav zrejme súvisí skôr so stupňom a trvaním
imunosupresie ako so špecifickým použitím cyklosporínu. Vzhľadom na to,
že dôsledkom môže byť úmrtie, majú sa uplatniť účinné preventívne
a terapeutické postupy, hlavne u pacientov dlhodobo liečených viacerými
imunosupresívami (pozri časť 4.5).

. U pacientov liečených cyklosporínom sa pozorovala aktivácia latentných
infekcií polyomavírusmi, ktoré môžu viesť k nefropatii asociovanej
s polyomavírusmi (PVAN), najmä k BK vírusovej nefropatii (BKVN) alebo
k progresívnej multifokálnej leukoencefalopatii (PML) asociovanej
s vírusom JC. Tieto stavy často súvisia s vysokou celkovou
imunosupresívnou záťažou a je potrebné ich vziať do úvahy pri
diferenciálnej diagnostike u imunosuprimovaných pacientov so
zhoršujúcou sa funkciou obličiek alebo s neurologickými symptómami.
Boli hlásené závažné až fatálne následky. Účinné preventívne
a terapeutické postupy sa majú použiť hlavne u pacientov, ktorí
dostávajú kombinovanú dlhodobú imunosupresívnu liečbu.

( Cyklosporín zvyšuje riziko vzniku malignít zahŕňajúcich lymfómy a iné
malignity, najmä kože. Zvýšené riziko zrejme súvisí skôr so stupňom
a trvaním imunosupresie ako so špecifickým použitím cyklosporínu.
Liečebný režim obsahujúci viaceré imunosupresíva sa preto má používať
opatrne, pretože by mohol viesť k lymfoproliferačným poruchám a tumorom
solídnych orgánov, ktoré sa v niekoľkých prípadoch skončili úmrtím
(pozri časť 4.5).
U niekoľkých pacientov so psoriázou liečených liekmi obsahujúcimi
cyklosporín boli zistené lymfoproliferačné poruchy, ktoré však
priaznivo reagovali na okamžité ukončenie liečby.
- Ak sa spozoruje lymfoproliferačná porucha, liečba Equoralom sa musí
ukončiť.
- Vzhľadom k možnému riziku kožných malignít majú byť pacienti liečení
cyklosporínom, a to najmä pacienti liečení na psoriázu alebo atopickú
dermatitídu, upozornení, aby sa vyhli nadmernému nechránenému
vystavovaniu slnečnému žiareniu a nemajú byť súbežne liečení
ultrafialovým žiarením typu B alebo fotochemoterapiou PUVA.

. Equoral môže tiež spôsobiť od dávky závislé zvýšenie hladiny bilirubínu
v krvi a niekedy aj hladín pečeňových enzýmov (pozri časť 4.8).
Vyskytli sa vyžiadané a spontánne hlásenia o hepatotoxicite a poškodení
funkcie pečene vrátane cholestázy, žltačky, hepatitídy a zlyhania
pečene u pacientov liečených cyklosporínom. Väčšina hlásení sa týkala
pacientov so závažnými sprievodnými ochoreniami, základnými ochoreniami
a inými ovplyvňujúcimi faktormi, vrátane infekčných komplikácií
a súbežne užívaných liekov s hepatotoxickým potenciálom. V niektorých
prípadoch, najmä u pacientov po transplantácii, boli hlásené úmrtia
(pozri časť 4.8). Tieto parametre, ktoré slúžia na hodnotenie funkcie
pečene, sa preto musia pozorne sledovať. Pri abnormálnom zvýšení týchto
hodnôt je potrebná úprava dávkovania.

. Pri liečbe Equoralom sú potrebné pravidelné kontroly krvného tlaku. Ak
vznikne hypertenzia, je potrebné začať vhodnú liečbu, prednostne
s antihypertenzívami, ktoré neinterferujú s farmakokinetikou
cyklosporínu. Ak ani po liečbe nedôjde k normalizácii krvného tlaku,
dávka Equoralu sa musí znížiť.

. Pretože v zriedkavých prípadoch sa pozorovalo reverzibilné mierne
zvýšenie koncentrácie lipidov v krvi vyvolané Equoralom, odporúča sa
stanoviť koncentrácie lipidov v krvi pred začatím liečby a po
jednomesačnom podávaní Equoralu. Ak sa koncentrácia lipidov v krvi
zvýši, je potrebné zvážiť zníženie dávky Equoralu a začať diétu
s obmedzeným príjmom tukov.

( Liečba Equoralom môže niekedy viesť k vzniku hyperkaliémie alebo
zhoršiť už predtým existujúcu hyperkaliémiu. Z tohto dôvodu sa odporúča
monitorovať koncentrácie draslíka v sére, hlavne u pacientov s výraznou
poruchou funkcie obličiek. Pacienti liečení Equoralom nemajú konzumovať
jedlá s vysokým obsahom draslíka, nemajú užívať lieky obsahujúce
draslík alebo lieky šetriace draslík (napr. diuretiká šetriace draslík,
inhibítory angiotenzín konvertujúceho enzýmu, antagonisty receptorov
angiotenzínu II). Osobitná opatrnosť je potrebná počas liečby pacientov
s hyperurikémiou.

( Cyklosporín môže zvýšiť vylučovanie horčíka, čo môže viesť
k symptomatickej hypomagneziémii, najmä v čase transplantácie. Z tohto
dôvodu sa odporúča kontrolovať hladiny horčíka v sére počas
peritransplantačného obdobia, hlavne u pacientov s neurologickými
príznakmi. V prípade potreby sa môžu podávať doplnky horčíka.

( Účinnosť očkovania môže byť počas liečby znížená; nemajú sa používať
živé oslabené očkovacie látky.

( Pri hyperplázii ďasien nereagujúcej na zníženie dávky sa odporúča
podávať metronidazol.

. Pri súbežnom podávaní lerkanidipínu s cyklosporínom je potrebná
opatrnosť (pozri časť 4.5).

. Cyklosporín môže zvyšovať v krvi hladiny súbežne podávaných liečiv,
ktoré sú substrátmi glykoproteínu P (P-glycoprotein, Pgp), ako je
aliskirén (pozri časť 4.5).

Ďalšie opatrenia pri netransplantačných indikáciách
Pacienti s poškodenou funkciou obličiek (okrem pacientov s nefrotickým
syndrómom, ktorí majú prípustný stupeň poškodenia funkcie obličiek),
nekontrolovanou hypertenziou, nekontrolovanými infekciami alebo akýmkoľvek
druhom malignity nemajú dostať cyklosporín.

Ďalšie opatrenia pri endogénnej uveitíde
Pretože cyklosporín môže zhoršiť funkciu obličiek, je potrebné často
kontrolovať funkciu obličiek a ak kreatinín v sére zostáva zvýšený o viac
ako 30 % oproti východiskovej hodnote pri viac ako jednom meraní, je
potrebné znížiť dávku cyklosporínu o 25 až 50 %. Tieto odporúčania platia
aj vtedy, keď sú hodnoty pacienta ešte v normálnom rozmedzí laboratória.
S použitím cyklosporínu u detí s endogénnou uveitídou sú len obmedzené
skúsenosti.

Ďalšie opatrenia pri nefrotickom syndróme
Pretože cyklosporín môže zhoršiť funkciu obličiek, je potrebné často
kontrolovať funkciu obličiek a ak kreatinín v sére zostáva zvýšený o viac
ako 30 % oproti východiskovej hodnote pri viac ako jednom meraní, je
potrebné znížiť dávku cyklosporínu o 25 až 50 %.

Pacienti s abnormálnou východiskovou funkciou obličiek majú začať liečbu
dávkami 2,5 mg/kg denne a musia byť veľmi starostlivo sledovaní.

U niektorých pacientov môže byť ťažké zistiť poruchu funkcie obličiek
vyvolanú cyklosporínom vzhľadom na zmeny funkcie obličiek, ktoré súvisia so
samotným nefrotickým syndrómom. To vysvetľuje, prečo sa v zriedkavých
prípadoch pozorovali zmeny štruktúry obličiek súvisiace s Equoralom bez
zvýšenia kreatinínu v sére. U pacientov s nefropatiou s minimálnymi zmenami
závislou od steroidov, u ktorých liečba cyklosporínom trvá dlhšie ako
1 rok, sa má zvážiť biopsia obličky.

U pacientov s nefrotickým syndrómom liečených imunosupresívami (vrátane
cyklosporínu) sa príležitostne zaznamenal výskyt malignít (vrátane
Hodgkinovho lymfómu).

Ďalšie opatrenia pri reumatoidnej artritíde
Pretože cyklosporín môže zhoršiť funkciu obličiek, má sa pred liečbou aspoň
dvomi meraniami stanoviť spoľahlivá východisková hodnota kreatinínu v sére
a monitorovať sérový kreatinín v 2-týždňových intervaloch počas prvých
3 mesiacov liečby a potom raz za mesiac. Po 6 mesiacoch liečby sa má
kreatinín v sére stanovovať každých 4 až 8 týždňov v závislosti od
stabilizácie ochorenia, ďalšej súbežnej liečby a sprievodných ochorení.
Častejšie kontroly sú potrebné, keď sa zvyšuje dávka cyklosporínu, začína
sa súbežná liečba nesteroidným protizápalovým liekom alebo sa zvyšuje jeho
dávka.

Ak kreatinín v sére zostáva zvýšený o viac ako 30 % oproti východiskovej
hodnote pri viac ako jednom meraní, dávka cyklosporínu sa má znížiť. Ak sa
kreatinín v sére zvýši o viac ako 50 %, musí sa dávka znížiť o 50 %. Tieto
odporúčania platia aj vtedy, keď sú hodnoty pacienta ešte v normálnom
rozmedzí laboratória. Ak sa znížením dávky nepodarí znížiť hladiny sérového
kreatinínu v priebehu jedného mesiaca, má sa liečba cyklosporínom ukončiť.

Prerušenie liečby môže byť potrebné aj v prípade, keď nie je možné vhodnou
antihypertenzívnou liečbou zvládnuť hypertenziu, ktorá vznikla počas liečby
cyklosporínom.

Tak ako aj pri dlhodobej liečbe inými imunosupresívami (vrátane
cyklosporínu), je potrebné pamätať na zvýšené riziko lymfoproliferatívnych
porúch. Mimoriadne opatrne sa má postupovať, ak sa cyklosporín používa
v kombinácii s metotrexátom.

Ďalšie opatrenia pri psoriáze
Pred začiatkom liečby sa majú vykonať dôkladné dermatologické a fyzikálne
vyšetrenia, vrátane aspoň dvoch meraní krvného tlaku a dvoch vyšetrení
funkcie obličiek, aby sa stanovil presný východiskový stav.

Pretože cyklosporín môže zhoršiť funkciu obličiek, má sa pred liečbou aspoň
dvomi meraniami stanoviť spoľahlivá východisková hodnota kreatinínu v sére
a monitorovať sérový kreatinín v 2-týždňových intervaloch počas prvých
3 mesiacov liečby.

Neskôr, ak hladina kreatinínu zostáva stabilná, majú sa merania vykonávať
v mesačných intervaloch. Ak sa kreatinín v sére zvýši a zostáva zvýšený
o viac ako 30 % oproti východiskovej hodnote pri viac ako jednom meraní,
dávkovanie cyklosporínu sa musí znížiť o 25 až 50 %. Tieto odporúčania
platia aj vtedy, keď sú hodnoty u pacienta ešte v normálnom rozmedzí
laboratória. Ak sa znížením dávky nepodarí znížiť hladiny sérového
kreatinínu v priebehu jedného mesiaca, má sa liečba cyklosporínom prerušiť.

Prerušenie liečby cyklosporínom sa odporúča aj v prípade, keď nie je možné
vhodnou liečbou zvládnuť hypertenziu, ktorá vznikla počas liečby
cyklosporínom.

Starší pacienti sa majú liečiť len pri invalidizujúcej psoriáze a zvlášť
dôsledne sa má sledovať funkcia ich obličiek.

S použitím cyklosporínu u detí so psoriázou sú len obmedzené skúsenosti.

U pacientov so psoriázou liečených cyklosporínom, tak ako aj u pacientov,
ktorí dostávajú konvenčnú imunosupresívnu liečbu, sa zaznamenal vznik
malignít (najmä kožných). Je potrebné preskúmať všetky formy predtým
existujúcich tumorov, vrátane tumorov kože a krčka maternice. Pri kožných
léziách, ktoré sú pre psoriázu netypické a pri ktorých je podozrenie, že sú
malígne alebo premalígne, má sa pred začatím liečby cyklosporínom vykonať
biopsia, aby sa vylúčili karcinómy kože, mycosis fungoides alebo iné
premalígne stavy. Pacienti s malígnymi alebo premalígnymi zmenami kože sa
majú liečiť Equoralom len po náležitej liečbe týchto lézií a ak nie je iná
možnosť úspešnej liečby psoriázy.

U niekoľkých pacientov so psoriázou liečených cyklosporínom sa vyskytli
lymfoproliferatívne poruchy. Reagovali priaznivo na okamžité prerušenie
liečby.

Pacienti liečení cyklosporínom sa nemajú súbežne liečiť ultrafialovým
žiarením B alebo fotochemoterapiou PUVA.

Ďalšie opatrenia pri atopickej dermatitíde
Pretože cyklosporín môže zhoršiť funkciu obličiek, má sa pred liečbou aspoň
dvomi meraniami stanoviť spoľahlivá východisková hodnota kreatinínu v sére
a monitorovať sérový kreatinín v 2-týždňových intervaloch počas prvých
3 mesiacov liečby.

Neskôr, ak hladina kreatinínu zostáva stabilná, majú sa merania vykonávať
v mesačných intervaloch. Ak sa kreatinín v sére zvýši a zostáva zvýšený
o viac ako 30 % oproti východiskovej hodnote pri viac ako jednom meraní,
dávka cyklosporínu sa musí znížiť o 25 až 50 %. Tieto odporúčania platia aj
vtedy, keď sú hodnoty u pacienta ešte v normálnom rozmedzí laboratória. Ak
sa znížením dávky nepodarí znížiť hladiny sérového kreatinínu v priebehu
1 mesiaca, má sa liečba cyklosporínom prerušiť.

Prerušenie liečby cyklosporínom sa odporúča aj v prípade, keď nie je možné
vhodnou liečbou zvládnuť hypertenziu, ktorá vznikla počas liečby
cyklosporínom.

S použitím cyklosporínu u detí s atopickou dermatitídou sú obmedzené
skúsenosti. Z tohto dôvodu nie je možné odporúčať jeho použitie u pacientov
mladších ako 16 rokov.

Starší pacienti sa majú liečiť len pri invalidizujúcej atopickej
dermatitíde a zvlášť dôsledne sa má sledovať funkcia ich obličiek.

So vzplanutím atopickej dermatitídy sa bežne spája benígna lymfadenopatia,
ktorá vždy zmizne spontánne alebo pri celkovom ústupe ochorenia.

Lymfadenopatia, ktorá sa pozoruje počas liečby cyklosporínom, sa má
pravidelne sledovať.

Pri lymfadenopatii, ktorá pretrváva napriek zmierneniu ochorenia, má sa ako
bezpečnostné opatrenie vykonať biopsia, aby sa vylúčila prítomnosť lymfómu.

Aktívne infekcie herpes simplex je potrebné nechať vyhojiť pred začatím
liečby cyklosporínom, nie sú však nevyhnutne dôvodom na vysadenie lieku,
keď sa vyskytnú počas liečby, pokiaľ infekcia nie je závažná.

Kožné infekcie spôsobené /Staphylococcus aureus/ nie sú absolútnou
kontraindikáciou liečby Equoralom, majú sa však liečiť vhodnými
antibakteriálnymi liekmi. Je potrebné vyhnúť sa perorálne podávanému
erytromycínu, o ktorom je známe, že môže zvyšovať koncentráciu cyklosporínu
v krvi (pozri časť 4.5), alebo ak nie je iná alternatíva, odporúča sa
dôsledne sledovať hladiny cyklosporínu v krvi, funkciu obličiek a nežiaduce
účinky cyklosporínu.

V prípade atypických kožných lézií alebo predpokladaných malignít alebo
premalígnych stavov sa pred začatím liečby liekmi obsahujúcimi cyklosporín
musí vykonať bioptické vyšetrenie kože. Pacienti s malígnymi alebo
premalígnymi zmenami kože môžu byť liečení liekmi obsahujúcimi cyklosporín
až po náležitej liečbe takýchto lézií alebo ak nie je k dispozícii
alternatívna účinná liečba.
Pacienti liečení cyklosporínom sa nemajú súbežne liečiť ultrafialovým
žiarením B alebo fotochemoterapiou PUVA.

Pediatrické použitie pri netransplantačných indikáciách
Nie sú k dispozícii dostatočné skúsenosti s cyklosporínom s výnimkou liečby
nefrotického syndrómu; jeho použitie u detí vo veku do 16 rokov na
netransplantačné indikácie iné ako nefrotický syndróm nie je možné
odporučiť.

. Equoral kapsuly obsahujú 14,7 hmotnostných percent etanolu, čo znamená,
že jedna dávka (175 mg cyklosporínu) obsahuje až 280 mg etanolu (pri
dávkovaní 5 mg/kg/deň, dvakrát denne). Toto množstvo sa rovná 7 ml piva
(5 %) alebo 3 ml vína (12 %). Škodlivé pre tých, ktorí trpia
alkoholizmom. Musí sa vziať do úvahy u gravidných a dojčiacich žien,
detí a vysoko rizikových skupín, ako sú pacienti s poškodenou funkciou
pečene alebo epilepsiou.
. Liek obsahuje hydroxystearoylmakrogol–glycerol, ktorý môže spôsobiť
žalúdočnú nevoľnosť a hnačku.
. Pacienti so zriedkavými dedičnými problémami intolerancie fruktózy
nesmú užívať tento liek.

4.5 Liekové a iné interakcie

Interakcie s jedlom
Flavóny, ktoré sú obsiahnuté v grapefruitovej šťave, ovplyvňujú cytochróm
P450 - CYP3A4. Bolo hlásené, že súbežné požitie grapefruitovej šťavy
zvyšuje biologickú dostupnosť cyklosporínu.
Ak sa cyklosporín podáva súbežne s jedlom, koncentrácie cyklosporínu v krvi
sa môžu znížiť alebo zvýšiť v dôsledku interakcie na úrovni absorpcie.
V niektorých prípadoch absorpcia nie je ovplyvnená. Je dôležité podávať
liek v rovnakej časovej súvislosti s príjmom jedla, aby bola počas celej
liečby zachovaná rovnaká absorpcia. Jedlo s vysokým obsahom tuku môže
indukovať pečeňové lipázy, čo môže spôsobiť zvýšenie koncentrácie
cyklosporínu v krvi.
Požitie veľkého množstva koncentrovaných alkoholických nápojov môže
spôsobiť zvýšenie koncentrácie cyklosporínu v krvi u pacientov po
transplantácii obličky.

Liekové interakcie

Z mnohých liekov, pri ktorých sa zaznamenali interakcie s cyklosporínom, sa
nižšie uvádzajú tie, ktorých interakcie sú primerane doložené a považujú sa
za klinicky významné.


O mnohých látkach je známe, že buď zvyšujú alebo znižujú hladiny
cyklosporínu v plazme alebo v plnej krvi zvyčajne prostredníctvom inhibície
alebo indukcie enzýmov podieľajúcich sa na metabolizme cyklosporínu, najmä
CYP3A4. Cyklosporín je tiež inhibítorom CYP3A4 a glykoproteínu P, efluxného
transportéra mnohých liekov, a môže zvyšovať plazmatické hladiny súbežne
podávaných liekov, ktoré sú substrátmi tohto enzýmu a/alebo transportéra.


Liečivá, ktoré môžu zvyšovať koncentráciu cyklosporínu v krvi:
Perorálne kontraceptíva, glukokortikoidy (metylprednizolón – vysoké dávky),
makrolidové antibiotiká (erytromycín, klaritromycín, josamycín,
azitromycín), imidazolové a triazolové antimykotiká (metronidazol,
flukonazol, itrakonazol, ketokonazol a vorikonazol), blokátory kalciových
kanálov (diltiazem, nifedipín, nimodipín, nikardipín, verapamil),
fluorochinolóny, pristinamycín, doxycyklín, propafenón, alopurinol,
bromokriptín, danazol, metoklopramid, amiodarón, kyselina cholová a jej
deriváty, inhibítory proteázy, imatinib, kolchicín, nefazodón.

Súbežné podávanie vyššie uvedených liečiv s cyklosporínom môže zvýšiť
výskyt nežiaducich účinkov, najmä nefrotoxicity.

Liečivá, ktoré môžu znižovať koncentráciu cyklosporínu v krvi:
Nebarbiturátové antiepileptiká (fenytoín, karbamazepín, oxkarbamazepín),
barbituráty, benzodiazepíny, butyrofenón a jeho deriváty, gestagény
a estrogény vrátane ich kombinácií, oktreotid, probukol, terbinafín,
sulfinpyrazón, bosentan, orlistat, tiklopidín, aminoglutetimid, fenotiazín,
rifampicín, izoniazid, metamizol, nafcilín, trimetoprim a sulfadimidín
podávaný intravenózne a tiež lieky obsahujúce /Hypericum/
/perforatum/ (ľubovník bodkovaný).

Počas liečby Equoralom sa má použitie akéhokoľvek z vyššie uvedených liečiv
dôkladne zvážiť. Pri súbežnom podávaní týchto liečiv s Equoralom musia byť
častejšie monitorované koncentrácie cyklosporínu alebo kreatinínu v krvi.


Liečivá, ktoré zvyšujú nefrotoxicitu cyklosporínu:

Aminoglykozidové antibiotiká (vrátane gentamicínu, tobramycínu),
amfotericín B, ciprofloxacín, vankomycín, trimetoprim (a sulfametoxazol),
nesteroidné protizápalové liečivá (vrátane diklofenaku, naproxénu,
sulindaku), melfalan, antagonisty histamínových receptorov H2 (napr.
cimetidín, ranitidín), metotrexát (pozri časť 4.4). Je potrebné vyhnúť sa
súbežnému použitiu s takrolimom vzhľadom na zvýšený potenciál pre
nefrotoxicitu. Počas súbežného používania liečiva, ktoré môže vykazovať
synergický nefrotoxický účinok, sa má vykonávať dôkladné monitorovanie
funkcie obličiek (najmä hladiny kreatinínu v sére). Ak dôjde k významnému
poškodeniu funkcie obličiek, má sa znížiť dávka súbežne podávaného liečiva
alebo zvážiť alternatívna liečba.

Chinidín a jeho deriváty, teofylín a jeho deriváty, nátriumvalproát a jeho
deriváty.
Cyklosporín zvyšuje ich účinok.

Inhibítory HMG-CoA reduktázy, kolchicín
Podávanie cyklosporínu môže zvýšiť schopnosť inhibítorov HMG-CoA reduktázy
(statíny –
lovastatín, simvastatín, atorvastatín, pravastatín a zriedkavo fluvastatín)
a kolchicínu vyvolať toxické účinky na svaly, napr. bolesť a slabosť
svalov, myozitídu a ojedinelo rabdomyolýzu. Ak sa inhibítory HMG-CoA
reduktázy alebo kolchicín používajú súbežne s cyklosporínom, je potrebné
dôkladné klinické sledovanie, aby bolo možné včas odhaliť toxické prejavy
liečiva a následne znížiť jeho dávku alebo ho vysadiť.
Súbežné podávanie rosuvastatínu vyvoláva zvýšenie jeho hladiny v plazme
a z toho dôvodu je kontraindikované (plazmatické hladiny cyklosporínu nie
sú ovplyvnené touto interakciou).
Bolesť svalov alebo svalová slabosť sú dôvodom pre stanovenie koncentrácie
kreatínkinázy kvôli riziku rabdomyolýzy a akútneho zlyhania obličiek.

Prednizolón
Bolo hlásené, že cyklosporín znižuje klírens prednizolónu.

Diklofenak
Zistilo sa, že súbežné používanie diklofenaku a cyklosporínu vedie
k významnému zvýšeniu biologickej dostupnosti diklofenaku, ktorého možným
následkom je reverzibilná porucha funkcie obličiek. Zvýšenie biologickej
dostupnosti diklofenaku je najpravdepodobnejšie vyvolané redukciou jeho
vysokého efektu prvého prechodu pečeňou. Ak sa spolu s cyklosporínom
podávajú nesteroidné protizápalové liečivá s nízkym efektom prvého prechodu
(napr. kyselina acetylsalicylová), neočakáva sa zvýšenie ich biologickej
dostupnosti. Keď sa diklofenak podáva súbežne s cyklosporínom, dávka
diklofenaku má byť znížená približne na polovicu.

Digoxín
Cyklosporín môže taktiež znížiť klírens digoxínu, a tým vyvolať toxické
účinky digoxínu. Závažné príznaky digitalisovej toxicity sa pozorovali
v priebehu niekoľkých dní po začatí liečby cyklosporínom u niekoľkých
pacientov užívajúcich digoxín. Ak sa digoxín používa súbežne
s cyklosporínom, je potrebné dôkladné klinické sledovanie, aby bolo možné
včas odhaliť toxické prejavy liečiva a následné znížiť jeho dávku alebo ho
vysadiť.

Nifedipín
Súbežné podávanie nifedipínu a cyklosporínu môže v porovnaní s podávaním
samotného cyklosporínu viesť k zvýšenému výskytu hyperplázie ďasien. Je
potrebné vyhnúť sa súbežnému používaniu nifedipínu u pacientov, u ktorých
vznikne hyperplázia ďasien ako nežiaduci účinok cyklosporínu.

Lerkanidipín
Po súbežnom podaní cyklosporínu a lerkanidipínu sa AUC lerkanidipínu
zvýšilo trojnásobne a AUC cyklosporínu sa zvýšilo o 21 %. Preto sa pri
súbežnom podávaní cyklosporínu a lerkanidipínu odporúča opatrnosť (pozri
časť 4.4).

Aliskirén
Cyklosporín je veľmi účinný inhibítor Pgp a môže zvyšovať v krvi hladiny
súbežne podávaných liečiv, ktoré sú substrátmi Pgp, napr. aliskirénu. Po
súbežnom podaní cyklosporínu a aliskirénu sa Cmax aliskirénu zvýšila
približne 2,5-násobne a AUC približne 5-násobne. Farmakokinetický profil
cyklosporínu sa však výrazne nezmenil. Pri súbežnom podávaní cyklosporínu
s aliskirénom sa odporúča opatrnosť (pozri časť 4.4).

Živé oslabené očkovacie látky
Počas liečby cyklosporínom môže byť očkovanie menej účinné, a preto je
potrebné vyhnúť sa použitiu živých oslabených očkovacích látok.

Takrolimus
Súbežné použitie takrolimu a cyklosporínu je kontraindikované (pozri časť
4.3).

Everolimus, sirolimus
Zvýšenie sérového kreatinínu sa pozorovalo v klinických skúšaniach
everolimusu alebo sirolimusu v kombinácii s plnou dávkou cyklosporínu
v mikroemulzii. Tento účinok je často reverzibilný po znížení dávky
cyklosporínu. Everolimus a sirolimus mali len malý vplyv na farmakokinetiku
cyklosporínu. Súbežné podávanie s cyklosporínom významne zvyšuje hladiny
everolimusu a sirolimusu v krvi.

Iné imunosupresíva
Pri súbežnom používaní cyklosporínu a iných imunosupresív sa zvyšuje riziko
vzniku infekcie a lymfoproliferačných ochorení. Z tohto dôvodu sa
cyklosporín nemá podávať súbežne s imunosupresívami, okrem kortikoidov
(nízke dávky prednizónu) a azatioprinu. Ak sa cyklosporín podáva
v kombinácii s vyššie uvedenými liečivami, používajú sa nižšie dávky.
Pacienti liečení kombináciou troch liečiv majú byť monitorovaní kvôli
uvedeným rizikám (pozri časti 4.4 a 4.8).

Metotrexát
Kombinácii Equoralu s metotrexátom je potrebné venovať zvýšenú pozornosť.

Lieky šetriace draslík
Opatrnosť sa vyžaduje pri súbežnom používaní liekov šetriacich draslík
(napr. diuretiká šetriace draslík, inhibítory angiotenzín konvertujúceho
enzýmu, antagonisty receptora angiotenzínu II) alebo liekov obsahujúcich
draslík, pretože to môže spôsobiť významné zvýšenie draslíka v sére (pozri
časť 4.4).

Repaglinid
Cyklosporín môže zvýšiť plazmatické koncentrácie repaglinidu a zvýšiť tak
riziko hypoglykémie.

Odporúčania
Ak sa nemožno vyhnúť súbežnému podávaniu liečiv, u ktorých sú známe
interakcie s cyklosporínom, je potrebné dodržať nasledujúce základné
odporúčania:
Počas súbežného podávania liečiva, ktoré môže mať synergický nefrotoxický
účinok, je potrebné dôsledne monitorovať funkciu obličiek (najmä kreatinín
v sére). Ak dôjde k významnému poškodeniu funkcie obličiek, má sa znížiť
dávka súbežne podávaného liečiva alebo zvážiť alternatívna liečba.
Vyskytli sa ojedinelé hlásenia o značnom, ale reverzibilnom poškodení
funkcie obličiek (so zodpovedajúcim zvýšením kreatinínu v sére) po súbežnom
podávaní derivátov kyseliny fibrovej (napr. bezafibrátu, fenofibrátu)
u príjemcov štepu.
Preto sa u týchto pacientov musí dôsledne monitorovať funkcia obličiek.
V prípade významného poškodenia funkcie obličiek sa majú vysadiť súbežne
podávané lieky.
Liečivá, o ktorých je známe, že znižujú alebo zvyšujú biologickú dostupnosť
cyklosporínu: u pacientov po transplantácii sa vyžaduje časté stanovovanie
hladín cyklosporínu a pokiaľ to je potrebné, úprava dávky cyklosporínu,
hlavne počas začatia alebo ukončenia liečby súbežne podávaným liečivom.
U pacientov s netransplantačnými indikáciami je hodnota monitorovania
hladiny cyklosporínu v krvi otázna, pretože u týchto pacientov sa vzťah
medzi hladinou v krvi a klinickými účinkami natoľko jednoznačne nestanovil.
Ak sa súbežne podávajú liečivá, o ktorých je známe, že zvyšujú hladiny
cyklosporínu, časté hodnotenie funkcie obličiek a starostlivé sledovanie
nežiaducich účinkov súvisiacich s cyklosporínom môže byť vhodnejšie ako
stanovovanie hladín v krvi.
Súbežnému používaniu nifedipínu je potrebné sa vyhnúť u pacientov,
u ktorých ako nežiaduci účinok cyklosporínu vznikne hyperplázia ďasien.
Nesteroidné protizápalové liečivá, o ktorých je známe, že sa intenzívne
metabolizujú pri prvom prechode pečeňou (napr. diklofenak), sa majú podávať
v nižších dávkach, než v akých by sa používali u pacientov, ktorí
nedostávajú cyklosporín.
Ak sa súbežne s cyklosporínom podáva digoxín, kolchicín alebo inhibítory
HMG-CoA reduktázy (statíny), vyžaduje sa dôsledné klinické sledovanie, aby
sa umožnilo včasné rozpoznanie toxických prejavov liečiv, po ktorom
nasleduje zníženie jeho dávkovania alebo ukončenie jeho podávania.

4.6 Gravidita a laktácia

Gravidita:
Štúdie na zvieratách preukázali reprodukčnú toxicitu u potkanov a králikov.
Údaje získané od príjemcov orgánových transplantátov poukazujú na to, že
liečba cyklosporínom v porovnaní s inými imunosupresívami nie je spojená so
zvýšeným rizikom nežiaducich účinkov na priebeh a výsledok gravidity.

Skúsenosti s cyklosporínom u gravidných žien sú obmedzené. U gravidných
žien po transplantácii, ktoré dostávajú imunosupresívnu liečbu vrátane
cyklosporínu a liečebných režimov, ktorých súčasťou je cyklosporín, je
riziko predčasného pôrodu (< 37 týždňov).
Je dostupný obmedzený počet pozorovaní detí až do veku približne 7 rokov,
ktoré boli intrauterinne vystavené cyklosporínu. Funkcia obličiek a tlak
krvi u týchto detí boli normálne.

Nie sú však k dispozícii dostatočné a dobre kontrolované štúdie
u gravidných žien; z tohto dôvodu sa má cyklosporín používať počas
gravidity iba vtedy, ak možný prínos liečby opodstatňuje možné riziko pre
plod.

Laktácia:
Cyklosporín prechádza do materského mlieka. Matky liečené cyklosporínom
preto nemajú dojčiť.

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Cyklosporín nemá žiadny alebo má zanedbateľný vplyv na schopnosť viesť
vozidlá alebo obsluhovať stroje.
Equoral obsahuje etanol, ktorý môže mať vplyv na schopnosť viesť vozidlá
a obsluhovať stroje.

4.8 Nežiaduce účinky

Nežiaduce účinky sú väčšinou závislé od dávky a reagujú priaznivo na
zníženie dávky. Celkové spektrum nežiaducich účinkov v rôznych indikáciách
je v podstate rovnaké; sú však rozdiely v ich výskyte a závažnosti. Ako
dôsledok vyšších začiatočných dávok a dlhšej udržiavacej liečby, ktoré sa
vyžadujú po transplantácii, sú nežiaduce účinky častejšie a zvyčajne
závažnejšie u pacientov po transplantácii ako u pacientov liečených kvôli
iným indikáciám.

Medzi najčastejšie nežiaduce účinky patria hypertrichóza, tremor, znížená
funkcia obličiek, hypertenzia (najmä u pacientov po transplantácii srdca),
porucha funkcie pečene, únava, hyperplázia ďasien, gastrointestinálne
poruchy (anorexia, nauzea, vracanie, bolesť brucha, hnačka) a pocity
pálenia rúk a nôh (zvyčajne počas prvého týždňa liečby).

Nefrotoxicita spojená s cyklosporínom môže mať rôznu intenzitu. Zvyčajne sa
vyskytuje v priebehu 2 až 3 mesiacov po transplantácii a reaguje na
zníženie dávky. Výraznejšie prejavy nefrotoxicity so vzostupom močoviny
a kreatinínu sa vyskytujú krátko po transplantácii a musia byť odlíšené od
rejekčných epizód. Len u niektorých pacientov sa nefrotoxicita môže
vyskytovať súbežne s rejekciou a taktiež reaguje priaznivo na zníženie
dávky. Môže sa vyskytnúť forma chronickej progresívnej nefrotoxicity
charakterizovaná závažnou poruchou funkcie obličiek a morfologickými
zmenami v obličkách (intersticiálna fibróza s atrofiou tubulov). Okrem toho
môže byť prítomná toxická tubulopatia, kongescia peritubulárnych kapilár,
arteriolopatia a fokálna intersticiálna fibróza s atrofiou tubulov.
Príznaky chronickej nefrotoxicity sa zvyčajne vyskytujú po dlhodobom
podávaní vysokých dávok alebo ak pretrvávajú vysoké minimálne („trough“)
hladiny v krvi, ktoré môžu byť ireverzibilné.

Incidencia hypertenzie (11,2-50 %) závisí od mnohých faktorov a je
ovplyvnená zdravotným stavom pacienta (stav funkcie obličiek, sprievodné
ochorenie srdca) a súbežne podávanými liekmi (steroidy a pod.). Preto je
ťažké určiť príčinnú súvislosť medzi incidenciou hypertenzie a liečbou
cyklosporínom. Hypertenzia sa vyskytuje u približne 50 % pacientov po
transplantácii obličky a u väčšiny pacientov po transplantácii srdca.

Okrem nefrotoxicity a hypertenzie sú najčastejšie nežiaduce účinky
hypertrichóza a tremor. Tremor a hirsutizmus sa vyskytujú u 21 %-55 %
pacientov po transplantácii obličky, pečene a srdca.

Hyperplázia ďasien sa objavuje u 4-16 % pacientov po transplantácii. Po
ukončení liečby cyklosporínom tento príznak ustúpi alebo úplne vymizne
v priebehu 1-2 mesiacov.

Hepatotoxicita (4 %) vznikla pri podávaní vysokých dávok cyklosporínu.
Počas prvých mesiacov liečby došlo k prechodnému zvýšeniu hladín bilirubínu
v sére u 20 % pacientov po transplantácii obličky. Zvýšenie hladín
pečeňových enzýmov je menej časté. Zvýšenie hladín bilirubínu a pečeňových
enzýmov býva spojené s minimálnymi („trough“) koncentráciami cyklosporínu
vyššími ako 500 ng/ml a perorálnymi dávkami vyššími ako 17 mg/kg/deň.
Klinický význam cyklosporínom vyvolanej hepatotoxicity je oveľa menší ako
klinický význam jeho nefrotoxicity.

U pacientov sa niekedy môžu vyskytovať bolesť hlavy, akné, vyrážka
alergického pôvodu, poruchy funkcie pečene (asymptomatická hepatotoxicita),
hyperkaliémia (zmätenosť, srdcová arytmia, necitlivosť alebo mravčenie
v rukách, nohách alebo perách, ťažkosti s dýchaním, nervozita, únava alebo
slabosť, pocit ťažoby v nohách), hyperurikémia, hypomagneziémia (kŕče),
gastrointestinálne poruchy (anorexia, nauzea, vracanie, riedka stolica),
zvýšenie telesnej hmotnosti, edém, pankreatitída, malignita (hlavne kože),
dysmenorea a amenorea. Srdcová arytmia je zvyčajne prvým príznakom
hyperkaliémie a dá sa jednoducho zistiť pomocou EKG. Hyperkaliémia môže byť
niekedy spojená s hyperchloremickou metabolickou acidózou. V zriedkavých
prípadoch boli pozorované leukopénia, trombocytopénia niekedy spojená
s mikroangiopatickou hemolytickou anémiou, hyperlipidémia,
lymfoproliferačné poruchy a príznaky encefalopatie (zmätenosť, poruchy
zraku, sluchu a hybnosti, zhoršené vedomie).

Bol pozorovaný aj výskyt malignít a lymfoproliferačných porúch (hlavne
lymfómov u 1-6 % pacientov), ale ich frekvencia a rozdelenie sú podobné ako
u pacientov, ktorí dostávajú konvenčnú liečbu. Počas liečby cyklosporínom
je u pacientov taktiež možná vyššia incidencia kožných malignít vrátane
bazaliómu, skvamózneho karcinómu, Kaposiho sarkómu, keratoakantómu
a malígneho melanómu. U pacientov so psoriázou, u ktorých vznikli
lymfoproliferačné poruchy, však došlo po ukončení liečby k ústupu takýchto
porúch.

Infekcie a nákazy:
Cyklosporín zvyšuje náchylnosť pacientov na infekcie spôsobené rôznymi
patogénmi zahŕňajúcimi baktérie, parazity, vírusy a iné oportúnne patogény.
Tento jav zrejme súvisí skôr so stupňom a trvaním imunosupresie ako so
špecifickým použitím cyklosporínu (pozri časť 4.4).
Môžu sa vyskytnúť generalizované aj lokalizované infekcie. Existujúce
infekcie sa tiež môžu zhoršiť a reaktivácia polyomavírusových infekcií môže
viesť k nefropatii asociovanej s polyomavírusmi (PVAN) alebo k progresívnej
multifokálnej leukoencefalopatii (PML) súvisiacej s vírusom JC. Zaznamenali
sa závažné a/alebo fatálne následky.

Benígne a malígne nádory, vrátane nešpecifikovaných novotvarov (cysty
a polypy):
Zvýšené riziko vzniku malignít a lymfoproliferačných porúch a iných
malignít, najmä kože, zrejme súvisí skôr so stupňom a trvaním imunosupresie
ako so špecifickým použitím cyklosporínu (pozri časť 4.4).
Frekvencia malignít sa zvyšuje s intenzitou a trvaním liečby (pozri časť
4.4). Niektoré malignity môžu viesť k úmrtiu.

Nežiaduce reakcie sú zoradené podľa frekvencie, najčastejšie ako prvé,
pomocou nasledujúcej konvencie: veľmi časté ? 10 %, časté ? 1 % až < 10 %,
menej časté ? 0,1 % až < 1 %, zriedkavé ? 0,01 % až < 0,1 %, veľmi
zriedkavé < 0,01 % (zahŕňajúce ojedinelé hlásenia).

Poruchy krvi a lymfatického systému:
/Menej časté:/ anémia, trombocytopénia
/Zriedkavé:/ mikroangiopatická hemolytická anémia, hemolytický uremický
syndróm

Poruchy metabolizmu a výživy:
/Veľmi časté:/ hyperlipidémia a hypercholesterolémia
/Časté:/ hyperurikémia, hyperkaliémia, hypomagneziémia, anorexia (pozri časť
4.4)
/Zriedkavé:/ hyperglykémia

Poruchy nervového systému:
/Veľmi časté:/ tremor, bolesť hlavy vrátane migrény
/Časté:/ parestézia
/Menej časté:/ príznaky encefalopatie alebo demyelinizácie, najmä u pacientov
po transplantácii pečene, ako sú kŕče, kóma, paréza, cerebelárna ataxia,
zmätenosť, dezorientovanosť, znížená reaktivita, agitovanosť, insomnia
(príznaky encefalopatie alebo demyelinizácie)
/Zriedkavé:/ motorická polyneuropatia
/Veľmi zriedkavé:/ benígna intrakraniálna hypertenzia

Poruchy oka:
/Menej časté:/ poruchy videnia, kortikálna slepota (príznaky encefalopatie
alebo demyelinizácie)
/Veľmi zriedkavé:/ opuch terča zrakového nervu vrátane opuchu papily
s prípadnou poruchou videnia

Poruchy ciev:
/Veľmi časté:/ hypertenzia

Poruchy gastrointestinálneho traktu:
/Časté:/ anorexia, nauzea, vracanie, bolesť brucha, hnačka, hyperplázia
ďasien
/Zriedkavé:/ pankreatitída

Poruchy pečene a žlčových ciest:
/Časté:/ porucha funkcie pečene (pozri časť 4.4)

Poruchy kože a podkožného tkaniva:
/Časté:/ hypertrichóza
/Menej časté:/ alergické vyrážky

Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva:
/Časté:/ svalové kŕče, myalgia
/Zriedkavé:/ svalová slabosť, myopatia

Poruchy obličiek a močových ciest:
/Veľmi časté:/ porucha funkcie obličiek (pozri časť 4.4)

Poruchy reprodukčného systému a prsníkov:
/Zriedkavé:/ poruchy menštruačného cyklu, gynekomastia

Celkové poruchy a reakcie v mieste podania:
/Časté:/ únava
/Menej časté:/ edém, zvýšenie hmotnosti

Iné nežiaduce reakcie na liek zo skúseností po uvedení lieku na trh
Po uvedení lieku na trh sa vyskytli vyžiadané a spontánne hlásenia
o hepatotoxicite a poškodení funkcie pečene vrátane cholestázy, žltačky,
hepatitídy a zlyhania pečene u pacientov liečených cyklosporínom. Väčšina
hlásení sa týkala pacientov so závažnými sprievodnými ochoreniami,
základnými ochoreniami a inými ovplyvňujúcimi faktormi, vrátane infekčných
komplikácií a súbežne užívaných liekov s hepatotoxickým potenciálom.
V niektorých prípadoch, najmä u pacientov po transplantácii, boli hlásené
úmrtia (pozri časť 4.4).

Skúmanie hlásení nežiaducich účinkov pri užívaní Equoralu vo všetkých
dostupných klinických štúdiách (podrobné informácie, pozri časti 5.1 a 5.2)
nepreukazuje jasné rozdiely v súbore už známych nežiaducich účinkov pre
cyklosporín.

4.9 Predávkovanie

LD50 cyklosporínu pri perorálnom podaní je 2 329 mg/kg u myší, 1 480 mg/kg
u potkanov a > 1 000 mg/kg u králikov. LD50 pri i.v. podaní je 148 mg/kg
u myší, 104 mg/kg u potkanov a 46 mg/kg u králikov.

Symptómy
Skúsenosti s akútnym predávkovaním cyklosporínu sú obmedzené. Perorálne
podané dávky cyklosporínu až do 10 g (približne 150 mg/kg) sa znášali
s pomerne nevýznamnými klinickými následkami, ako sú vracanie, ospalosť,
bolesť hlavy, tachykardia a u niekoľkých pacientov stredne závažné
reverzibilné poškodenie funkcie obličiek. Závažné prejavy intoxikácie však
boli hlásené po neúmyselnom parenterálnom predávkovaní cyklosporínom
u predčasne narodených detí.

Liečba
Vo všetkých prípadoch predávkovania sa má pristúpiť k symptomatickej liečbe
a všeobecným podporným opatreniam. V priebehu niekoľkých prvých hodín po
požití môže byť užitočné vyvolanie vracania. Môžu sa vyskytnúť prejavy
nefrotoxicity, ktoré po vysadení liečiva zvyčajne ustúpia. Cyklosporín nie
je vo významnej miere dialyzovateľný, ani sa z tela nedá dobre odstrániť
hemoperfúziou cez aktívne uhlie. U niektorých pacientov liečených
cyklosporínom vo vyšších ako odporúčaných dávkach a u pacientov s vysokými
minimálnymi („trough“) hladinami cyklosporínu v krvi boli hlásené
hypertenzia a kŕče. Tieto príznaky sa preto môžu očakávať ako prejav
predávkovania.


5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: imunosupresíva

ATC kód: L04AD01

Spôsob účinku:
Imunosupresívny účinok cyklosporínu spočíva v jeho schopnosti blokovať
skorú aktiváciu T-lymfocytov a inhibovať syntézu cytokínov (najmä
interleukínu-2) alebo aktiváciu ich génov na úrovni transkripcie. Štúdia
spôsobu účinku preukázala, že cyklosporín pôsobí ako prekurzor. Cyklosporín
sa viaže na svoj intracelulárny väzbový proteín (cyklofilín) a vytvorí
komplex, ktorý sa viaže na intracelulárnu fosfatázu (kalcineurín)
a inhibuje jej enzýmovú aktivitu, ktorá je potrebná pre aktiváciu
cytoplazmatickej podjednotky nukleárneho faktora aktivovaných T-lymfocytov
(NFAT). Neaktivovaná celulárna podjednotka NFAT nedokáže preniknúť do
bunkového jadra a tým je zablokovaná maturácia NFAT a transkripcia génu pre
IL-2 riadená NFAT.

Farmakodynamické vlastnosti súvisiace s použitím lieku:
Cyklosporín je silné imunosupresívum, ktoré u zvierat predlžuje prežívanie
alogénnych transplantátov kože, srdca, obličiek, pankreasu, kostnej drene,
tenkého čreva a pľúc. Cyklosporín potláča vznik reakcií sprostredkovaných
bunkami zahŕňajúcich imunitné reakcie voči alotransplantátu, oneskorenú
kožnú reakciu z precitlivenosti, experimentálnu alergickú
encefalomyelitídu, artritídu vyvolanú podaním Freundovho adjuvans, reakciu
štepu proti hostiteľovi (GVHD) a tvorbu protilátok závislú od T-buniek. Na
bunkovej úrovni tlmí tvorbu a uvoľňovanie lymfokínov vrátane interleukínu-2
(rastový faktor T-buniek). Cyklosporín blokuje lymfocyty v pokojnej fáze G0
alebo G1 bunkového cyklu a tlmí uvoľňovanie lymfokínov z aktivovaných T-
buniek vyvolané antigénom. Cyklosporín pôsobí na lymfocyty špecificky
a reverzibilne. Na rozdiel od cytostatík cyklosporín netlmí hemopoézu
a neovplyvňuje funkciu fagocytov. Pacienti liečení cyklosporínom sú menej
náchylní na infekciu ako pacienti liečení inými imunosupresívami. U ľudí sa
uskutočnili úspešné transplantácie parenchymatóznych orgánov a kostnej
drene, pri ktorých sa cyklosporín použil na prevenciu a liečbu rejekcie
štepu alebo reakcie štepu proti hostiteľovi. Terapeutické účinky
cyklosporínu boli preukázané aj u rôznych ochorení so známym alebo
predpokladaným autoimunitným pôvodom.

U pacientov užívajúcich Equoral boli v poslednom čase vykonané nasledujúce
klinické štúdie:

53/EQ/01/PK: Multicentrická, randomizovaná, porovnávacia, nezaslepená
farmakokinetická/klinická štúdia so zmenou terapie z Equoralu (IVAX-CR)
a Neoralu, v ktorej bolo sledovaných 70 stabilizovaných dospelých pacientov
po transplantácii obličiek.

54/EQ/02: Multicentrická, randomizovaná, porovnávacia, nezaslepená
paralelná skupinová klinická štúdia na vyhodnotenie zameniteľnosti liekov
Equoral a Sandimmun Neoral kapsuly u stabilizovaných dospelých recipientov
renálnych transplantátov, zahŕňajúca 99 pacientov.

236B7: Porovnávacia, bioekvivalenčná štúdia cyklosporínu po viacnásobnom
podávaní lieku Equoral kapsuly (Teva Pharmaceuticals Industries Ltd.)
v porovnaní s liekom Sandimmun Neoral (Novartis) kapsuly u 50 pacientov
stabilizovaných po renálnej transplantácii.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpcia a biologická dostupnosť
Absorpcia cyklosporínu sa vyznačuje významnou intraindividuálnou
a interindividuálnou variabilitou, ale v značnej miere je ovplyvnená
dávkovacou formou lieku. K absorpcii cyklosporínu dochádza predovšetkým
v duodene a jejune, ale k čiastočnej absorpcii môže dochádzať aj v ileu
a hrubom čreve. U zdravých dobrovoľníkov je priemerná biologická dostupnosť
cyklosporínu 30 %. Maximálna koncentrácia cyklosporínu sa dosiahne
v priebehu 1-6 hodín po perorálnom podaní. U niektorých pacientov môže byť
pozorovaná dvojvrcholová krivka vzniknutá v dôsledku zrýchlenej absorpcie
po jedle alebo enterohepatálnej cirkulácie. Prítomnosť cytochrómu P 450
3A v črevnej stene vedie k zníženiu biologickej dostupnosti, pretože
cyklosporín sa metabolizuje skôr, ako sa dostane do systémovej cirkulácie.
Absorpcia cyklosporínu je znížená pri hnačke a zvýšená pri zvýšenej
rýchlosti vyprázdňovania žalúdka. Na absorpciu cyklosporínu má významný
vplyv dĺžka tenkého čreva. U detí sa dávka potrebná na udržiavanie
terapeutických hladín časom znižuje, pretože počas rastu sa u nich tenké
črevo predlžuje. Absorpcia cyklosporínu je znížená pri zmenách črevných
funkcií: pri jejunoileálnom bypasse, Crohnovej chorobe, nedostatočnej
sekrécii žlče, enteritíde zapríčinenej rádiochemoterapiou a GVHD. Množstvo
absorbovaného cyklosporínu je nižšie u pacientov čiernej pleti (približne
30 %) v porovnaní s pacientmi bielej pleti (približne 39 %). Biologická
dostupnosť je pri zvýšených hladinách triglyceridov v sére zvýšená a pri
zvýšených hladinách hemoglobínu je znížená. Jedlo s vysokým obsahom tuku
môže indukovať pečeňové lipázy, čo vedie k zvýšeniu koncentrácie
cyklosporínu v krvi. Súbežné podanie cyklosporínu a alfa-
tokoferolpolyetylénglukolu 100 (TPGS), čo je vo vode rozpustná forma
vitamínu E, viedlo k významnému zvýšeniu biologickej dostupnosti perorálne
podaného cyklosporínu u detí.

Distribúcia
Približne 33-47 % celkového cyklosporínu sa nachádza v plazme. Z tohto
množstva sa 90 % viaže na plazmatické bielkoviny, predovšetkým na
lipoproteíny. 4-9 % cyklosporínu sa nachádza v lymfocytoch, 5-12 %
v granulocytoch a 41-58 % v erytrocytoch. Cyklosporín je lipofilný, a preto
sa kumuluje v telesnom tuku. Pečeň, pankreas a obličky obsahujú väčšie
množstvo cyklosporínu ako plazma. Cyklosporín sa taktiež nachádza
v retikuloendotelovom a endokrinnom systéme. Distribuuje sa do mnohých
telových orgánov a tkanív a taktiež prechádza do materského mlieka.
Najvyššie koncentrácie cyklosporínu sú v tukových tkanivách a pankrease,
avšak vysoké množstvá sa nachádzajú aj v obličkách, pečeni, slezine,
kostnej dreni, srdci, aorte, koži, oku a synoviálnej tekutine. Distribučný
objem cyklosporínu sa pohybuje v rozmedzí od 3,5 do 13 l/kg. U žien je
mierne vyšší ako u mužov v dôsledku vyššieho obsahu tuku v ženskom tele.
U pacientov po transplantácii obličky bol distribučný objem 4,5 l/kg,
u pacientov so zlyhaním pečene bol 3,9 l/kg a u detí so srdcovým zlyhaním
bol 0,9 l/kg. Distribučný objem u diabetických detí je vysoký - približne
15 l/kg a u pacientov po transplantácii kostnej drene sa mení počas liečby.
Na začiatku liečby bola jeho priemerná hodnota 27,2 l/kg, ale po troch
týždňoch sa znížil na 21,8 l/kg.

Biotransformácia
Cyklosporín je v ľudskom tele úplne metabolizovaný enzýmovým systémom
monooxidáz katalyzovaných prostredníctvom CYP3A4 na veľké množstvo
primárnych metabolitov. Doposiaľ bolo chemicky identifikovaných viac ako
25 metabolitov. Enzýmy podieľajúce sa na biotransformácii cyklosporínu sa
nachádzajú najmä v endoplazmatickom retikule pečeňových buniek
a v gastrointestinálnom trakte. Biotransformácia sa začína tvorbou troch
primárnych metabolitov, z ktorých dva sú monohydroxylované deriváty (AM1
a AM9) a tretí je N-demetylovaný derivát (AM4N) pôvodného cyklosporínu.
Následnou oxidáciou vyššie uvedených metabolitov sa na stereošpecifických
miestach 1., 4., 6. A 9. aminokyseliny cyklického undekapeptidu tvorí druhá
skupina primárnych metabolitov. Sekundárne metabolity reprezentované
glukurónovými a sulfátovými konjugátmi vznikajú na hydroxylovej skupine (-C
prvej aminokyseliny pôvodného cyklosporínu. Ďalšie hydroxylové
a karboxylové skupiny vhodné pre konjugáciu sa vytvárajú na primárnych
metabolitoch. Napriek významným interindividuálnym rozdielom sa u ľudí
najčastejšie nachádzajú metabolity AM1, AM9, AM1c a AM4N. Imunosupresívna
aktivita metabolitov cyklosporínu je významne nižšia v porovnaní s pôvodnou
látkou. Najúčinnejší metabolit AM1 vykazuje 10 až 20 % aktivity
cyklosporínu. Imunosupresívna aktivita metabolitov sa znižuje úmerne so
zvyšujúcou sa polaritov metabolitov. Distribúcia metabolitov cyklosporínu
do tkanív nie je rovnomerná. V porovnaní s krvou sa významne vyššie
koncentrácie nachádzajú v tukových tkanivách a pankrease (40-násobne).
Najvyššie koncentrácie sa nachádzajú v pečeni a obličkách (190-násobne).
Napriek tomu, že v experimentoch na zvieratách bola toxicita metabolitov
cyklosporínu nízka, nie je možné jednoznačne povedať, že sa nepodieľa na
hepatotoxicite a nefrotoxicite cyklosporínu.
Súbežné podávanie liečiv, ktoré interagujú s cytochrómovým systémom P-450,
môže ovplyvniť metabolizmus cyklosporínu. Induktory cytochrómu P-450
znižujú koncentráciu cyklosporínu v krvi, ale inhibítory cytochrómu P-450
ju zvyšujú. Metabolizmus cyklosporínu taktiež ovplyvňuje grapefruitová
šťava, a preto sa pacienti majú vyhnúť jej konzumácii.

Eliminácia
Klírens cyklosporínu sa pohybuje v rozmedzí od 0,28 do 3 l/h/kg. Hlavný
spôsob vylučovania cyklosporínu je exkrécia žlčou. Časť cyklosporínu
vylúčená žlčou je reabsorbovaná. Vylučovanie cyklosporínu z krvi je
dvojfázové. Konečný biologický polčas Equoralu sa pohybuje v rozmedzí 8 -
18 hodín (v priemere 8,4 hodín). Cyklosporín prechádza do materského
mlieka. Koncentrácie cyklosporínu v materskom mlieku sa pohybovali
v rozmedzí od 16 do 263 ng/ml. Z tohto dôvodu je potrebné vyhnúť sa
dojčeniu. Malé množstvo cyklosporínu sa vylučuje močom (0,1-6 % dávky)
v nezmenenej forme. U pacientov s rozsiahlymi popáleninami bol hlásený
polčas 1-2 hodiny. Kratší polčas bol zistený u pacientov so zlyhaním
obličiek alebo pečene, u detí a starších pacientov a u diabetikov. Klírens
cyklosporínu nie je významne ovplyvnený hemodialýzou. V dialyzáte sa
zistilo menej ako 1 % dávky cyklosporínu. Plazmaferéza má iba minimálny
vplyv na klírens cyklosporínu.

Equoral je nová perorálna lieková forma obsahujúca cyklosporín, ktorá po
aplikácii do vodného prostredia vytvára disperziu gélových častíc. Táto
nová lieková forma zvyšuje biologickú dostupnosť a znižuje variabilitu
farmakokinetiky cyklosporínu. Okrem toho pri udržiavacej liečbe nedochádza
k významnému kolísaniu hladín cyklosporínu v krvi.

Bolo vykonaných desať štúdií s Equoralom u zdravých dobrovoľníkov nalačno
aj po jedle. Štúdie zahŕňali celkovo 369 pacientov.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

V dlhodobej 78-týždňovej štúdii bola u samíc myší, ktorým boli podávané
dávky 1, 4 a 16 mg/kg/deň, zistená významná incidencia lymfómov. Incidencia
hepatocelulárnych karcinómov bola u samcov, ktorým boli podávané stredné
dávky (4 mg/kg/deň), oveľa vyššia ako v kontrolnej skupine. Vysoká
incidencia adenómov pankreasu bola hlásená v 24-mesačnej štúdii u potkanov,
ktorým boli podávané dávky 0,5; 2 a 8 mg/kg/deň. Incidencia
hepatocelulárnych karcinómov a adenómov pankreasu nebola závislá od dávky.

U ľudí liečených cyklosporínom sa vyskytli lymfómy, kožné malignity
a karcinóm prsníka, avšak príčinná súvislosť s liečbou cyklosporínom nebola
jednoznačne preukázaná.



6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE





6.1 Zoznam pomocných látok





/Náplň kapsuly:/


Čistý etanol

Polyglycerol (3) monooelát (E 475)
Polyglycerol (10) monooleát
Hydroxystearoylmakrogol–glycerol
Alfa-tokoferol

/Želatínová kapsula:/
Želatína
Glycerol 85 %
Nekryštalizujúci sorbitol 70 %
Žltý oxid železitý (Equoral 25 mg, Equoral 50 mg)
Hnedý oxid železitý (Equoral 100 mg)
Oxid titaničitý
Modrý atrament
Glycín

6.2 Inkompatibility

Pri teplote nad 40 °C môže dôjsť k mäknutiu alebo k deformácii kapsúl.
Relatívna vlhkosť nad 75 % môže spôsobiť mäknutie a deformáciu kapsúl alebo
môže viesť k ďalším negatívnym účinkom, najmä na mikrobiálnu kontamináciu
želatíny.

6.3 Čas použiteľnosti

3 roky

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Uchovávajte pri teplote do 30 °C v pôvodnom obale na ochranu pred
vlhkosťou. Neuchovávajte v chladničke alebo mrazničke. Uchovávajte mimo
dosahu a dohľadu detí.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

Al/Al blistre obsahujúce kapsuly, blistre sú spolu s písomnou informáciou
pre používateľov vložené do papierovej škatule.
Veľkosť balenia: 50 kapsúl

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu a iné zaobchádzanie s liekom

Žiadne zvláštne požiadavky.


7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Teva Czech Industries s.r.o., Ostravská 29, 747 70 Opava, Komárov, Česká
republika.






8. REGISTRAČNÉ ČÍSLA

Equoral 25 mg: 59/0059/03-S
Equoral 50 mg: 59/0060/03-S
Equoral 100 mg: 59/0061/03-S


9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

07.05.2003/

10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU

September 2011